RS57221B2 - Jedinjenja supstituisanog pirazolo[1,5-]pirimidina kao inhibitori trk kinaze - Google Patents

Jedinjenja supstituisanog pirazolo[1,5-]pirimidina kao inhibitori trk kinaze

Info

Publication number
RS57221B2
RS57221B2 RS20180555A RSP20180555A RS57221B2 RS 57221 B2 RS57221 B2 RS 57221B2 RS 20180555 A RS20180555 A RS 20180555A RS P20180555 A RSP20180555 A RS P20180555A RS 57221 B2 RS57221 B2 RS 57221B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrrolidin
pyrazolo
pyrimidin
mmol
carboxamide
Prior art date
Application number
RS20180555A
Other languages
English (en)
Inventor
Julia Haas
Steven W Andrews
Yutong Jiang
Gan Zhang
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41328903&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57221(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of RS57221B1 publication Critical patent/RS57221B1/sr
Publication of RS57221B2 publication Critical patent/RS57221B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na novo jedinjenje i na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje. Još preciznije, odnosi se na određeno jedinjenje supstituisanog pirazolo[1,5-a]pirimidina koje može da inhibira proteinske tirozin kinaze iz Trk-porodice, i koje je korisno u lečenju boli, upale, raka, i nekih infektivnih bolesti.
[0002] Postojeći režimi za tretman boli primenjuju nekoliko klasa jedinjenja. Opioidi (poput morfina) imaju nekoliko nedostataka uključujući povraćanje, zatvor i negativne respiratorne efekte, kao i to da mogu da uzrokuju zavisnost. Ne-steroidni anti-upalni analgetici (razni NSAID, poput COX-1 ili COX-2) takođe imaju nedostatke uključujući nedovoljnu efikasnost u tretmanu snažne boli. Osim toga, COX-1 inhibitori mogu da uzrokuju čireve sluzokože. Prema tome, postoji stalna potreba za novim i efektivnijim tretmanima koji omogućavaju oslobađanje od boli, naročito hronične boli.
[0003] Kinaze iz porodice Trk su visoko-afinitetne receptorske tirozin kinaze koje se aktivišu uz pomoć grupa rastvorljivih faktora rasta koji se zovu neurotrofini (NT). Porodica Trk receptora ima tri člana: TrkA, TrkB i TrkC. Među neurotrofinima su (i) nervni faktor rasta (NGF) koji aktiviše TrkA, (ii) moždani neurotrofički faktor (BDNF) i NT-4/5 koji aktiviše TrkB i (iii) NT3 koji aktiviše TrkC. Članovi Trk porodice su široko eksprimirani u neuronskom tkivu, a važni su za održavanje, signaliziranje i preživljenje neuronskih ćelija (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
[0004] Inhibitori Trk/neurotrofinskog puta su efektivni kod brojnih pre-kliničkih životinjskih modela za istraživanje boli. Na primer, antitela antagonisti NGF i TrkA (na primer, RN-624) su efikasna u modelima upalne i neuropatske boli i u kliničkim istraživanjima na ljudima (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62,327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. & Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Bol 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Bol 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil.15, 355-361; Jaggar, S. I.
et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448). Dodatno, novija literatura pokazuje da su nivoi BDNF i TrkB signaliziranje nakon upale povećani u dorzalnom gagngionu korena (Cho, L. et al. Brain Research 1997, 749, 358), a nekoliko studija je pokazalo da antitela koja smanjuju signaliziranje preko BDNF/TrkB pata inhibiraju neuronsku hipersenzitizaciju i bol povezanu sa time (Chang-Qi, L et al. Molecular Pain 2008, 4:27).
[0005] Osim toga, pokazano je da makrofagi koji napadaju tumor, a koje šalju tumorske ćelije, direktno stimulišu TrkA locirane na vlaknima za perifernu bol. Uz pomoć brojnih tumorskih modela u miševima i pacovima je pokazano da neutralizovanje NGF uz pomoć monoklonskog antitela inhibira bol povezanu sa rakom do stepena koji je sličan ili bolji od onog kojeg može da uzrokuje najveća doza morfina koja može da se toleriše. Osim toga, aktivisanje BDNF/TrkB puta u brojnim studijama se pokazalo kao modulator brojnih tipova boli uključujući upalnu bol (Matayoshi, S., J. Physiol.2005, 569:685-95), neuropatsku bol (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:7714-18) i hiruršku bol (Li, C.-Q. et al., Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11). Zbog toga šta TrkA i TrkB kinaze mogu da služe kao medijator NGF-pokrenutih bioloških odgovora, inhibitori TrkA i/ili drugih Trk kinaza mogu da obezbede efektivan tretman za stanja hronične boli.
[0006] Nedavna literatura takođe pokazuje da su prekomerna ekspresija, aktivisanje, amplifikacija i/ili mutacija članova porodice Trk povezani sa brojnim tumorima uključujući neuroblastom (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), rak jajnika (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res.2003, 9, 2248-2259), rak dojke (Kruettgen et al, Brain Pathology 2006, 16: 304-310), rak prostate (Dionne et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(8): 1887-1898), rak pankreasa (Dang et al, Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21(5): 850-858), multipli mijelom (Hu et al, Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1-10), astrocitom i meduloblastom (Kruettgen et al, Brain Pathology 2006, 16: 304-310) gliom (Hansen et al, Journal of Neurochemistry 2007, 103: 259-275), melanom (Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040), karcinom štitaste žlezde (Brzezianska et al, Neuroendocrinology Letters 2007, 28(3), 221-229.), adenokarcinom pluća (Perez-Pinera et al, Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295(1&2), 19-26), neuroendokrine tumore velikih ćelija (Marchetti et al, Human Mutation 2008, 29(5), 609-616), i kolorektalni rak (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949). U prekliničkim modelima raka, Trk-inhibitori su efikasni kod inhibiranja rasta tumora i stopiranja tumorskih metastaza. Naročito, inhibitori sa ne-selektivnim malim molekulima Trk A, B i C i Trk/Fc himera su efikasni kod inhibiranja rasta tumora i stopiranja tumorskih metastaza (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. & Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351) (Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040. Prema tome, očekivano je da inhibitor Trk-porodice kinaza poseduje potencijal za primenu u tretmanu raka.
[0007] Osim toga, za inhibiciju neurotrofin/Trk puta je pokazano da je efektivna kod tretmana pre-kliničkih modela za upalne bolesti. Na primer, inhibicija neurotrofin/Trk puta je važna i kod pre-kliničkih modela upalnih bolesti pluća uključujući astmu (Freund-Michel, V; Frossard, N.; Pharmacology & Terapeutskis (2008), 117(1), 52-76), intersticijalni cistitis (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), upalnih bolesti creva uključujući ulcerativni kolitis i Crohn-ovu bolest (Di Mola, F. F, et. al., Gut (2000), 46(5), 670-678) i upalnih bolesti kože poput atopijskog dermatitisa (Dou, Y.-C.; et. al. Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), ekcema i psorijaze (Raychaudhuri, S. P.; et. al. Journal of Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819).
[0008] Put neurotrofin/Trk, naročito BDNF/TrkB, je takođe važan i kod etiologije neurodegenerativnih bolesti uključujući multiplu sklerozu, Parkinson-ovu bolest i Alzheimerovu bolest (Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K. Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414). Modulacija puta neutrofin/Trk može da nađe primenu u tretmanu ovih i sličnih bolesti.
[0009] Za TrkA receptor se takođe veruje da je kritičan za proces infekcije ljudi sa parazitom Typanosoma cruzi (Chagas-ova bolest) (de Melo-Jorge, M. et al. Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261). Tako, inhibicija TrkA može da nađe svoju primenu kod tretmana Chagas-ove bolesti i sličnih infekcija sa protozoama.
[0010] Inhibitor Trk-a takođe može da nađe svoju primenu kod tretmana bolesti koja je povezana sa poremećenim balansom regulisanja koštanog remodeliranja, poput osteoporoze, reumatoidnog artritisa, i metastaza kostiju. Metastaze kostiju su česte komplikacije usled raka, koje se javljaju kod 70% pacijenata sa naprednim tumorima dojke i prostate (1) i kod približno 15 do 30% pacijenata sa karcinom pluća, debelog creva, želuca, bešike, materice, rektuma, štitaste žlezde, ili bubrega. Osteolitičke metastaze mogu da uzrokuju snažnu bol, patološke frakture, hiperkalcemiju koja je opasna po život, kompresiju kičmene moždine, i druge nervnokompresivne sindrome. Zbog toga, metastaza kostiju je ozbiljna i skupa komplikacija usled raka. Prema tome, agensi koji mogu da indukuju apoptozu proliferirajućih osteoblasta su veoma korisni. Ekspresija TrkA i TrkC receptora je primećena kod formiranja kostiju kod mišjih modela za prelom kostiju (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Osim toga, lokalizovanje NGF je primećeno kod gotovo svih ćelija koje formiraju kost (K. Asaumi, et al.). Nedavno je bilo pokazano da pan-Trk inhibitor inhibira tirozinsko signaliziranje koje je aktivisano uz pomoć neurotrofina koji se vežu na sva tri Trk-receptora u humanim hFOB osteoblastima (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). Ovi podaci podupiru ideju da Trk inhibitori mogu da se koriste za tretman bolesti povezanih sa remodeliranjem kostiju, poput metastaza kostiju kod pacijenata sa rakom.
[0011] Poznato je nekoliko klasa inhibitora (malih molekula) Trk-kinaza za koje se zna da su korisni kod tretmana boli ili raka (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)).
[0012] Internacionalne patentne publikacije WO 2006/115452 i WO 2006/087538 opisuju nekoliko klasa malih molekula za koje se zna da su inhibitori Trk-kinaza i koji bi mogli da budu korisni u tretmanu boli ili raka.
[0013] Poznata su pirazolo[1,5-a]pirimidinska jedinjenja. Na primer, Internacionalna patentna publikacija WO 2008/037477 opisuje pirazolo[1,5-a]pirimidinska jedinjenja koja sadrže alkil, aril ili heterocikličku grupu na poziciji 3. Veruje se da su ova jedinjenja inhibitori PI3K i/ili mTOR lipidne kinaze.
[0014] Internacionalna patentna publikacija WO 2008/058126 opisuje pirazolo[1,5-a]pirimidinska jedinjenja koja sadrže fenilnu grupu na poziciji 3. Smatra se da su ova jedinjenja inhibitori Pim-kinaze.
[0015] Američka publikacija US 2006/0094699 opisuje pirazolo[1,5-a]pirimidinska jedinjenja koja sadrže -C(=O)NH-fenil, -C(=O)(4-metilpiperidinil) ili -C(=O)NMe(CH2-trimetilpirazolil) na poziciji 3, a namenjena su primeni u kombinovanoj terapiji sa agonistom glikokortikoidnog receptora.
[0016] Određena jedinjenja koja su dvojni inhibitori TrkA i TrkB mogu da budu korisna u tretmanu multiplih tipova boli uključujući upalnu bol, neuropatsku bol, hiruršku bol, i bol povezanu sa rakom, hirurškom operacijom i prelomom kosti. Selektivnost prema TrkA i/ili TrkB je posebno poželjna kod jedinjenja koja se koriste kod tretmana boli. Osim toga, jedinjenje iz ovoga pronalaska može da bude korisno za lečenje raka, upale, neurodegenerativih bolesti i određenih infektivnih bolesti.
[0017] Prema tome, jedna realizacija ovoga pronalaska obezbeđuje jedinjenje koje je (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-yl)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0018] U strukturama koje su ovde prikazane, a u kojima stereohemija bilo kojeg hiralnog atoma nije specifikovana, tada su predviđeni svi stereoizomeri i uključeni kao jedinjenja iz ovoga pronalaska. Kada je stereohemija specifikovana uz pomoć pune ili isprekidane linije koja predstavlja neku naročitu konfiguraciju, tada je taj stereoizomer tako specifikovan i definisan.
[0019] Jedinjenje prema pronalasku obuhvata njegove farmaceutski prihvatljive soli. Primeri takvih soli uključuju soli hidrogen sulfata, hidrohloridne soli i soli trifluoroacetata.
