ES2588504T3 - Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como compuestos intermedios en la síntesis de inhibidores de TRK quinasa - Google Patents

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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: - un compuesto de fórmula:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y - un compuesto de fórmula:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como compuestos intermedios en la slntesis de inhibidores de TRK quinasa
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos intermedios utiles para preparar compuestos y composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos, a un proceso para preparar los compuestos intermedios y su uso para preparar los compuestos y al uso de los compuestos en terapia. Mas particularmente, se refiere a ciertos compuestos intermedios de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos para compuestos que exhiben inhibicion de protelna tirosina quinasa de la familia Trk, y que son utiles en el tratamiento del dolor, inflamacion, cancer, y ciertas enfermedades infecciosas.
Los reglmenes de tratamiento actuales para afecciones de dolor utilizan diversas clases de compuestos. Los opioides (tales como la morfina) tienen varias desventajas que incluyen efectos emeticos, estrenimiento y efectos respiratorios negativos, as! como potencial de adicion. Los analgesicos antiinflamatorios no esteroideos (AINE, tales como los tipos COX-1 o COX-2) tambien tienen desventajas que incluyen eficacia insuficiente en el tratamiento de dolor agudo. Ademas, los inhibidores de COX-1 pueden causar ulceras de la mucosa. Por lo tanto, existe una necesidad constante de tratamientos nuevos y mas eficaces para el alivio del dolor, especialmente dolor cronico.
Las Trk son tirosina quinasas receptoras de alta afinidad activadas por un grupo de factores de crecimiento solubles denominados neurotrofinas (NT). La familia de receptores Trk tiene tres miembros - TrkA, TrkB y TrkC. Entre las neurotrofinas se encuentran (i) el factor de crecimiento nervioso (NGF) que activa TrkA, (ii) el factor neurotrofico derivado del cerebro (BDNF) y NT-4/5 que activan TrkB y (iii) NT3 que activa TrkC. Las Trk se expresan ampliamente en el tejido neuronal y estan implicadas en el mantenimiento, senalizacion y supervivencia de celulas neuronales (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
Se ha demostrado que los inhibidores de la ruta Trk/neurotrofina son eficaces en numerosos modelos de dolor animales precllnicos. Por ejemplo, se ha mostrado que los anticuerpos antagonistas frente a NGF y TrkA (por ejemplo, RN-624) son eficaces en modelos animales de dolor inflamatorio y neuropatico y en ensayos cllnicos humanos (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62.327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. y Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448). Ademas, la literatura reciente indica que despues de inflamacion, los niveles BDNF y la senalizacion de TrkB aumentan en los ganglios de la ralz dorsal (Cho, L. et al. Brain Research 1997, 749, 358) y varios estudios han mostrado que anticuerpos que disminuyen la senalizacion a traves de la ruta de BDNF/TrkB inhiben la hipersensibilizacion neuronal y el dolor asociado (Chang- Qi, L et al. Molecular Pain 2008, 4:27).
Ademas, se ha mostrado que los macrofagos que invaden las celulas tumorales y los tumores estimulan directamente las TrkA ubicadas en las fibras de dolor perifericas. Usando diversos modelos de tumores tanto en ratones como en ratas se ha demostrado que la neutralizacion de NGF con un anticuerpo monoclonal inhibe el dolor relacionado con cancer hasta un grado similar o superior a la dosis mas alta tolerada de morfina. Ademas, la activacion de la ruta de BDNF/TrkB se ha visto implicada en numerosos estudios como moduladores de diversos tipos de dolor incluyendo dolor inflamatorio (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95), dolor neuropatico (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:7714-18) y dolor quirurgico (Li, C.-Q. et al., Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11). Debido a que las quinasas TrkA y TrkB pueden servir como mediadores de respuestas biologicas dirigidas por NGF, los inhibidores de TrkA y/o otras quinasas Trk pueden proporcionar un tratamiento eficaz para estados de dolor cronico.
La literatura reciente tambien ha mostrado que la sobreexpresion, activacion, amplificacion y/o mutacion de las Trk estan asociadas a numerosos canceres que incluyen neuroblastoma (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), cancer de ovario (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), cancer de mama (Kruettgen et al, Brain Pathology 2006, 16: 304-310), cancer de prostata (Dionne et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(8): 18871898), cancer pancreatico (Dang et al, Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21(5): 850-858), mieloma multiple (Hu et al, Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1-10), astrocitoma y meduloblastoma (Kruettgen et al, Brain Pathology 2006, 16: 304-310), glioma (Hansen et al, Journal of Neurochemistry 2007, 103: 259-275), melanoma (Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040), carcinoma de tiroides (Brzezianska et al, Neuroendocrinology Letters 2007, 28(3), 221-229.), adenocarcinoma de pulmon (Perez-Pinera et al, Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295(1&2), 19-26), tumores neuroendocrinos macroclticos (Marchetti et al, Human Mutation 2008, 29(5), 609-616), y cancer colorrectal (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949). En modelos precllnicos de cancer, los inhibidores de Trk son eficaces tanto en la inhibicion del crecimiento tumoral como en la detencion de la metastasis tumoral. En particular, los inhibidores de molecula pequena no selectivos de quimeras de Trk A, B y C y Trk/Fc fueron eficaces tanto en la inhibicion del crecimiento tumoral como en la detencion de la metastasis tumoral (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. y Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res (2008) 68:(2)
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346-351) (Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040). Por lo tanto, se espera que un inhibidor de la familia Trk de quinasas tenga utilidad en el tratamiento de cancer.
Ademas, se ha mostrado que la inhibicion de la ruta de neurotrofina/Trk es eficaz en el tratamiento de modelos precllnicos de enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, la inhibicion de la ruta de neurotrofina/Trk se ha visto implicada en modelos precllnicos de enfermedades pulmonares inflamatorias que incluyen asma (Freund-Michel, V; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76), cistitis intersticial (Hu Vivian Y; et al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), enfermedades inflamatorias del intestino que incluyen colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (Di Mola, F. F, et al., Gut (2000), 46(5), 670-678) y enfermedades inflamatorias de la piel tales como dermatitis atopica (Dou, Y.-C.; et al. Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), eccema y psoriasis (Raychaudhuri, S. P.; et al. Journal of Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819).
La ruta de neurotrofina/Trk, particularmente BDNF/TrkB, tambien se ha visto implicada en la etiologla de enfermedades neurodegenerativas que incluyen esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer (Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K. Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414). La modulation de la ruta de neurotrofina/Trk puede tener utilidad en el tratamiento de estas y otras enfermedades relacionadas.
Tambien se cree que el receptor TrkA puede ser crltico en el proceso de la enfermedad en la infection de la infection parasitaria de Typanosoma cruzi (enfermedad de Chagas) en el hospedadores humanos (de Melo-Jorge, M. et al. Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261). De ese modo, la inhibicion de TrkA puede tener utilidad en el tratamiento de enfermedad de Chagas e infecciones protozoarias relacionadas.
Los inhibidores de Trk tambien pueden encontrar uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulation de la remodelacion osea, tales como osteoporosis, artritis reumatoide, y metastasis osea. Las metastasis oseas son una complicacion frecuente del cancer, que ocurren hasta en un 70 por ciento de los pacientes con cancer avanzado de mama o prostata (1) y en aproximadamente un 15 a un 30 por ciento de pacientes con carcinoma de pulmon, colon, estomago, vejiga, utero, recto, tiroides, o rinon. La metastasis osteolltica puede causar dolor agudo, fracturas patologicas, hipercalcemia potencialmente mortal, compresion de la medula espinal, y otros slndromes de compresion nerviosa. Por estas razones, la metastasis osea es una complication grave y costosa del cancer. Por lo tanto, los agentes que puedan inducir apoptosis de los osteoblastos proliferantes serlan muy ventajosos. Se ha observado la expresion de los receptores TrkA y TrkC en el area de formation osea en modelos de raton de fractura osea (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Ademas, se observo la localization de NGF en casi todas las celulas formadoras de hueso (K. Asaumi, et al.). Recientemente, se ha demostrado que un inhibidor pan-Trk inhibe la serialization de tirosina activada por neurotrofinas que se unen a los tres receptores de Trk en osteoblastos hFOB humanos (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). Estos datos apoyan el fundamento del uso de inhibidores de Trk para el tratamiento de enfermedades de remodelacion osea, tales como metastasis osea en pacientes con cancer.
Se conocen varias clases de inhibidores de molecula pequena de quinasas Trk que se dice que son utiles para el tratamiento del dolor o cancer (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)).
Los documentos de Publication de Solicitud de Patente Internacional WO 2006/115452 y WO 2006/087538 describen varias clases de moleculas pequenas que se dice que son inhibidores de quinasas Trk que podrlan ser utiles para el tratamiento de dolor o cancer.
Se conocen compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina. Por ejemplo, el documento de Publicacion de Solicitud de Patente Internacional WO 2008/037477 desvela compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que portan un grupo alquilo, arilo o heteroclclico en la position 3. Se afirma que estos compuestos son inhibidores de Llpido Quinasas PI3K y/o mTOR.
El documento de Publicacion de Solicitud de Patente Internacional WO 2008/058126 desvela compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que portan un grupo fenilo en la posicion 3. Se afirma que estos compuestos son inhibidores de Pim-quinasa.
El documento de Publicacion de Patente de Estados Unidos US 2006/0094699 desvela compuestos de pirazolo[1,5- a]pirimidina que portan un grupo -C(=O)NH-fenilo, -C(=O)(4-metilpiperidinilo) o -C(=O)NMe(CH2-trimetilpirazolilo) en la posicion 3 para su uso en terapia de combination con un agonista de receptor glucocorticoide.
Los presentes inventores han descubierto que ciertos compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que portan un grupo heteroclclico sustituido con arilo o heteroarilo en la posicion 5 y un grupo que tiene la formula NR1C(=O)R2 en la posicion 3, en la que R1 y R2 son como se definen en el presente documento, son inhibidores de quinasas Trk, en particular inhibidores de TrkA y/o TrkB, que son utiles para tratar trastornos y enfermedades que se pueden tratar por inhibicion de quinasas TrkA y/o TrkB, tales como dolor, incluyendo dolor cronico y agudo, o cancer. Ciertos compuestos que son inhibidores dobles de TrkA y TrkB puede ser utiles en el tratamiento de multiples tipos de dolor que incluyen dolor inflamatorio, dolor neuropatico, dolor quirurgico, y dolor asociado a cancer, cirugla y fractura
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Por lo tanto, la presente invencion proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
- un compuesto de formula:
imagen1
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y
- un compuesto de formula:
imagen2
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realizacion particular, la invencion proporciona un compuesto que es un compuesto de formula ((R)-5-(2-(2,5- difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina, vease la Preparacion B, Etapa A):
imagen3
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realizacion mas, la invencion proporciona un compuesto que es un compuesto de formula ((R)-5-(2-(2,5- difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina, vease la Preparacion B, Etapa B):
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imagen4
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invention anteriores son utiles como compuestos intermedios para preparar compuestos de Formula general I o la, en la que Y es 2,5-difluorofenilo; X es -CH2-; Rd es H o (alquilo C1-4); R3 es H; y para cada R4, n es 0.
La presente divulgation incluye compuestos de Formula general I:
imagen5
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es H o (alquilo C1-6);
R2 es NRbRc, alquilo (C1-4), fluoroalquilo (C1-4), CF3, hidroxialquilo (C1-4), -(alquilo C1-4)hetAr1, -(alquilo C1-4)NH2, -(alquilo C1-4)NH(alquilo C1-4), -(alquilo C1-4)N(alquilo C1-4)2, hetAr2, hetCic1, hetCic2, fenilo que esta opcionalmente sustituido con NHSO2(alquilo C1-4), o cicloalquilo (C3-6)e que esta opcionalmente sustituido con (alquilo C1-4), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2(alquilo C1-4), CO2H, C(=O)NReRf o C(=O)ORg;
Rb es H o (alquilo C1-6);
Rc es H, alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), hetAr3, o fenilo, en la que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, CN, CF3 y -O(alquilo C1-4), o NRbRc forma un anillo heterocfclico de 4 miembros que tiene un atomo de nitrogeno de anillo en la que dicho anillo heterocfclico esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, OH, (alquilo C1-4), alcoxi (C1-4), -OC(=O)(alquilo C1-4), NH2,-NHC(=O)O(alquilo C1-4) e hidroxialquilo (C1-4),
o NRbRc forma un anillo heterocfclico de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo que es nitrogeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroatomo o grupo de anillo seleccionado entre N, O y SO2, en la que el anillo heterocfclico esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halogeno, CF3, alquilo (C1-4), CO2(alquilo C1-4), CO2H, NH2, NHC(=O)O(alquilo C1-4) y oxo, o NRbRc forma un anillo heterocfclico con puente de 7 a 8 miembros que tiene un atomo de nitrogeno de anillo y que tiene opcionalmente un segundo heteroatomo de anillo seleccionado entre N y O, en la que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con CO2(alquilo C1-4);
hetAr1 es un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 atomos de nitrogeno de anillo; hetAr2 es anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene al menos un atomo de nitrogeno de anillo y que tiene opcionalmente un segundo heteroatomo de anillo seleccionado independientemente entre N y S, en la que dicho anillo de heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre (alquilo C1-4), halogeno, -alcoxi (C1-4), y NH(alquilo C1-4);
hetCic1 es un anillo azacfclico de 4 a 6 miembros unido por carbono opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre (alquilo C1-4), y CO2(alquilo C1-4);
hetCic2 es un anillo de piridinona o piridazinona que esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo (C1-4);
hetAr3 es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroatomos de anillo seleccionados independientemente entre N y O y opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-4);
Re es H o alquilo (C1-4);
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Rf es H, alquilo (C1-4), o cicloalquilo (C3-6);
o NReRf forma un anillo azaciclico de 5 a 6 miembros que tiene opcionalmente un heteroatomo de anillo adicional seleccionado entre N y O, en la que el anillo azaciclico esta opcionalmente sustituido con OH;
Rg es H o alquilo (C1-6);
Y es (i) fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2, o (ii) un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo seleccionado entre N y S, en la que dicho anillo de heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;
X es nulo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O- o -CH2NRd-;
Rd es H o (alquilo C1-4);
R3 es H o (alquilo C1-4);
cada R4 se selecciona independientemente entre halogeno, alquilo (C1-4), OH, alcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4) y CH2OH; y n es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6.
En ciertos compuestos desvelados de Formula I, R2 se selecciona entre cualquiera de los valores descritos anteriormente, distintos de C(=O)NReRf o C(=O)ORg.
En ciertos compuestos desvelados de Formula I, R1 es hidrogeno.
En ciertos compuestos desvelados de Formula I, R1 es alquilo (C1-6). Un ejemplo particular es metilo.
En ciertos compuestos desvelados de Formula I, R2 es un grupo que tiene la formula NRbRc, tal que el grupo en la posicion 3 del nucleo de pirazolo[1,5-a]pirimidina de Formula I tiene la formula -NR1C(=O)NRbRc.
En ciertos compuestos desvelados, Rb es H o (alquilo C1-6).
En ciertos compuestos desvelados, Rb es H. En ciertos compuestos desvelados, Rb es (alquilo C1-6), por ejemplo Me.
En ciertos compuestos desvelados, R2 es NRbRc donde Rc es H, alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), hetAr3, o fenilo, en la que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, CN, CF3 y -O(alquilo C1-4).
En ciertos compuestos desvelados, R2 es NRbRc, donde Rc es hidrogeno. En compuestos desvelados particulares, el grupo representado por NRbRc es NH2.
En ciertos compuestos desvelados, R2 es NRbRc, donde Rc es alquilo (C1-4). Algunos ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, y similares. En compuestos desvelados particulares, el grupo representado por NRbRc incluye NHMe, NMe2 y NH(t-butilo).
En ciertos compuestos desvelados, R2 es NRbRc, donde Rc es hidroxialquilo (C1-4). Algunos ejemplos incluyen CH2CH2OH y CH2CH2CH2OH. En compuestos desvelados particulares, el grupo representado por NRbRc incluye NMe(CH2CH2OH).