[0020] Dodatno treba da se podrazumeva da Jedinjenje prema pronalasku i njegove soli mogu da budu izolovana u formi solvata, pa prema tome bilo koji takav solvat je uključen u obim ovoga pronalaska.
[0021] Jedinjenje prema pronalasku takođe obuhvata jedinjenja koja se razlikuju samo time šta poseduju jedan ili više izotopno obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenje iz ovoga pronalaska uključuje jedinjenja u kojima je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa deuterijumom ili tricijumom, ili jedan ili više atoma ugljenika je zamenjeno sa<13>C- ili<14>C-obogaćenim ugljenikom i sva takva jedinjenja su uključena u obim ovoga pronalaska.
[0022] Ovde je nadalje opisan proces za pripremu jedinjenja prema pronalasku ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0023] Sposobnost jedinjenja da deluju kao TrkA-inhibitori može da se demonstrira uz pomoć ogleda koji su opisani u Primerima A i B. Sposobnost jedinjenja da deluju kao TrkB-inhibitori može da se demonstrira uz pomoć ogleda koji je opisan u Primeru B.
[0024] Jedinjenje iz ovoga pronalaska je korisno za lečenje hronične i akutne boli, uključujući bol koja je povezana sa rakom, hirurškom operacijom, i prelomom kostiju. Određena jedinjenja koja su inhibitori TrkA i/ili TrkB mogu da budu korisna u tretmanu multiplih tipova boli uključujući upalnu bol, neuropatsku bol, i bol povezanu sa rakom, hirurškom operacijom, i prelomom kosti.
[0025] Jedinjenje iz ovoga pronalaska je takođe korisno za lečenje tumora uključujući neuroblastom, rak jajnika, pankreasa i kolorektalni rak.
[0026] Jedinjenje iz ovoga pronalaska je takođe korisno za lečenje upale i određenih infektivnih bolesti.
[0027] Osim toga, jedinjenje iz ovoga pronalaska može takođe da bude korisno za lečenje intersticijalnog cistitisa (IC), sindroma bolne mokraćne bešike (PBS), urinarne inkontinencije, astme, anoreksije, atopijskog dermatitisa, i psorijaze.
[0028] Jedinjenje iz ovoga pronalaska može takođe da bude korisno u tretmanu demijelinacije i dismijelinacije uz pomoć promovisanja mijelinacije, preživljenja neurona, i oligodendrocitne diferencijacije preko blokiranja Sp35-TrkA interakcije.
[0029] Jedinjenje iz ovoga pronalaska može da ima terapeutsku vrednost kod upotrebe u lečenju bolesti povezanih sa kostima (poput onih koji uključuju resorpciju kosti). Primeri za bolesti koje su povezane sa kostima uključuju metastaze na kostima, gubitak koštane mase usled tretmana, osteoporozu, reumatoidni artritis, ankilozirajući spondilitis, Paget-ovu bolest, i periodontalnu bolest. Osteoporoza može da se pripiše (1) menopauzi kod žena, (2) starenju kod muškaraca i žena, (3) sup-optimalnom rastu kostiju tokom detinjstva i adolescencije koje rezultuje nemogućnošću da se razvije potrebna koštana masa, i/ili (4) gubitku kostiju kao sekundarnoj posledici drugih bolesti, poremećaja hranjenja, uzimanju lekova i/ili medicinskim tretmanima.
[0030] Jedinjenje iz ovoga pronalaska može da se koristi za lečenje drugih osteolitičkih bolesti koje su više lokalizovane. Naročiti primer je osteoliza koja je indukovana metastatskim tumorom. U ovom stanju, tumori kostiju ili metastaze kostiju indukuju lokalizovanu osteolizu koja uzrokuje bol, slabljenje i prelome kostiju. Takva lokalizovana osteoliza takođe omogućava tumorima da se povećavaju stvarajući više prostora za sebe unutar kosti i oslobađajući faktore rasta koštane matrice. Tumori za koje se trenutno zna da uzrokuju tumor-indukovanu osteolizu uključuju hematološka maligna stanja (na primer, mijelom i limfom) i čvrste tumore (na primer, rak dojke, prostate, pluća, bubrega i štitaste žlezde), a za koje ovaj pronalazak predviđa lečenje.
[0031] Kao šta se ovde koristi, termin tretman uključuje profilaksu kao i tretman postojećeg stanja.
[0032] Ovde je opisano jedinjenje prema pronalasku namenjeno za upotrebu u tretiranju bolesti ili medicinskih stanja kod sisara, pri čemu pomenuta bolest ili stanje može da se tretira uz pomoć inhibitora TrkA i/ili TrkB. U jednoj naročitoj realizaciji, obezbeđeno je jedinjenje prema pronalasku koje je namenjeno za tretiranje boli, raka, upale, neurodegenerativne bolesti ili infekcije sa Typanosoma cruzi kod sisara, koje podrazumeva administriranje jedinjenja pomenutom sisaru.
[0033] Ovde je opisano jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u lečenju osteolitičke bolesti kod sisara.
[0034] Jedinjenje iz ovoga pronalaska može da se koristi zajedno sa jednim ili više dodatnih lekova koji deluju uz pomoć istog ili različitog mehanizma. Takav kombinovani tretman može da se postigne uz pomoć simultanog, uzastopnog ili odvojenog administriranja pojedinačnih komponenta tretmana. Primeri uključuju anti-upalna jedinjenja, steroide (na primer, deksametazon, kortizon i flutikazon), analgetike poput raznih NSAID (na primer, aspirin, ibuprofen, indometacin, i ketoprofen), i opioide (poput morfina), i hemoterapeutske agense.
[0035] U tehničkoj oblasti medicinske onkologije je normalna praksa da se kombinuju različite forme tretmana sa ciljem da se tretira svaki pacijent sa rakom. U medicinskoj onkologiji druga komponenta(e) takvog kombinovanog tretmana osim dodavanja kompozicija iz ovoga pronalaska može da bude, na primer, hirurška operacija, radioterapija, hemoterapija, primena inhibitora prenosa signala i/ili primena monoklonskih antitela.
[0036] Prema tome, jedinjenje prema pronalasku može da se administrira u kombinaciji sa jednim ili više agenasa izabranih iz mitotskih inhibitora, alkilirajućih agenasa, antimetabolita, antisense-DNA ili -RNA, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora prenosa signala, inhibitora ćelijskog ciklusa, encimskih inhibitora, modulatora retinoidnih receptora, inhibitora proteasoma, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, anti-hormona, inhibitora angiogeneze, citostatskih agenasa anti-androgena, ciljanih antitela, inhibitora HMG-CoA reduktaze, i inhibitora prenil-protein transferaze.
[0037] Fraza "efektivna količina" označava onu količinu jedinjenja koja je, kada se administrira nekom sisaru u potrebi, dovoljna da (i) tretira ili spreči neku određenu bolest, stanje, ili poremećaj koji može da se tretira sa nekim inhibitorom TrkA i/ili TrkB, (ii) uspori, ublaži, ili eliminiše jedan ili više simptoma neke određene bolesti, stanja, ili poremećaja, ili (iii) spreči ili uspori pojavu jednog ili više simptoma neke određene bolesti, stanja, ili poremećaja koji su ovde opisani.
[0038] Količina jedinjenja prema pronalasku koja će odgovarati malopre pomenutoj količini varira u zavisnosti o faktorima poput primenjivanog jedinjenja, bolesnog stanja i njegove ozbiljnosti, identitetu (na primer, težini) sisara u potrebi, ali bez obzira na to može da se rutinski odredi od strane stručnjaka.
[0039] Kao šta se ovde koristi, termin "sisar" se odnosi na toplo-krvnu životinju koja pokazuje rizik od razvijanja neke od ovde opisnih bolesti i uključuje, ali bez ograničenja, zamorce, pse, mačke, pacove, miševe, hrčke, i primate, uključujući ljude.
[0040] Jedinjenje iz ovoga pronalaska može da se administrira preko bilo koje prikladne rute, na primer, u gastrointestinalni trakt (na primer, rektalno ili oralno), u nos, pluća, muskulaturu ili vaskulaturu, ili transdermalno ili dermalno. Jedinjenja mogu da se administriraju uz pomoć bilo koje prikladne forme, na primer, kao tablete, razne prahove, kapsule, razne rastvore, disperzije, suspenzije, sirupe, sprejove, čepiće, razne gelove, emulzije, nalepnice i sl. Takve kompozicije mogu da sadrže komponente koje su konvencionalne u farmaceutskim preparatima, na primer razređivači, nosioci, pH-modifikatori, zaslađivaći, agensi za povećanje volumena, i druge aktivne agense. Ako je poželjno parenteralno administriranje, pomenute kompozicije će biti sterilne i u rastvoru ili suspenziji koja je prikladna za injekciju ili infuziju. Takve kompozicije formiraju dodatni aspekt ovoga pronalaska.
[0041] U skladu sa drugim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao šta je definisano iznad. U jednoj izvedbi, farmaceutska kompozicija uključuje jedinjenje prema pronalasku zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razređivačem ili nosačem.
[0042] Ovde je opisano jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u terapiji, poput lečenja nekog stanja koje može da se tretira sa inhibitorom TrkA i/ili TrkB, poput stanja koje je posredovano sa TrkA i/ili TrkA, na primer jedno ili više od stanja koja su opisana iznad.
[0043] Ovde je opisano jedinjenje sa Formulom I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju stanja koje može da se tretira uz pomoć inhibitora TrkA i/ili TrkB, poput stanja koje je posredovano sa TrkA i/ili TrkB, na primer neko od iznad definisanih stanja. U jednoj izvedbi, ovde je opisano jedinjenje sa Formulom I, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu boli, raka, upale, neurodegenerativne bolesti ili infekcije sa Typanosoma cruzi.
[0044] Jedinjenje iz ovoga pronalaska je (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
1
[0045] Naročiti primeri za soli iznad navedenih jedinjenja uključuju hidrogen sulfatne soli, hidrohloridne soli i trifluoroacetatne soli.
Primeri
[0046] Sledeći primeri ilustruju pronalazak. U primerima koji su opisani ispod, osim ako je drugačije navedeno, sve temperature su navedene u stepenima po Celzijusu. Reagensi su nabavljeni iz komercijalnih dobavljača poput Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ili Maybridge, a korišćeni su bez dodatnog prečišćavanja osim ako je drugačije navedeno. Tetrahidrofuran (THF), dihlorometan (DCM, metilen hlorid), toluen, i dioksan su nabavljeni od Aldrich u bocama Sure/Seal™ pa su korišćeni kao takvi.
[0047] Reakcije koje su opisane ispod generalno su provedene pod pozitivnim pritiskom azota ili argona ili u tubi za sušenje (osima ako je drugačije navedeno) u bezvodnim rastvaračima, a reakcione boce su bile tipično opremljene sa gumenim septumom sa ciljem da se supstrati i reagensi uvode uz pomoć šprica. Stakleno posuđe je bilo osušeno i/ili grejano da se osuši.
[0048] Kolonska hromatografija je provedena u pomoć sistema Biotage (Proizvođač: Dyax Corporation) na kolonama od silika-gela ili C-18 (reverzna faza), ili na punjenju od silike SepPak (Waters).
[0049] Skraćenice koje se pojavljuju u primerima imaju sledeća značenja:
Primer A
Ogled ELISA sa TrkA
[0050] ELISA ogled (encim-linked immunosorbant assay) je korišćen sa ciljem da se ispita aktivnost TrkA-kinaze u prisutnosti inhibitora. Mikrotitarske pločice Immulon 4HBX sa 384 komorica (Thermo deo #8755) su prekrivene sa 0.025 mg/mL rastvora poli (Glu, Ala, Tyr; 6:3:1; Sigma P3899). Razne koncentracije testiranog jedinjenja, 2.5 nM TrkA (Invitrogen Corp., histidin-označena rekombinantna humana TrkA, citoplazmatski domen), i 500 µM ATP je inkubirano tokom 25 min na ambijentalnoj temperaturi u prekrivenim pločicama uz drmanje. Ogledni pufer se sastojao od 25 mM MOPS pH 7.5, 0.005% (v/v) Triton X-100 i 5 mM MgCl2. Reakciona smeša je odstranjena sa pločice uz pomoć ispiranja sa PBS koji je sadržavao 0.1% (v/v) Tween 20. Fosforilisani produkt reakcije je detektovan uz pomoć 0.2 µg/mL monoklonskog antitela (klon PY20) specifičnog za fosfotirozina koje je bilo konjugirano sa peroksidazom iz hrena uz korišćenje supstrata za TMB peroksidazu (KPL). Nakon dodavanja 1 M fosforne kiseline, intenzitet boje hromogenog supstrata je kvantifikovan uz pomoć apsorbancije kod 450 nm. IC50vrednosti su izračunate uz pomoć 4 ili 5-parametarskog logističkog podešavanja kriva.
[0051] Tabela 1 daje specifične IC50vrednosti za jedinjenje prema pronalasku kada se testira u ovom ogledu. Jedinjenja označena sa zvezdicom (*) su uključena za referencu.
Tabela 1
Primer B
Omnia ogled sa TrkA i TrkB
[0052] Trk encimska selektivnost je ispitana uz pomoć reagenasa iz Omnia™ ogleda sa kinazom od Invitrogen Corp. Encim (TrkA ili TrkB od Invitrogen Corp.) i testirano jedinjenje (razne koncentracije) su inkubirani tokom 10 min na ambijentalnoj temperaturi u beloj polipropilenskoj pločici sa 384-komorica (Nunc katalog# 267462). Omnia Tyr peptid #4 (za
1
TrkA) ili #5 (za TrkB), kao i ATP, su tada dodani u pločicu. Finalne koncentracije su kako sledi: 20 nM encim, 500 µM ATP za TrkA-ogled ili 1 mM ATP za TrkB-ogled, 10 µM peptidni supstrat. Ogledni pufer je sadržavao 25 mM MOPS pH 7.5, 0.005% (v/v) Triton X-100 i 5 mM MgCl2. Proizvodnja fosforilisanog peptida je praćena kontinuirano tokom 70 min uz pomoć čitača mikropločica Molecular Devices FlexStation II<384>(eksitacija = 360 nm; emisija = 485 nm). Inicijalne stope su izračunate iz progresivnih kriva. IC50vrednosti su tada izračunate iz pomenutih stopa uz korišćenje 4 ili 5-parametarskog logističkog podešavanja krive.
[0053] U ovom ogledu, jedinjenja iz ovoga pronalaska imaju prosečan IC50ispod 1000 nM. Određena jedinjenja imala su prosečan IC50ispod 100 nM.
Priprema A
[0054]
Priprema (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina
[0055]
Korak A: Priprema (R)-tert-butil 2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-karboksilata: rastvor tertbutilpirolidin-1-karboksilata (20 g, 116.8 mmol) i (-)sparteina (32.9, 140 mmol) u MTBE (360 mL) je ohlađen do -78° C, pa je dodan sec-BuLi (100 mL, 140 mmol, 1.4 M u cikloheksanu) kap po kap uz pomoć kanile, uz održavanje interne temperature ispod -70° C. Nastao rastvor je mešan tokom 3 h na -78° C, nakon čega je dodan rastvor ZnCl2(93.4 mL, 93.4 mmol, 1 M u Et2O), kap po kap uz snažno mešanje i održavanje interne temperature ispod -65° C. Nastala svetla suspenzija je mešana na -78° C tokom 30 min, a tada je ugrejana do ambijentalne temperature. Nastala smeša je nabijena sa 2-bromo-1,4-difluorobenzenom (14.5 mL, 128 mmol), nakon čega su dodani Pd(OAc)2(1.31 g, 5.8 mmol) i t-Bu3P-HBF4(2.03 g, 7.0 mmol) u jednoj porciji. Nakon mešanja preko noći na ambijentalnoj temperaturi, dodano je 10.5 mL rastvora NH4OH, a reakciona smeša je mešana tokom jednog časa. Nastala gusta masa je filtrirana kroz CELITE pa je isprana sa Et2O (1 L). Filtrat je ispran sa HCl (0.5 L, 1 M vod.) i slanicom. Organski sloj je filtriran i koncentrovan, a sirovi produkt je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (silika), uz eluiranje sa smešom 5-10% EtOAc/heksani koje daje produkt (R)-tert-butil 2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-karboksilat u formi žutog ulja (23.9 g, prinos: 72%).
Korak B: Priprema (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina: u (R)-tert-butil 2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-karboksilat (23.9 g, 84.4 mmol) je dodano 56.2 mL 4 N HCl (dioksan). Nakon mešanja na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h, dodano je još po 200 mL svakog, a smeša je mešana tokom 10 min. Nastala gusta masa je filtrirana koje daje hidrohloridnu so produkta u formi bele čvrste materije (17.2 g). Sa ciljem da se dobije slobodna baza, HCl so produkta je dispergovana u smeši EtOAc (200 mL) i rastvora NaOH (100 mL, 2 N vod.) Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su filtrirani i koncentrovani koje daje željeni produkt u formi tečnosti (13.2 g, prinos: 85%).
Korak C: Određivanje enantiomernog viška (ee%) (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina: u rastvor (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u etanolu je dodan višak N-(2,4-dinitro-5-fluorofenil)-L-alanin amida (FDAA, Marfey-ev reagens). Smeša je ugrejana do temperature refluksa tokom približno dva minuta. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je razređena sa acetonitrilom pa je injektirana u HPLC (kolona: YMC ODS-VOD 4.6×50 mm 3 µm 120 Å; mobilna faza: 5-95% rastvarač B u A; rastvarač A: H2O/1% IPA/10 mM amonijum acetat, i rastvarač B: ACN/1% IPA/10 mM amonijum acetat; stopa protoka: 2 mL/min) sa ciljem da se odredi enantiomerni višak produkta uz pomoć izračunavanja površina šiljaka oba nastala diastereomerna derivata. Racemski primerak (1:1) je pripremljen u skladu sa procedurom koja je ovde opisana, uz zamenu (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina sa (rac)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidinom. ee% produkta, koji je dobiven kako je opisano iznad, je iznosio > 93%.
Priprema B
[0056]
Priprema (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina [0057]
1
Korak A: Priprema (R)-5-(2-(2.5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina: u reakcionu tubu pod pritiskom su dodani 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin (4.2 g, 27 mmol), (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin (Priprema A; 5.3 g, 29 mmol), bezvodni n-butanol (5 ml, 55 mmol), i DIEA (9.5 ml, 55 mmol). Žućkasta suspenzija je zatvorena i grejana u uljanoj banji (160° C) preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, razređena sa EtOAc (250 mL), i filtrirana, uz sakupljanje čvrste materije sa EtOAc. Filtrat (330 mL) je ispran sa vodom (2×150 mL), slanicom (100 mL), koncentrovan, i prečišćen uz pomoć hromatografije (silika), uz eluiranje sa smešom EtOAc/heksani (2:1) koje daje produkt u formi svetlo-žućkaste čvrste materije (5.6 g, prinos: 68%).
Korak B: Priprema (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina: (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin (3.3 g, 10.99 mmol) je rastvoren u 25 mL TFA na ambijentalnoj temperaturi koje daje bistri žućkasti rastvor, a tada je dodana azotna kiselina (3.434 mL, 54.94 mmol), kao po kap uz snažno mešanje. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana tokom dodatnih 15 min na ambijentalnoj temperaturi, a tada je ugašena tako da je izlivena u led uz snažno mešanje. Nastala žućkasta suspenzija je filtrirana, sakupljena sa vodom, a tada su čvrste materije smrvljene sa MeOH (50 mL, uz kratko sonifikovanje) i vakuum-filtrirane koje daje čisti produkt u formi finog prljavo-belog praha (2.2 g, prinos: 58%).
Korak C: Priprema (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amin: u žućkasti rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina (2.3 g, 6.66 mmol), u smeši MeOH/DCM (1:1; 30 mL/30 mL) je dodan Zn u prahu (4.36 g, 66.6 mmol) [<10 μm, Aldrich] uz mešanje. U ovu suspenziju je dodan zasićeni NH4Cl vodeni rastvor (30 mL), kap po kap uz snažno mešanje. Nakon završetka dodavanja NH4Cl, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do ambijentalne temperature pa je mešana tokom dodatnih 15 min. Reakciona smeša je razređena sa DCM (50 mL) pa je filtrirana kroz GF/F-hartiju, uz ispiranje vlažnog kolača sa DCM. Organski sloj filtrata je razdvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2×50 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani sa slanicom (100 mL), osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani koje, u osnovi, daje čisti produkt u formi smeđastopenaste čvrste materije (2.08 g, prinos: 99%), koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.
Referentni Primer 8
1
(R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid
[0059]
Korak A: Priprema (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: pripremljen je u skladu sa postupkom iz Pripreme B, uz zamenu (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u Koraku 1 sa (R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidinom.
Korak B: Priprema (R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidina: pripremljen je primenom postupka iz Pripreme A, uz zamenu 2-bromo-1,4-difluorobenzena sa 2-bromo-1-hloro-4-fluorobenzenom u Koraku A.
Korak C: Priprema (R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamida: u rastvor (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (30 mg, 0.090 mmol) u DCM (0.8 mL) je dodan CDI (29 mg, 0.18 mmol) na ambijentalnoj temperaturi u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom dva časa je dodan azetidin-3-ol hidrohlorid (20 mg, 0.18 mmol) u jednoj porciji, nakon čega je dodan DIEA (0.047 mL, 0.27 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 5 min pre no je koncentrovana i direktno prečišćena uz pomoć kolonske hromatografije (reverzna-faza), uz eluiranje sa 5% do 50% smešom acetonitril/voda koje daje finalni produkt u formi žućkastog penastog praha (33 mg, prinos: 85%). MS (apci) m/z = 431.1 (M+H).
Referentni Primer 9
[0060]
1
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-karboksamid
[0061]
Korak A: Priprema (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: pripremljen je u skladu sa postupkom iz Pripreme B, uz zamenu (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u Koraku A sa (R)-2-(3-fluorofenil)pirolidinom.
Korak B: Priprema (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-karboksamida: u rastvor (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (50 mg, 0.17 mmol) u DCM (0.8 mL) je dodan CDI (41 mg, 0.25 mmol) na ambijentalnoj temperaturi u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom dva časa je dodan morfolin (22 mg, 0.25 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana tokom 5 min pre no je koncentrovana i direktno prečišćena primenom kolonske hromatografije (reverzna-faza), uz eluiranje sa 5% do 54% smešom acetonitril/voda koje daje finalni produkt u formi žućkastog penastog praha (69 mg, prinos: 100%). MS (apci) m/z = 411.2 (M+H).
Referentni Primer 11
[0062]
(R)-N-5-(2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid
[0063]
Korak A: Priprema (R)-5-(2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: pripremljen je u skladu sa postupkom iz Pripreme B, uz zamenu (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u Koraku A sa (R)-2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidinom.
1
Korak B: Priprema (R)-2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidina: pripremljen je primenom postupka iz Pripreme A, uz zamenu 2-bromo-1,4-difluorobenzena sa 1-bromo-3-hloro-5-fluorobenzenom u koraku A.
Korak C: Priprema (R)-N-(5-(2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamida: u rastvor (R)-5-(2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (20 mg, 0.06 mmol, pripremljen kao šta je opisano u sledećem paragrafu) u DCM (0.7 mL) je dodan CDI (20 mg, 0.12 mmol) na ambijentalnoj temperaturi u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom dva časa je dodan azetidin-3-ol hidrohlorid (20 mg, 0.18 mmol) u jednoj porciji, nakon čega je dodan DIEA (0.032 mL, 0.18 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći pre no je koncentrovana i direktno prečišćena primenom kolonske hromatografije (reverzna-faza), uz eluiranje sa 0% do 60% smešom acetonitril/voda koje daje finalni produkt u formi čvrste materije (29 mg, prinos: 74%). MS (apci) m/z = 431.2 (M+H).
1
Referentni Primer 13
[0064]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-karboksamid
[0065] U rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B; 30 mg, 0.095 mmol) u DCM (0.8 mL) je dodan CDI (31 mg, 0.19 mmol) na ambijentalnoj temperaturi u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom dva časa je dodan morfolin (17 mg, 0.19 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana tokom 5 min pre no je koncentrovana i direktno prečišćena uz pomoć kolonske hromatografije (reverzna-faza), uz eluiranje sa 5% do 55% smešom acetonitril/voda koje daje finalni produkt u formi žućkastog penastog praha (37 mg, prinos: 91%). MS (apci) m/z = 429.2 (M+H).