En ciertos compuestos desvelados, R2 es NRbRc, donde Rc es hetAr3, y hetAr3 es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroatomos de anillo seleccionados independientemente entre N y O. Un ejemplo de hetAr3 incluye un anillo de isoxazolilo. En ciertos compuestos desvelados, hetAr3 esta sin sustituir. En otros compuestos desvelados, hetAr3 esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-4), por ejemplo uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo y etilo. Algunos ejemplos de hetAr3 incluyen dimetilisoxazolilo. En compuestos desvelados particulares, el grupo representado por NRbRc incluye el grupo que tiene la estructura:
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En ciertos compuestos desvelados, R2 es NRbRc, donde Rc es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, Cn, CF3 y O-(alquilo C1-4). Algunos ejemplos de Rc incluyen fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, cianofenilo, metoxifenilo, trifluorometilfenilo, diclorofenilo, y trimetoxifenilo. Algunos ejemplos mas particulares incluyen 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 4- cianofenilo, 4-metoxifenilo, 2-4-diclorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,5-diclorofenilo, y 3,4,5-trimetoxifenilo. En compuestos desvelados particulares, el grupo representado por NRbRc incluye las estructuras:
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En ciertos compuestos desvelados, R2 es NRbRc donde Rc se selecciona entre H, Me, t-butilo, CH2CH2OH y CH2CH2CH2OH, dimetilisoxazolilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, cianofenilo, metoxifenilo, trifluorometilfenilo, diclorofenilo, y trimetoxifenilo. Algunos ejemplos mas particulares incluyen 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-metoxifenilo, 2-4-diclorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,5-diclorofenilo, y 3,4,5- trimetoxifenilo. En algunos compuestos desvelados, Rb es H. En algunos compuestos desvelados, Rb es (alquilo C1- 6), por ejemplo metilo.
En ciertos compuestos desvelados, R2 es -NRbRc, en la que:
(i) NRbRc forma un anillo heterocfclico de 4 miembros que tiene un atomo de nitrogeno de anillo, en la que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, OH, (alquilo C1-4), alcoxi (C1-4), -OC(=O)(alquilo C1-4), NH2, -NHC(=O)O(alquilo C1-4) e hidroxialquilo (C1-4), o
(ii) NRbRc forma un anillo heterocfclico de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo que es nitrogeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroatomo o grupo de anillo seleccionado entre N, O y SO2, en la que el anillo heterocfclico esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halogeno, CF3, alquilo (C1-4), CO2(alquilo C1-4), CO2H, NH2, NHC(=O)O(alquilo C1-4) y oxo, o
(iii) NRbRc forma un anillo heterocfclico con puente de 7 a 8 miembros que tiene un atomo de nitrogeno de anillo y que tiene opcionalmente un segundo heteroatomo de anillo seleccionado entre N y O, en la que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con CO2(alquilo C1-4).
En ciertos compuestos desvelados, R2 es -NRbRc, en la que -NRbRc forma un anillo heterocfclico de 4 miembros que tiene un atomo de nitrogeno de anillo, en la que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, OH, (alquilo C1-4), -O(alquilo C1-4), - OC(=O)(alquilo C1-4), NH2, -NHC(=O)O(alquilo C1-4) e hidroxialquilo (C1-4). Algunos ejemplos incluyen anillos de azetidinilo opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, OH, metilo, OMe, OC(=O)C(CH3)2, NH2, -NHC(=O)OC(CH3)3 y CH2OH. Algunos ejemplos particulares de R2 cuando esta representado por -NRbRc, en la que -NRbRc forma un anillo heterocfclico de 4 miembros, incluyen las estructuras:
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En ciertos compuestos desvelados, R2 es -NRbRc, en la que -NRbRc forma un anillo azacfclico de 4 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, (alquilo C1-4), y -O(alquilo C1-4), por ejemplo OH, Me y OMe.
En ciertos compuestos desvelados, R2 es -NRbRc, en la que -NRbRc forma un anillo heterocfclico de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo que es nitrogeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroatomo o grupo de anillo seleccionado entre N, O y SO2, en la que el anillo heterocfclico esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halogeno, CF3, alquilo (C1-4), CO2(alquilo C1-4), CO2H, NH2, NHC(=O)O(alquilo C1-4) y oxo. Algunos ejemplos incluyen anillos de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y piperidinasulfona opcionalmente sustituidos. Algunos ejemplos de sustituyentes en el anillo heterocfclico de 5 a 6 miembros incluyen OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(Ch3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y
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oxo. En algunos compuestos desvelados, el anillo heterocfclico esta opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes. Algunos ejemplos particulares de R2 cuando esta representado por -NRbRc, en la que -NRbRc forma un anillo heterocfclico de 5 a 6 miembros, incluyen las estructuras:
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En ciertos compuestos desvelados, R2 es -NRbRc, en la que -NRbRc forma un anillo heterocfclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y alquilo (C1-4), por ejemplo OH y Me. En ciertos compuestos desvelados, -NRbRc forma un anillo azacfclico opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y Me.
En ciertos compuestos desvelados, R2 es -NRbRc, en la que -NRbRc forma un anillo heterocfclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y alquilo (C1-4), por ejemplo OH y Me.
En ciertos compuestos desvelados, R2 es -NRbRc, en la que NRbRc forma un anillo heterocfclico con puente de 7 a 8 miembros que tiene un atomo de nitrogeno de anillo y que tiene opcionalmente un segundo heteroatomo de anillo seleccionado entre N y O, en la que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con CO2(alquilo C1-4). Algunos ejemplos de anillos heterocfclicos con puente incluyen anillos de diazabiciclooctano tales como anillos de 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano y oxa-azabiciclo[2.2.1]heptano, que estan opcionalmente sustituidos con CO2(alquilo C1-4), tal como cO2C(CH3)3. Algunos ejemplos particulares de R2 cuando esta representado por -NRbRc, en la que -NRbRc forma un anillo heterocfclico con puente de 7 a 8 miembros, incluyen las estructuras:
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En ciertos compuestos desvelados, R se selecciona entre alquilo (C1-4), fluoroalquilo (C1-4), CF3, -hidroxialquilo (C1-4), (alquilo C1-4)hetAr1, y -(alquilo C1-4)NH(alquilo C1-4).
En ciertos compuestos desvelados, R2 es alquilo (C1-4). Algunos ejemplos particulares incluyen metilo, isopropilo y terc-butilo.
En ciertos compuestos desvelados, R2 es fluoroalquilo (C1-4). Un ejemplo particular incluye CF(CH3)2.
En ciertos compuestos desvelados, R2 es CF3.
En ciertos compuestos desvelados, R es hidroxialquilo (C1-4). Algunos ejemplos particulares incluyen C(CH3)2OH y C(CH3)2CH2OH.
En ciertos compuestos desvelados, R2 es -(alquilo C1-4)hetAr1, donde hetAr1 es un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 atomos de nitrogeno de anillo. Un ejemplo de hetAr1 es un anillo de triazolilo, tal como 1,2,4- triazolilo. Algunos ejemplos de la parte alquilo (C1-4) incluyen metileno, etileno, dimetilmetileno, y similares. Un valor particular para R2 cuando esta representado por -(alquilo C1-4)hetAr1 es la estructura:
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En ciertos compuestos desvelados, R2 es -(alquilo C1-4)NH(alquilo C1-4). Algunos ejemplos incluyen grupos que tienen la formula (alquilo C1-4)NHCH3. Un valor particular incluye -C(CH3)2NHCH3.
En ciertos compuestos desvelados, R2 se selecciona entre metilo, isopropilo, terc-butilo, CF(CH3)2, CF3, C(CH3)2OH y C(CH3)2CH2OH, 2-(1,2,4-triazolilo)propan-2-ilo, y -C(CH3)2NHCH3.
En ciertos compuestos desvelados, R2 es (cicloalquilo C3-6) que esta opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4), 10 CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, cF3, CO2(alquilo C1-4) o CO2H. En ciertos compuestos desvelados, R2 es un anillo de ciclopropilo opcionalmente sustituido con (alquilo C1-4), CN, OH, CF3, CO2(alquilo C1-4) o CO2H. Algunos ejemplos particulares de R2 incluyen las estructuras:
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CN OH CF3 C02Me C02H
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En ciertos compuestos desvelados R2 es un (cicloalquilo C3-6) que incluye anillos de ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo opcionalmente sustituidos con (alquilo C1-4), CN, OH, CF3, CO2(alquilo C1-4) o CO2H. Algunos ejemplos incluyen anillos de ciclobutilo y ciclopentilo opcionalmente sustituidos con Oh. Algunos ejemplos adicionales de R2 incluyen las estructuras:
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En ciertos compuestos desvelados, R2 se selecciona entre hetAr2, hetCic1, y hetCic2.
25 En ciertos compuestos desvelados, R2 es hetAr2. Algunos ejemplos de hetAr2 incluyen anillos de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo y tiazolilo opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre (alquilo C1-4), halogeno, alcoxi (C1-4) y NH(alquilo C1-4). Algunos ejemplos particulares de sustituyentes para hetAr2 incluyen metilo, etilo, cloro, OMe, y NHCH(CH3)2. En ciertos compuestos desvelados, hetAr2 esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 de dichos sustituyentes. Algunos valores particulares de R2 cuando 30 esta representado por hetAr2 incluyen las estructuras:
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En ciertos compuestos desvelados, R2 es hetCic1. Algunos ejemplos de hetCic1 incluyen anillos de azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo unidos por carbono opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre (alquilo C1-4), CO2H y CO2(alquilo C1-4). Algunos ejemplos de sustituyentes incluyen metilo, etilo, propilo, CO2Me, CO2Et y CO2C(CH3)3. En algunos compuestos desvelados, hetCic1 esta opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes. Los valores particulares para R2 representado por hetCic1 incluyen las estructuras:
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En ciertos compuestos desvelados, R2 es hetCic2. Algunos ejemplos incluyen un anillo de piridinona o piridazinona que esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo (C1-4) tal como un grupo metilo o etilo. Algunos valores particulares de R2 cuando esta representado por hetCic2 incluyen las estructuras:
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En ciertos compuestos desvelados, R2 se selecciona entre (i) anillos de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo y tiazolilo opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre (alquilo C1-4), halogeno, alcoxi (C1-4) y NH(alquilo C1-4); (ii) anillos de azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo unidos por carbono opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre (alquilo C1-4), CO2H y CO2(alquilo C1-4); y (iii) un anillo de piridinona o piridazinona que esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo (C1-4).
En ciertos compuestos desvelados, R2 se selecciona entre las estructuras:
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En ciertos compuestos desvelados, R2 es fenilo que esta opcionalmente sustituido con un grupo NHSO2(alquilo C1- 4) tal como un grupo metanosulfonamido o etanosulfonamido. Los valores particulares para R2 incluyen las estructuras:
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En ciertos compuestos desvelados, R2 es C(=O)NReRf o C(=O)ORg.
En ciertos compuestos desvelados, R2 es C(=O)NReRf. En ciertos compuestos desvelados, Re es H o alquilo (C1-4) y Rf es H, alquilo (C1-4), o cicloalquilo (C3-6). Algunos valores particulares para R2 incluyen C(=O)NH2, C(=O)NMe, C(=O)NMe2 y C(=O)NH-ciclopropilo.
En ciertos compuestos desvelados R2 es C(=O)NReRf, donde NReRf forma un anillo azacfclico de 4 a 6 miembros que tiene opcionalmente un heteroatomo de anillo adicional seleccionado entre N y O, en la que el anillo azacfclico esta opcionalmente sustituido con OH. Algunos valores particulares para R2 incluyen las estructuras:
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En ciertos compuestos desvelados donde R2 es C(=O)ORg. Algunos ejemplos particulares incluyen C(=O)OH y C(=O)Me.
Ahora por referencia a los sustituyentes en el anillo en la position 5 de la Formula I, en algunos compuestos desvelados Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2. En algunos compuestos desvelados, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, OMe, cF3 y CHF2. En ciertos compuestos desvelados, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes. Algunos valores particulares para Y incluyen fenilo, 3-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2- metoxi-5-fluorofenilo, 2-trifluorometil-5-fluorofenilo, 2-difluorometil-5-fluorofenilo y 3-cloro-5-fluorofenilo.
En algunos compuestos desvelados, Y es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo seleccionado entre N y S y opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno. Algunos ejemplos incluyen grupos piridilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno o mas atomos de halogeno, por ejemplo uno o mas atomos de fluor. Algunos valores particulares para Y incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 5-fluoropirid-3-ilo y 2-tienilo.
En algunos compuestos desvelados, el grupo Y tiene la configuration absoluta mostrada en la Figura la:
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Por referenda al sustituyente R3, en algunos compuestos desvelados R3 es H. En algunos compuestos desvelados R3 es alquilo (C1-4), por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. Algunos valores particulares para R3 incluyen hidrogeno y metilo.
Por referencia al sustituyente R4, en algunos compuestos desvelados R4 es halogeno. Algunos ejemplos particulares son fluor y cloro.
En algunos compuestos desvelados, R4 es alquilo (C1-4), tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, o butilo. Un ejemplo particular es metilo.
En algunos compuestos desvelados, R4 es OH.
En algunos compuestos desvelados, R4 es alcoxi (C1-4), por ejemplo OMe y OEt.
En algunos compuestos desvelados, R4 es NH2.
En algunos compuestos desvelados, R4 es NH(alquilo C1-4), por ejemplo NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr o NHBu. Un ejemplo particular es NHMe.
En algunos compuestos desvelados, R4 es CH2OH.
En algunos compuestos desvelados, cada R4 se selecciona independientemente entre F, Cl, OH, OMe, NH2, Me, CH2OH y NHMe.
En algunos compuestos desvelados, n es 0, 1, 2, 3 o 4. En algunos compuestos desvelados, n es 0, 1, 2 o 3. En algunos compuestos desvelados, n es 0, 1 o 2.
Siguiendo por referencia al anillo en la posicion 5 de la Formula I, en ciertos compuestos desvelados, X es nulo, - CH2- o -CH2CH2-.
En algunos compuestos desvelados X es nulo, de un modo tal que el anillo heterocfclico en la posicion 5 de la Formula I tiene la estructura:
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(R4)n
donde R3, R4, Y y n son como se definen en el presente documento. En algunos compuestos desvelados, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2. En algunos compuestos desvelados, Y es anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo seleccionado entre N y S, en la que dicho anillo de heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno. En algunos compuestos desvelados, R3 es hidrogeno. En otros compuestos desvelados, R3 es metilo. Un ejemplo particular del anillo en la posicion 5 de la Formula I cuando X es nulo incluye las estructuras:
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En algunos compuestos desvelados, X es CH2, de un modo tal que el anillo heterocfclico en la posicion 5 de la Formula I tiene la estructura:
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donde R3, R4, Y y n son como se definen en el presente documento. En algunos compuestos desvelados Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2. En algunos compuestos desvelados, Y es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo seleccionado entre N y S, en la que dicho anillo de heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno. En algunos compuestos desvelados, R3 es hidrogeno. En otros compuestos desvelados, R3 es metilo. En algunos compuestos desvelados, cada R4 se selecciona independientemente entre F, Cl, Me, OH, OMe, NH2, NHMe, CH2OH, CHF2 y CF3. En algunos compuestos desvelados, n es 0, 1 o 2. Algunos ejemplos particulares del anillo en la posicion 5 de la Formula I cuando X es CH2 incluyen las estructuras:
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En algunos compuestos desvelados, X es CH2CH2, de un modo tal que el anillo heterocfclico en la posicion 5 de la Formula I tiene la estructura:
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donde R3, R4, Y y n son como se definen en el presente documento. En algunos compuestos desvelados, fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2. En algunos compuestos desvelados, Y es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo seleccionado entre N y S, en la que dicho anillo de heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno. En algunos compuestos desvelados, R3 es hidrogeno. En otros compuestos desvelados, R3 es metilo. En algunos compuestos desvelados, n es 0, 1 o 2. En algunos compuestos desvelados, n es 0. Algunos ejemplos particulares del anillo en la posicion 5 de la Formula I cuando X es Ch2CH2
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incluyen las estructuras:
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En algunos compuestos desvelados, X es -CH2O-. En algunos compuestos desvelados, el anillo heterocfclico en la position 5 de la Formula I tiene la estructura:
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donde R3, R4, Y y n son como se definen en el presente documento. En algunos compuestos desvelados, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alcoxi (Cl-4), CF3 y CHF2. En algunos compuestos desvelados, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F y alcoxi (C1-4). En algunos compuestos desvelados, Y es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo seleccionado entre N y S, en la que dicho anillo de heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno. En algunos compuestos desvelados, R3 es hidrogeno. En otros compuestos desvelados, R3 es metilo. En algunos compuestos desvelados, n es 0, 1 o 2. Algunos ejemplos particulares del anillo en la posicion 5 de la Formula I cuando X es - CH2O- incluyen las estructuras:
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En algunos compuestos desvelados, X es -CH2NRd-. En algunos compuestos desvelados, el anillo heterocfclico en la posicion 5 de la Formula I tiene la estructura:
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/N (R4)n
Rd
donde R3, R4, Y, Rd y n son como se definen en el presente documento. En algunos compuestos desvelados, Rd es H. En algunos compuestos desvelados, Rd es (alquilo C1-4), por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, o butilo. Un ejemplo particular es metilo. En algunos compuestos desvelados, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2. En algunos compuestos desvelados, Y es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo seleccionado entre N y S, en la que dicho anillo de heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno. En algunos compuestos desvelados, n es 0. Algunos ejemplos particulares del anillo en la posicion 5 de la Formula I cuando X es-CH2NRd- incluyen las estructuras:
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Los compuestos de Formula I incluyen compuestos de Formula Ib, en la que R1 es H o (alquilo C1-6);
R2 es NRbRc;
NRbRc forma un anillo heteroclclico de 4 miembros que tiene un atomo de nitrogeno de anillo, en la que dicho anillo heteroclclico esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, OH, (alquilo C1-4), alcoxi (C1-4), -OC(=O)(alquilo C1-4), NH2, -NHC(=O)O(alquilo C1-4) e hidroxialquilo (C1-4),
o NRbRc forma un anillo heteroclclico de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo que es nitrogeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroatomo o grupo de anillo seleccionado entre N, O y SO2, en la que el anillo heteroclclico esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halogeno, CF3, alquilo (C1-4), CO2(alquilo C1-4), CO2H, NH2, NHC(=O)O(alquilo C1-4) y oxo;
Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2;
X es nulo, -CH2- o -CH2CH2-;
R3 es H o (alquilo C1-4);
cada R4 se selecciona independientemente entre halogeno, alquilo (C1-4), OH, alcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4) y CH2OH; y n es 0, 1 o 2.