Primer 14
[0066]
(S)-N-(5-((R)-2-(2.5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid
[0067] U rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B; 30 mg, 0.095 mmol) u DCM (0.8 mL) je dodan CDI (31 mg, 0.19 mmol) na ambijentalnoj temperaturi u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom dva časa je dodan (S)-pirolidin-3-ol (17 mg, 0.19 mmol) [nabavljen kod Suven Life Sciences] u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana tokom 5 min pre no je koncentrovana i direktno prečišćena uz pomoć kolonske hromatografije (reverzna-faza), uz eluiranje sa 0% do 50% smešom
2
acetonitril/voda koje daje finalni produkt u formi žućkastog penastog praha (30 mg, prinos: 74%). MS (apci) m/z = 429.2 (M+H).
Primer 14A
[0068]
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid sulfat
[0069] U rastvor (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida (4.5 mg, 0.011 mmol) u metanolu (1 mL) na ambijentalnoj temperaturi je dodana sumporna kiselina u MeOH (105 µL, 0.011 mmol). Nastao rastvor je mešan tokom 30 min, a tada je koncentrovan koje daje (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid sulfat (5.2 mg, 0.0099 mmol, prinos: 94%) u formi žute čvrste materije.
Referentni Primer 15
[0070]
(3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-3,4-dihidroksipirolidin-1-karboksamid
[0071] U rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B; 26 mg, 0.08 mmol) u DCM (0.8 mL) je dodan CDI (27 mg, 0.16 mmol) na ambijentalnoj temperaturi u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom dva časa je dodan (3R,4R)-pirolidin-3,4-diol (17.3 mg, 0.16 mmol) [dobiven uz pomoć otklanjanja zaštite sa benzila iz komercijalno dostupnog (3R,4R)-1-benzilpirolidin-3,4-diola] u jednoj porciji. Nekoliko kapi DMSO je dodano sa ciljem da se dobije bistri reakcioni rastvor. Reakciona smeša je mešana tokom 5 min pre no je koncentrovana i direktno prečišćena primenom kolonske hromatografije (reverzna-faza), uz eluiranje sa 0% do 45% smešom acetonitril/voda koje daje finalni produkt u formi žućkastog penastog praha (27 mg, prinos: 74%). MS (apci) m/z = 445.2 (M+H).
Referentni primer 22
[0072]
(R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksi-3-metilazetidin-1-karboksamid
[0073] U rastvor (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Referentni Primer 8, Korak A; 22 mg, 0.066 mmol) u DCM (0.8 mL) je dodan CDI (22 mg, 0.13 mmol) na ambijentalnoj temperaturi u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom dva časa je dodan 3-metoksiazetidin 3-metilazetidin-3-ol hidrohlorid (18 mg, 0.13 mmol) u jednoj porciji, nakon čega je dodan DIEA (0.035 mL, 0.20 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 5 min pre no je koncentrovana i direktno prečišćena primenom kolonske hromatografije (reverzna-faza), uz eluiranje sa 5% do 50% smešom acetonitril/voda koje daje finalni produkt u formi žućkastog penastog praha (21 mg, prinos: 71%). MS (apci) m/z = 445.2 (M+H).
Referentni Primer 23
[0074]
(R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-karboksamid
[0075] Pripremljen je u skladu sa postupkom iz Referentnog Primera 22, uz zamenu (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina sa morfolinom koje daje produkt u formi žućkastog penastog praha (26 mg, prinos: 76%). MS (apci) m/z = 445.1 (M+H).
Referentni Primer 24
[0076]
(S)-tert-butil 4-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilkarbamoil)-2-metilpiperazin-1-karboksilat
[0077] Pripremljen je u skladu sa postupkom iz Referentnog Primera 22, uz zamenu (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina sa (S)-tert-butil 2-metilpiperazin-1-karboksilatom koje daje produkt u formi žućkastog penastog praha (47 mg, prinos: 80%). MS (apci) m/z = 558.1 (M+H).
Referentni Primer 25
[0078]
(S)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1-karboksamid hidrohlorid
[0079] U (S)-tert-butil 4-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilkarbamoil)-2-metilpiperazin-1-karboksilat (Primer 24; 47 mg, 0.084 mmol), je dodan 1 mL 4 N HCl (dioksan), a smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 10 min.
2
Reakciona smeša je koncentrovana, tretirana sa etrom pa je i filtrirana, koje daje finalni produkt u formi HCl soli kao fini bež prah. MS (apci) m/z = 458.1 (M+H).
Referentni Primer 26
[0080]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-izopropilpiperazin-1-karboksamid
[0081] U rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B; 30 mg, 0.095 mmol) u DCM (0.8 mL) je dodan CDI (31 mg, 0.19 mmol) na ambijentalnoj temperaturi u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom dva časa je dodan 1-izopropilpiperazin (24 mg, 0.19 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana tokom 5 min pre no je koncentrovana i direktno prečišćena primenom kolonske hromatografije (reverzna-faza), uz eluiranje sa 5% do 45% smešom acetonitril/voda koje daje finalni produkt u formi žućkastog penastog praha (40 mg, prinos: 90%). MS (apci) m/z = 470.1 (M+H).
Referentni Primer 27
[0082]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-etilpiperazin-1-karboksamid
[0083] Pripremljen je primenom postupka koji je opisan u Primeru 26, uz zamenu 1-izopropilpiperazina sa 1-etilpiperazinom, koje daje finalni produkt u formi žućkaste čvrste materije (40 mg, 92%). MS (apci) m/z = 456.1 (M+H).
Referentni Primer 28
[0084]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)yrazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-karboksamid
[0085] Pripremljen je primenom postupka koji je opisan u Primeru 26, uz zamenu 1-izopropilpiperazina sa 1-metilpiperazinom, koje daje finalni produkt u formi žućkaste čvrste materije (38 mg, 90%). MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
Referentni Primer 28A
[0086]
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-karboksamid hidrohlorid
[0087] U rastvor (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-karboksamida u metanolu (1 mL) je dodana HCl u formi rastvora u dioksanu (30 µL). Nakon 30 min, reakciona smeša je koncentrovana koje daje (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-karboksamid hidrohlorid u formi žute čvrste materije.
Referentni Primer 29
[0088]
2
N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3.5-dimetilpiperazin-1-karboksamid
[0089] Pripremljen je primenom postupka koji je opisan u Primeru 26, uz zamenu 1-izopropilpiperazina sa 2,6-dimetilpiperazinom [predominantno cis, Aldrich], koje daje finalni produkt u formi žućkaste čvrste materije (34 mg, 78%). MS (apci) m/z = 456.2 (M+H).
Referentni Primer 30
[0090]
(S)-tert-butil 4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilkarbamoil)-2-metilpiperazin-1-karboksilat
[0091] Pripremljen primenom postupka koji je opisan u Primeru 26, uz zamenu 1-izopropilpiperazina sa (S)-tert-butil 2-metilpiperazin-1-karboksilatom, koje daje finalni produkt u formi žućkaste čvrste materije (47 mg, 90%). MS (apci) m/z = 542.2 (M+H).
Referentni Primer 31
[0092]
2
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1-karboksamid hidrohlorid
[0093] U (S)-tert-butil 4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilkarbamoil)-2-metilpiperazin-1-karboksilat (Primer 30; 47 mg, 0.087 mmol) je dodan 1 mL 4 N HCl (dioksan), a smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, tretirana sa etrom, i filtrirana koje daje finalni produkt u formi HCl soli kao fini žućkasti prah. MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
Referentni Primer 35
[0094]
(S)-N-(5-((R)-2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid
[0095] U rastvor (R)-5-(2-(3-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Referentni Primer 11, Korak A; 20 mg, 0.06 mmol) u DCM (0.6 mL) je dodan CDI (20 mg, 0.12 mmol) na ambijentalnoj temperaturi u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom dva časa je dodan (S)-pirolidin-3-ol (16 mg, 0.18 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana preko noći pre no je koncentrovana i direktno prečišćena primenom kolonske hromatografije (reverzna-faza), uz eluiranje sa 0% do 60% smešom acetonitril/voda koje daje finalni produkt u formi čvrste materije (50 mg, prinos: 83%). MS (apci) m/z = 445.2 (M+H).
Referentni Primer 36
[0096]
2
(R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid
[0097]
Korak A: Priprema (R)-S-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: pripremljen je u skladu sa postupkom iz Pripreme B, uz zamenu (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u Koraku 1 sa (R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidinom.
Korak B: Priprema (R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida: u rastvor (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (10 mg, 0.028 mmol, pripremljen kao šta je opisano u sledećem paragrafu) u DCM (0.6 mL) je dodan CDI (9 mg, 0.056 mmol) na ambijentalnoj temperaturi u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom dva časa je dodan (S)-pirolidin-3-ol (8 mg, 0.084 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana preko noći, a tada je koncentrovana i direktno prečišćena primenom kolonske hromatografije (reverzna-faza), uz eluiranje sa 0% do 50% smešom acetonitril/voda koje daje finalni produkt u formi čvrste materije (9 mg, 69%). MS (apci) m/z = 461.2 (M+H).
Referentni Primer 37
[0098]
(S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid
[0099] Pripremljen je primenom postupka koji je opisan u Primeru 36, uz zamenu (S)-pirolidin-3-ol sa (R)-pirolidin-3-ol, koje daje finalni produkt u formi čvrste materije (12 mg, 89%). MS (apci) m/z = 461.2 (M+H).
2
Referentni Primer 38
[0100]
(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksamid
[0101] Pripremljen je primenom postupka koji je opisan u Primeru 36, uz zamenu (S)-pirolidin-3-ol sa piperidin-4-ol, koje daje finalni produkt u formi čvrste materije (11 mg, 80%). MS (apci) m/z = 475.2 (M+H).
Referentni Primer 39
[0102]
(R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin-1-karboksamid
[0103] Pripremljen je primenom postupka koji je opisan u Primeru 36, uz zamenu (S)-pirolidin-3-ol sa (R)-piperidin-3-ol hidrohloridom (nakon čega su dodana 3 ekvivalenta DIEA), koje daje finalni produkt u formi čvrste materije (10 mg, 74%). MS (apci) m/z = 475.2 (M+H).
2
Referentni Primer 40
[0104]
(S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin-1-karboksamid
[0105] Pripremljen primenom postupka koji je opisan u Primeru 36, uz zamenu (S)-pirolidin-3-ol sa (S)-piperidin-3-ol hidrohloridom (nakon čega su dodana 3 ekvivalenta DIEA), koje daje finalni produkt u formi čvrste materije (11 mg, 80%). MS (apci) m/z = 475.2 (M+H).
Referentni Primer 41
[0106]
(R)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid
[0107] U rastvor (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (10 mg, 0.030 mmol, pripremljen kao šta je opisano u Primeru 8) u DCM (0.8 mL) je dodan CDI (10 mg, 0.06 mmol) na ambijentalnoj temperaturi u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom dva časa je dodan (S)-pirolidin-3-ol (5 mg, 0.06 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 20 h pre no je koncentrovana i direktno prečišćena primenom kolonske hromatografije (reverzna-faza), uz eluiranje sa 5% do 50% smešom acetonitril/voda koje daje finalni produkt u formi čvrste materije (9 mg, prinos: 67%). MS (apci) m/z = 445.2 (M+H).
Referentni Primer 42
[0108]
(R)-N-(5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksamid
[0109] Pripremljen je primenom postupka koji je opisan u Primeru 41, uz zamenu (S)-pirolidin-3-ol sa piperidin-4-ol, koje daje finalni produkt u formi čvrste materije (8 mg, 60%). MS (apci) m/z = 459.2 (M+H).
Referentni Primer 43
[0110]
(R)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin-1-karboksamid
[0111] Pripremljen je primenom postupka koji je opisan u Primeru 41, uz zamenu (S)-pirolidin-3-ol sa (R)-piperidin-3-ol hidrohloridom (nakon čega su dodana 3 ekvivalenta DIEA), koje daje finalni produkt u formi čvrste materije (9.4 mg, 69%). MS (apci) m/z = 459.1 (M+H).
1
Referentni Primer 44
[0112]
(S)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin-1-karboksamid
[0113] Pripremljen je primenom postupka koji je opisan u Primeru 41, uz zamenu (S)-pirolidin-3-ol sa (S)-piperidin-3-ol hidrohloridom (nakon čega su dodana 3 ekvivalenta DIEA), koje daje finalni produkt u formi čvrste materije (9.3 mg, 68%). MS (apci) m/z = 459.2 (M+H).
Referentni Primer 81
[0114]
(S)-N-(5-((R)-2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid
[0115] U rastvor (R)-5-(2-(2-hloro-5-fluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Referentni Primer 8, Korak A; 30 mg, 0.09 mmol) u DCM (0.8 mL) je dodan CDI (29 mg, 0.18 mmol) na ambijentalnoj temperaturi u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom dva časa je dodan (S)-pirolidin-3-ol (15.8 mg, 0.181 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana tokom 5 min pre no je koncentrovana i direktno prečišćena primenom kolonske hromatografije (reverzna-faza), uz eluiranje sa 5% do 53% smešom acetonitril/voda koje daje finalni produkt u formi žućkastog penastog praha (33 mg, prinos: 81%). MS (apci) m/z = 445.2 (M+H).
2
Referentni Primer 84
[0116]
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid
[0117]
Korak A: Priprema (R)-5-(2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: pripremljen je u skladu sa Pripremom B, uz zamenu (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u Koraku 1 sa (R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil) pirolidinom.
Korak B: Priprema (R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidina: pripremljen je primenom postupka iz Pripreme A, uz zamenu 2-bromo-1,4-difluorobenzena sa 2-bromo-4-fluoro-1-(trifluorometil)benzenom u Koraku A.
Korak C: Priprema (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida: U rastvor (R)-5-(2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0.068 mmol) u DCM (1 mL) je dodan CDI (22 mg, 0.14 mmol) na ambijentalnoj temperaturi u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom dva časa je dodan (S)-pirolidin-3-ol (18 mg, 0.21 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana preko noći pre no je koncentrovana i direktno prečišćena primenom kolonske hromatografije (reverzna-faza), uz eluiranje sa 0% do 60% smešom acetonitril/voda koje daje finalni produkt u formi žućkaste čvrste materije (28 mg, prinos: 86%). MS (apci) m/z = 479.2 (M+H).
Referentni Primer 85
[0118]
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid
[0119] Pripremljen je primenom postupka koji je opisan u Primeru 84, uz zamenu (S)-pirolidin-3-ol u Koraku C sa (R)-pirolidin-3-ol, koje daje finalni produkt u formi žućkaste čvrste materije (26 mg, 79%). MS (apci) m/z = 479.2 (M+H).
Referentni Primer 86
[0120]
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin-1-karboksamid
[0121] Pripremljen je primenom postupka koji je opisan u Primeru 84, uz zamenu (S)-pirolidin-3-ol u Koraku C sa (R)-piperidin-3-ol, koje daje finalni produkt u formi žućkaste čvrste materije (37 mg, 91%). MS (apci) m/z = 493.2 (M+H).
4
Referentni Primer 87
[0122]
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin-1-karboksamid
[0123] Pripremljen je primenom postupka koji je opisan u Primeru 84, uz zamenu (S)-pirolidin-3-ol u Koraku C sa (S)-piperidin-3-ol, koje daje finalni produkt u formi žućkaste čvrste materije (39 mg, 97%). MS (apci) m/z = 493.2 (M+H).
Referentni Primer 88
[0124]
[0125]
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid
Korak A: Priprema (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: pripremljen je u skladu sa Pripremom B, uz zamenu (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u Koraku 1 sa (R)-3-fluoro-5-(pirolidin-2-il)piridinom.
Korak B: Priprema (R)-3-fluoro-5-(pirolidin-2-il)piridina: Pripremljen je primenom postupka iz Pripreme A, uz zamenu 2-bromo-1,4-difluorobenzena sa 3-bromo-5-fluoropiridinom u Koraku A.
Korak C: Priprema (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida: u rastvoru (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0.084 mmol) u DCM (1 mL) je dodan CDI (27 mg, 0.17 mmol) na ambijentalnoj temperaturi u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom dva časa je dodan (S)-pirolidin-3-ol (15 mg, 0.17 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana preko noći pre no je koncentrovana i direktno prečišćena primenom kolonske hromatografije (reverzna-faza), uz eluiranje sa 0% do 40% smešom acetonitril/voda koje daje finalni produkt u formi čvrste materije (27 mg, prinos: 78%). MS (apci) m/z = 412.2 (M+H).
Referentni Primer 89
[0126]
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid
[0127] Pripremljen je primenom postupka koji je opisan u Primeru 88, uz zamenu (S)-pirolidin-3-ol u Koraku C sa (R)-pirolidin-3-ol, koje daje finalni produkt u formi čvrste materije (28 mg, 81%). MS (apci) m/z = 412.2 (M+H).
Referentni Primer 90
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoksiohenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid
[0128]
Korak A: Priprema (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksifenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: pripremljen je u skladu sa Pripremom B, uz zamenu (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina u Koraku 1 sa (R)-2-(5-fluoro-2-metoksifenil)pirolidinom.
Korak B: Priprema (R)-2-(5-fluoro-2-metoksifenil)pirolidina: pripremljen je primenom postupka iz Pripreme A, uz zamenu 2-bromo-1,4-difluorobenzena sa 2-bromo-4-fluoro-1-metoksibenzenom u Koraku A.
Korak C: Priprema (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoksifenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida: u rastvor (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoksifenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0.076 mmol) u DCM (5 mL) i DIEA (0.04 mL, 0.23 mmol) je dodan CDI (25 mg, 0.15 mmol) na ambijentalnoj temperaturi u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom jednog časa je dodan (S)-pirolidin-3-ol (20 mg, 0.23 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana preko noći pre no je koncentrovana i direktno prečišćena primenom kolonske hromatografije (reverzna-faza), uz eluiranje sa 0% do 60% smešom acetonitril/voda koje daje finalni produkt u formi žućkaste čvrste materije (28 mg, prinos: 83%). MS (apci) m/z = 441.2 (M+H).
Referentni Primer 91
[0130]
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoksifenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipiperidin-1-karboksamid
[131] Pripremljen je u skladu sa postupkom koji je opisan u Primeru 90, uz zamenu (S)-pirolidin-3-ol u Koraku C sa (S)-piperidin-3-ol, koje daje finalni produkt u formi žućkaste čvrste materije. MS (apci) m/z = 455.2 (M+H).
Referentni primer 92
[0132]
(1S,4S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-karboksamid
[0133] U rastvor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Priprema B; 50 mg, 0.16 mmol) u DCM (1.0 mL) je dodan CDI (51 mg, 0.32 mmol) na ambijentalnoj temperaturi u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom 90 min je dodan (1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan hidrohlorid (43 mg, 0.32 mmol) u jednoj porciji, nakon čega je dodana DIEA (0.083 mL, 0.48 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 5 min pre no je koncentrovana i direktno prečišćena primenom kolonske hromatografije (reverzna-faza), uz eluiranje sa 0% do 60% smešom acetonitril/voda koje daje finalni produkt u formi bledožućkastog praha (60 mg, prinos: 86%). MS (apci) m/z = 441.2 (M+H).
Referentni Primer 93
[0134]
(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid
[0135] Pripremljen je primenom postupka koji je opisan u Referentnom Primeru 92, uz zamenu (1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan hidrohlorida sa (R)-pirolidin-3-ol. Sirovi materijal je prečišćen primenom kolonske hromatografije (reverzna-faza) sa 5% do 50% smešom acetonitril/voda (eluent), koje daje finalni produkt u formi čvrste materije (89 mg, prinos: 66%). MS (apci) m/z = 429.2 (M+H).

Claims (4)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje naznačeno time što je:
    (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je spoj trifluoracetatna so, so hidrogen sulfata ili hidrokloridna so.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje:
    (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid sulfat.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180555A 2008-10-22 2009-10-21 Jedinjenja supstituisanog pirazolo[1,5-]pirimidina kao inhibitori trk kinaze RS57221B2 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10761608P 2008-10-22 2008-10-22
EP16166461.0A EP3106463B3 (en) 2008-10-22 2009-10-21 Pyrazolo[1,5-]pyrimidine compound as trk kinase inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS57221B1 RS57221B1 (sr) 2018-07-31
RS57221B2 true RS57221B2 (sr) 2020-08-31

Family

ID=41328903

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180555A RS57221B2 (sr) 2008-10-22 2009-10-21 Jedinjenja supstituisanog pirazolo[1,5-]pirimidina kao inhibitori trk kinaze
RS20211578A RS62869B1 (sr) 2008-10-22 2009-10-21 Substituisana jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidina kao inhibitori trk kinaze
RS20140151A RS53247B (sr) 2008-10-22 2009-10-21 SUPSTITUISANA JEDINJENJA PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDINA KOJA SE KORISTE KAO INHIBITORI TRK KINAZE

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211578A RS62869B1 (sr) 2008-10-22 2009-10-21 Substituisana jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidina kao inhibitori trk kinaze
RS20140151A RS53247B (sr) 2008-10-22 2009-10-21 SUPSTITUISANA JEDINJENJA PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDINA KOJA SE KORISTE KAO INHIBITORI TRK KINAZE

Country Status (39)

Country Link
US (11) US8513263B2 (sr)
EP (4) EP2725028B1 (sr)
JP (5) JP5600111B2 (sr)
KR (5) KR101853026B1 (sr)
CN (2) CN102264736B (sr)
AR (2) AR074052A1 (sr)
AU (1) AU2009308465B2 (sr)
BR (1) BRPI0919873B8 (sr)
CA (1) CA2741313C (sr)
CL (1) CL2011000880A1 (sr)
CO (1) CO6440551A2 (sr)
CR (1) CR20110261A (sr)
CY (4) CY1118199T1 (sr)
DK (4) DK3372605T3 (sr)
ES (4) ES2588504T3 (sr)
HR (3) HRP20211722T1 (sr)
HU (4) HUE037716T2 (sr)
IL (3) IL212341A0 (sr)
LT (4) LT3106463T (sr)
LU (1) LUC00150I2 (sr)
ME (1) ME03010B (sr)
MX (1) MX2011004204A (sr)
MY (1) MY169791A (sr)
NL (1) NL301033I2 (sr)
NO (2) NO3106463T3 (sr)
NZ (1) NZ592809A (sr)
PL (4) PL2350071T3 (sr)
PT (4) PT2725028T (sr)
RS (3) RS57221B2 (sr)
RU (1) RU2018131134A (sr)
SG (3) SG10201914059WA (sr)
SI (4) SI3372605T1 (sr)
SM (2) SMT201800244T1 (sr)
TR (1) TR201807039T4 (sr)
TW (4) TWI670272B (sr)
UA (1) UA106054C2 (sr)
UY (1) UY32192A (sr)
WO (1) WO2010048314A1 (sr)
ZA (1) ZA201103694B (sr)

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2350075T1 (sl) * 2008-09-22 2014-06-30 Array Biopharma, Inc. Substituirane imidazo (1,2b)piridazinske spojine kot Trk kinazni inhibitorji
CN102264736B (zh) * 2008-10-22 2013-08-14 阵列生物制药公司 作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
AR077468A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
BR122019024201B1 (pt) * 2010-05-20 2021-08-03 Array Biopharma Inc Composto macrocíclico como inibidores de trk quinase, seu uso, e composição farmacêutica
WO2012034095A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
NZ618795A (en) * 2011-05-13 2015-07-31 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
KR20140105508A (ko) * 2011-12-12 2014-09-01 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 트로포미오신 수용체 키나제(Trk) 억제제인 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘
DK2834243T3 (en) * 2012-03-09 2018-07-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc Pyrazole [1,5-a] pyrimidine-based compounds, compositions comprising them and methods for their use
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
CA2891334C (en) 2012-11-13 2021-10-19 Array Biopharma Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
ME02990B (me) 2012-11-13 2018-10-20 Array Biopharma Inc Jedinjenja n-pirolidinil, n'-pirazolil- uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina kао inhibitori trka kinaze
EP2943485B1 (en) 2013-01-14 2017-09-20 Incyte Holdings Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI662030B (zh) 2013-01-15 2019-06-11 英塞特控股公司 適用作ｐｉｍ激酶抑制劑之噻唑甲醯胺及吡啶甲醯胺化合物
US9556197B2 (en) 2013-08-23 2017-01-31 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
TW201542550A (zh) * 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
WO2015112806A2 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
US9499532B2 (en) * 2014-02-07 2016-11-22 eXIthera Pharmaceuticals Inc. Therapeutic compounds and compositions
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
CN106459013B (zh) 2014-05-15 2019-10-25 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的化合物及其用途
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI746426B (zh) * 2014-11-16 2021-11-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽結晶型
CN107207471B (zh) 2014-12-02 2020-06-26 伊尼塔公司 用于治疗神经母细胞瘤的组合
HUE067779T2 (hu) 2014-12-15 2024-11-28 Cmg Pharmaceutical Co Ltd Kondenzált gyûrûs heteroaril vegyületek és azok felhasználása TRK inhibitorokként
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
US10329294B2 (en) 2015-03-12 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of IRAK4 activity
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
US20180177792A1 (en) * 2015-05-29 2018-06-28 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
HK1253093A1 (zh) * 2015-06-01 2019-06-06 Loxo Oncology Inc. 诊断和治疗癌症的方法
RU2732405C2 (ru) * 2015-07-02 2020-09-16 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Хиральные диарильные макроциклы в качестве модуляторов протеинкиназ
BR112018000297A2 (pt) 2015-07-06 2018-09-04 Tp Therapeutics Inc polimorfo de macrociclo de diarila
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
WO2017015367A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Tp Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles and uses thereof
WO2017035354A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
SG10201912607SA (en) 2015-11-19 2020-02-27 Blueprint Medicines Corp Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk
BR112018012255A2 (pt) 2015-12-18 2018-12-04 Ignyta Inc método para tratar câncer
UA125025C2 (uk) 2016-04-04 2021-12-29 Локсо Онколоджі, Інк. Способи лікування дитячих ракових захворювань
UA125026C2 (uk) 2016-04-04 2021-12-29 Локсо Онколоджі, Інк. РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНІЛ)ПІРОЛІДИН-1-ІЛ)ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИН-3-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМІДУ
MX392604B (es) 2016-05-18 2025-03-24 Array Biopharma Inc Procesos para la preparacion de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida y sales del mismo.