En algunos compuestos desvelados de Formula Ib, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno. En algunos compuestos desvelados de Formula Ib, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos atomos de fluor.
En algunos compuestos desvelados de Formula Ib, NRbRc forma un anillo heteroclclico de 4 miembros que tiene un atomo de nitrogeno de anillo, en la que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, OH, (alquilo C1-4), alcoxi (C1-4), -OC(=O)(alquilo C1-4), NH2, - NHC(=O)O(alquilo C1-4) e hidroxialquilo (C1-4), o (ii) NRbRc forma un anillo heteroclclico de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo que es nitrogeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroatomo o grupo de anillo seleccionado entre N, O y SO2, en la que el anillo heteroclclico esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halogeno, CF3, alquilo (C1-4), CO2(alquilo C1-4), CO2H, NH2, NHC(=O)O(alquilo C1-4) y oxo.
En algunos compuestos desvelados de Formula Ib, NRbRc forma un anillo heteroclclico de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo que es nitrogeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroatomo o grupo de anillo seleccionado entre N, O y SO2, en la que el anillo heteroclclico esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halogeno, CF3, alquilo (C1-4), CO2(alquilo C1-4), CO2H, NH2, NHC(=O)O(alquilo C1-4) y oxo.
En algunos compuestos desvelados de Formula Ib, n es cero o uno.
En algunos compuestos desvelados de Formula Ib, R es hidrogeno.
Los compuestos de Formula Ib incluyen compuestos de Formula Ic en la que:
R1 es H o (alquilo C1-6);
R2 es NRbRc;
NRbRc forma un anillo heteroclclico de 4 miembros que tiene un atomo de nitrogeno de anillo, anillo heteroclclico esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente entre halogeno, OH, (alquilo C1-4), alcoxi (C1-4), -OC(=O)(alquilo NHC(=O)O(alquilo C1-4) e hidroxialquilo (C1-4);
Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2;
X es -CH2-;
R3 es H o (alquilo C1-4);
cada R4 se selecciona independientemente entre halogeno, alquilo (C1-4), OH, alcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4) y CH2OH; y n es 0, 1 o 2.
En algunos compuestos desvelados de Formula Ic, el anillo heteroclclico formado por NRbRc esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre F, OH, metilo, OMe, OC(=O)C(CH3)2, NH2, -NHC(=O)OC(CH3)3 y CH2OH.
En algunos compuestos desvelados de Formula Ic, el anillo heteroclclico formado por NRbRc es un anillo azaclclico de 4 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, (alquilo C1-4), y -O(alquilo C1-4), por ejemplo OH, Me y OMe.
en la que dicho seleccionados C1-4), NH2, -
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En algunos compuestos desvelados de Formula Ic, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno. En algunos compuestos desvelados de Formula Ic, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos atomos de fluor.
Los compuestos de Formula Ib tambien incluyen compuestos de Formula Id en la que:
R1 es H o (alquilo C1-6);
R2 es NRbRc;
NRbRc forma un anillo heteroclclico de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo que es nitrogeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroatomo o grupo de anillo seleccionado entre N, O y SO2, en la que el anillo heteroclclico esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halogeno, CF3, alquilo (C1-4), CO2(alquilo C1-4), CO2H, NH2, NHC(=O)O(alquilo C1-4) y oxo;
Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2;
X es -CH2-;
R3 es H o (alquilo C1-4);
cada R4 se selecciona independientemente entre halogeno, alquilo (C1-4), OH, alcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4) y CH2OH; y n es 0, 1 o 2.
En algunos compuestos desvelados de Formula Id, el anillo heteroclclico formado por NRbRc esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo.
En algunos compuestos desvelados de Formula Id, el anillo heteroclclico formado por NRbRc es un anillo azaclclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo.
En algunos compuestos desvelados de Formula Id, el anillo heteroclclico formado por NRbRc es un anillo azaclclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo.
En ciertos compuestos desvelados de Formula Id, -NRbRc forma un anillo azaclclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y Me.
En algunos compuestos desvelados de Formula Id, el anillo heteroclclico formado por NRbRc es un anillo azaclclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo.
En algunos compuestos desvelados de Formula Id, el anillo heteroclclico formado por NRbRc es un anillo azaclclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y alquilo (C1-4), por ejemplo OH y Me.
En algunos compuestos desvelados de Formula Id, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno. En algunos compuestos desvelados de Formula Id, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos atomos de fluor.
En algunos compuestos desvelados de Formula Ic o Id, n es cero o uno.
En algunos compuestos desvelados de Formula Ic o Id, R3 es hidrogeno.
En algunos compuestos desvelados de Formula Ic o Id, R1 es hidrogeno.
Los compuestos de Formula I incluyen compuestos de Formula Ie, en la que:
R1 es H o (alquilo C1-6);
R2 es NRbRc;
NRbRc forma un anillo heteroclclico de 4 miembros que tiene un atomo de nitrogeno de anillo, en la que dicho anillo heteroclclico esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, OH, (alquilo C1-4), alcoxi (C1-4), -OC(=O)(alquilo C1-4), NH2, -NHC(=O)O(alquilo C1-4) e hidroxialquilo (C1-4),
o NRbRc forma un anillo heteroclclico de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo que es nitrogeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroatomo o grupo de anillo seleccionado entre N, O y SO2, en la que el anillo heteroclclico esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halogeno, CF3, alquilo (C1-4), CO2(alquilo C1-4), CO2H, NH2, NHC(=O)O(alquilo C1-4) y oxo;
Y es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo seleccionado entre N y S, en la
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que dicho anillo de heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;
X es nulo, -CH2- o -CH2CH2-;
R3 es H o (alquilo C1-4);
cada R4 se selecciona independientemente entre halogeno, alquilo (C1-4), OH, alcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4) y CH2OH; y n es 0, 1 o 2.
Los compuestos de Formula I incluyen compuestos de Formula If, en la que:
R1 es H o (alquilo C1-6);
R2 es alquilo (C1-4), fluoroalquilo (C1-4), CF3, hidroxialquilo (C1-4), -(alquilo C1-41hetAr1, -(alquilo C1-4)NH2, - (alquilo C1-4)NH(alquilo C1-4), -(alquilo C1-4)N(alquilo C1-4)2, hetAr2, hetCic, hetCic2, fenilo que esta opcionalmente sustituido con NHSO2(alquilo C1-4), o cicloalquilo (C3-6) que esta opcionalmente sustituido con (alquilo C1-4), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2(alquilo C1-4), CO2H, C(=O)NReRf o C(=O)ORg; hetAr1 es un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 atomos de nitrogeno de anillo;
hetAr2 es anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene al menos un atomo de nitrogeno de anillo y que tiene opcionalmente un segundo heteroatomo de anillo seleccionado independientemente entre N y S, en la que dicho anillo de heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre (alquilo C1-4), halogeno, -alcoxi (C1-4), y NH(alquilo C1-4);
hetCic1 es un anillo azaclclico de 4 a 6 miembros unido por carbono opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre (alquilo C1-4), y CO2(alquilo C1-4);
hetCic2 es un anillo de piridinona o piridazinona que esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo (C1-4);
Re es H o alquilo (C1-4);
Rf es H, alquilo (C1-4), o cicloalquilo (C3-6);
o NReRf forma un anillo azaclclico de 5 a 6 miembros que tiene opcionalmente un heteroatomo de anillo adicional seleccionado entre N y O, en la que el anillo azaclclico esta opcionalmente sustituido con OH;
Rg es H o alquilo (C1-6);
Y es (i) fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2, o (ii) un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo seleccionado entre N y S, en la que dicho anillo de heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;
X es nulo, -CH2-, -CH2CH2-;
Rd es H o (alquilo C1-4);
R3 es H o (alquilo C1-4);
cada R4 se selecciona independientemente entre halogeno, alquilo (C1-4), OH, alcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4) y CH2OH; y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
En algunos compuestos desvelados de Formula If, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2.
En algunos compuestos desvelados de Formula If, Y es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo seleccionado entre N y S, en la que dicho anillo de heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
En algunos compuestos desvelados de Formula If, R2 se selecciona entre alquilo (C1-4), fluoroalquilo (C1-4), CF3, - hidroxialquilo (C1-4), (alquilo C1-4)hetAr1, y -(alquilo C1-4)NH(alquilo C1-4).
En algunos compuestos desvelados de Formula If, R2 se selecciona entre metilo, isopropilo, terc-butilo, CF(CH3)2, CF3, C(CH3)2OH y C(CH3)2CH2OH, 2-(1,2,4-triazolilo)propan-2-ilo, y -C(CH3)2NHCH3.
En algunos compuestos desvelados de Formula If, R2 es un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo opcionalmente sustituido con (alquilo C1-4), CN, OH, CF3, CO2(alquilo C1-4) o CO2H.
En algunos compuestos desvelados de Formula If, R2 se selecciona entre hetAr2, hetCic1, y hetCic2.
En algunos compuestos desvelados de Formula If, R2 se selecciona entre (i) anillos de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo y tiazolilo opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre (alquilo C1-4), halogeno, alcoxi (C1-4) y NH(alquilo C1-4); (ii) anillos de azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo unidos por carbono opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre (alquilo C1-4), CO2H y CO2(alquilo C1-4); y (iii) un anillo de piridinona o piridazinona que esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo (C1-4).
En algunos compuestos desvelados de Formula If, R2 es C(=O)NReRf o C(=O)ORg.
Los compuestos de Formula I incluyen compuestos de Formula Ig, en la que R1 es H o (alquilo C1-6);
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R2 es NRbRc;
Rb es H o (alquilo C1-6);
Rc es H, alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), hetAr3, o fenilo, en la que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, CN, CF3 y -O(alquilo C1-4); hetAr3 es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroatomos de anillo seleccionados independientemente entre N y O y opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-4);
Y es (i) fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2, o (ii) un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo seleccionado entre N y S, en la que dicho anillo de heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;
X es nulo, -CH2- o -CH2CH2-;
Rd es H o (alquilo C1-4);
R3 es H o (alquilo C1-4);
cada R4 se selecciona independientemente entre halogeno, alquilo (C1-4), OH, alcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4) y CH2OH; y n es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6.
En algunos compuestos desvelados de Formula Ig, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2.
En algunos compuestos desvelados de Formula Ig, Y es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene un heteroatomo de anillo seleccionado entre N y S, en la que dicho anillo de heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
En algunos compuestos desvelados de Formula Ig, Rc se selecciona entre H, Me, t-butilo, CH2CH2OH y CH2CH2CH2OH, dimetilisoxazolilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, cianofenilo, metoxifenilo, trifluorometilfenilo, diclorofenilo, y trimetoxifenilo. Algunos ejemplos mas particulares incluyen 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-metoxifenilo, 2-4-diclorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,5-diclorofenilo, y 3,4,5- trimetoxifenilo.
En algunos compuestos desvelados de Formula Ig, n es 0, 1 o 2.
Se ha de entender que ciertos compuestos obtenidos con los compuestos intermedios acuerdo con la invencion pueden contener uno o mas centros de asimetrla y por lo tanto se pueden preparar y aislar en una mezcla de isomeros tal como una mezcla racemica o diastereomerica, o en una forma enantiomericamente pura. Se pretende que todas las formas estereoisomericas de los compuestos, que incluyen, pero no se limitan a, diastereomeros, enantiomeros y atropisomeros, as! como mezclas de los mismos tales como mezclas racemicas, formen parte de la presente divulgacion.
En las estructuras que se muestran en el presente documento, cuando no se especifique la estereoqulmica de cualquier atomo quiral en particular, entonces se contemplan todos los estereoisomeros y se incluyen como los compuestos de la divulgacion. Cuando se especifique la estereoqulmica mediante una cuna solida o una llnea punteada representando una configuracion particular, entonces ese estereoisomero se especifica y define de ese modo.
Tambien se ha de entender que ciertos compuestos de Formula I se pueden usar como compuestos intermedios para otros compuestos de Formula I.
Los compuestos de Formula I incluyen las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Ademas, los compuestos de Formula I tambien incluyen otras sales de tales compuestos que no son necesariamente sales farmaceuticamente aceptables, y que pueden ser utiles como compuestos intermedios para preparar y/o purificar los compuestos de Formula I y/o para separar enantiomeros de los compuestos de Formula I. Algunos ejemplos de sales particulares incluyen sales de hidrogenosulfato, sales de clorhidrato y sales de trifluoroacetato.
Ademas, se ha de entender que los compuestos de Formula I y sus sales se pueden aislar en forma de solvatos.
Los compuestos de Formula I tambien incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o mas atomos enriquecidos isotopicamente. Por ejemplo, los compuestos de Formula I que incluyen compuestos en los que uno o mas atomos de hidrogeno se reemplazan con deuterio o tritio, o uno o mas atomos de carbono se reemplazan con un carbono enriquecido en 13C o 14C, estan dentro del alcance de la presente invencion.
La expresion "alquilo (C1-4)", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo monovalentes saturados lineales o de cadena ramificada de uno a cuatro atomos de carbono, respectivamente. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-metil-1-propilo, 2-butilo, y 2-metil-2-propilo.
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La expresion "alcoxi (C1-4)", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales monovalentes saturados lineales o de cadena ramificada de uno a cuatro atomos de carbono, respectivamente, en los que el radical esta en el atomo de oxfgeno.
La expresion "hidroxialquilo (C1-4)", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo monovalentes saturados lineales o de cadena ramificada de uno a cuatro atomos de carbono, respectivamente, en los que uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza con un grupo OH.
El termino "halogeno" incluye fluor, cloro, bromo y yodo.
De acuerdo con otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un proceso para la preparation de un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento que comprende:
(a) para un compuesto de Formula I en la que R2 es NRbRc, hacer reaccionar el correspondiente compuesto de formula II
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con un compuesto que tiene la formula HNRbRc en presencia de un reactivo de acoplamiento; o
(b) para un compuesto de Formula I en la que R2 es NRbRc y Rb es H, hacer reaccionar el correspondiente compuesto de formula II con un compuesto que tiene la formula O=C=N-Rc; o
(c) para un compuesto de Formula I en la que R2 es hetAr2 o un anillo de fenilo que esta opcionalmente sustituido con NHSO2(alquilo C1-4), hacer reaccionar el correspondiente compuesto de Formula II con el correspondiente compuesto que tiene la formula HOC(=O)R2 en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base; o
(d) para un compuesto de Formula I en la que R2 es alquilo (C1-4), fluoroalquilo (C1-4), Cf3, hidroxialquilo (C1- 4), o cicloalquilo (C3-6) que esta opcionalmente sustituido con (alquilo C1-4), CN, OH, CF3, CO2(alquilo C1-4) o CO2H, hacer reaccionar el correspondiente compuesto de Formula II con el correspondiente compuesto que tiene la formula (R2CO)2O en presencia de una base; o
(e) para un compuesto de Formula I en la que R2 es alquilo (C1-4), fluoroalquilo (C1-4), CF3, hidroxialquilo (C1- 4), o cicloalquilo (C3-6) que esta opcionalmente sustituido con (alquilo C1-4), CN, OH, CF3, CO2(alquilo C1-4) o CO2H, hacer reaccionar el correspondiente compuesto de Formula II con el correspondiente compuesto que tiene la formula HOC(=O)R2 en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base; o
(f) para un compuesto de Formula I en la que R2 es C(=O)NReRf, hacer reaccionar un compuesto de formula VII
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VII
con un compuesto que tiene la formula HNReRf en presencia de una base; o
(g) para un compuesto de Formula I en la que R2 es C(=O)ORg, hacer reaccionar un compuesto de Formula II con 2-cloro-2-oxoacetato de metilo, y tratar con un hidroxido alcalino para preparar un compuesto de formula I donde Rg es H; y
si se desea, retirar o anadir cualquier grupo protector y, si se desea, formar una sal.