AU2017302019A1 (en) 2016-07-28 2019-02-07 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycle kinase inhibitors
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CN108003161B (zh) * 2016-10-28 2020-10-09 正大天晴药业集团股份有限公司 神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂
AU2017348826B2 (en) 2016-10-28 2021-12-02 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Amino pyrazolopyrimidine compound used as neurotrophic factor tyrosine kinase receptor inhibitor
AR110252A1 (es) 2016-11-30 2019-03-13 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
WO2019018570A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 Ignyta, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING ENTRECTINIB
PT3658148T (pt) 2017-07-28 2024-08-26 Turning Point Therapeutics Inc Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos
JP6916562B2 (ja) * 2017-08-11 2021-08-11 テリジーン リミテッドＴｅｌｉｇｅｎｅ Ｌｔｄ． 化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及び互変異性体、並びに薬物組成物、過剰増殖性障害治療剤、過剰増殖性障害予防剤、薬物、癌治療剤、癌予防剤、及びキナーゼシグナル伝達調節剤
US10180422B1 (en) 2017-08-22 2019-01-15 Scripps Health Methods of treating a neuroendocrine tumor
KR102619444B1 (ko) 2017-08-23 2023-12-29 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 아미노피라졸 및 피리미딘을 함유하는 마크로사이클 및 그의 약학적 조성물 및 용도
CN107445879B (zh) * 2017-09-21 2020-07-24 苏州立新制药有限公司 拉曲替尼中间体的制备方法
CN107556226B (zh) * 2017-09-21 2020-06-30 苏州明锐医药科技有限公司 一种拉曲替尼中间体的制备方法
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
WO2019077506A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Ignyta, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND SOLID GALENIC FORMS
CA3080157A1 (en) 2017-10-26 2019-05-02 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
EP3684770B1 (en) 2017-10-31 2025-08-13 Assia Chemical Industries Ltd. Salts and solid state forms of larotrectinib
CA3081790C (en) * 2017-11-10 2023-03-07 Angex Pharmaceutical, Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors and uses thereof
CN107987082B (zh) * 2017-11-14 2019-09-20 苏州东南药业股份有限公司 一种Larotrectinib的制备方法及其中间体
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
IL275059B2 (en) 2017-12-15 2023-11-01 Pyramid Biosciences Inc 5-(2-(5,2-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(1H-pyrazol-1-yl)pyrazolo[5,1-A]pyrimidine derivatives and related compounds as TRK kinase inhibitors for cancer therapy
RS63787B1 (sr) 2017-12-19 2022-12-30 Turning Point Therapeutics Inc Makrociklična jedinjenja za lečenje bolesti
CN109456331B (zh) * 2017-12-22 2020-06-05 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其药物组合物及用途
CN111630054B (zh) 2018-01-18 2023-05-09 奥瑞生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物
EP3740486A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
WO2019144885A1 (zh) 2018-01-23 2019-08-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类的大环化合物
WO2019149131A1 (zh) * 2018-01-30 2019-08-08 上海吉倍生物技术有限公司 具有大环分子结构的化合物及其用途
BR112020018444A2 (pt) * 2018-03-14 2020-12-29 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compostos de (2-azabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída e imidazo[1,2-b]piridazina como inibidores de trk cinases
CN110305138B (zh) * 2018-03-27 2021-04-23 海创药业股份有限公司 一种治疗癌症的化合物及其用途
EP3773725A1 (en) 2018-03-29 2021-02-17 Loxo Oncology Inc. Treatment of trk-associated cancers
KR102602383B1 (ko) 2018-03-30 2023-11-14 스미도모쥬기가이고교 가부시키가이샤 건설기계의 운전지원시스템, 건설기계
CN111902417B (zh) 2018-04-25 2023-07-28 北京普祺医药科技股份有限公司 一种二芳基巨环化合物、药物组合物以及其用途
CN110294761B (zh) * 2018-06-08 2020-09-08 南京雷正医药科技有限公司 作为Trk激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
CN110627812B (zh) 2018-06-25 2022-10-11 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
CA3108065C (en) 2018-07-31 2025-10-07 Loxo Oncology, Inc. SPRAY-DRIED DISPERSIONS, FORMULATIONS AND POLYMORPHIES OF (S)-5-AMINO-3-(4-((5-FLUORO-2-METHOXYBENZAMIDO)METHYL)PHENYL)(1,1,1-TRIFLUOROPROPANE-2-YL)-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
JP7695496B2 (ja) 2018-08-14 2025-06-19 オシフィ セラピューティクス リミティド ライアビリティ カンパニー フルオロβ－カルボリン化合物
EP3836923B1 (en) 2018-08-14 2024-10-16 OssiFi Therapeutics LLC Pyrrolo - dipyridine compounds for the treatment of bone loss
CN110857304B (zh) * 2018-08-24 2021-05-18 北京富龙康泰生物技术有限公司 Trk抑制剂、其制备方法和用途
CN112739691B (zh) 2018-09-03 2023-05-23 泰励生物科技（上海）有限公司 用作抗癌药的trk抑制剂
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
EP3858834A4 (en) * 2018-09-29 2022-06-22 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. PYRAZOLOPYRIMIDE DERIVATIVES AS SELECTIVE TRK INHIBITORS
CN111039947A (zh) * 2018-10-15 2020-04-21 上海轶诺药业有限公司 一类蛋白受体激酶抑制剂的制备和应用
CN111171019A (zh) * 2018-11-13 2020-05-19 上海轶诺药业有限公司 一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途
CN111171020A (zh) 2018-11-13 2020-05-19 上海轶诺药业有限公司 一类六元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途
CN109232582B (zh) * 2018-11-28 2021-02-05 安礼特（上海）医药科技有限公司 拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用
CN111269233A (zh) * 2018-12-05 2020-06-12 上海轶诺药业有限公司 一类咪唑并芳环类化合物的制备和应用
CN109608464B (zh) * 2018-12-12 2021-09-24 上海健康医学院 一种放射性碘标记Larotrectinib化合物及其制备方法和应用
CN109705124B (zh) * 2018-12-14 2021-09-24 上海健康医学院 一种放射性氟标记Larotrectinib化合物及其制备方法
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
CN111362946A (zh) * 2018-12-25 2020-07-03 上海度德医药科技有限公司 一种药物化合物及其组合物和应用
CN109942574B (zh) * 2019-01-11 2022-04-01 成都阿奇生物医药科技有限公司 天奇替尼及其制备方法和用途
CN109942582B (zh) * 2019-03-15 2020-12-01 上海健康医学院 一种靶向原肌球蛋白激酶trk融合蛋白的pet探针及其合成与应用
WO2020187291A1 (zh) 2019-03-19 2020-09-24 华中师范大学 吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN111848626B (zh) * 2019-04-30 2021-11-30 江苏柯菲平医药股份有限公司 Trk激酶抑制剂及其用途
BR112021022255A2 (pt) 2019-05-08 2022-01-18 Tyk Medicines Inc Composto usado como inibidor de quinase e aplicação do mesmo
US20200398978A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US20220389019A1 (en) * 2019-08-08 2022-12-08 Université De Strasbourg TrkB POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
CN110804059B (zh) * 2019-09-30 2024-03-12 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
CN110643672A (zh) * 2019-10-15 2020-01-03 西安交通大学 高表达TrkB作为新型靶点在抑制胰腺癌转移方面的医药用途
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
CN112812118A (zh) * 2019-11-18 2021-05-18 上海轶诺药业有限公司 一类蛋白受体激酶抑制剂的制备和应用
CN111138437B (zh) * 2019-12-04 2021-03-05 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途
CN112979654B (zh) * 2019-12-16 2024-03-19 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 杂芳基稠环化合物、其制备方法及应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021187878A1 (ko) * 2020-03-17 2021-09-23 제이투에이치바이오텍 주식회사 변이성 trk 융합 단백질 억제용 화합물, 이의 의약 용도 및 제조 방법
IL296921B1 (en) 2020-04-15 2026-08-01 Pyramid Biosciences Inc Methods for preparing receptor tyrosine kinase inhibitors
CN113563343B (zh) * 2020-07-27 2022-05-24 杭州邦顺制药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其用途
CN114276352B (zh) * 2020-10-13 2026-03-31 上海健康医学院 一种碳-11标记Larotrectinib化合物及其制备方法
US20240083879A1 (en) * 2021-01-08 2024-03-14 Ifm Due, Inc. Oxalamide compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2022168115A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Mylan Laboratories Limited A process for the preparation of larotrectinib or its salts
IT202100003887A1 (it) 2021-02-19 2022-08-19 Olon Spa Procedimento per la preparazione di larotrectinib ad elevato grado di purezza
CN116120322B (zh) * 2021-11-15 2024-11-15 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 氮杂稠环酰胺类化合物的盐、其结晶形式及其用途
CN116003469B (zh) * 2022-03-23 2023-10-17 南京知和医药科技有限公司 嘧啶基抗病毒化合物的制备与使用方法
CN114907315B (zh) * 2022-05-17 2023-09-12 重庆医科大学 Selitrectinib中间体的合成方法
CN117343064B (zh) * 2022-07-05 2024-04-16 南京知和医药科技有限公司 一种具有抗病毒作用的嘧啶衍生物的制备与应用
WO2024023836A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Mylan Laboratories Limited Polymorphic form of larotrectinib sulfate
AU2023339247A1 (en) 2022-09-07 2025-03-27 Suzhou Langrui Biopharmaceutical Co., Ltd. Macrocyclic imidazo[1,2-b]pyridazine derivative, preparation method therefor, and use thereof
EP4382529A1 (en) 2022-12-07 2024-06-12 Bayer Consumer Care AG A process for preparing pure (3s)-pyrrolidin-3-ol and pure (3s)-pyrrolidin-3-ol hydrochloride
WO2024242416A1 (ko) * 2023-05-22 2024-11-28 주식회사 셀러스 신규한 cdk7 억제 화합물 및 이의 용도
WO2025014639A2 (en) * 2023-07-07 2025-01-16 The Johns Hopkins University Neutral sphingomyelinase inhibitors

Family Cites Families (199)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1017286A (en) 1909-03-01 1912-02-13 Du Pont Powder Co Apparatus for treating explosive powder.
US1001160A (en) 1910-04-05 1911-08-22 Paul A Otto Aerodrome.
US1004709A (en) 1910-05-20 1911-10-03 Albert E Yerkes Spraying device.
US1013712A (en) 1911-06-03 1912-01-02 Alfred D Williams Tie and rail-fastener.
NZ234143A (en) 1989-06-28 1991-10-25 Mcneil Ppc Inc Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents
GB9212308D0 (en) 1992-06-10 1992-07-22 Ici Plc Therapeutic compositions
CA2277954A1 (en) 1993-11-30 1995-06-08 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5430021A (en) 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
JPH1020683A (ja) 1996-07-05 1998-01-23 Fuji Xerox Co Ltd 画像形成装置
JP3898296B2 (ja) * 1996-08-28 2007-03-28 ポーラ化成工業株式会社 ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬
AU7079998A (en) 1997-04-25 1998-11-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed pyridazine derivatives, their production and use
AU772204B2 (en) 1999-01-21 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor and sulfobutylether-7-beta-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and method
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6534085B1 (en) 1999-09-23 2003-03-18 Bioresponse L.L.C. Phytochemicals for promoting weight loss
IL153375A0 (en) 2000-06-22 2003-07-06 Genentech Inc Agonist anti-trk-c monoclonal antibodies
GB0028575D0 (en) 2000-11-23 2001-01-10 Elan Corp Plc Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
NZ526623A (en) 2000-12-22 2004-11-26 Astrazeneca Ab Carbazole derivatives and their use as neuropeptide Y5 receptor ligands
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
KR20100132559A (ko) 2001-05-30 2010-12-17 제넨테크, 인크. 다양한 질환의 치료에 유용한 항-엔지에프 항체
US7101572B2 (en) 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
CA2483306A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same
US7449488B2 (en) * 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6982253B2 (en) 2002-06-05 2006-01-03 Supergen, Inc. Liquid formulation of decitabine and use of the same
JP4024624B2 (ja) 2002-08-26 2007-12-19 富士通株式会社 半導体装置の製造方法及び製造装置
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP4881558B2 (ja) 2002-09-04 2012-02-22 シェーリング コーポレイション サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7550470B2 (en) 2002-12-11 2009-06-23 Merck & Co. Inc. Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
AU2003298942A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2004082458A2 (en) 2003-02-21 2004-09-30 The Johns Hopkins University Tyrosine kinome
JP2004277337A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
WO2004087707A1 (en) 2003-03-31 2004-10-14 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
EP1615697A2 (en) 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
KR20060011977A (ko) 2003-04-28 2006-02-06 가르파마 컴퍼니 리미티드 갈렉틴 9 유도 인자
JO2785B1 (en) 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
JP2005008581A (ja) 2003-06-20 2005-01-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EA009517B1 (ru) 2003-06-27 2008-02-28 Байер Кропсайенс Аг Пиразолопиримидины
UA97086C2 (uk) 2003-07-15 2012-01-10 Емджен, Інк. Виділене людське антитіло, яке специфічно зв'язується з фактором росту нервової тканини (ngf)
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
AU2004298448B2 (en) 2003-12-18 2010-09-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
UA91677C2 (ru) 2004-03-30 2010-08-25 Интермюн, Инк. Макроциклические соединения как ингибиторы вирусной репликации
JO3088B1 (ar) 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
KR20070104936A (ko) * 2005-02-16 2007-10-29 아스트라제네카 아베 화합물
CN101119996A (zh) * 2005-02-16 2008-02-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 化学化合物
CN101142217B (zh) 2005-03-21 2010-12-08 伊莱利利公司 咪唑并哒嗪化合物
JP2008540335A (ja) * 2005-04-27 2008-11-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピラゾリル・ピリミジン誘導体の疼痛治療における使用
CA2608009A1 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
CN100406650C (zh) 2005-06-05 2008-07-30 徐斌 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
US20070025540A1 (en) 2005-07-07 2007-02-01 Roger Travis Call center routing based on talkativeness
EP2305696A3 (en) 2005-07-25 2011-10-12 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
US20100216798A1 (en) * 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
CN101232871A (zh) 2005-08-03 2008-07-30 伊士曼化工公司 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯粉末及其制备方法
US20070191306A1 (en) 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
EP1926734A1 (en) 2005-08-22 2008-06-04 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
KR101379693B1 (ko) 2005-08-25 2014-04-10 크리어빌리스 쎄라퓨틱스 에스.피.에이. Ｋ-252ａ 및 그의 유도체의 중합체 컨쥬게이트
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP1931675B1 (en) * 2005-10-06 2015-01-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo(1, 5a) pyrimidines as protein kinase inhibitors
US20070082900A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Schering Corporation Methods for inhibiting protein kinases
ATE519757T1 (de) 2005-10-11 2011-08-15 Centre Nat Rech Scient 3 hydroxyflavon-derivate zur erkennung und quantifizierung von zell-apoptosen
EA200801050A1 (ru) 2005-10-11 2008-12-30 Интермьюн, Инк. Соединения и способы ингибирования репликации вирусного гепатита с
CA2626789A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
WO2007070504A2 (en) 2005-12-13 2007-06-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
US20080108611A1 (en) 2006-01-19 2008-05-08 Battista Kathleen A Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
KR100846988B1 (ko) 2006-03-06 2008-07-16 제일약품주식회사 신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물
US7723330B2 (en) 2006-03-07 2010-05-25 Array Biopharma Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
GB0606805D0 (en) 2006-04-04 2006-05-17 Novartis Ag Organic compounds
KR101533461B1 (ko) 2006-04-26 2015-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐｉ３ｋ저해제로 유용한 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 유도체
EP1873157A1 (en) 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TW201345908A (zh) 2006-07-05 2013-11-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物
WO2008016192A2 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
EP2058309A4 (en) * 2006-08-04 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
US7531539B2 (en) 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CN101594909A (zh) 2006-09-07 2009-12-02 比奥根艾迪克Ma公司 用于治疗炎性病症、细胞增殖性失调、免疫失调的irak调节剂
JP2010504933A (ja) * 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
BRPI0718266A2 (pt) * 2006-10-30 2014-01-07 Novartis Ag Compostos heterocíclicos como agentes anti-inflamatórios.
US7750007B2 (en) 2006-11-06 2010-07-06 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-beta]pyridazine and pyrazolo[1,5-alpha]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US7820684B2 (en) 2007-03-01 2010-10-26 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations comprising salts of a protein kinase inhibitor and methods of using same
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
US20080255153A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-16 Biovitrum Ab (Publ) New compounds
UA101611C2 (ru) 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ
BRPI0811516A2 (pt) 2007-05-04 2014-11-18 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de c-kit e pdgfr cinase
EP2170827B1 (en) 2007-06-21 2013-08-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
EA018503B1 (ru) 2007-07-20 2013-08-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные производные индазола, активные как ингибиторы киназы
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
PL2187964T3 (pl) 2007-08-10 2015-03-31 Regeneron Pharma Ludzkie przeciwciała o wysokim powinowactwie przeciw ludzkiemu czynnikowi wzrostu nerwu
US8129371B2 (en) 2007-10-16 2012-03-06 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors
KR20100089851A (ko) 2007-10-23 2010-08-12 노파르티스 아게 호흡기 질환의 치료를 위한 ｔｒｋｂ 항체의 용도
US20110046127A1 (en) 2007-11-08 2011-02-24 Paolo Pevarello Imidazopyridazines for Use as Protein Kinase Inhibitors
CA2706946A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Schering Corporation 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5420568B2 (ja) 2008-01-17 2014-02-19 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 改良された抗ＴｒｋＢ抗体
DK2273975T3 (da) 2008-03-03 2014-06-30 Ucb Pharma Sa Farmaceutiske opløsninger, fremgangsmåde til fremstilling og terapeutiske anvendelser
KR100963051B1 (ko) 2008-03-14 2010-06-09 광동제약 주식회사 입자크기가 조절된 술포데히드로아비에트산을 함유한쓴맛이 저감된 경구용 액상 조성물
US20090275622A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Prasoona Linga Nizatidine formulations
CA2722418C (en) 2008-05-13 2013-09-17 Irm Llc Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors
CN102105151B (zh) 2008-07-29 2013-12-18 内尔维阿诺医学科学有限公司 Cdk抑制剂在治疗神经胶质瘤中的应用
SI2350075T1 (sl) 2008-09-22 2014-06-30 Array Biopharma, Inc. Substituirane imidazo (1,2b)piridazinske spojine kot Trk kinazni inhibitorji
CN102264736B (zh) 2008-10-22 2013-08-14 阵列生物制药公司 作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
BRPI0914404A2 (pt) 2008-10-31 2019-03-06 Genentech Inc "compostos, composição farmacêutica e método para tratar ou atenuar a gravidade de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade jak quinase em um paciente"
US8912194B2 (en) 2008-11-24 2014-12-16 Nerviano Medical Sciences S.R.L. CDK inhibitor for the treatment of mesothelioma
SI2881402T1 (sl) 2009-02-12 2017-12-29 Cell Signaling Technology, Inc. Ekspresija mutantnega ros pri humanem raku jeter
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
SMT201700581T1 (it) 2009-12-21 2018-01-11 Samumed Llc 1h-pirazolo[3,4-b]piridine e loro usi terapeutici
ES2594927T3 (es) 2010-02-18 2016-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Métodos para prevenir las metástasis cancerosas
KR20130043104A (ko) 2010-04-06 2013-04-29 카리스 라이프 사이언스 룩셈부르크 홀딩스 질병용 순환 생물학적 지표들
US8383793B2 (en) 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8543395B2 (en) 2010-05-18 2013-09-24 Shazam Entertainment Ltd. Methods and systems for performing synchronization of audio with corresponding textual transcriptions and determining confidence values of the synchronization
BR122019024201B1 (pt) 2010-05-20 2021-08-03 Array Biopharma Inc Composto macrocíclico como inibidores de trk quinase, seu uso, e composição farmacêutica
EP2580322B1 (en) 2010-06-09 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. A mek 1 mutation conferring resistance to raf and mek inhibitors
ES2665954T3 (es) 2010-08-19 2018-04-30 Zoetis Belgium S.A. Anticuerpos anti-NGF y su uso
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US9783601B2 (en) 2010-12-01 2017-10-10 Alderbio Holdings Llc Methods of preventing inflammation and treating pain using anti-NGF compositions
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
NZ618795A (en) 2011-05-13 2015-07-31 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
AU2012339753A1 (en) 2011-11-14 2014-06-19 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
KR20140105508A (ko) 2011-12-12 2014-09-01 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 트로포미오신 수용체 키나제(Trk) 억제제인 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘
ES2605388T3 (es) 2012-04-26 2017-03-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto inhibidor de Trk
NZ703124A (en) 2012-05-23 2016-07-29 Nerviano Medical Sciences Srl Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
PT2866802T (pt) 2012-06-28 2016-09-05 Johnson & Johnson Consumer Inc Composições líquidas racecadotril
HK1206073A1 (en) 2012-07-24 2015-12-31 药品循环有限责任公司 Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
EP2689778A1 (en) 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain
US20150218652A1 (en) 2012-08-31 2015-08-06 The Regents Of The Unversity Of Colorado, A Body Corporate Methods for diagnosis and treatment of cancer
US20140084039A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Electro Scientific Industries, Inc. Method and apparatus for separating workpieces
JP2014082984A (ja) 2012-10-23 2014-05-12 Astellas Pharma Inc 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
ME02990B (me) 2012-11-13 2018-10-20 Array Biopharma Inc Jedinjenja n-pirolidinil, n'-pirazolil- uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina kао inhibitori trka kinaze
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
CA2891334C (en) 2012-11-13 2021-10-19 Array Biopharma Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
MX2015004626A (es) 2012-11-29 2015-07-14 Yeda Res & Dev Metodos para prevenir metastasis de tumor, tratar y pronosticar cancer e identificar agentes que son inhibidores putativos de metastasis.