Por referencia a los metodos (a) y (e), algunos ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen CDI (carbonildiimidazol), fosgeno, y carbonato de bis(triclorometilo). La reaction se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria, tal como DIEA (diisopropiletilamina). Algunos disolventes adecuados incluyen diclorometano, dicloroetano, THF, y DMF. La reaccion se lleva a cabo convenientemente a temperatura ambiente.
Compuestos de formula II
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se puede preparar por reduction del correspondiente compuesto de formula III
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en condiciones de reduction convencionales, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de formula II con polvo de cinc en condiciones acidas, tal como en presencia de NH4Cl (acuoso saturado), HCl, o acido acetico. Otro ejemplo de tales condiciones de reduction convencionales incluye hacer reaccionar los compuestos de formula III en una atmosfera de hidrogeno en presencia de un catalizador de metal precioso a los correspondientes compuestos de formula II.
Los compuestos de Formula III se pueden preparar por nitration del correspondiente compuesto que tiene la formula IV
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usando condiciones de nitration convencionales conocidas en la tecnica, por ejemplo haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de Formula IV con acido nftrico en presencia de un agente de activation tal como TFA o acido sulfurico concentrado.
Los compuestos de la formula IV se pueden preparar por acoplamiento del correspondiente compuesto de Formula V
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Z N V
donde Z es un grupo o atomo saliente, tal como un halogeno (por ejemplo Cl), con el correspondiente compuesto que tiene la formula VI
R3
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X
VI
donde R3, R4, n, X e Y son como se definen en el presente documento, en un disolvente adecuado tal como un alcohol (por ejemplo n-butanol o isopropanol), a temperaturas elevadas, por ejemplo a temperaturas entre 100 y 180 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 140 °C. Los compuestos de Formula V estan disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante metodos convencionales conocidos en la tecnica.
Por referencia al metodo (b), algunos disolventes adecuados incluyen diclorometano, dicloroetano, THF, y DMF. La reaction se lleva a cabo convenientemente a temperatura ambiente.
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Por referenda al metodo (c), algunos reactivos de acoplamiento adecuados incluyen HATU, HBTU, TBTU, DCC (N,N'-diciclohexilcarbodiimida), DIEC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) y cualquier otro reactivo de acoplamiento de amida bien conocido por los expertos en la materia. Algunas bases adecuadas incluyen bases de amina terciaria tales como diisopropiletilamina (DIEA) y trietilamina. Algunos disolventes adecuados incluyen DMF y CH3CN. La reaccion se lleva a cabo convenientemente a temperaturas entre 0 °C y la temperatura ambiente.
Por referencia al metodo (d), algunas bases adecuadas incluyen bases de amina tales como piridina o trietilamina, y algunos reactivos de acoplamiento adecuados incluyen HATu, HBTU, TBTU, DCC (N,N'-diciclohexilcarbodiimida), DIEC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) y cualquier otro reactivo de acoplamiento de amida bien conocido por los expertos en la materia. Algunos disolventes adecuados incluyen diclorometano y dicloroetano. La reaccion se lleva a cabo convenientemente a temperaturas entre 0 °C y la temperatura ambiente.
La capacidad de los compuestos para actuar como inhibidores de TrkA se puede demostrar mediante los ensayos que se describen en los Ejemplos A y B. La capacidad de los compuestos para actuar como inhibidores de TrkB se puede demostrar mediante el ensayo que se describe en el Ejemplo B.
Los compuestos de Formula I son utiles para tratar dolor cronico y agudo, incluyendo dolor asociado a cancer, cirugla, y fractura osea. Ciertos compuestos que son inhibidores de TrkA y/o TrkB pueden ser utiles en el tratamiento de multiples tipos de dolor incluyendo dolor inflamatorio, dolor neuropatico, y dolor asociado a cancer, cirugla, y fractura osea.
Los compuestos de Formula I tambien son utiles para tratar canceres que incluyen neuroblastoma, cancer de ovario, pancreatico y colorrectal.
Los compuestos de Formula I tambien son utiles para tratar inflamacion y ciertas enfermedades infecciosas.
Ademas, los compuestos de Formula I tambien se pueden usar para tratar cistitis intersticial (IC), slndrome de vejiga dolorosa (PBS), incontinencia urinaria, asma, anorexia, dermatitis atopica, y psoriasis.
Los compuestos de Formula I tambien se pueden usar para tratar desmielinizacion y dismielinizacion por estimulacion de la mielinizacion, supervivencia neuronal, y diferenciacion de oligodendrocitos mediante el bloqueo de la interaccion Sp35-TrkA.
Los compuestos de Formula I que son inhibidores dobles de TrkA y TrkB pueden ser utiles en el tratamiento de multiples tipos de dolor incluyendo dolor inflamatorio, dolor neuropatico, dolor quirurgico y dolor asociado a cancer.
Los compuestos de Formula I pueden ser de valor terapeutico de utilidad en el tratamiento de enfermedades relacionadas con los huesos (tales como las que implican reabsorcion osea). Algunos ejemplos de enfermedades relacionadas con los huesos incluyen enfermedades oseas metastasicas, perdida osea inducida por tratamiento, osteoporosis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Paget, y enfermedad periodontal. La osteoporosis se pueda atribuir a (1) menopausia en las mujeres, (2) envejecimiento en hombres o mujeres, (3) crecimiento oseo inferior al optimo durante la infancia y adolescencia que da como resultado una insuficiencia para alcanzar la masa osea pico, y/o (4) perdida osea derivada de otras patologlas, trastornos alimentarios, medicaciones y/o tratamientos medicos.
Otras enfermedades osteollticas que se pueden tratar estan mas localizadas. Un ejemplo particular es osteolisis inducida por tumor metastasico. En esta afeccion, canceres oseos y metastasis oseas inducen osteolisis localizada que causa dolor, debilidad osea y fracturas. Tal osteolisis localizada tambien permite que los tumores crezcan mas al crear mas espacio para ellos en el hueso y liberar factores de crecimiento desde la matriz osea. En la actualidad, los canceres que se conoce que causan osteolisis inducida por tumor incluyen tumores malignos hematologicos (por ejemplo, mieloma y linfoma) y tumores solidos (por ejemplo, mama, prostata, pulmonar, renal y tiroides).
Como se usa en el presente documento, el termino tratamiento incluye profilaxis as! como tratamiento de una afeccion existente.
Los compuestos de Formula I se pueden usar junto con uno o mas farmacos adicionales que funcionan mediante un mecanismo de accion igual o diferente. Tal tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la administracion simultanea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Algunos ejemplos incluyen compuestos antiinflamatorios, esteroides (por ejemplo, dexametasona, cortisona y fluticasona), analgesicos tales como AINE (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, indometacina, y ketoprofeno), y opioides (tales como morfina), y agentes quimioterapeuticos.
En el campo de la oncologla medica es una practica habitual usar una combinacion de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cancer. En oncologla medica, los otros componentes de tal tratamiento conjunto ademas de las composiciones que comprenden los compuestos de Formula I pueden ser, por ejemplo, cirugla, radioterapia, quimioterapia, inhibidores de la transduccion de senal y/o anticuerpos monoclonales.
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Por lo tanto, los compuestos de Formula I se pueden administrar en combinacion con uno o mas agentes seleccionados entre inhibidores mitoticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, ADN o ARN antisentido, antibioticos de intercalacion, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores de transduccion de senal, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimaticos, moduladores del receptor retinoide, inhibidores del proteasoma, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis, agentes citostaticos, antiandrogenos, anticuerpos dirigidos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, e inhibidores de la prenil- protelna transferasa.
La expresion "cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto que, cuando se administra a un mamlfero con necesidad de tal tratamiento, es suficiente para (i) tratar o prevenir una enfermedad, afeccion, o trastorno particular que se puede tratar con un inhibidor de TrkA y/o TrkB, (ii) atenuar, mejorar, o eliminar uno o mas slntomas de la enfermedad, afeccion, o trastorno particular, o (iii) prevenir o retrasar la aparicion de uno o mas slntomas de la enfermedad, afeccion, o trastorno particular descrito en el presente documento.
La cantidad de un compuesto de Formula I que corresponded con tal cantidad variara dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la patologla y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del mamlfero con necesidad de tratamiento, pero no obstante se puede determinar de forma rutinaria por el experto en la materia.
Como se usa en el presente documento, el termino "mamlfero" se refiere a un animal de sangre caliente que tiene o esta en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en el presente documento e incluye, pero no se limita a, cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hamsteres, y primates, incluyendo seres humanos.
Los compuestos de Formula I se pueden administrar mediante cualquier ruta conveniente, por ejemplo en el tracto gastrointestinal (por ejemplo, por via rectal u oral), la nariz, pulmones, musculatura o vasculatura, o por via transdermica o dermica. Los compuestos se pueden administrar en cualquier forma de administracion conveniente, por ejemplo comprimidos, polvos, capsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizaciones, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Tales composiciones pueden contener compuestos convencionales en preparaciones farmaceuticas, por ejemplo diluyentes, vehlculos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes de volumen, y agentes activos adicionales. Si se desea administracion parenteral, las composiciones seran esteriles y en una forma de solucion o suspension adecuada para inyeccion o infusion.
De acuerdo con otro aspecto, la presente divulgacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento. En la presente divulgacion, la composicion farmaceutica incluye el compuesto de Formula I junto con un diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, tal como el tratamiento de una afeccion que se puede tratar con un inhibidor de TrkA y/o TrkB, tal como una afeccion mediada por TrkA y/o TrkB, tal como una o mas afecciones descritas en el presente documento.
En la presente divulgacion, un compuesto de Formula I se selecciona entre uno cualquiera de:
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pi razolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida; (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidi n-3-il)-1, 1 -dimetilurea; (R)-1-terc-butil-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pi rrolidi n-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidi n-3-il)urea; (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-fenilurea; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pi razolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isobuti ramida;
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida;
(R)-N-(5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida;
(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida;
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida;
N-(5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)pi razolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida;
(R)-N-(5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida;
(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pi rrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pi rimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida;
(R) -N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pi razolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pi rrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pi rimidin-3-il)-3-hidroxipi rrolidi n-1-carboxamida; (3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidi n-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,4-dihidroxipi rrolidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pi razolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pi razolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxamida; (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea; (R)-1-(4-clorofenil)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pi razolo[1,5-a]pirimidin-3-il)urea; (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-(4-metoxifenil)urea; (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida;
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(R) -N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pi razolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipi rrolidin-1- carboxamida;
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pi rimidin-3-il)-3-hidroxi pirrolidin-1- carboxamida;
(R) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pi rimidin-3-il)-3-hidroxi piperidin-1- carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pi razolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipi peridin-1- carboxamida;
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropi ridin-3-il)pi rrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidi n-3-il)-3-hidroxi pirrolidin-1-carboxamida;
(R) -N-(5-((R)-2-(5-fluoropi ridin-3-il)pi rrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidi n-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pi rrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pi rimidin-3-il)-3-hidroxipi rrolidin-1-carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pi rimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(1 S,4S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pi rrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidi n-3-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- carboxamida;
(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipi rrolidin-1-carboxamida; (1S,3R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida; (1S,3S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pi razolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida; (R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pi rrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N2, N2-dimetiloxalamida; (R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pi rrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N2-metiloxalamida; (R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)oxalamida; (R)-N1-ciclopropil-N2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pi rimidin-3-il)oxalamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pi razolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoacetamida; N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pi razolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoacetamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pi razolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-morfolino-2-oxoacetamida; (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oxoacetato de metilo; acido (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oxoacetico;
y sales de los mismos.
Algunos ejemplos particulares de sales de los compuestos anteriores incluyen sales de hidrogenosulfato, sales de clorhidrato y sales de trifluoroacetato.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran los compuestos intermedios de la invencion as! como los compuestos de formula I que se pueden obtener con los mismos. En los ejemplos descritos a continuacion, a menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company Lancaster, TCI o Maybridge, y se usaron sin purificacion adicional a menos que se indique otra cosa. Se adquirieron tetrahidrofurano (tHf), diclorometano (DCM, cloruro de metileno), tolueno, y dioxano en Aldrich en botellas Sure/Seal™ y se usaron tal como se recibieron.
Las reacciones que se exponen a continuacion se realizaron generalmente con presion positiva de nitrogeno o argon o con un tubo de secado (a menos que se indique otra cosa) en disolventes anhidros, y los matraces de reaccion se equiparon por lo general con septos de caucho para la introduction de sustratos y reactivos mediante una jeringa. El material de vidrio se seco al horno y/o se seco termicamente.
La cromatografla en columna se realizo en un sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) que tenia una columna de fase inversa de gel de sllice o C-18, o en un cartucho SepPak de sllice (Waters).
Los acronimos que se encuentran en los ejemplos tienen los siguientes significados:
CDI
Carbonildiimidazol
DIEA
Diisopropiletilamina
DCM
Diclorometano
DME
Dimetoxietano
DMF
Dimetilformamida
DMSO
Dimetilsulfoxido
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
PS-DMAP
Dimetilaminopiridina unida a poliestireno
TFA
Acido trifluoroacetico
Ejemplo A
Ensayo ELISA de TrkA 5
Se uso un ensayo por inmunoadsorcion ligado a enzimas (ELISA) para evaluar la actividad de quinasa de TrkA en presencia de inhibidores. Se revistieron placas de microtitulacion de 384 pocillos Immulon 4HBX (Thermo n.° de catalogo 8755) con una solucion de 0,025 mg/ml de poli (Glu, Ala, Tyr; 6:3:1; Sigma P3899). Se incubaron diversas concentraciones del compuesto de ensayo, TrkA 2,5 nM (Invitrogen Corp., TrkA humana recombinante marcada con 10 histidina, dominio citoplasmatico), y aTp 500 pM durante 25 minutos a temperatura ambiente en las placas revestidas mientras se agitaba. El tampon de ensayo consistio en MOPS 25 mM a pH 7,5, Triton X-100 al 0,005 % (v/v) y MgCl2 5 mM. La mezcla de reaccion se retiro de la placa por lavado con PBS que contenla Tween 20 al 0,1 % (v/v). El producto de reaccion fosforilado se detecto usando 0,2 pg/ml de un anticuerpo monoclonal especlfico de fosfotirosina (clon PY20) conjugado con peroxidasa de rabano junto con el Sistema de Sustrato de Peroxidasa TMB 15 (KPL). Despues de la adicion de acido fosforico 1 M, se cuantifico la intensidad de color del sustrato cromogenico a traves de la absorbancia a 450 nm. Se calcularon los valores de CI50 usando un ajuste de curva loglstica de 4 o 5 parametros.
En este ensayo, los compuestos de Formula I tuvieron un valor promedio de CI50 inferior a 1000 nM. Ciertos 20 compuestos tuvieron un valor promedio de CI50 inferior a 100 nM. La Tabla 1 proporciona los valores de CI50 especlficos para los compuestos de Formula I cuando se sometieron a ensayo con este ensayo.
Tabla 1
Ejemplo n.°
CI50 enzimatico Elisa TrkA (nM)
1
20,7
2
15,8
3
22,2
4
5
5
12,1
6
19,2
7
77,5
8
13,7
9
820,8
10
187,9
11
171
12
26,5
13
32,2
14
9,7
15
13,3
16
27,5
17
19,7
18
4,6
19
10,1
20
4,8
21
27,9
22
11,5
23
41,7
24
55
Ejemplo n.°
CI50 enzimatico Elisa TrkA (nM)
25
82,3
26
45
27
106,7
28
57,4
29
98
30
153,7
31
88,3
32
115,6
33
4,7
34
98,2
35
20,2
36
18
37
8,7
38
85,5
39
25,7
40
30,8
41
4,1
42
28,3
43
11,7
44
13,4
45
6,3
46
37,3
47
190,3
48
15,3
49
29,2
50
12,4
51
5,2
52
4,2
53
31
54
14,2
55
3,1
56
14,4
57
2,2
58
3,1
59
1,7
60
4,2
61
4
62
4
63
1,7
64
7,5
Ejemplo n.°
CI50 enzimatico Elisa TrkA (nM)
65
16,5
66
52,5
67
3
68
4
69
6,2
70
55,6
71
3,5
72
45,5
73
8,5
74
15,3
75
7,4
76
53,3
77
71,8
78
47
79
5,7
80
320,2
81
8
82
6,6
83
35,4
84
3,2
85
5,7
86
14
87
14,6
88
156,1
89
896,1
90
11,3
91
10,2
92
107,4
93
28,5
94
20,3
95
42,5
96
27,4
97
47,45
98
7,65
99
4,65
100
15,85
101
10,1
102
12,75
103
82,4
104
7,65
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo n.°
CI50 enzimatico Elisa TrkA (nM)
105
4,7
Ejemplo B
Ensayo de TrkA y TrkB Omnia
Se evaluo la selectividad enzimatica de Trk usando reactivos de Ensayo de Quinasa Omnia™ de Invitrogen Corp. Enzyme (TrkA o TrkB de Invitrogen Corp.) y se incubaron compuestos de ensayo (diversas concentraciones) durante 10 minutos a temperatura ambiente en una placa de polipropileno de color blanco de 384 pocillos (Nunc, n.° de catalogo 267462). A continuacion, se anadieron a la placa Omnia Tyr Peptide n.° 4 (para TrkA) o n.° 5 (para TrkB), as! como ATP. Las concentraciones finales fueron las que siguen a continuacion: enzima 20 nM, ATP 500 pM para el ensayo de TrkA o ATP 1 mM para el ensayo de TrkB, sustrato peptldico 10 pM. El tampon de ensayo consistio en MOPS 25 mM a pH 7,5, Triton X-100 al 0,005 % (v/v) y MgCl2 5 mM. La produccion de peptido fosforilado se monitorizo de forma continua durante 70 minutos usando un lector de microplacas Molecular Devices FlexStation II384 (excitacion = 360 nm; emision = 485 nm). Las tasas iniciales se calculan a partir de las curvas de progreso. A continuacion, se calcularon los valores de CI50 a partir de estas tasas usando un ajuste de curva loglstica de 4 o 5 parametros.
En este ensayo, los compuestos de Formula I tuvieron un valor promedio de CI50 inferior a 1000 nM. Ciertos compuestos tuvieron un valor promedio de CI50 inferior a 100 nM.
Preparacion A
imagen39
Preparacion de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pi rrolidina
Etapa A: Preparacion de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo: una solucion de pirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo (20 g, 116,8 mmol) y (-) espartelna (32,9, 140 mmol) en MTBE (360 ml) se enfrio a -78 °C, y se introdujo gota a gota sec-BuLi (100 ml, 140 mmol, 1,4 M en ciclohexano) mediante una canula, manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 °C. La solucion resultante se agito durante 3 horas a -78 °C, seguido de la adicion gota a gota de una solucion de ZnCl2 (93,4 ml, 93,4 mmol, 1 M en Et2O) con agitacion rapida, manteniendo la temperatura interna por debajo de -65 °C. La suspension clara resultante se agito a -78 °C durante 30 minutos y a continuacion se calento a temperatura ambiente. La mezcla resultante se cargo con 2-bromo-1,4-difluorobenceno (14,5 ml, 128 mmol), seguido de Pd(OAc)2 (1,31 g, 5,8 mmol) y f-Bu3P-HBF4 (2,03 g, 7,0 mmol) en una porcion. Despues de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se anadieron 10,5 ml de solucion de NH4OH y la reaccion se agito durante otra hora. La suspension resultante se filtro a traves de CELITE y se lavo con Et2O (1 l). El filtrado se lavo con HCl (0,5 l, 1 M ac.) y solucion salina saturada. La fase organica se filtro y se concentro, y el producto en bruto se purifico por cromatografla en columna de sllice, eluyendo con un 5-10 % de EtOAc/hexanos para dar el producto (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo (23,9 g, 72 % de rendimiento).
Etapa B: Preparacion de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina: a (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butilo (23,9 g, 84,4 mmol) se anadieron 56,2 ml de HCl 4 N (dioxano). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se anadieron 200 ml de eter y la mezcla se agito durante 10 minutos. La suspension resultante se filtro, para producir la sal clorhidrato del producto en forma de un solido de color blanco (17,2 g). Para obtener la base libre, el producto de sal de HCl se disperso en una mezcla de EtOAc (200 ml) y solucion de NaOH (100 ml, 2 N ac.) Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado en forma de un llquido (13,2 g, 85 % de rendimiento).
Etapa C: Determinacion del exceso enantiomerico (% ee) de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina: a una solucion en etanol de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina se anadio un exceso de N-(2,4-dinitro-5-fluorofenil)-L-alanina amida (FDAA, reactivo de Marfey). La mezcla se calento a reflujo durante aproximadamente dos minutos. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con acetonitrilo y se inyecto en HPLC (columna YMC ODS-aQ 4,6 x 50 mm 3 pm 120 A; fase movil: 5-95 % del disolvente B en A; disolvente A: H2O/ 1 % de IPA/ acetato amonico 10 mM, y disolvente B: ACN/1 % de IPA/ acetato amonico 10 mM; caudal: 2 ml/min) para determinar el exceso enantiomerico del producto por calculo de las areas de pico de los dos derivados diastereomericos formados. Se preparo una mezcla racemica 1:1 de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el presente documento, reemplazando (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina con (rac)-2-(2,5-difluorofenil)pi rrolidina. Se determino que el % ee del producto obtenido como se ha descrito anteriormente era > 93 %.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Preparation B
imagen40
Preparation de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina
Etapa A: Preparation de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (Compuesto de acuerdo con la invention): en un tubo de reaction de presion se anadieron 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (4,2 g, 27 mmol), (R)- 2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina (Preparacion A; 5,3 g, 29 mmol), n-butanol anhidro (5 ml, 55 mmol), y DIEA (9,5 ml, 55 mmol). La suspension de color amarillento se cerro hermeticamente y se calento en un bano de aceite (160 °C) durante una noche. La reaction se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc (250 ml), y se filtro, y el solido se aclaro con EtOAc. El filtrado (330 ml) se lavo con agua (2 x 150 ml), solution salina saturada (100 ml), se concentro y se purifico por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexanos 2:1 para dar el producto en forma de un solido de color amarillento vivo (5,6 g, 68 % de rendimiento).
Etapa B: Preparacion de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina (Compuesto de acuerdo con la invention): se disolvio (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (3,3 g, 10,99 mmol) en 25 ml TFA a temperatura ambiente para dar una solution de color amarillento vivo, a continuation se anadio gota a gota acido nftrico (3,434 ml, 54,94 mmol) a la solution con agitation rapida. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante otros 15 minutos a temperatura ambiente, y a continuation se inactivo por vertido sobre hielo con agitation rapida. La suspension de color amarillento resultante se filtro, se aclaro con agua, a continuation el solido se trituro con MeOH (50 ml, sometiendo a ultrasonidos durante un breve perfodo de tiempo), y se filtro al vacfo, para dar el producto puro en forma de un polvo fino de color blanquecino (2,2 g, 58 % de rendimiento).
Etapa C: Preparacion de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: a una solution de color amarillento de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina (2,3 g, 6,66 mmol), en una mezcla 1:1 de MeOH/DCM (30 ml/30 ml) se anadio polvo de Zn (4,36 g, 66,6 mmol) [<10 micrometros, Aldrich] mientras se agitaba. Se anadio gota a gota solution acuosa saturada de NH4Cl (30 ml) a esta suspension con agitation rapida. Despues de que se completara la adicion de NH4Cl, la mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se agito durante otros 15 minutos. La reaccion se diluyo con DCM (50 ml) y se filtro a traves de un papel GF/F, aclarando la torta humeda con DCM. La fase organica del filtrado se separo, y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con solution salina saturada (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron, para proporcionar el producto basicamente puro en forma de un solido espumoso de color pardusco (2,08 g, 99 % de rendimiento), que se uso sin purification adicional.
Ejemplo 1
imagen41
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
A una solution en DCM (1,0 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparacion B; 50 mg, 0,16 mmol), se anadio CDI (39 mg, 0,24 mmol) a temperatura ambiente en una portion. Despues de agitar dos horas, se anadio clorhidrato de azetidin-3-ol (35 mg, 0,32 mmol) [adquirido en Oakwood] en una portion, seguido de la adicion de DIEA (0,083 ml, 0,48 mmol). Despues de agitar durante 5 minutos, la reaccion se concentro y se purifico directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 48 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color pardusco (66 mg, 100 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 415,2 (M+H).
imagen42
5 Sulfato de (R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
A una solucion de (R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1- carboxamida (44 mg. 0.11 mmol) en metanol (3 ml) a temperatura ambiente se anadio acido sulfurico en metanol (531 pl. 0.11 mmol). La solucion resultante se agito durante 30 minutos y a continuation se concentro para 10 proporcionar sulfato de (R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-
carboxamida (38 mg. 0.074 mmol. rendimiento del 70 %) en forma de un solido de color amarillo.
Ejemplo 1B
15
imagen43
Clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
A una solucion en metanol (1 ml) de (R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-3- 20 hidroxiazetidin-1-carboxamida (5.2 mg. 0.013 mmol) se anadio HCl en forma de una solucion en dioxano (30 pl). Despues de 30 minutos. la reaction se concentro para proporcionar clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(2.5- difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxamida (5.7 mg. 0.013 mmol. 101 % de rendimiento) en forma de un solido de color amarillo.
25 Ejemplo 2
imagen44
(R)-3-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a1pirimidin-3-il)-1.1-dimetilurea 30
A una solucion en DCM (0.8 ml) de (R)-5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-amina (Preparation B; 30 mg. 0.095 mmol) se anadio CDI (31 mg. 0.19 mmol) a temperatura ambiente en una portion. Despues de agitar dos horas. se anadio dimetilamina (0.095 ml x 2 N THF. 0.19 mmol) en una porcion. La reaccion se agito durante 5 minutos. a continuacion se concentro. y el residuo se purifico directamente por cromatograffa en 35 columna en fase inversa. eluyendo con un 0 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (33 mg. 90 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 387.2 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen45
Clorhidrato de (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1,1-dimetilurea
A una solution en metanol (1 ml) de (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1,1- dimetilurea (8,5 mg, 0,022 mmol) se anadio HCl en forma de una solucion en dioxano (30 gl). Despues de 30 minutos, la reaction se concentro para proporcionar clorhidrato de (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1, 1 -dimetilurea (6,7 mg, 0,016 mmol, 72 % de rendimiento) en forma de un solido de color amarillo.
Ejemplo 3
imagen46
(R)-1-terc-butil-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)urea
A una solucion en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparation B; 25 mg, 0,079 mmol) se anadio 2-isocianato-2-metilpropano (9,4 mg, 0,095 mmol) a temperatura ambiente gota a gota, seguido de la adicion de DIEA (0,028 ml, 0,16 mmol). La reaccion se agito durante 4 horas, a continuation se concentro, y el residuo se purifico directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 65 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color amarillento palido (27 mg, 82 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 415,1 (M+H).
Ejemplo 4
imagen47
(R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-fenilurea
A una solucion en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparacion B; 25 mg, 0,079 mmol) se anadio isocianatobenceno (19 mg, 0,16 mmol) a temperatura ambiente gota a gota. La reaccion se agito durante 5 minutos, a continuacion se concentro, y el residuo se purifico directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color amarillento palido (30 mg, 87 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 435,2 (M+H).
Ejemplo 4A
imagen48
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Sulfato de (R)-1-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-3-fenilurea
A una solution de (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-fenilurea (10.1 mg. 0.0232 mmol) en metanol (0.5 ml) a temperatura ambiente se anadio acido sulfurico en metanol (232 gl. 0,0232 mmol). La solucion resultante se agito durante 30 minutos y a continuation se concentro para proporcionar sulfato de (R)-1-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-3-fenilurea (12 mg. 0.0225 mmol. 96.9 % de rendimiento) en forma de un solido de color amarillo.
Ejemplo 5
imagen49
(R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)isobutiramida
Una solucion en DCM (0.5 ml) de (R)-5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-amina (Preparation B; 20 mg. 0.063 mmol) se enfrio en un bano de hielo. seguido de la adicion de anhfdrido isobutfrico (11.0 mg. 0.070 mmol) y piridina (10 mg. 0.12 mmol) gota a gota. La reaction se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se purifico directamente por cromatograffa en columna en fase inversa. eluyendo con un 5 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido espumoso de color amarillento (17 mg. 71 %). EM (apci) m/z = 386.2 (m+H).
Ejemplo 6
imagen50
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-6-oxo-1.6-dihidropiridazina-3-carboxamida
Etapa A: Preparacion de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-amina: preparada de acuerdo con el metodo de Preparacion B. sustituyendo (R)-2-(2.5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa A con (R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparacion de (R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidina: preparada mediante el metodo de Preparacion A. sustituyendo 2-bromo-1.4-difluorobenceno con 1-bromo-3-fluorobenceno en la etapa A.
Etapa C: Preparacion de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-6-oxo-1.6- dihidropiridazina-3-carboxamida: a una mezcla de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-amina (30 mg. 0.10 mmol). acido 1-metil-6-oxo-1.6-dihidropiridazina-3-carboxflico (34 mg. 0.22 mmol). y HATU (84 mg. 0.22 mmol) se anadieron 0.8 ml de DMF para preparar una solucion. Despues de enfriar en un bano de hielo durante 10 minutos. se anadio DIEA (0.053 ml. 0.30 mmol) a la reaccion gota a gota. La reaccion se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante una noche. La suspension fina de color amarillento resultante de la mezcla de reaccion se filtro. y se aclaro primero con DMF y a continuacion con eter. para proporcionar el producto final en forma de un solido de color amarillento (14.4 mg. 33 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 434.2 (M+H).
Ejemplo 7
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(R)-N-(5-(4.4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida Etapas A1-A6: Preparacidn de (R)-4,4-difl uoro-2-(3-fluorofenil)-pirrolidina:
Etapa A1. Preparacidn de (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-5-(3-fluorofenih-3.4-dihidro-2H-pirrol: se anadid lentamente (mediante una jeringa) bromuro de (3-fluorofenil)magnesio (203.2 ml x 0.5 M eter. 102 mmol) a una solucidn de (R)- 3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanonitrilo (9.5 g. 40.6 mmol) en 120 ml de MTBE. La reaccidn se agitd durante dos horas y a continuacidn se anadid lentamente DME (35 ml) durante 15 minutos. seguido de EtOH (23 ml). Despues de agitar durante una noche. se anadieron a la reaccidn solucidn salina saturada y NaOH 1 M (50 ml cada uno). Despues de agitar durante una hora. la mezcla de reaccidn se filtrd a traves de Celite. aclarando el sdlido con EtOAc. El filtrado se lavd con NaOH 1 N y solucidn salina saturada. se filtrd a traves de papel de filtro Phase Separator. y se concentrd. para producir el producto en bruto. que se usd en la siguiente etapa sin purificacidn adicional (12.8 g. 107 % de rendimiento).
Etapa A2. Preparacidn de (3R.5R)-5-(3-fluorofenil)pirrolidin-3-ol: se disolvid (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-5-(3- fluorofenil)-3.4-dihidro-2H-pirrol (5.0 g. 17.0 mmol) en 50 ml de metanol y 10 ml AcOh y se enfrid a -40 °C. Se anadid lentamente NaBH4 (1.6 g. 43 mmol) en pequenas porciones. La reaccidn se dejd calentar hasta la temperatura ambiente. La mayorla del disolvente se retird por evaporacidn rotatoria. La reaccidn se recogid en 200 ml de EtOAc. se lavd con NaOH 1 N. y se filtrd a traves de papel de filtro Phase Separator. y se concentrd. El producto en bruto se recogid en 20 ml de HCl 2 N en dioxano. La reaccidn se concentrd. se recogid en 200 ml de EtOAc. se lavd con NaOH 1 N. se filtrd. y se concentrd. para producir el producto bruto. que se usd en la siguiente etapa sin purificacidn adicional (2.93 g. 95 % de rendimiento).
Etapa A3. Preparacidn de (2R.4R)-terc-butilo 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato: a una mezcla de (3R.5R)-5-(3-fluorofenil)pirrolidin-3-ol (3.4 g. 18.8 mmol). dicarbonato de di-terc-butilo (4.91 g. 22.5 mmol). y PS- DMAP (2.29 g. 18.8 mmol) se anadieron 100 ml de DCM y 50 ml de THF. y la reaccidn se dejd en reposo durante una semana con tratamiento periddico de ultrasonidos. La mezcla se filtrd. se concentrd y se purificd por cromatografla en columna de sllice. eluyendo con un 2-10 % de MeOH/DCM para producir el producto puro (4 g. 76 % de rendimiento).
Etapa A4. Preparacidn de (R)-2-(3-fluorofenil)-4-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo: se mezclaron (2R.4R)-2- (3-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.4 g. 4.98 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (2.53 g. 5.97 mmol) en 50 ml de DCM y se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. Para el procesamiento. se anadieron 20 ml de NaOH 1 N a la reaccidn. y se agitd durante 30 minutos. seguido de la adicidn de 20 ml de solucidn salina saturada. La mezcla de reaccidn se extrajo con varias porciones de DCM. Los extractos organicos combinados se filtraron a traves de un papel de filtro Phase Separator. se concentraron y se purificaron por cromatografla en fase inversa. eluyendo con un 20-70 % de acetonitrilo/agua para producir el producto en forma de un aceite de color amarillo (600 mg. 43 % de rendimiento).
Etapa A5. Preparacidn de (R)-4.4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo: se mezclaron (R)-2- (3-fluorofenil)-4-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg. 0.72 mmol) y trifluoruro de bis(2- metoxietil)aminoazufre (238 mg. 1.07 mmol) en 25 ml de DCM y se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. Para el procesamiento. se anadieron 5 ml de NaOH 1 N y la reaccidn se agitd durante 30 minutos. La reaccidn se filtrd a traves de Celite. aclarando con DCM. Se anadid solucidn salina saturada (2 ml) al filtrado y la mezcla se filtrd a traves de una frita Biotage Phase Separator. lavando con varias porciones de DCM. Los extractos organicos combinados se concentraron y se purificaron por cromatografla en fase inversa. eluyendo con un 20-90 % de acetonitrilo/agua para producir el producto en forma de un aceite transparente (180 mg. 83 %).
Etapa A6. Preparacidn de (R)-4.4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidina: a (R)-4.4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo (180 mg. 0.6 mmol) en un tubo de reaccidn de presidn se anadid una solucidn de HCl (2 ml. 4 N dioxano. 8 mmol). a continuacidn la reaccidn se cerrd hermeticamente y se calentd a 60 °C durante 4 horas. Para el procesamiento. la reaccidn se vertid en una mezcla de hielo y NaOH 1 M. y se extrajo con varias porciones de EtOAc. Los extractos organicos combinados se filtraron a traves de un papel de filtro Phase Separator y se concentraron. para producir el producto final en forma de un aceite transparente. que se usd en la siguiente etapa sin purificacidn adicional.
Etapa B: Preparacidn de (R)-5-(4.4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolol1.5-a1pirimidin-3-amina: preparada de acuerdo con el metodo de Preparacidn B. sustituyendo (R)-2-(2.5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con (R)- 4.4-difluoro-2-(3-fluorofenil)-pirrolidina.
Etapa C: Preparacidn de (R)-N-(5-(4.4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a1pirimidin-3-il)-3- hidroxiazetidin-1-carboxamida: a una solucidn en DCM (0.7 ml) de (R)-5-(4.4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-amina (25 mg. 0.074 mmol). se anadid CDI (18 mg. 0.11 mmol) a temperatura ambiente en una porcidn. Despues de agitar dos horas. se anadid clorhidrato de azetidin-3-ol (16 mg. 0.15 mmol) en una porcidn. seguido de la adicidn de DIEA (0.039 ml. 0.22 mmol). La reaccidn se agitd durante una noche. a continuacidn se concentrd. y el residuo se purificd directamente por cromatografla en columna en fase inversa. eluyendo con un 0 a un 45 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un aceite amarillento (15 mg. 48 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 433.1 (M+H).
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(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparacidn de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-amina: preparada de acuerdo con el metodo de Preparacidn B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con (R)-2-(2- cloro-5-fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparacidn de (R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidina: preparada mediante el metodo de Preparacidn A, sustituyendo 2-bromo-1,4-difluorobenceno con 2-bromo-1-cloro-4-fluorobenceno en la Etapa A.
Etapa C: Preparacidn de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin- 1-carboxamida: a una solucidn en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-amina (30 mg, 0,090 mmol) se anadid CDI (29 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente en una porcidn. Despues de agitar dos horas, se anadid clorhidrato de azetidin-3-ol (20 mg, 0,18 mmol) en una porcidn, seguido de la adicidn de DIEA (0,047 ml, 0,27 mmol). La reaccidn se agitd durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 50 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (33 mg, 85 % de rendimiento). Em (apci) m/z = 431,1 (M+H).
Ejemplo 8A
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(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
A una solucidn de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1- carboxamida (11,1 mg, 0,0258 mmol) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente se anadid acido sulfurico en metanol (258 pl, 0,0258 mmol). La solucidn resultante se agitd durante 30 minutos y a continuacidn se concentrd para proporcionar sulfato de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3- hidroxiazetidin-1-carboxamida (10 mg, 0,0189 mmol, 73,4 % de rendimiento) en forma de un sdlido de color amarillo.
Ejemplo 9
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(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida
Etapa A: Preparacidn de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-amina: preparada de acuerdo con el metodo de Preparacidn B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa A con (R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparacidn de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida: a una solucidn en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-amina (50 mg, 0,17 mmol) se anadid CDI (41 mg, 0,25 mmol) a temperatura ambiente en una porcidn. Despues de agitar dos horas, se anadid morfolina (22 mg, 0,25 mmol) en una porcidn. La reaccidn se agitd durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un
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54 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (69 mg, 100 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 411,2 (M+H).
Ejemplo 10
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N-(5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparation de 4-(3-fluorofenil)-4-oxobutilcarbamato de terc-butilo: en un matraz de fondo redondo se cargaron 2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,2 g, 11,9 mmol) y THF (25 ml). En primer lugar, la mezcla se enfrio a -78 °C, seguido de la adicion lenta de bromuro de (3-fluorofenil)magnesio (17,8 ml, 17,8 mmol, solution 1,0 M en THF) durante 15 minutos. La mezcla se agito durante 3 horas, tiempo durante el que la temperatura del bano aumento de -78 °C a -10 °C. La reaction se interrumpio por adicion gota a gota de HCl 1 N (2 ml) y se calento hasta la temperatura ambiente, seguido de la adicion de EtOAc y agua. Despues de separar la fase organica, la fase acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para producir el producto en forma de un aceite transparente.
Etapa B: Preparacion de 5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol: en primer lugar se disolvio 4-(3-fluorofenil)-4- oxobutilcarbamato de terc-butilo en bruto en 10 ml de CH2Cl2, seguido de la adicion de 10 ml de HCl 4 N (dioxano). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas y se filtro, para dar la sal de HCl del producto deseado en forma de un solido de color blanco (~ 2 g). Para obtener la base libre del producto, se anadieron EtOAc y solucion saturada de NaHCO3 (ac.) a la sal de HCl del producto. Despues de separar la fase organica, la fase acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para producir 5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (1,46 g, 75 %).
Etapa C: Preparacion de 2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidina: una solucion de 5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (6,1 g, 37,4 mmol) en 100 ml de THF se enfrio a -78 °C, y se anadio gota a gota dietil eterato de trifluoruro de boro (9,47 ml, 74,8 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reaccion turbia resultante se agito a -78 °C durante 40 minutos. Se anadio gota a gota MeLi (1,6 M en dietil eter, 46,7 ml, 74,8 mmol) durante 10 minutos. La mezcla se agito a -78 °C durante otras 2 horas, y a continuation se calento hasta la temperatura ambiente durante una noche. Para el procesamiento, se anadieron agua y EtOAc a la mezcla de reaccion, y la fase acuosa se acidifico con solucion de HCl. Despues de separar y descartar la fase organica, la fase acuosa se basifico con NaOH (6 N, ac.) a pH = 12 y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener una mezcla del producto deseado (2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidina) y material de partida (4,3 g, 1,3:1 del producto deseado:material de partida, 37 % de rendimiento). El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purification adicional.
Etapa D: Preparacion de 5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-amina: preparada de acuerdo con el metodo de Preparacion B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con 2-(3- fluorofenil)-2-metilpirrolidina.
Etapa E: Preparacion de N-(5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1- carboxamida: a una solucion en DCM (0,7 ml) de 5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- amina (25 mg, 0,08 mmol) se anadio CDI (20 mg, 0,12 mmol) a temperatura ambiente en una portion. Despues de agitar una hora, se anadio clorhidrato de azetidin-3-ol (20 mg, 0,12 mmol) en una porcion, seguido de la adicion de DIEA (0,028 ml, 0,16 mmol). La reaccion se agito durante 30 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un aceite amarillento (18 mg, 55 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 411,2 (M+H).
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(R)-N-(5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparation de (R)-5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: preparada de acuerdo con el metodo de Preparacion B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa A con (R)-2-(3- cloro-5-fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparacion de (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidina: preparada mediante el metodo de Preparacion A, sustituyendo 2-bromo-1,4-difluorobenceno con 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno en la etapa A.
Etapa C: Preparacion de (R)-N-(5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin- 1-carboxamida: a una solution en DCM (0,7 ml) de (R)-5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-amina (20 mg, 0,06 mmol, preparada como se describe en el siguiente parrafo), se anadio CDI (20 mg, 0,12 mmol) a temperatura ambiente en una portion. Despues de agitar dos horas, se anadio clorhidrato de azetidin- 3-ol (20 mg, 0,18 mmol) en una porcion, seguido de la adicion de DIEA (0,032 ml, 0,18 mmol). La reaction se agito durante una noche antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido (29 mg, 74 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 431,2 (M+H).
Ejemplo 12
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(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparacion de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-amina:
preparada de acuerdo con el metodo de Preparacion B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa A con (R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparacion de (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidina: preparada mediante el metodo de Preparacion A, sustituyendo 2-bromo-1,4-difluorobenceno con 2-bromo-1-(difluorometil)-4-fluorobenceno en la etapa A.
Etapa C: Preparacion de (R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3- hidroxiazetidin-1 -carboxamida: a una solucion en DCM (0,6 ml) de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (10 mg, 0,028 mmol, preparada como se describe en el siguiente parrafo), se anadio cDi (9 mg, 0,056 mmol) a temperatura ambiente en una porcion. Despues de agitar dos horas, se anadio clorhidrato de azetidin-3-ol (6 mg, 0,056 mmol) en una porcion, seguido de la adicion de DIEA (0,015 ml, 0,084 mmol). La reaccion se agito durante una noche antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 50 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido. EM (apci) m/z = 447,2 (M+H).
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida
A una solution en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparation B; 30 mg, 0,095 mmol) se anadio CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una portion. Despues de agitar dos horas, se anadio morfolina (17 mg, 0,19 mmol) en una porcion. La reaction se agito durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 55 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (37 mg, 91 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Ejemplo 14
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(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solucion en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparacion B; 30 mg, 0,095 mmol) se anadio CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porcion. Despues de agitar dos horas, se anadio (S)-pirrolidin-3-ol (17 mg, 0,19 mmol) [adquirido en Suven Life Sciences] en una porcion. La reaccion se agito durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 50 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (30 mg, 74 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Ejemplo 14A
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Sulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solucion de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1- carboxamida (4,5 mg, 0,011 mmol) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente se anadio acido sulfurico en MeOH (105 pl, 0,011 mmol). La solucion resultante se agito durante 30 minutos y a continuation se concentro para proporcionar sulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1- carboxamida (5,2 mg, 0,0099 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un solido de color amarillo.
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(3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solution en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparation B; 26 mg, 0,08 mmol) se anadio CDI (27 mg, 0,16 mmol) a temperatura ambiente en una portion. Despues de agitar dos horas, se anadio (3R,4R)-pirrolidin-3,4-diol (17,3 mg, 0,16 mmol) [obtenido a partir de la desproteccion de bencilo de (3R,4R)-1-bencilpirrolidin-3,4-diol disponible en el mercado] en una porcion. Se anadieron unas pocas gotas de DMSO para tener una solucion de reaction transparente. La reaction se agito durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 45 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (27 mg, 74 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 16
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida
A una solucion en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparacion B; 30 mg, 0,095 mmol) se anadio CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porcion. Despues de agitar dos horas, se anadio 2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiazetidina (38 mg, 0,19 mmol) [obtenido a partir de la N-desproteccion de 3-metoxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo disponible en el mercado usando TFA en DCM] en una porcion, seguido de la adicion de DIEA (0,050 ml, 0,29 mmol). La reaccion se agito durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 55 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (34 mg, 83 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Ejemplo 16A
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Sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida
A una solucion de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1- carboxamida (6,2 mg, 0,014 mmol) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente se anadio acido sulfurico en metanol (145 pl, 0,014 mmol). La solucion resultante se agito durante 30 minutos y a continuation se concentro para proporcionar sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1- carboxamida (7,2 mg, 0,014 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un solido de color amarillo.
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxamida
A una solution en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparation B; 30 mg, 0,095 mmol) se anadio CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una portion. Despues de agitar dos horas, se anadio clorhidrato de 3-metoxiazetidina 3-metilazetidin-3-ol (26 mg, 0,19 mmol) [obtenido partir de la N-desproteccion de 1-benzhidril-3-metilazetidin-3-ol disponible en el mercado en condiciones de hidrogenacion facilitadas por Pd(OH)2 en EtOH y 1 % de TFA] en una porcion, seguido de la adicion de DIEA (0,050 ml, 0,29 mmol). La reaction se agito durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 50 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (27 mg, 66 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Ejemplo 17A
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Sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1- carboxamida
A una solucion de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1- carboxamida (3,1 mg, 0,0072 mmol) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente se anadio acido sulfurico en metanol (145 pl, 0,014 mmol). La solucion resultante se agito durante 30 minutos y a continuation se concentro para sulfato de proporcionar(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1- carboxamida (3,3 mg, 0,0063 mmol, 87 % de rendimiento) en forma de un solido de color amarillo.
Ejemplo 17B
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Clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1- carboxamida
A una solucion en metanol (1 ml) de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi- 3-metilazetidin-1-carboxamida (10,2 mg, 0,0238 mmol) se anadio HCl en forma de una solucion en dioxano (30 pl). Despues de 30 minutos, la reaccion se concentro para proporcionar clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(2,5- difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1 -carboxamida (8,3 mg, 0,0179 mmol, 75,0 % de rendimiento) en forma de un solido de color amarillo.
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(R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea
A una solucidn en DCM (0.8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparacidn B; 25 mg. 0,079 mmol) se anadia 1-fluoro-4-isocianatobenceno (13 mg. 0,095 mmol) a temperatura ambiente gota a gota, seguido de la adician de DIEA (0,028 ml. 0,16 mmol). La reaccian se agita durante 90 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatografia en columna sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexanos 3:1 para producir el producto final en forma de un salido (30 mg. 84 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 453,2 (M+H).
Ejemplo 19
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(R)-1-(4-clorofenil)-3-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)urea
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 11. sustituyendo 1-fluoro-4-isocianatobenceno con 1- cloro-4-isocianatobenceno, para dar el producto final en forma de un salido fino de color blanco (33 mg. 89 %). EM (apci) m/z = 469,1 (M+H).
Ejemplo 20
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(R)-1-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-3-(4-metoxifenil)urea
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 18. sustituyendo 1-fluoro-4-isocianatobenceno con 1- metoxi-4-isocianatobenceno, y eluyendo en primer lugar con EtOAc/hexanos 4:1 y a continuacian con un 100 % de EtOAc durante la etapa de purificacian de cromatografia en columna de sflice, para dar el producto final en forma de un salido fino de color blanco (34 mg. 92 %). EM (apci) m/z = 465,2 (M+H).
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(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparacidn de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-amina: preparada de acuerdo con el metodo de Preparacidn B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa A con (R)-2-(2- cloro-5-fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparacidn de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin- 1-carboxamida: a una solucidn en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-amina (30 mg, 0,090 mmol) se anadid CDI (29 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente en una porcidn. Despues de agitar durante dos horas, se anadid 2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiazetidina (36 mg, 0,18 mmol) [obtenido partir de la N-desproteccidn de 3-metoxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo disponible en el mercado usando TFA en DCM] en una porcidn, seguido de la adicidn de DIEA (0,047 ml, 0,27 mmol). La reaccidn se agitd durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatografia en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (36 mg, 89 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 22
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(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxamida
A una solucidn en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 8, Etapa A; 22 mg, 0,066 mmol) se anadid CDI (22 mg, 0,13 mmol) a temperatura ambiente en una porcidn. Despues de agitar dos horas, se anadid clorhidrato de 3-metoxiazetidina 3-metilazetidin-3-ol (18 mg, 0,13 mmol) en una porcidn, seguido de la adicidn de DIEA (0,035 ml, 0,20 mmol). La reaccidn se agitd durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatografia en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 50 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (21 mg, 71 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 23
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(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida
Preparada de acuerdo con el metodo del Ejemplo 22, reemplazando (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina con morfolina para producir el producto en forma de un polvo espumoso de color amarillento (26 mg, 76 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 445,1 (m+H).
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(S)-4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butilo
Preparado de acuerdo con el metodo del Ejemplo 22. reemplazando (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina con (S)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo para producir el producto en forma de un polvo espumoso de color amarillento (47 mg. 80 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 558,1 (M+H).
Ejemplo 25
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Clorhidrato de (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazina-1- carboxamida
A (S)-4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazina-1-
carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 24; 47 mg. 0,084 mmol). se anadib 1 ml de solucibn de HCl 4 N (dioxano) y se agitb a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reaccibn se concentrb, se tratb con eter, y se filtrb, para dar la sal de HCl del producto final en forma de un polvo fino de color beige. EM (apci) m/z = 458,1 (M+H).
Ejemplo 26
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-isopropilpiperazina-1-carboxamida
A una solucibn en DCM (0.8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparacibn B; 30 mg. 0,095 mmol) se anadib CDI (31 mg. 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porcibn. Despues de agitar dos horas, se anadib 1-isopropilpiperazina (24 mg. 0,19 mmol) en una porcibn. La reaccibn se agitb durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 45 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (40 mg. 90 % de rendimiento). eM (apci) m/z = 470,1 (M+H).
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5 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-etilpiperazina-1-carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 26. sustituyendo 1-isopropilpiperazina con 1- etilpiperazina, para dar el producto final en forma de un solido de color amarillento (40 mg. 92 %). EM (apci) m/z = 456,1 (M+H).
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Ejemplo 28
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15 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 26, sustituyendo 1-isopropilpiperazina con 1- metilpiperazina, para dar el producto final en forma de un solido de color amarillento (38 mg, 90 %). EM (apci) m/z = 442,2 (M+H).
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Ejemplo 28A
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Clorhidrato_____de_____(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazina-1-
carboxamida
A una solucion en metanol (1 ml) de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4- metilpiperazina-1-carboxamida se anadio HCl en forma de una solucion en dioxano (30 gl). Despues de 30 minutos, 30 la reaction se concentro para proporcionar clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazina-1-carboxamida en forma de un solido de color amarillo.
Ejemplo 29
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N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 26. sustituyendo 1-isopropilpiperazina con 2,6- dimetilpiperazina [principalmente cis, Aldrich], para dar el producto final en forma de un solido de color amarillento (34 mg, 78 %). EM (apci) m/z = 456,2 (M+H).
Ejemplo 30
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(S)-5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Preparado mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 26, sustituyendo 1-isopropilpiperazina con (S)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, para dar el producto final en forma de un solido de color amarillento (47 mg, 90 %). EM (apci) m/z = 542,2 (M+H).
Ejemplo 31
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Clorhidrato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazina-1- carboxamida
A (S)-4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 30; 47 mg, 0,087 mmol), se anadio 1 ml de solucion de Hcl 4 N (dioxano) y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La reaction se concentro, se trato con eter, y se filtro, para dar la sal de HCl del producto final en forma de un polvo fino de color amarillento. EM (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Ejemplo 32
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(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
A una solucion en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 6, Etapa A; 50 mg, 0,17 mmol) se anadio CDI (41 mg, 0,25 mmol) a temperatura ambiente en una portion. Despues de agitar dos horas, se anadio clorhidrato de azetidin-3-ol (28 mg, 0,25 mmol) en una porcion, seguido de la adicion de DIEA (0,059 ml, 0,34 mmol). La reaccion se agito durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 55 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (64 mg, 96 % de rendimiento). EM
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(apci) m/z = 397,2 (M+H). Ejemplo 33
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(R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-alpirimidin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxilato de metilo
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparacion B; 43 mg, 0,14 mmol), acido 1-(metoxicarbonil)ciclopropanocarboxflico (24 mg, 0,16 mmol), y HATU (62 mg, 0,16 mmol) se anadieron 0,7 ml de DMF para preparar una solucion. Despues de enfriar en un bano de hielo durante 10 minutos, se anadio DIEA (0,053 ml, 0,30 mmol) a la reaccion gota a gota. La reaction se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (15 ml), se lavo con agua, solucion salina saturada (5 ml cada uno), se concentro y se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 72 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (36 mg, 60 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Ejemplo 34
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Acido (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxflico
Se disolvio (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxilato de metilo (Ejemplo 33; 24 mg, 0,054 mmol) en una mezcla de disolventes de THF/MeOH/agua (0,3/0,3/0,2 ml), seguido de la adicion de monohidrato de hidroxido de litio (6 mg, 0,14 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante cinco horas, la mezcla de reaccion se diluyo con agua (15 ml), se acidifico con HCl 1 N (ac.) a pH ~ 3, y se filtro, para dar el producto final en forma de un solido fino de color blanco (19 mg, 82 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 428,2 (M+H).
Ejemplo 35
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(S)-N-(5-((R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solucion en DCM (0,6 ml) de (R)-5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 11, Etapa A; 20 mg, 0,06 mmol), se anadio CDI (20 mg, 0,12 mmol) a temperatura ambiente en una portion. Despues de agitar dos horas, se anadio (S)-pirrolidin-3-ol (16 mg, 0,18 mmol) en una portion. La reaccion se agito durante una noche antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido (50 mg, 83 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 445,2 (M+H).
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(R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-
carboxamida
Etapa A: Preparacidn de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: preparada de acuerdo con el metodo de Preparacidn B. sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con (R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparacidn de (R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3- hidroxipirrolidin-1-carboxamida: a una solucidn en DCM (0.6 ml) de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (10 mg. 0,028 mmol. preparada como se describe en el siguiente parrafo), se anadid cDl (9 mg. 0,056 mmol) a temperatura ambiente en una porcidn. Despues de agitar dos horas, se anadid (S)- pirrolidin-3-ol (8 mg. 0,084 mmol) en una porcidn. La reaccidn se agitd durante una noche, a continuacidn se concentrd y se purificd directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 50 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un sdlido (9 mg. 69 %). EM (apci) m/z = 461.2 (M+H).
Ejemplo 37
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(S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1- carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 36. sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol con (R)-pirrolidin-3- ol. para dar el producto final en forma de un sdlido (12 mg. 89 %). EM (apci) m/z = 461,2 (M+H).
Ejemplo 38
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(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 36. sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol con piperidin-4-ol, para dar el producto final en forma de un sdlido (11 mg. 80 %). EM (apci) m/z = 475,2 (M+H).
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(R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-
carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 36. sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol con clorhidrato de (R)-piperidin-3-ol (seguido de la adicidn de 3 equivalentes de DIEA). para dar el producto final en forma de un solido (10 mg. 74 %). EM (apci) m/z = 475.2 (M+H).
Ejemplo 40
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(S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1- carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 36. sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol con clorhidrato de (S)-piperidin-3-ol (seguido de la adicion de 3 equivalentes de DIEA). para dar el producto final en forma de un solido (11 mg. 80 %). EM (apci) m/z = 475.2 (M+H).
Ejemplo 41
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(R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solution en DCM (0.8 ml) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-amina (10 mg. 0.030 mmol. preparada como se describe en el Ejemplo 8) se anadio CDI (10 mg. 0.06 mmol) a temperatura ambiente en una portion. Despues de agitar dos horas. se anadio (S)-pirrolidin-3-ol (5 mg. 0.06 mmol) en una portion. La reaction se agito a temperatura ambiente durante 20 horas antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa. eluyendo con un 5 a un 50 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido (9 mg. 67 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 445.2 (M+H).
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(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 41, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol con piperidin-4-ol, para dar el producto final en forma de un solido (8 mg, 60 %). EM (apci) m/z = 459,2 (M+H).
Ejemplo 43
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(R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 41, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol con clorhidrato de (R)-piperidin-3-ol (seguido de la adicion de 3 equivalentes de DIEA), para dar el producto final en forma de un solido (9,4 mg, 69 %). EM (apci) m/z = 459,1 (M+H).
Ejemplo 44
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(S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 41, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol con clorhidrato de (S)-piperidin-3-ol (seguido de la adicion de 3 equivalentes de DIEA), para dar el producto final en forma de un solido (9,3 mg, 68 %). EM (apci) m/z = 459,2 (M+H).
Ejemplo 45
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)pivalamida
Una solution en DCM (0,5 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina
(Preparation B; 20 mg, 0,063 mmol) se enfrio en un bano de hielo, seguido de la adicion de anhfdrido pivalico (26 mg, 0,14 mmol) y piridina (12 mg, 0,14 mmol) gota a gota. La reaction se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se purifico directamente por cromatograffa en columna en
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fase inversa, eluyendo con un 5 a un 65 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido espumoso de color amarillento (19 mg, 75 %). EM (apci) m/z = 400,2 (m+H).
Ejemplo 46
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(R)-3-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[ 1,5-a1pirimidin-3-ilcarbamoil)azetidin-1-carboxilato de terc- butilo
A una mezcla de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 8, Etapa A; 20 mg, 0,06 mmol), acido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-carboxflico (15 mg, 0,072 mmol), y HATU (28 mg, 0,072 mmol) se anadieron 0,6 ml de acetonitrilo para preparar una solution. Despues de enfriar en un bano de hielo durante 10 minutos, se anadio DIEA (0,032 ml, 0,18 mmol) a la reaction gota a gota. La reaction se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se purifico directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 70 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color blanquecino (19 mg, 61 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 515,0 (M+H).
Ejemplo 47
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Trifluoroacetato de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)azetidin-3-carboxamida
A (R)-3-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)azetidin-1-carboxilato de terc- butilo (Ejemplo 46; 17 mg, 0,033 mmol) se anadieron 0,5 ml solucion al 50 % de TFA en DCM y se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reaccion se concentro, se trato con eter, y se filtro, para dar el producto final (sal de TFA) en forma de un polvo fino de color beige (12 mg, 88 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 415,2 (M+H).
Ejemplo 48
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(R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-ilcarbamoil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 8, Etapa A; 25 mg, 0,075 mmol), acido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpiperidin-4-carboxflico (22 mg, 0,090 mmol), y HATU
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(34 mg, 0,090 mmol) se anadieron 0,6 ml de DMF para preparar una solution. Despues de enfriar en un bano de hielo durante 10 minutos, se anadio DIEA (0,039 ml, 0,23 mmol) a la reaction gota a gota. La reaction se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se purifico directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 80 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo de color amarillento (28 mg, 67 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 557,1 (M+H).
Ejemplo 49
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Clorhidrato____de_____(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperidin-4-
carboxamida
A (R)-4-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 48; 28 mg, 0,05 mmol) se anadio 1 ml de solucion de HCl 4 N en dioxano y se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reaccion se concentro, se trato con eter, y se filtro, para dar el producto final (sal de HCl) en forma de un polvo fino de color beige. EM (apci) m/z = 457,1 (M+H).
Ejemplo 50
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparation B; 25 mg, 0,079 mmol), acido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (10 mg, 0,095 mmol), y HATU (36 mg, 0,095 mmol) se anadieron 0,6 ml de acetonitrilo para preparar una solucion. Despues de enfriar en un bano de hielo durante 10 minutos, se anadio DIEA (0,041 ml, 0,24 mmol) a la reaccion gota a gota. La reaccion se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro, se redisolvio en metanol, y se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 55 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color blanquecino (21 mg, 66 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 402,2 (M+H).
Ejemplo 51
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparacion B; 25 mg, 0,079 mmol), acido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxflico (15 mg, 0,095 mmol), y HATU (36 mg, 0,095 mmol) se anadieron 0,6 ml de DMF para preparar una solucion. Despues de enfriar en un bano de hielo durante 10 minutos, se anadio DIEA (0,041 ml, 0,24 mmol) a la reaccion gota a gota. La reaccion se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (15 ml), se lavo con agua y solucion salina saturada (5 ml cada uno), se concentro y se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 72 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color beige (23 mg, 63 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 452,2 (M+H).
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(R)-1-ciano-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 51. sustituyendo acido 1- (trifluorometil)ciclopropanocarboxflico con acido 1-cianociclopropanocarboxilico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color blanco (18 mg. 56 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 409,2 (M+H).
Ejemplo 53
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(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-2-metilpirrolidin-2-carboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparacion B; 25 mg, 0,079 mmol), acido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpirroiidin-2-carboxflico (22 mg, 0,095 mmol), y HATU (36 mg, 0,095 mmol) se anadieron 0,6 ml de DMF para preparar una solution. Despues de enfriar en un bano de hielo durante 10 minutos, se anadio DIEA (0,041 ml, 0,24 mmol) a la reaction gota a gota. La reaction se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (15 ml), se lavo con agua y solucion salina saturada (5 ml cada uno), se concentro y se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 68 % de acetonitrilo/agua para producir el producto N-Boc protegido, (R)-2- (5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc- butilo, en forma de un solido de color beige (32 mg, 73 % de rendimiento). La desproteccion se llevo a cabo por adicion de 1 ml de solucion de HCl 4 N en dioxano al producto protegido anterior. Despues de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro, se trato con eter (1 ml), y se filtro, para dar el producto final en forma de un solido de color blanquecino. EM (apci) m/z = 427,2 (M+H).
Ejemplo 54
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropanamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 51, sustituyendo acido 1-(trifluorometil)-ciclopropano- carboxflico con acido 2-fluoro-2-metilpropanoico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color amarillento palido (25 mg, 77 % de rendimiento). Em (apci) m/z = 404,2 (M+H).
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-2-(isopropilamino)tiazol-4-carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 51. sustituyendo acido 1-(trifluorometil)-ciclopropano- carboxflico con bromhidrato de acido 2-(isopropilamino)tiazol-4-carboxflico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color beige (34 mg. 89 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 484,2 (M+H).
Ejemplo 56
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-2-etil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 51, sustituyendo acido 1-(trifluorometil)-ciclopropano- carboxflico con acido 2-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color amarillento palido (26 mg, 72 % de rendimiento). Em (apci) m/z = 453,1 (M+H).
Ejemplo 57
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(R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a1pirimidin-3-il)pirazina-2-carboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparation B; 25 mg, 0,079 mmol), acido pirazina-2-carboxflico (12 mg, 0,095 mmol), y HATU (36 mg, 0,095 mmol) se anadieron 0,6 ml de DMF para preparar una solution. Despues de enfriar en un bano de hielo durante 10 minutos, se anadio DIEA (0,041 ml, 0,24 mmol) a la reaction gota a gota. La reaction se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (15 ml), se lavo con agua y solucion salina saturada (5 ml cada uno), se concentro y se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 65 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color amarillento (31 mg, 93 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 422,2 (M+h).
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5 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-5-metilpirazina-2-carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 57. sustituyendo acido pirazina-2-carboxflico con acido 5-metilpirazina-2-carboxflico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color amarillento (9 mg. 26 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 436,2 (M+H).
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Ejemplo 59
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15 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)picolinamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 57, sustituyendo acido pirazina-2-carboxflico con acido picolinico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color amarillento (31 mg, 93 % de rendimiento). eM (apci) m/z = 421,2 (M+H).
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Ejemplo 60
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25 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-6-metilpicolinamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 57, sustituyendo acido pirazina-2-carboxflico con acido 6-metilpicolfnico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color amarillento (30 mg, 87 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 435,2 (M+H).
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Ejemplo 60A
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35 Clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-6-metilpicolinamida
A una solucion en metanol (1 ml) de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3- metilpicolinamida (10,3 mg, 0,0237 mmol) se anadio HCl en forma de una solucion en dioxano (30 gl). Despues de
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Ejemplo 61
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(R)-5-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 57, sustituyendo acido pirazina-2-carboxflico con acido 5-cloropicolfnico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color amarillento (24 mg, 67 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 455,2 (M+h).
Ejemplo 62
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(R)-4-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 57, sustituyendo acido pirazina-2-carboxflico con acido 4-cloropicolfnico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color beige (30 mg, 83 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Ejemplo 63
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpicolinamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 57, sustituyendo acido pirazina-2-carboxflico con acido 3-metilpicolfnico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color beige (33 mg, 96 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 435,2 (M+H).
Ejemplo 64
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamida Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 57, sustituyendo acido pirazina-2-carboxflico con
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acido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color amarillento palido (22 mg, 66 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 416,2 (M+H).
Ejemplo 65
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 57, sustituyendo acido pirazina-2-carboxflico con acido 1-hidroxiciclopropanocarboxflico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color beige (6 mg, 16 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 400,2 (M+H).
Ejemplo 66
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-2-metil-2-(metilamino)propanamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 57, sustituyendo acido pirazina-2-carboxflico con clorhidrato de acido 2-metil-2-(metilamino)propanoico, para proporcionar el producto final en forma de un solido (2 mg, 6 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 415,1 (M+H).
Ejemplo 67
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)pirimidin-2-carboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparacion B; 25 mg, 0,079 mmol), acido pirimidin-2-carboxflico (12 mg, 0,095 mmol), y HATU (36 mg, 0,095 mmol) se anadieron 0,6 ml de DMF. Se anadieron unas pocas gotas de DMSO para obtener una solution. Despues de enfriar en un bano de hielo durante 10 minutos, se anadio DIEA (0,041 ml, 0,24 mmol) a la reaction gota a gota. La reaction se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante una hora, y a continuation a 80 °C durante 16 horas. La reaccion no consiguio completarse antes del procesamiento. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (15 ml), se lavo con agua y solucion salina saturada (5 ml cada uno), se concentro y se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color amarillento claro (3 mg, 9 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 422,2 (M+H).
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(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 6, Etapa A; 30 mg, 0,1 mmol), acido picolfnico (15 mg, 0,12 mmol), y HATU (46 mg, 0,12 mmol) se anadieron 0,7 ml de DMF para preparar una solution. Despues de enfriar en un bano de hielo durante 10 minutos, se anadio DIEA (0,053 ml, 0,3 mmol) a la reaction gota a gota. La reaction se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (15 ml), se lavo con agua y solucion salina saturada (5 ml cada uno), se concentro y se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 70 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color amarillento (35 mg, 86 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 403,2 (M+H).
Ejemplo 69
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(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpicolinamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 68, sustituyendo acido picolfnico con acido 3- metilpicolfnico, para proporcionar el producto final en forma de un solido (35 mg, 83 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 417,2 (M+H).
Ejemplo 70
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(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 68, sustituyendo acido picolfnico con acido 1 -metil-2- oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxflico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color amarillento (18 mg, 41 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 433,2 (M+H).
Ejemplo 71
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Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 68. sustituyendo (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina con (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina 5 (Preparation b), y sustituyendo acido picolfnico con acido 6-cloropicolfnico, para proporcionar el producto final en
forma de un solido de color amarillento (9,1 mg, 31 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Ejemplo 72
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(R)-4-(etilsulfonamido)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)benzamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 68, sustituyendo acido picolfnico con acido 415 (etilsulfonamido)benzoico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color amarillento (32 mg, 62 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 509,2 (M+H).
Ejemplo 73
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(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 68, sustituyendo acido picolfnico con acido 1 -metil-1 H- 25 pirazol-3-carboxflico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color amarillento (32 mg, 78 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 406,3 (M+H).
Ejemplo 74
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(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
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(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metoxipicolinamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 68. sustituyendo acido picolfnico con acido 6- metoxipicolinico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color amarillento (28 mg. 64 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 433,2 (M+H).
Ejemplo 75A
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Clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-6-metoxipicolinamida
A una solution en metanol (1 ml) de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6- metoxipicolinamida (10,1 mg, 0,0234 mmol) se anadio Hcl en forma de una solucion en dioxano (30 gl). Despues de 30 minutos, la reaction se concentro para proporcionar clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metoxipicolinamida en forma de un solido de color amarillo.
Ejemplo 76
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(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)nicotinamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 6, Etapa A; 30 mg, 0,1 mmol), acido nicotfnico (25 mg, 0,2 mmol), y HATU (77 mg, 0,2 mmol) se anadieron 0,7 ml de DMF para preparar una solucion. Despues de enfriar en un bano de hielo durante 10 minutos, se anadio DIEA (0,053 ml, 0,3 mmol) a la reaccion gota a gota. La reaccion se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante 3 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (15 ml), se lavo con agua y solucion salina saturada (5 ml cada uno), se concentro y se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 57 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color amarillento (30 mg, 74 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 403,2 (M+H).
Ejemplo 77
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Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 76, sustituyendo acido nicotfnico con acido isonicotfnico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color amarillento (20 mg, 49 % de 5 rendimiento). Em (apci) m/z = 403,2 (m+H).
Ejemplo 78
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(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-6-metilnicotinamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 76, sustituyendo acido nicotfnico con acido 6- metilnicotfnico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color amarillento (27 mg, 64 % de 15 rendimiento). eM (apci) m/z = 417,2 (M+H).
Ejemplo 79
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(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-2-metoxinicotinamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 76, sustituyendo acido nicotfnico con acido 2- metoxinicotfnico, para proporcionar el producto final en forma de un solido de color amarillento (32 mg, 73 % de 25 rendimiento). EM (apci) m/z = 433,2 (M+H).
Ejemplo 80
30
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(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-metilisonicotinamida
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(S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solucidn en DCM (0.8 ml) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 8. Etapa A; 30 mg. 0,09 mmol) se anadid CDI (29 mg. 0,18 mmol) a temperatura ambiente en una porcidn. Despues de agitar dos horas. se anadid (S)-pirrolidin-3-ol (15.8 mg. 0.181 mmol) en una porcidn. La reaccidn se agitd durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa. eluyendo con un 5 a un 53 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (33 mg. 81 % de rendimiento). eM (apci) m/z = 445.2 (M+H).
Ejemplo 82
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(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-5-metilpirazina-2-carboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 6. Etapa A; 50 mg. 0.17 mmol. preparada como se describe en un ejemplo previo). acido 5-metilpirazina-2-carboxflico (46 mg. 0.34 mmol). y HATU (128 mg. 0.34 mmol) se anadieron 0.7 ml de DmF para preparar una solucidn. Despues de enfriar en un bano de hielo durante 10 minutos. se anadid DIEA (0.088 ml. 0.5 mmol) a la reaccidn gota a gota. La reaccidn se dejd calentar hasta la temperatura ambiente y se agitd durante 2 horas. La mezcla de reaccidn se filtrd directamente. aclarando con acetonitrilo y a continuacidn con eter. para proporcionar el producto final en forma de un sdlido de color beige (44 mg. 63 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 418.2 (M+H).
Ejemplo 83
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(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 6. Etapa A; 40 mg. 0.13 mmol. preparada como se describe en un ejemplo previo). acido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxflico (34 mg. 0.27 mmol). y HATU (102 mg. 0.27 mmol) se anadid 1.0 ml de dMf para preparar una solucidn. Despues de enfriar en un bano de hielo durante 10 minutos. se anadid DIEA (0.07 ml. 0.4 mmol) a la reaccidn gota a gota. La reaccidn se dejd calentar hasta la temperatura ambiente y se agitd durante 10 minutos. La mezcla de reaccidn se diluyd con EtOAc (15 ml). se lavd con agua y solucidn salina saturada (5 ml cada uno). se concentrd y se purificd por cromatograffa en columna en fase inversa. eluyendo con un 5 a un 65 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un sdlido de color amarillento (37 mg. 68 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 406.2 (M+H).
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(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1- carboxamida
Etapa A: Preparacidn de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: preparada de acuerdo con la Preparacidn B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con (R)-2- (5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil) pirrolidina.
Etapa B: Preparacidn de (R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidina: preparada mediante el metodo de Preparacidn A, sustituyendo 2-bromo-1,4-difluorobenceno con 2-bromo-4-fluoro-1-(trifluorometil)benceno en la Etapa A.
Etapa C: Preparacidn de (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3- hidroxipirrolidin-1-carboxamida: a una solucidn en DCM (1 ml) de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,068 mmol) se anadid CDl (22 mg, 0,14 mmol) a temperatura ambiente en una porcidn. Despues de agitar durante dos horas, se anadid (S)-pirrolidin-3-ol (18 mg, 0,21 mmol) en una porcidn. La reaccidn se agitd durante una noche antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un sdlido de color amarillento (28 mg, 86 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 479,2 (M+H).
Ejemplo 85
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(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1- carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 84, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol en la Etapa C con (R)-pirrolidin-3-ol, para dar el producto final en forma de un sdlido de color amarillento (26 mg, 79 %). EM (apci) m/z = 479,2 (M+H).
Ejemplo 86
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(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1- carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 84, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol en la Etapa C con (R)-piperidin-3-ol, para dar el producto final en forma de un sdlido de color amarillento (37 mg, 91 %). EM (apci) m/z = 493,2 (M+H).
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(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1- carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 84, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol en la Etapa C con (S)-piperidin-3-ol, para dar el producto final en forma de un solido de color amarillento (39 mg, 97 %). EM (apci) m/z = 493,2 (M+H).
Ejemplo 88
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(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparation de (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-amina: preparada de acuerdo con la Preparacion B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con (R)-3-fluoro-5- (pirrolidin-2-il)piridina.
Etapa B: Preparacion de (R)-3-fluoro-5-(pirrolidin-2-il)piridina: preparada mediante el metodo de Preparacion A, sustituyendo 2-bromo-1,4-difluorobenceno con 3-bromo-5-fluoropiridina en la Etapa A.
Etapa C: Preparacion de (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-
hidroxipirrolidin-1-carboxamida: a una solution en DCM (1 ml) de (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,084 mmol) se anadio CDI (27 mg, 0,17 mmol) a temperatura ambiente en una portion. Despues de agitar durante dos horas, se anadio (S)-pirrolidin-3-ol (15 mg, 0,17 mmol) en una portion. La reaction se agito durante una noche antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 40 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido (27 mg, 78 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 412,2 (M+H).
Ejemplo 89
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(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
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(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparacion de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-alpirimidin-3-amina: preparada de acuerdo con la Preparacion B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con (R)-2-(5-fluoro-2- metoxifenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparacion de (R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidina: preparada mediante el metodo de Preparacion A, sustituyendo 2-bromo-1,4-difluorobenceno con 2-bromo-4-fluoro-1-metoxibenceno en la Etapa A.
Etapa C: Preparacion de (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3- hidroxipirrolidin-1-carboxamida: a una solution en DCM (5 ml) de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,076 mmol) y DIEA (0,04 ml, 0,23 mmol) se anadio CDI (25 mg, 0,15 mmol) a temperatura ambiente en una portion. Despues de agitar durante una hora, se anadio (S)-pirrolidin-3- ol (20 mg, 0,23 mmol) en una porcion. La reaction se agito durante una noche antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color amarillento (28 mg, 83 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 441,2 (M+H).
Ejemplo 91
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(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Preparada de acuerdo con el metodo que se describe en el Ejemplo 90, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol en la Etapa C con (S)-piperidin-3-ol, para dar el producto final en forma de un solido de color amarillento. EM (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Ejemplo 92
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(1S,4S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.11heptano-5- carboxamida
A una solucion en DCM (1,0 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparacion B; 50 mg, 0,16 mmol) se anadio CDI (51 mg, 0,32 mmol) a temperatura ambiente en una porcion. Despues de agitar 90 minutos, se anadio clorhidrato de (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (43 mg, 0,32 mmol) en una porcion, seguido de DIEA (0,083 ml, 0,48 mmol). La reaccion se agito durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo de color amarillento palido (60 mg, 86 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 441,2 (M+H).
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(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Preparada mediante el metodo que se describe en el Ejemplo 92. sustituyendo clorhidrato de (1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano con (R)-pirrolidin-3-ol. El material en bruto se purified por cromatograffa en columna en fase inversa con un 5 a un 50 % de eluyente de acetonitrilo/agua, para dar el producto final en forma de un solido (89 mg. 66 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Ejemplo 94
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(1S,3R)-N-(S-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida
Una solution en DMA (1 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparation B; 50 mg, 0,16 mmol), acido (1S,3R)-3-hidroxiciclopentanocarboxflico (23 mg, 0,17 mmol) [adquirido en AFID Therapeutics Inc.] y tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) (56 mg, 0,17 mmol) se enfrio en primer lugar en un bano de hielo-agua, a continuation se anadio gota a gota DIEA (0,083 ml, 0,48 mmol) a la reaction. A continuacion se retiro el bano de hielo y la reaction se agito a temperatura ambiente durante 1 hora para conseguir completarse. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (10 ml) y se filtro al vacfo, para producir el producto en bruto en forma de un solido de color beige. El producto bruto se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 57 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido (20 mg, 30 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 428,2 (M+H).
Ejemplo 95
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(1S.3S)-N-(5-((R)-2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida
Preparada mediante el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 94, sustituyendo acido (1S,3R)-3- hidroxiciclopentanocarboxflico con acido (1S,3S)-3-hidroxiciclopentanocarboxflico (23 mg, 0,17 mmol) [adquirido en AFID Therapeutics Inc.]. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 53 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido (35 mg, 52 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 428,2 (M+H).
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida
Preparada mediante el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 94. sustituyendo acido (1S,3R)-3- hidroxiciclopentanocarboxflico con acido 3-hidroxiciclobutanocarboxflico (20 mg. 0,17 mmol) [adquirido en Parkway Scientific]. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 53 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido (8 mg, 12 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 414,2 (M+H).
Ejemplo 97
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(R)-N1-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-N2.N2-dimetiloxalamida
A una solution en DCM (1 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparation B; 50 mg, 0,16 mmol) se anadio gota a gota 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (19,4 mg, 0,159 mmol), seguido de DIEA (0,0829 ml, 0,476 mmol). Despues de disminuyera la reaction exotermica moderada y la reaction volviera a la temperatura ambiente, se anadio dimetilamina (0,8 ml, 1,6 mmol) [2 M, THF]. La reaccion se calento a reflujo suave durante unos minutos, se dejo que volviera a la temperatura ambiente y se agito durante 1 hora para completar la reaccion. La reaccion se concentro y se purifico directamente por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color amarillento palido (48 mg, 73 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 415,1 (M+H).
Ejemplo 98
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(R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N2-metiloxalamida
Preparada mediante el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 97, sustituyendo dimetilamina con metanamina (2 M, THF), y la reaccion se llevo a cabo a temperatura ambiente en lugar de a reflujo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color blanco (50 mg, 79 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 401,1 (M+H).
Ejemplo 99
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(R)-N1-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a1pirimidin-3-il)oxalamida
Preparada mediante el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 97. sustituyendo dimetilamina con amonfaco (7 M, metanol). y la reaction se llevo a cabo a 50 °C durante una noche. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 55 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color blanco (50 mg. 82 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 387,1 (m+H).
Ejemplo 100
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(R)-N1-ciclopropil-N2-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a1pirimidin-3-il)oxalamida
Preparada mediante el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 97. sustituyendo dimetilamina con ciclopropanamina. y la reaction se llevo a cabo a temperatura ambiente en lugar de a reflujo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa. eluyendo con un 5 a un 65 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color blanco (50 mg. 74 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 427.2 (M+H).
Ejemplo 101
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(R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a1pirimidin-3-il)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoacetamida
Preparada mediante el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 97. sustituyendo dimetilamina con azetidin-3- ol. y la reaccion se llevo a cabo a 50 °C durante una noche. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa. eluyendo con un 5 a un 55 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color amarillento palido (53 mg. 75 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 443.1 (M+H).
Ejemplo 102
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N-(5-((R)-2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a1pirimidin-3-il)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoacetamida
Preparada mediante el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 97. sustituyendo dimetilamina con (S)- pirrolidin-3-ol. y la reaccion se llevo a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora en lugar de a reflujo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa. eluyendo con un 5 a un 55 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color amarillento palido (54 mg. 75 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 457.2 (M+H).
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(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-morfolino-2-oxoacetamida
Preparada mediante el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 97, sustituyendo dimetilamina con morfolina, y la reaction se llevo a cabo a 50 °C durante 1 hora. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un solido de color amarillento palido (52 mg, 72 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 457,1 (M+H).
Ejemplo 104
imagen156
(R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-ilamino)-2-oxoacetato de metilo
Una solution en DCM (5 ml, 0,7928 mmol) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparation B; 250 mg, 0,7928 mmol) y DIEA (0,2071 ml, 1,189 mmol) se enfrio en primer lugar en un bano de hielo-agua, y a continuation se anadio 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,07657 ml, 0,8325 mmol) a la reaccion gota a gota. Se retiro el bano de hielo y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante aprox. 10 minutos para completar la reaccion. La reaccion se lavo con acido cftrico al 10 % (acuosos). La fase acuosa se lavo de nuevo con DCM. La fase organica combinada se lavo con agua/solucion salina saturada 1:1, se seco (Na2SO4) y se concentro. El residuo aceitoso en bruto se purifico directamente por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexanos 1:1 a 2:1, para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento palido (270 mg, 85 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 402,2 (M+H).
Ejemplo 105
imagen157
Acido (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oxoacetico
Se disolvio (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oxoacetato de metilo (Ejemplo 104; 100 mg, 0,249 mmol) en una mezcla de disolventes de THF:MeOH:agua (2:2:1, 1 ml), seguido de la adicion de LiOH-H2O (31,4 mg, 0,747 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos para completar la reaccion. La reaccion se concentro, se redisolvio en agua (20 ml) y se acidifico con HCl 6 N. El precipitado se filtro al vacfo, se aclaro con agua, heptano, y se seco en alto vacfo, para dar el producto final en forma de un polvo fino de color amarillento palido (50 mg, 52 % de rendimiento). EM (apci negativa) m/z = 386,1 (M-H).

Claims (3)

10
15
1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: - un compuesto de formula:
imagen1
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y - un compuesto de formula:
imagen2
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es: - un compuesto de formula:
imagen3
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es: - un compuesto de formula:
o una sal farmaceuticamente
imagen4
5
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