US9127055B2 (en) 2013-02-08 2015-09-08 Astellas Pharma Inc. Method of treating pain with anti-human NGF antibody
MX362181B (es) 2013-02-19 2019-01-08 Ono Pharmaceutical Co Compuesto inhibidor de cinasa del receptor de tropomiosina (trk).
WO2014130975A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Bastian Boris C Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets
WO2014134096A1 (en) 2013-02-27 2014-09-04 Oregon Health & Science University Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity
ES2900301T3 (es) 2013-03-15 2022-03-16 Novartis Ag Biomarcadores asociados con la inhibición de BRM
US20160032396A1 (en) 2013-03-15 2016-02-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Identification and Use of Circulating Nucleic Acid Tumor Markers
WO2014151734A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fusion proteins and methods thereof
WO2014152777A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Insight Genetics, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors
CN118910253A (zh) 2013-04-17 2024-11-08 生命技术公司 与癌症相关的基因融合体和基因变异体
JP6510510B2 (ja) 2013-07-11 2019-05-08 ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド プロテインチロシンキナーゼモジュレーター及び使用方法
US10705087B2 (en) 2013-07-26 2020-07-07 Japanese Foundation For Cancer Research Detection method for NTRK3 fusion
EP3628749A1 (en) 2013-07-30 2020-04-01 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
US9511050B2 (en) 2013-10-24 2016-12-06 Georgetown University Methods and compositions for treating cancer
JPWO2015064621A1 (ja) 2013-10-29 2017-03-09 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
WO2015112806A2 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
CN109820853B (zh) 2014-02-05 2022-05-10 Vm肿瘤药物有限责任公司 取代的杂环化合物在制备治疗癌症药物中的用途
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
CN106459013B (zh) 2014-05-15 2019-10-25 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的化合物及其用途
WO2015183837A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Brian Haynes Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions
WO2015184443A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 The Regents Of The University Of Colorado Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy
BR112017001677A2 (pt) 2014-08-01 2018-07-17 Pharmacyclics Llc biomarcadores para predizer resposta de dlbcl ao tratamento com um inibidor de btk
HUE045237T2 (hu) 2014-08-18 2019-12-30 Ono Pharmaceutical Co TRK-inhibitáló vegyület savaddíciós sója
SG11201702401RA (en) 2014-10-14 2017-04-27 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
TWI746426B (zh) 2014-11-16 2021-11-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽結晶型
HUE067779T2 (hu) 2014-12-15 2024-11-28 Cmg Pharmaceutical Co Ltd Kondenzált gyûrûs heteroaril vegyületek és azok felhasználása TRK inhibitorokként
CN104672121B (zh) 2015-02-16 2017-10-24 上海华默西医药科技有限公司 2r‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法
JP6913032B2 (ja) 2015-05-20 2021-08-04 ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド 共通ネオ抗原
US20180177792A1 (en) 2015-05-29 2018-06-28 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
HK1253093A1 (zh) 2015-06-01 2019-06-06 Loxo Oncology Inc. 诊断和治疗癌症的方法
AU2015101722A4 (en) 2015-06-19 2016-05-19 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor
US9782400B2 (en) 2015-06-19 2017-10-10 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
RU2732405C2 (ru) 2015-07-02 2020-09-16 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Хиральные диарильные макроциклы в качестве модуляторов протеинкиназ
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
WO2017127835A2 (en) 2016-01-22 2017-07-27 The Medicines Company Aqueous formulations and methods of preparation and use thereof
TW201733580A (zh) 2016-03-11 2017-10-01 小野藥品工業股份有限公司 Ｔｒｋ抑制劑抵抗性的癌治療劑
UA125026C2 (uk) 2016-04-04 2021-12-29 Локсо Онколоджі, Інк. РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНІЛ)ПІРОЛІДИН-1-ІЛ)ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИН-3-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМІДУ
UA125025C2 (uk) 2016-04-04 2021-12-29 Локсо Онколоджі, Інк. Способи лікування дитячих ракових захворювань
MA44733A (fr) 2016-04-19 2019-02-27 Exelixis Inc Procédé de traitement du cancer du sein négatif triple
WO2017201156A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Duke University Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab
MX392604B (es) 2016-05-18 2025-03-24 Array Biopharma Inc Procesos para la preparacion de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida y sales del mismo.
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
CA3080157A1 (en) 2017-10-26 2019-05-02 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
EP3773725A1 (en) 2018-03-29 2021-02-17 Loxo Oncology Inc. Treatment of trk-associated cancers

Also Published As

Publication number Publication date
SMT201400153B (it) 2015-01-15
DK3372605T3 (da) 2021-11-22
HUE030413T2 (en) 2017-05-29
AU2009308465A1 (en) 2010-04-29
US9127013B2 (en) 2015-09-08
LT3106463T (lt) 2018-06-25
US20180127427A1 (en) 2018-05-10
US20240132500A1 (en) 2024-04-25
LTPA2020504I1 (lt) 2020-03-25
NO3106463T3 (sr) 2018-07-28
RS57221B1 (sr) 2018-07-31
DK3106463T6 (da) 2020-02-24
US20150133429A1 (en) 2015-05-14
IL278119B (en) 2022-06-01
RU2018131134A (ru) 2020-03-02
LUC00150I2 (sr) 2021-02-15
PT2350071E (pt) 2014-04-11
LTC3106463I2 (lt) 2021-06-25
SG196855A1 (en) 2014-02-13
PL2725028T3 (pl) 2016-12-30
US20150005499A1 (en) 2015-01-01
HRP20180746T1 (hr) 2018-06-29
HRP20180746T4 (hr) 2020-02-21
WO2010048314A1 (en) 2010-04-29
HUS2000006I1 (hu) 2020-04-28
DK2725028T3 (en) 2016-09-05
AR074052A1 (es) 2010-12-22
DK3106463T3 (en) 2018-06-06
JP2016210816A (ja) 2016-12-15
JP2015214590A (ja) 2015-12-03
CA2741313C (en) 2018-12-04
PL3106463T6 (pl) 2020-07-27
KR102037619B1 (ko) 2019-10-28
ES2456346T3 (es) 2014-04-22
IL212341A0 (en) 2011-06-30
SI2350071T1 (sl) 2014-05-30
TWI670272B (zh) 2019-09-01
DK2350071T3 (en) 2014-03-24
EP3106463A1 (en) 2016-12-21
ME03010B (me) 2018-10-20
IL247884A0 (en) 2016-11-30
HRP20211722T1 (hr) 2022-02-04
KR101652189B1 (ko) 2016-08-29
TW201835086A (zh) 2018-10-01
ES2588504T3 (es) 2016-11-03
EP3106463B1 (en) 2018-02-28
CY2020006I1 (el) 2020-05-29
TWI577680B (zh) 2017-04-11
HUE037716T2 (hu) 2018-09-28
CN103509017A (zh) 2014-01-15
NZ592809A (en) 2012-09-28
US20170114067A1 (en) 2017-04-27
BRPI0919873A2 (pt) 2019-02-05
ES2900243T3 (es) 2022-03-16
HUS000512I2 (hu) 2021-03-29
US20210002287A1 (en) 2021-01-07
EP3372605B1 (en) 2021-11-03
HK1193101A1 (zh) 2014-09-12
HK1160640A1 (en) 2012-08-10
US20190211017A1 (en) 2019-07-11
PT2725028T (pt) 2016-08-31
NO2020004I1 (no) 2020-03-10
UA106054C2 (uk) 2014-07-25
NL301033I2 (nl) 2020-04-15
EP2350071A1 (en) 2011-08-03
CY1120260T1 (el) 2019-07-10
TW201500361A (zh) 2015-01-01
PL3372605T3 (pl) 2022-03-07
TWI639605B (zh) 2018-11-01
SG10201900514RA (en) 2019-02-27
US9447104B2 (en) 2016-09-20
EP3106463B3 (en) 2020-01-22
US10047097B2 (en) 2018-08-14
TW201731848A (zh) 2017-09-16
TWI458729B (zh) 2014-11-01
KR20140129384A (ko) 2014-11-06
RU2666367C2 (ru) 2018-09-07
US9676783B2 (en) 2017-06-13
RS62869B1 (sr) 2022-02-28
KR101853026B1 (ko) 2018-04-27
EP2725028B1 (en) 2016-05-25
KR20160104085A (ko) 2016-09-02
RU2011120345A (ru) 2012-11-27
AR112833A2 (es) 2019-12-18
US20160228441A1 (en) 2016-08-11
KR101784798B1 (ko) 2017-10-16
EP2725028A1 (en) 2014-04-30
PL2350071T3 (pl) 2014-06-30
US11267818B2 (en) 2022-03-08
LT2725028T (lt) 2016-09-26
IL278119A (en) 2020-11-30
KR20180043851A (ko) 2018-04-30
ZA201103694B (en) 2026-04-29
US8513263B2 (en) 2013-08-20
UY32192A (es) 2011-05-31
US20110195948A1 (en) 2011-08-11
RU2014120150A (ru) 2015-11-27
TW201020253A (en) 2010-06-01
MY169791A (en) 2019-05-15
SI3372605T1 (sl) 2022-03-31
US20230234955A1 (en) 2023-07-27
CO6440551A2 (es) 2012-05-15
ES2669581T3 (es) 2018-05-28
CA2741313A1 (en) 2010-04-29
JP5832597B2 (ja) 2015-12-16
CN102264736A (zh) 2011-11-30
SMT201800244T1 (it) 2018-07-17
JP6105008B2 (ja) 2017-03-29
CY2020006I2 (el) 2020-11-25
CY1124923T1 (el) 2023-01-05
TR201807039T4 (tr) 2018-06-21
IL247884B (en) 2020-10-29
JP6788649B2 (ja) 2020-11-25
JP2014177494A (ja) 2014-09-25
SG10201914059WA (en) 2020-03-30
CY1118199T1 (el) 2017-06-28
CN103509017B (zh) 2015-10-07
KR101634833B1 (ko) 2016-06-29
US8865698B2 (en) 2014-10-21
EP3372605A1 (en) 2018-09-12
PT3372605T (pt) 2021-12-09
JP6431512B2 (ja) 2018-11-28
BRPI0919873B8 (pt) 2021-05-25
KR20110074617A (ko) 2011-06-30
US10005783B2 (en) 2018-06-26
ES2669581T7 (es) 2020-07-29
JP5600111B2 (ja) 2014-10-01
RU2018131134A3 (sr) 2021-12-23
US20140194403A1 (en) 2014-07-10
EP2350071B1 (en) 2014-01-08
JP2019034961A (ja) 2019-03-07
BRPI0919873B1 (pt) 2020-04-14
MX2011004204A (es) 2011-08-12
US10774085B2 (en) 2020-09-15
RU2523544C2 (ru) 2014-07-20
KR20170116220A (ko) 2017-10-18
SI3106463T1 (en) 2018-08-31
RS53247B (sr) 2014-08-29
CR20110261A (es) 2011-06-09
CN102264736B (zh) 2013-08-14
JP2012506446A (ja) 2012-03-15
PT3106463T (pt) 2018-05-18
HUE057625T2 (hu) 2022-05-28
SI2725028T1 (sl) 2016-10-28
HRP20140309T1 (hr) 2014-05-09
LT3372605T (lt) 2022-02-10
PL3106463T3 (pl) 2018-08-31
CL2011000880A1 (es) 2011-07-08
LUC00150I1 (sr) 2020-03-13
AU2009308465B2 (en) 2015-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3106463B3 (en) Pyrazolo[1,5-]pyrimidine compound as trk kinase inhibitor
RS53350B (sr) Supstituisana jedinjenja imidazo[1,2-b]piridazina kao inhibitori trk kinaze
AU2017268517B2 (en) SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS
HK1232536B (en) Substituted pyrazolo[1,5-]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
HK1259940B (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
HK1259940A1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
HK1232536A1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors