ES2900243T3 - Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de trk quinasa - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (Id): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer que presenta una o más de sobreexpresión, activación, amplificación y mutación de una Trk quinasa, en un mamífero, en donde R1 es H o (alquilo C1-6); R2 es NRbRc; en donde NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno y opcionalmente tiene un segundo heteroátomo de anillo o grupo que se selecciona de N, O y SO2, en donde el anillo heterocíclico formado por NRbRc está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH3)3 y oxo; Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2; X es -CH2-; R3 es H o (alquilo C1-4); cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo (C1-a), OH, alcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4) y CH2OH; y n es 0, 1 o 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de trk quinasa
La presente invención se refiere a nuevos compuestos para uso en terapia. Más particularmente, se refiere a ciertos compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos que presentan inhibición de la proteína tirosina quinasa de la familia Trk y que son útiles en el tratamiento del cáncer.
Los Trk son los receptores de tirosina quinasa de alta afinidad que se activan por un grupo de factores de crecimiento solubles llamados neurotrofinas (NT). La familia de receptores Trk tiene tres miembros: TrkA, TrkB y TrkC. Entre las neurotrofinas se encuentran (i) el factor de crecimiento nervioso (NGF) que activa TrkA, (ii) el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y NT-4/5 que activan TrkB y (iii) la NT3 que activa TrkC. Los Trk se expresan ampliamente en el tejido neuronal y están implicados en el mantenimiento, la señalización y la supervivencia de las células neuronales (Patapoutian, A. y otros, Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272­ 280).
Se demostró que los inhibidores de la vía Trk/neurotrofina son efectivos en numerosos modelos animales preclínicos del dolor. Por ejemplo, se demostró que los anticuerpos antagonistas de NGF y TrkA (por ejemplo, RN-624) son efectivos en modelos animales del dolor inflamatorio y neuropático y en ensayos clínicos en humanos (Woolf, C. J. y otros. (1994) Neuroscience 62,327-331; Zahn, P. K. y otros. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. y otros. (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. y Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D. L. y otros. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. y otros. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. y otros. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. y otros. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448). Adicionalmente, la literatura reciente indica que después de la inflamación, los niveles de BDNF y la señalización de TrkB aumentan en el ganglio de la raíz dorsal (Cho, L. y otros. Brain Research 1997, 749, 358) y varios estudios demuestran que los anticuerpos que disminuyen la señalización a través de la vía BDNF/TrkB inhiben la hipersensibilización neuronal y el dolor asociado (Chang-Qi, L y otros. Molecular Pain 2008, 4:27).
Además, se demostró que las células tumorales y los macrófagos invasores de tumores estimulan directamente la TrkA que se localiza en las fibras periféricas del dolor. Al usar varios modelos de tumores tanto en ratones como en ratas, se demostró que la neutralización del NGF con un anticuerpo monoclonal inhibe el dolor relacionado con el cáncer en un grado similar o superior a la dosis más alta tolerada de morfina. Además, la activación de la vía BDNF/TrkB se implica en numerosos estudios como modulador de varios tipos de dolor, que incluye el dolor inflamatorio (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95), el dolor neuropático (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 1999, 96:7714-18) y el dolor quirúrgico (Li, C.-Q. y otros, Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11). Debido a que las quinasas TrkA y TrkB pueden servir como mediadores de las respuestas biológicas impulsadas por NGF, los inhibidores de TrkA y/u otras Trk quinasas pueden proporcionar un tratamiento efectivo para los estados de dolor crónico.
La literatura reciente también demostró que la sobreexpresión, activación, amplificación y/o mutación de los Trk se asocian con muchos cánceres, que incluyen el neuroblastoma (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), cáncer de ovarios (Davidson. B. y otros, Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), cáncer de mama (Kruettgen y otros, Brain Pathology 2006, 16: 304-310), cáncer de próstata (Dionne y otros, Clin. Cancer Res. 1998, 4(8): 1887-1898), cáncer de páncreas (Dang y otros, Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21 (5): 850-858), mieloma múltiple (Hu y otros, Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1-10), astrocitoma y meduloblastoma (Kruettgen y otros, Brain Pathology 2006, 16: 304-310) glioma (Hansen y otros, Journal of Neurochemistry 2007, 103: 259-275), melanoma (Truzzi y otros, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128 (8): 2031-2040, carcinoma de tiroides (Brzezianska y otros, Neuroendocrinology Letters 2007, 28(3), 221-229.), adenocarcinoma de pulmón (Perez-Pinera y odors, Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295(1 y 2), 19-26), tumores neuroendocrinos de células grandes (Marchetti y otros, Human Mutation 2008, 29(5), 609-616), y cáncer colorrectal (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949). En modelos preclínicos de cáncer, los inhibidores de Trk son efectivos tanto para inhibir el crecimiento tumoral como para detener la metástasis tumoral. En particular, los inhibidores no selectivos de moléculas pequeñas de Trk A, B y C y quimeras Trk/Fc fueron efectivos tanto para inhibir el crecimiento tumoral como para detener la metástasis tumoral (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. y otros. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M. A. y Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. y otros. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351) (Truzzi y otros, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128 (8): 2031-2040. Por lo tanto, se espera que un inhibidor de la familia Trk de las quinasas tenga utilidad en el tratamiento del cáncer.
Los inhibidores de Trk también pueden encontrar uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelación ósea, tal como la osteoporosis, la artritis reumatoide y las metástasis óseas. Las metástasis óseas son una complicación frecuente del cáncer, que ocurren en hasta el 70 por ciento de los pacientes con cáncer de mama o de próstata avanzado (1) y en aproximadamente del 15 al 30 por ciento de los pacientes con carcinoma de pulmón, colon, estómago, vejiga, útero, recto, tiroides o riñón. Las metástasis osteolíticas pueden causar dolor intenso, fracturas patológicas, hipercalcemia potencialmente mortal, compresión de la médula espinal y otros síndromes de compresión nerviosa. Por estas razones, las metástasis óseas son una complicación grave y costosa del cáncer. Por tanto, los agentes que pueden inducir la apoptosis de los osteoblastos en proliferación serían muy ventajosos. Se observó expresión de los receptores TrkA y TrkC en el área de formación de hueso en modelos de ratón de fractura ósea (K. Asaumi y otros, Bone (2000) 26(6) 625-633). Además, se observó la localización de NGF en casi todas las células formadoras de hueso (K. Asaumi, y otros). Recientemente, se demostró que un inhibidor de pan-Trk inhibe la señalización de tirosina activada por la unión de neurotrofinas a los tres receptores de Trk en osteoblastos de hFOB humanos (J. Pinski, y otros, (2002) 62, 986-989). Estos datos respaldan la justificación del uso de inhibidores de Trk para el tratamiento de enfermedades de remodelación ósea, tal como las metástasis óseas en pacientes con cáncer.
Se conocen varias clases de inhibidores de moléculas pequeñas de Trk quinasas que se dice que son útiles para tratar el dolor o el cáncer (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)).
Las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional WO 2006/115452 y WO 2006/087538 describen varias clases de moléculas pequeñas que se dice que son inhibidores o Trk quinasas que podrían ser útiles para tratar el dolor o el cáncer.
Se conocen compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina. Por ejemplo, La Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 2008/037477 describe compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que llevan un grupo alquilo, arilo o heterocíclico en la posición 3. Se afirma que estos compuestos son inhibidores de la lípido quinasa PI3K y/o mTOR.
La Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 2008/058126 describe compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que llevan un grupo fenilo en la posición 3. Se afirma que estos compuestos son inhibidores de la quinasa Pim.
La Publicación de EE. UU. US 2006/0094699 describe compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que llevan un grupo -C(=O)NH-fenilo, -C(=O)(4-metilpiperidinilo) o -C(=O)NMe(CH2-trimetilpirazolilo) en la posición 3 para su uso en terapia combinada con un agonista del receptor de glucocorticoides.
Ahora se encontró que ciertos compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que llevan un grupo heterocíclico sustituido con arilo o heteroarilo en la posición 5 y un grupo que tiene la fórmula NR1C(=O)R2 en la posición 3, en donde R1 y R2 son como se definen en la presente descripción, son inhibidores de Trk quinasas, en particular inhibidores de TrkA y/o TrkB, que son útiles para tratar trastornos y enfermedades que pueden tratarse inhibiendo TrkA y/o TrkB quinasas, como el cáncer.
En consecuencia, una modalidad de esta invención proporciona un compuesto de Fórmula Id
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer que presenta una o más de sobreexpresión, activación, amplificación y mutación de una Trk quinasa en un mamífero, en donde:
R1 es H o (alquilo C1-6);
R2 es NRbRc;
en donde NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno y opcionalmente tiene un segundo heteroátomo de anillo o grupo que se selecciona de N, O y SO2, en donde el anillo heterocíclico formado por NRbRc está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de OH, F, NH2, cO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo;
Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2;
X es -CH2-;
R3 es H o (alquilo C1-4);
cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo (C1-4), OH, alcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4) y CH2OH; y
n es 0, 1 o 2.
En una modalidad de Fórmula Id, el anillo heterocíclico formado por NRbRc es un anillo azacíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3 , metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo.
En una modalidad de Fórmula Id, el anillo heterocíclico formado por NRbRc es un anillo azacíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de OH, F, NH2 , CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3 , metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo.
En ciertas modalidades de Fórmula Id -NRbRc forma un anillo azacíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de OH y Me.
En una modalidad de Fórmula Id, el anillo heterocíclico formado por NRbRc es un anillo azacíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de OH, F, NH2 , CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3 , metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo.
En una modalidad de Fórmula Id, el anillo heterocíclico formado por NRbRc es un anillo azacíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de OH y alquilo (C1-4), por ejemplo OH y Me.
En una modalidad de Fórmula Id, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En una modalidad de Fórmula Id, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor.
En una modalidad de Fórmula Id, n es cero o uno.
En una modalidad de Fórmula Id, R3 es hidrógeno.
En una modalidad de Fórmula Id, R1 es hidrógeno.
Se apreciará que ciertos compuestos de acuerdo con la invención pueden contener uno o más centros de asimetría y por lo tanto pueden prepararse y aislarse en una mezcla de isómeros tal como una mezcla racémica o diastereomérica, o en una forma enantioméricamente pura. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, que incluye pero no se limitan a, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como también mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención.
En las estructuras mostradas en la presente descripción, donde no se especifica la estereoquímica de ningún átomo quiral particular, entonces se contemplan e incluyen todos los estereoisómeros como compuestos de la invención. Cuando la estereoquímica se especifica mediante una cuña sólida o una línea discontinua que representa una configuración particular, ese estereoisómero se especifica y define de esta manera.
También se apreciará que ciertos compuestos de Fórmula Id pueden usarse como intermediario para otros compuestos de Fórmula Id.
Los compuestos de Fórmula Id incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los compuestos de Fórmula Id también incluyen otras sales de dichos compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden ser útiles como intermediarios para preparar y/o purificar compuestos de Fórmula Id y/o para separar enantiómeros de compuestos de Fórmula Id. Los ejemplos de sales particulares incluyen sales de sulfato de hidrógeno, sales de clorhidratos y sales de trifluoroacetato.
Además, se apreciará que los compuestos de Fórmula Id y sus sales pueden aislarse en forma de solvatos, y en consecuencia que cualquier solvato de este tipo se incluye dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de Fórmula Id también incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos de la invención incluyen compuestos en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por deuterio o tritio, o uno o más átomos de carbono se reemplazan por un carbono enriquecido 13C- o 14C- están dentro del alcance de esta invención.
El término "alquilo (C1-4)" como se usa en la presente descripción se refiere a radicales hidrocarbonados monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a cuatro átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-metil-1 -propilo, 2-butilo y 2-metil-2-propilo.
El término "alcoxi (C1-4)" como se usa en la presente descripción se refiere a radicales monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a cuatro, respectivamente, en donde el radical está en el átomo de oxígeno.
El término "hidroxialquilo (C1-4)" como se usa en la presente descripción se refiere a radicales hidrocarbonados monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a cuatro átomos de carbono, respectivamente, en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza con un grupo OH.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula Id o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente descripción comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
Figure imgf000005_0001
con un compuesto que tiene la fórmula HNRbRc en presencia de un reactivo de acoplamiento.
Los ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen CDI (carbonildiimidazol), fosgeno y bis(triclorometil) carbonato. La reacción se realiza opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria, tal como DIEA (diisopropiletilamina). Los solventes adecuados incluyen diclorometano, dicloroetano, THF y DMF. La reacción se realiza convenientemente a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula II
Figure imgf000005_0002
se puede preparar por reducción de un compuesto correspondiente de fórmula III
Figure imgf000005_0003
bajo condiciones estándares de reducción, por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con polvo de zinc en condiciones ácidas, tal como en presencia de NH4Cl (acuoso saturado), HCl o ácido acético. Otro ejemplo de tales condiciones estándares de reducción incluye hacer reaccionar compuestos de fórmula III bajo una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de metal precioso a los compuestos correspondientes de fórmula II. Los compuestos de fórmula III se pueden preparar por nitración de un compuesto correspondiente que tiene la fórmula IV
Figure imgf000005_0004
mediante el uso de condiciones estándar de nitración conocidas en la técnica, por ejemplo hacer reaccionar un compuesto correspondiente de Fórmula IV con ácido nítrico en presencia de un agente activante tal como TFA o ácido sulfúrico concentrado.
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar por acoplamiento de un compuesto correspondiente de fórmula V
Figure imgf000006_0001
donde Z es un grupo saliente o átomo, tal como un halógeno (por ejemplo CI), con un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VI
R3
N - nh
(r4),,-^
X y
VI
en donde R3, R4, n, X e Y son como se definen en la presente descripción, en un solvente adecuado tal como un alcohol (por ejemplo, n-butanol o isopropanol), a temperaturas elevadas, por ejemplo, a temperaturas entre 100 y 180 °C, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 140 °C. Los compuestos de Fórmula V están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos estándares conocidos en la técnica.
La capacidad de los compuestos para actuar como inhibidores de TrkA puede demostrarse mediante los ensayos que se describen en los Ejemplos A y B. La capacidad de los compuestos para actuar como inhibidores de TrkB puede demostrarse mediante el ensayo que se describe en el Ejemplo B.
Los compuestos de Fórmula Id también son útiles para tratar cánceres que incluyen neuroblastoma, cáncer de ovario, páncreas y colorrectal.
Los compuestos de Fórmula Id pueden tener valor terapéutico por su utilidad en el tratamiento de enfermedades relacionadas con los huesos (tales como las que implican la resorción ósea). Los ejemplos de enfermedades relacionadas con los huesos incluyen enfermedad ósea metastásica, pérdida ósea inducida por tratamiento, osteoporosis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Paget y enfermedad periodontal. La osteoporosis puede atribuirse a (1) la menopausia en las mujeres, (2) el envejecimiento en hombres o mujeres, (3) un crecimiento óseo subóptimo durante la niñez y la adolescencia que resultó en la imposibilidad de alcanzar el pico de masa ósea y/o (4) pérdida de masa ósea secundaria a otras afecciones patológicas, trastornos alimentarios, medicamentos y/o tratamientos médicos.
Otras enfermedades osteolíticas que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención están más localizadas. Un ejemplo particular es la osteólisis inducida por tumores metastásicos. En esta afección, los cánceres óseos o las metástasis óseas inducen una osteólisis localizada que causa dolor, debilidad ósea y fracturas. Tal osteólisis localizada también permite que los tumores crezcan y creen más espacio para ellos en el hueso y liberen factores de crecimiento de la matriz ósea. Los cánceres actualmente conocidos por causar osteólisis inducida por tumores incluyen neoplasias hematológicas (por ejemplo, mieloma y linfoma) y tumores sólidos (por ejemplo, mama, próstata, pulmón, renal y tiroides), todo lo cual la presente invención contempla tratar.
Como se usa en la presente descripción, el término tratamiento incluye tanto la profilaxis así como también el tratamiento de una afección existente.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más fármacos adicionales que actúan mediante el mismo mecanismo de acción o uno diferente. Dicho tratamiento conjunto se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Los ejemplos incluyen compuestos antiinflamatorios, esteroides (por ejemplo, dexametasona, cortisona y fluticasona), analgésicos tal como AINE (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, indometacina y ketoprofeno) y opioides (tal como morfina) y agentes quimioterapéuticos.
En el campo de la oncología médica, es una práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, los otros componentes de dicho tratamiento conjunto además de las composiciones de la presente invención pueden ser, por ejemplo, cirugía, radioterapia, quimioterapia, inhibidores de la transducción de señales y/o anticuerpos monoclonales.
En consecuencia, los compuestos de Fórmula Id pueden administrarse en combinación con uno o más agentes que se seleccionan de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, ADN o ARN antisentido, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, moduladores del receptor de retinoides, inhibidores del proteosoma, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis, agentes citostáticos antiandrógenos, anticuerpos marcados, inhibidores de la HMG-CoA reductasa e inhibidores de la prenilproteína transferasa.
La frase "cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto que, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento, es suficiente para (i) tratar o prevenir una enfermedad, afección o trastorno particular que puede tratarse con un inhibidor de TrkA y/o TrkB, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) prevenir o retrasar la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular que se describen en la presente descripción.
La cantidad de un compuesto de Fórmula Id que corresponderá a dicha cantidad variará en dependencia de factores tales como el compuesto particular, la afección patológica y su gravedad, la identidad (por ejemplo, el peso) del mamífero que necesita tratamiento, sin embargo puede determinarse de forma habitual por un experto en la técnica.
Como se usa en la presente descripción, el término "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad que se describe en la presente descripción e incluye, pero no se limita a, conejillos de indias, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres, y primates, incluidos los humanos.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía conveniente, por ejemplo, en el tracto gastrointestinal (por ejemplo, rectalmente u oralmente), la nariz, los pulmones, la musculatura o la vasculatura, o transdérmicamente o dérmicamente. Los compuestos se pueden administrar en cualquier forma administrativa conveniente, por ejemplo, tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes de carga y otros agentes activos. Si se desea la administración parenteral, las composiciones serán estériles y en una forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión. Tales composiciones forman un aspecto adicional de la invención.
En una modalidad, un compuesto de la invención se selecciona de cualquiera de:
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida;
(R) -N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(R) -N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida;
4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo;
(S) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-isopropilpiperazin-1 -carboxamida;
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-etilpiperazin-1 -carboxamida;
(R) -N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-carboxamida;
N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilpiperazin-1 -carboxamida;
4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1 -carboxilato de (S) -terc-butilo;
Clorhidrato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1-carboxamida;
(S)-N-(5-((R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxamida; (R) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(R) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (R) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipipendin-1-carboxamida; (S) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(R) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipipendin-1-carboxamida; (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; y sales de los mismos.
Los ejemplos particulares de sales de los compuestos anteriores incluyen sales de sulfato de hidrógeno, sales de clorhidratos y sales de trifluoroacetato.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. En los ejemplos que se describen a continuación, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se establecen en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. Se adquirieron tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM, cloruro de metileno), tolueno y dioxano de Aldrich en botellas Sure/Seal™ y se usaron tal como se recibieron. Las reacciones que se indican a continuación se realizaron generalmente bajo presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se indique lo contrario) en solventes anhidros, y los matraces de reacción se equiparon típicamente con septos de goma para la introducción de sustratos y reactivos mediante una jeringa. El material de vidrio se secó en horno y/o se secó con calor.
La cromatografía en columna se realizó en un sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) que tenía una columna de gel de sílice o de fase inversa C-18, o en un cartucho SepPak de sílice (Waters).
Los acrónimos que se encuentran en los ejemplos tienen los siguientes significados:
Figure imgf000008_0001
A continuación, los compuestos de ejemplo marcados con un asterisco (*) se incluyen como referencia y no forman parte de la invención que se reivindica.
Ejemplo A
Ensayo ELISA TrkA
Se usó un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) para evaluar la actividad de la TrkA quinasa en presencia de inhibidores. Se recubrieron placas de microtitulación Immulon 4HBX de 384 pocillos (Thermo part # 8755) con una solución de 0,025 mg/mL de poli (Glu, Ala, Tyr; 6:3:1; Sigma P3899). Se incubaron varias concentraciones del compuesto de ensayo, TrkA 2,5 nM (Invitrogen Corp., TrkA humano recombinante marcado con histidina, dominio citoplásmico) y ATP 50o pM durante 25 minutos a temperatura ambiente en las placas recubiertas mientras se agitaban. El tampón de ensayo consistió en MOPS 25 mM pH 7,5, Tritón X-100 al 0,005 % (v/v) y MgCh 5 mM. La mezcla de reacción se retiró de la placa mediante lavado con PBS que contenía Tween 20 al 0,1 % (v/v). El producto de reacción fosforilado se detectó mediante el uso de 0,2 pg/mL de un anticuerpo monoclonal específico de fosfotirosina (clon PY20) conjugado con peroxidasa de rábano picante junto con el Sistema de Sustrato de Peroxidasa TMB (KPL). Después de la adición de ácido fosfórico 1 M, se cuantificó la intensidad del color del sustrato cromogénico mediante absorbancia a 450 nm. Los valores de IC50 se calcularon mediante el uso de un ajuste de la curva logística de 4 o 5 parámetros.
En este ensayo, los compuestos de la invención tenían un promedio de IC50 por debajo de 1000 nM. Ciertos compuestos tenían un promedio de IC50 por debajo de 100 nM. La Tabla 1 proporciona valores de CI50 específicos para los compuestos de esta invención cuando se prueban en este ensayo.
Tabla 1
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Ejemplo B
Ensayo Omnia TrkA y TrkB
La selectividad enzimática de Trk se evaluó mediante el uso de reactivos del Ensayo de Quinasa Omnia™ de Invitrogen Corp. Enzyme (ya sea TrkA o TrkB de Invitrogen Corp.) y el compuesto de prueba (varias concentraciones) se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente en una placa de polipropileno blanca de 384 pocillos (Catálogo Nunc # 267462). A continuación, se añadieron a la placa el Péptido Omnia Tyr #4 (para TrkA) o #5 (para TrkB), así como también ATP. Las concentraciones finales fueron las siguientes: enzima 20 nM, 500 pM de para el ensayo de TrkA o ATP 1 mM para el ensayo de TrkB, sustrato peptídico 10 pM. El tampón de ensayo consistió en MOPS 25 mM pH 7,5, Tritón X-100 al 0,005 % (v/v) y MgCh 5 mM. La producción de péptido fosforilado se controló continuamente durante 70 minutos mediante el uso de un lector de microplacas Molecular Devices FlexStation II384 (excitación = 360 nm; emisión = 485 nm). Las tasas iniciales se calcularon a partir de las curvas de progreso. Los valores de IC50 se calcularon entonces a partir de estas tasas mediante el uso de un ajuste de la curva logística de 4 o 5 parámetros.
En este ensayo, los compuestos de la invención tenían un promedio de IC50 por debajo de 1000 nM. Ciertos compuestos tenían un promedio de IC50 por debajo de 10 0 nM.
Preparación A
Figure imgf000011_0001
Preparación de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina
Etapa A: Preparación de 2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo: Una solución de 1-carboxilato de terc-butilpirrolidina (20 g, 116,8 mmol) y (-) esparteína (32,9, 140 mmol) en MTBE (360 mL) se enfrió a -78 °C, y se introdujo gota a gota a través de una cánula sec-BuLi (100 ml, 140 mmol, 1,4 M en ciclohexano), se mantuvo la temperatura interna por debajo de -70 °C. La solución resultante se agitó durante 3 horas a -78 °C, seguido de la adición gota a gota de una solución de ZnCh (93,4 ml, 93,4 mmol, 1 M en Et2O) con agitación rápida, se mantuvo la temperatura interna por debajo de -65 °C. La suspensión ligera resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla resultante se cargó con 2-bromo-1,4-difluorobenceno (14,5 ml, 128 mmol), seguido de Pd(OAc)2 (1,31 g, 5,8 mmol) y f-Bu3P-HBF4 (2,03 g, 7,0 mmol) en una porción. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron 10,5 mL de solución de NH4OH y la reacción se agitó durante otra hora. La suspensión resultante se filtró a través de CELITE y se lavó con Et2O (1 L). El filtrado se lavó con HCl (0,5 L, 1 M acuoso) y salmuera. La capa orgánica se filtró y se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, se eluyó con EtOAc/hexanos al 5-10 % para dar el producto 2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo como un aceite amarillo (23,9 g, 72 % de rendimiento).
Etapa B: Preparación de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina: Al 2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-tercbutilo (23,9 g, 84,4 mmol) se añadieron 56,2 mL de HCl 4 N (dioxano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadieron 200 mL de éter y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La suspensión resultante se filtró, dando la sal de clorhidrato del producto como un sólido blanco (17,2 g). Para obtener la base libre, el producto de sal de HCl se dispersó en una mezcla de EtOAc (200 mL) y una solución de NaOH (100 mL, 2 N acuoso). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se filtraron y concentraron para dar el producto que se desea como un líquido (13,2 g, 85 % de rendimiento).
Etapa C: Determinación del Exceso Enantiomérico (ee %) de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina: A una solución etanólica de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina se añadió en exceso N-(2,4-dinitro-5-fluorofenil)-L-alaninamida (FDAA, reactivo de Marfey). La mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente dos minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo y se inyectó en e1HPLC (columna YMC ODS-AQ 4,6 x 50 mm 3 ^m 120 A; fase móvil: 5-95 % de solvente B en A; solvente A: H2O/IPA al 1 %/acetato de amonio 10 mM y solvente B: ACN/IPA al 1 %/acetato de amonio 10 mM; régimen de flujo: 2 mL/min) para determinar el exceso enantiomérico del producto se calculó las áreas de los picos de los dos derivados diastereoisoméricos que se formaron. Se preparó una muestra racémica 1:1 de acuerdo con el mismo procedimiento que se describe en la presente descripción, se reemplaza (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina por (rac)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina. Se determinó que el ee % del producto que se obtiene como se describió anteriormente fue > 93 %.
Preparación B
Figure imgf000011_0002
Preparación de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina: En un tubo de reacción a presión se añadió 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (4,2 g, 27 mmol), (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina (Preparación A; 5,3 g, 29 mmol), n-butanol anhidro (5 mL, 55 mmol), y DIEA (9,5 mL, 55 mmol). La suspensión amarillenta se selló y se calentó en un baño de aceite ( 1 6 0 °C) durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (250 mL) y se filtró, se enjuagó el sólido con EtOAc. El filtrado (330 mL) se lavó con agua (2 x 150 mL), salmuera ( 1 0 0 mL), se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/hexanos 2:1 para dar el producto como un sólido amarillento brillante (5,6 g, 6 8 % de rendimiento).
Etapa B: Preparación de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina: Se disolvió (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (3,3 g, l0,99 mmol) en 25 ml de TFA a temperatura ambiente para dar una solución amarillenta transparente, luego se añadió gota a gota ácido nítrico (3,434 mL, 54,94 mmol) a la solución con agitación rápida. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante otros 15 minutos a temperatura ambiente, luego se inactivó vertiéndola sobre hielo con agitación rápida. La suspensión amarillenta resultante se filtró, se enjuagó con agua, luego el sólido se trituró con MeOH (50 mL, con sonicación breve) y se filtró al vacío, dando el producto puro como un polvo fino de color blanquecino (2,2 g, 58 % de rendimiento).
Etapa C: Preparación de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: A una solución amarillenta de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina (2,3 g, 6,66 mmol), en una mezcla 1:1 de MeOH/DCM (30 mL/30 mL) se añadió polvo de Zn (4,36 g, 66,6 mmol) [<10 micrómetros, Aldrich] mientras se agitaba. Se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de NH4Cl (30 mL) a esta suspensión con agitación rápida. Una vez completada la adición de NH4Cl, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante otros 15 minutos. La reacción se diluyó con DCM (50 mL) y se filtró a través de un papel GF/F, se enjuagó la torta húmeda con DCM. Se separó la capa orgánica del filtrado y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, para proporcionar el producto básicamente puro como un sólido espumoso pardusco (2,08 g, 99 % de rendimiento), que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 1*
Figure imgf000012_0001
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
A una solución de DCM (1,0 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 50 mg, 0,16 mmol), se añadió CDI (39 mg, 0,24 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió clorhidrato de azetidin-3-ol (35 mg, 0,32 mmol) [se adquirió de Oakwood] en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,083 mL, 0,48 mmol). Después de agitar durante 5 minutos, la reacción se concentró y se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 48 % para producir el producto final como un polvo espumoso amarillento (66 mg, 100 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 415,2 (M+H).
Ejemplo 1A*
Figure imgf000012_0002
Sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
A una solución de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida (44 mg, 0,11 mmol) en metanol (3 mL) se añadió a temperatura ambiente ácido sulfúrico en metanol (531 |jL, 0,11 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 minutos y luego se concentró para proporcionar sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida (38 mg, 0,074 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 1B*
Figure imgf000013_0001
Clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
A una solución en metanol (1 mL) de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida (5,2 mg, 0,013 mmol) se añadió HCl como una solución de dioxano (30 ^L). Después de 30 minutos, la reacción se concentró para proporcionar clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida (5,7 mg, 0,013 mmol, 101 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 2*
Figure imgf000013_0002
(R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1,1-dimetilurea
A una solución de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 30 mg, 0,095 mmol) se añadió CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió dimetilamina (0,095 mL x THF 2 N, 0,19 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 5 minutos, luego se concentró y el residuo se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 0 al 60 % para producir el producto final como un polvo espumoso amarillento (33 mg, 90 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 387,2 (M+H).
Ejemplo 2A*
Figure imgf000013_0003
Clorhidrato de (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1,1-dimetilurea
A una solución en metanol (1 mL) de (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1,1-dimetilurea (8,5 mg, 0,022 mmol) se añadió HCl como una solución de dioxano (30 ^L). Después de 30 minutos, la reacción se concentró para proporcionar clorhidrato de (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1,1 -dimetilurea (6,7 mg, 0,016 mmol, 72 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 3*
Figure imgf000013_0004
(R)-1-terc-butil-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)urea
A una solución de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 25 mg, 0,079 mmol) se añadió gota a gota 2-isocianato-2-metilpropano (9,4 mg, 0,095 mmol) a temperatura ambiente, seguido de la adición de DIEA (0,028 mL, 0,16 mmol). La reacción se agitó durante 4 horas, luego se concentró y el residuo se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 65 % para producir el producto final como un sólido amarillento pálido (27 mg, 82 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 415,1 (M+H).
Ejemplo 4*
Figure imgf000014_0001
(R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-fenilurea
A una solución de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 25 mg, 0,079 mmol) se añadió gota a gota isocianatobenceno (19 mg, 0,16 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 5 minutos, luego se concentró y el residuo se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 60 % para producir el producto final como un sólido amarillento pálido (30 mg, 87 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 435,2 (M+H).
Ejemplo 4A*
Figure imgf000014_0002
Sulfato de (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-fenilurea
A una solución de (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-fenilurea (10,1 mg, 0,0232 mmol) en metanol (0,5 mL) se añadió a temperatura ambiente ácido sulfúrico en metanol (232 ^L, 0,0232 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 minutos y luego se concentró para proporcionar sulfato de (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-fenilurea (12 mg, 0,0225 mmol, 96,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 5*
Figure imgf000014_0003
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isobutiramida
Una solución de DCM (0,5 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 20 mg, 0,063 mmol) se enfrió en un baño de hielo, seguido de la adición gota a gota de anhídrido isobutírico (11,0 mg, 0,070 mmol) y piridina (10 mg, 0,12 mmol). Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 60 % para producir el producto final como un sólido espumoso amarillento (17 mg, 71 %). MS (apci) m/z = 386,2 (M+H).
Ejemplo 6*
Figure imgf000015_0001
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Se preparó de acuerdo con el método de la Preparación B, se sustituyó la (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa A con (R)-2-(3-fluorofenil) pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidina: Se preparó por el método de la Preparación A, se sustituyó el 2-bromo-1,4-difluorobenceno con 1-bromo-3-fluorobenceno en la Etapa A.
Etapa C: Preparación de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenN)pirrolidin-1-N)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-N)-1-metN-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxamida: A una mezcla de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (30 mg, 0,10 mmol), se añadió ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico (34 mg, 0,22 mmol) y HATU (84 mg, 0,22 mmol) 0,8 mL de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,053 mL, 0,30 mmol) a la reacción. Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La suspensión fina amarillenta resultante de la mezcla de reacción se filtró, se enjuagó primero con DMF y luego con éter, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (14,4 mg, 33 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 434,2 (M+H).
Ejemplo 7*
Figure imgf000015_0002
(R)-N-(5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Etapas A1-A6: Preparación de (R)-4,4-diiluoro-2-(3-iluorofenil)-pvrrolidina:
Etapa A1. Preparación de (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol: Se añadió lentamente (mediante una jeringa) bromuro de (3-fluorofenil)magnesio (203,2 mL x éter 0,5 M, 102 mmol) a una solución de (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanonitrilo (9,5 g, 40,6 mmol) en 120 mL de MTBE. La reacción se agitó durante dos horas y luego se añadió lentamente DME (35 mL) durante 15 minutos, seguido de EtOH (23 mL). Después de agitar durante la noche, se añadieron a la reacción salmuera y NaOH 1 M (50 mL cada uno). Después de agitar durante una hora, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se enjuagó el sólido con EtOAc. El filtrado se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se filtró a través de papel de filtro Phase Separator y se concentró, dando el producto crudo, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional (12,8 g, 107 % de rendimiento).
Etapa A2. Preparación de (3R,5R)-5-(3-fluorofenil)pirrolidin-3-ol: Se disolvió (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (5,0 g, 17,0 mmol) en 50 mL de metanol y 10 mL de AcOH y se enfrió a -40 °C. Se añadió lentamente NaBH4 (1,6 g, 43 mmol) en pequeñas porciones. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente. La mayor parte del solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. La reacción se recogió en 200 mL de EtOAc, se lavó con NaOH 1 N, se filtró a través de papel de filtro Phase Separator y se concentró. El producto crudo se recogió en 20 ml de HCl 2 N en dioxano. La reacción se concentró, se recogió en 200 mL de EtOAc, se lavó con NaOH 1 N, se filtró y se concentró, dando el producto crudo, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional (2,93 g, 95 % de rendimiento).
Etapa A3. Preparación de 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butilo: A una mezcla de (3R,5R)-5-(3-fluorofenil)pirrolidin-3-ol (3,4 g, 18,8 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (4,91 g, 22,5 mmol) y PS DMAP (2,29 g, 18,8 mmol) se añadieron 100 mL de DCM y 50 mL de THF y la reacción se dejó reposar durante una semana con tratamiento de sonicación periódica. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con MeOH/DCM al 2-10 % para producir el producto puro (4 g, 76 % de rendimiento).
Etapa A4. Preparación de 2-(3-fluorofenil)-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo: Se mezclaron 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butilo (1,4 g, 4,98 mmol) y periodinano de Dess-Martin (2,53 g, 5,97 mmol) en 50 mL de DCM y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Para el procesamiento, se añadieron 20 mL de NaOH 1 N a la reacción y se agitó durante 30 minutos, seguido de la adición de 20 mL de salmuera. La mezcla de reacción se extrajo con varias porciones de DCM. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un papel de filtro Phase Separator, se concentraron y se purificaron por cromatografía de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua al 20-70 % para producir el producto como un aceite amarillo (600 mg, 43 % de rendimiento).
Etapa A5. Preparación de 4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo: Se mezclaron 2-(3-fluorofenil)-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (200 mg, 0,72 mmol) y trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro (238 mg, 1,07 mmol) en 25 mL de d Cm y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Para el procesamiento, se añadieron 5 mL de NaOH 1 N y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se filtró a través de Celite, se enjuagó con DCM. Se añadió salmuera (2 mL) al filtrado y la mezcla se filtró a través de una frita Biotage Phase Separator, se lavó con varias porciones de DCM. Los extractos orgánicos combinados se concentraron y purificaron mediante cromatografía de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua al 20-90 % para producir el producto como un aceite transparente (180 mg, 83 %).
Etapa A6. Preparación de (R)-4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidina: Al 4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (180 mg, 0,6 mmol) en un tubo de reacción a presión se añadió una solución de HCl (2 mL, dioxano 4 N, 8 mmol), luego se selló la reacción y se calentó a 60 °C durante 4 horas. Para el procesamiento, la reacción se vertió en una mezcla de hielo y NaOH 1 M y se extrajo con varias porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un papel de filtro Phase Separator y se concentraron, dando el producto final como un aceite transparente, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: Preparación de (R)-5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Se preparó de acuerdo con el método de la Preparación B, se sustituyó la (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con (R)-4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)-pirrolidina.
Etapa C: Preparación de (R)-N-(5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida: A una solución de DCM (0,7 mL) de (R)-5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,074 mmol) se añadió CDI (18 mg, 0,11 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió clorhidrato de azetidin-3-ol (16 mg, 0,15 mmol) en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,039 ml, 0,22 mmol). La reacción se agitó durante la noche, luego se concentró y el residuo se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 0 al 45 % para producir el producto final como un aceite amarillento (15 mg, 48 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 433,1 (M+H).
Ejemplo 8*
Figure imgf000016_0001
(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Se preparó de acuerdo con el método de preparación B, se sustituyó la (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con (R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidina: Se preparó por el método de la Preparación A, se sustituyó el 2-bromo-1,4-difluorobenceno con 2-bromo-1-cloro-4-fluorobenceno en la Etapa A.
Etapa C: Preparación de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida: A una solución de DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (30 mg, 0,090 mmol) se añadió CDI (29 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente en una porción.
Después de agitar dos horas, se añadió clorhidrato de azetidin-3-ol (20 mg, 0,18 mmol) en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,047 mL, 0,27 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 50 % para producir el producto final como un polvo espumoso amarillento (33 mg, 85 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 431,1 (M+H).
Ejemplo 8A*
Figure imgf000017_0001
(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
A una solución de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida (11,1 mg, 0,0258 mmol) en metanol (1 mL) se añadió a temperatura ambiente ácido sulfúrico en metanol (258 ^L, 0,0258 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 minutos y luego se concentró para proporcionar sulfato de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida (10 mg, 0,0189 mmol, 73,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 9
Figure imgf000017_0002
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Se preparó de acuerdo con el método de la Preparación B, se sustituyó la (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa A con (R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida: A una solución de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (50 mg, 0,17 mmol) se añadió CDI (41 mg, 0,25 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió morfolina (22 mg, 0,25 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 5 minutos antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 54 % para producir el producto final como un polvo espumoso amarillento (69 mg, 100 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 411,2 (M+H).
Ejemplo 10*
Figure imgf000017_0003
N-(5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparación de 4-(3-fluorofenil)-4-oxobutilcarbamato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo se cargó 2-oxopirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,2 g, 11,9 mmol) y THF (25 mL). La mezcla se enfrió primero a -78 °C, seguido de la adición lenta de bromuro de (3-fluorofenil)magnesio (17,8 mL, 17,8 mmol, solución 1,0 M en THF) durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 3 horas, tiempo durante el cual la temperatura del baño se elevó de -78 °C a -10 °C. La reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de HCl 1 N (2 mL) y se calentó a temperatura ambiente, seguido de la adición de EtOAc y agua. Después de separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para producir el producto como un aceite transparente.
Etapa B: Preparación de 5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol: Primero se disolvió 4-(3-fluorofenil)-4-oxobutilcarbamato de terc-butilo crudo en 10 mL de CH2Cl2, seguido de la adición de 10 mL de HCl 4 N (dioxano). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se filtró, dando la sal de HCl del producto que se desea como un sólido blanco (~ 2 g). Para obtener el producto de base libre, se añadieron EtOAc y solución saturada de NaHCO3 (acuoso) a la sal de HCl del producto. Después de separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (1,46 g, 75 %).
Etapa C: Preparación de 2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidina: Se enfrió una solución de 5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (6,1 g, 37,4 mmol) en 100 mL de THF a -78 °C, y se añadió gota a gota dietileterato de trifluoruro de boro (9,47 ml, 74,8 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reacción turbia resultante se agitó a -78 °C durante 40 minutos. Se añadió gota a gota MeLi (1,6 M en éter dietílico, 46,7 mL, 74,8 mmol) durante 10 minutos. La mezcla se agitó a -78 °C durante otras 2 horas, luego se calentó a temperatura ambiente durante la noche. Para el procesamiento, se añadieron agua y EtOAc a la mezcla de reacción y la capa acuosa se acidificó con una solución de HCl. Después de separar y descartar la capa orgánica, la capa acuosa se basificó con NaOH ( 6 N, acuoso) a pH = 12 y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener una mezcla del producto que se desea (2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidina) y material de partida (4,3 g, 1,3:1 del producto que se desea: material de partida, 37 % de rendimiento). El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa D: Preparación de 5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Se preparó de acuerdo con el método de Preparación B, se sustituyó la (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con 2-(3-fluorofenil)-2 -metilpirrolidina.
Etapa E: Preparación de N-(5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida: A una solución de dCm (0,7 mL) de 5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,08 mmol) se añadió c Di ( 2 0 mg, 0 , 1 2 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar durante una hora, se añadió clorhidrato de azetidin-3-ol (20 mg, 0,12 mmol) en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,028 mL, 0,16 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 0 al 6 0 % para producir el producto final como un aceite amarillento (18 mg, 55 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 411,2 (M+H).
Ejemplo 11*
Figure imgf000018_0001
(R)-N-(5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Se preparó de acuerdo con el método de preparación B, se sustituyó la (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa A con (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidina: Se preparó por el método de la Preparación A, se sustituyó 2-bromo-1,4-difluorobenceno con 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno en la etapa A.
Etapa C: Preparación de (R)-N-(5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida: A una solución de DCM (0,7 mL) de (R)-5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (20 mg, 0,06 mmol, que se preparó como se describe en el siguiente párrafo), se añadió CDI (20 mg, 0,12 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió clorhidrato de azetidin-3-ol (20 mg, 0,18 mmol) en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,032 mL, 0,18 mmol). La reacción se agitó durante la noche antes de concentrarla y purificarla directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 0 al 60 % para producir el producto final como un sólido (29 mg, 74 % de rendimiento). Ms (apci) m/z = 431,2 (M+H).
Ejemplo 12*
Figure imgf000019_0001
(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Se preparó de acuerdo con el método de la Preparación B, se sustituyó la (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa A con (R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidina: Se preparó por el método de la Preparación A, se sustituyó el 2-bromo-1,4-difluorobenceno con 2-bromo-1-(difluorometil)-4-fluorobenceno en la etapa A.
Etapa C: Preparación de (R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida: A una solución de DCM (0,6 mL) de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (10 mg, 0,028 mmol, que se preparó como se describe en el párrafo siguiente), se añadió CDI (9 mg, 0,056 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió clorhidrato de azetidin-3-ol (6 mg, 0,056 mmol) en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,015 ml, 0,084 mmol). La reacción se agitó durante la noche antes de concentrarla y purificarla directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 0 al 50 % para producir el producto final como un sólido. MS (apci) m/z = 447,2 (M+H).
Ejemplo 13
Figure imgf000019_0002
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida
A una solución de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 30 mg, 0,095 mmol) se añadió CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar durante dos horas, se añadió morfolina (17 mg, 0,19 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 5 minutos antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 55 % para producir el producto final como un polvo espumoso amarillento (37 mg, 91 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Ejemplo 14
Figure imgf000020_0001
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solución de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 30 mg, 0,095 mmol) se añadió CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (17 mg, 0,19 mmol) [se adquirió de Suven Life Sciences] en una porción. La reacción se agitó durante 5 minutos antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 0 al 50 % para producir el producto final como un polvo espumoso amarillento (30 mg, 74 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Ejemplo 14A
Figure imgf000020_0002
Sulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solución de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3- hidroxipirrolidin-1-carboxamida (4,5 mg, 0,011 mmol) en metanol (1 mL) se añadió a temperatura ambiente, ácido sulfúrico en MeOH (105 ^L, 0,011 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 minutos y luego se concentró para proporcionar sulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxamida (5,2 mg, 0,0099 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 15
Figure imgf000020_0003
(3R4R)-N-(S-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,4-dihidroxipirrolidina-1-carboxamida
A una solución de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 26 mg, 0,08 mmol) se añadió CDI (27 mg, 0,16 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió (3R,4R)-pirrolidin-3,4-diol (17,3 mg, 0,16 mmol) [se obtuvo a partir de la desprotección de bencilo de (3R,4R)-1-bencilpirrolidin-3,4-diol disponible comercialmente] en una porción. Se agregaron unas gotas de DMSO para obtener una solución de reacción transparente. La reacción se agitó durante 5 minutos antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 0 al 45 % para producir el producto final como un polvo espumoso amarillento (27 mg, 74 % rendimiento). MS (apci) m/z = 445,2 (m +H).
Ejemplo 16*
Figure imgf000021_0001
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirmidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida
A una solución de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 30 mg, 0,095 mmol) se añadió CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió 2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiazetidina (38 mg, 0,19 mmol) [se obtuvo de la N-desprotección de 3-metoxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo disponible comercialmente mediante el uso de TFA en DCM] en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,050 ml, 0,29 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 0 al 55 % para producir el producto final como un polvo espumoso amarillento (34 mg, 83 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Ejemplo 16A*
Figure imgf000021_0002
Sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida
A una solución de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida (6,2 mg, 0,014 mmol) en metanol (1 mL) se añadió a temperatura ambiente, ácido sulfúrico en metanol (145 ^L, 0,014 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 minutos y luego se concentró para proporcionar sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida (7,2 mg, 0,014 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 17*
Figure imgf000021_0003
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidina-1-carboxamida
A una solución de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 30 mg, 0,095 mmol) se añadió CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió clorhidrato de 3-metoxiazetidin 3-metilazetidin-3-ol (26 mg, 0,19 mmol) [se obtuvo de la N-desprotección de 1-benzhidril-3-metilazetidin-3-ol disponible comercialmente en condiciones de hidrogenación facilitadas por Pd(OH)2 en EtOH y TFA al 1 %] en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,050 mL, 0,29 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 0 al 50 % para producir el producto final como un polvo espumoso amarillento (27 mg, 66 % rendimiento). MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Ejemplo 17A*
Figure imgf000022_0001
Sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxamida
A una solución de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidina-1-carboxamida (3,1 mg, 0,0072 mmol) en metanol (1 mL) se añadió a temperatura ambiente, ácido sulfúrico en metanol (145 ^L, 0,014 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 minutos y luego se concentró para proporcionar sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxamida (3,3 mg, 0,0063 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 17B*
Figure imgf000022_0002
Clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxamida
A una solución de metanol (1 mL) de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxamida (10,2 mg, 0,0238 mmol) se añadió HCl como una solución de dioxano (30 ^L). Después de 30 minutos, la reacción se concentró para proporcionar clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxamida (8,3 mg, 0,0179 mmol, 75,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 18*
Figure imgf000022_0003
(R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)ure
A una solución de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 25 mg, 0,079 mmol) se añadió gota a gota 1-fluoro-4-isocianatobenceno (13 mg, 0,095 mmol) a temperatura ambiente, seguido de la adición de DIEA (0,028 mL, 0,16 mmol). La reacción se agitó durante 90 minutos antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, se eluyó con EtOAc/hexanos 3:1 para producir el producto final como un sólido (30 mg, 84 % rendimiento). MS (apci) m/z = 453,2 (M+H).
Ejemplo 19*
Figure imgf000023_0001
(R)-1-(4-clorofenN)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenN)pirroNdin-1-N)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-N)urea
Se preparó por el método que se describe en el Ejemplo 18, se sustituyó el 1-fluoro-4-isocianatobenceno con 1-cloro-4-isocianatobenceno, dando el producto final como un sólido blanco fino (33 mg, 89 %). MS (apci) m/z = 469,1 (M+H).
Ejemplo 20*
Figure imgf000023_0002
(R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-(4-metoxifenil)urea
Se preparó por el método que se describe en el Ejemplo 18, se sustituyó el 1-fluoro-4-isocianatobenceno con 1-metoxi-4-isocianatobenceno, y se eluyó primero con EtOAc/hexanos 4:1 y luego con EtOAc al 100 % durante la etapa de purificación por cromatografía en columna de gel de sílice, dando el producto final como un sólido blanco fino (34 mg, 92 %). MS (apci) m/z = 465,2 (M+H).
Ejemplo 21*
Figure imgf000023_0003
(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Se preparó de acuerdo con el método de preparación B, se sustituyó la (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa A con (R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenN)pirrolidin-1-N)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-N)-3-metoxiazetidina-1-carboxamida: A una solución de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenN)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (30 mg, 0,090 mmol) se añadió CDI (29 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar durante dos horas, se añadió 2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiazetidina (36 mg, 0,18 mmol) [se obtuvo a partir de la N-desprotección de 3-metoxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo disponible comercialmente mediante el uso de TFA en DCM] en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,047 mL, 0,27 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 60 % para producir el producto final como un polvo espumoso amarillento (36 mg, 89 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 22*
Figure imgf000024_0001
(R)-N-(5-(2-(2-doro-5-fluorofenN)pirrolidin-1-N)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-N)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxamida A una solución de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2-doro-5-fluorofenN)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 8, Etapa A; 22 mg, 0,066 mmol) se añadió CDI (22 mg, 0,13 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió clorhidrato de 3-metoxiazetidin 3-metilazetidin-3-ol (18 mg, 0,13 mmol) en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,035 mL, 0,20 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 50 % para producir el producto final como un polvo espumoso amarillento (21 mg, 71 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 23
Figure imgf000024_0002
(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 22, se reemplazó la (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina con morfolina para producir el producto como un polvo espumoso amarillento (26 mg, 76 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 445,1 (M+H).
Ejemplo 24
Figure imgf000024_0003
4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 22, se reemplazó la (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina con 2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo para producir el producto como un polvo espumoso amarillento (47 mg, 80 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 558,1 (M+H).
Ejemplo 25
Figure imgf000025_0001
Clorhidrato de (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1 -carboxamida
Al 4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (Ejemplo 24; 47 mg, 0,084 mmol), se añadió 1 mL de solución de HCl 4 N (dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se concentró, se trató con éter y se filtró, dando el producto final sal de HCl como un polvo fino de color beige. MS (apci) m/z = 458,1 (M+H).
Ejemplo 26
Figure imgf000025_0002
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-isopropilpiperazin-1-carboxamida
A una solución de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 30 mg, 0,095 mmol) se añadió CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió 1-isopropilpiperazina (24 mg, 0,19 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 5 minutos antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 45 % para producir el producto final como un polvo espumoso amarillento (40 mg, 90 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 470,1 (M+H).
Ejemplo 27
Figure imgf000025_0003
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-etilpiperazin-1-carboxamida
Se preparó por el método que se describe en el Ejemplo 26, se sustituyó la 1-isopropilpiperazina con 1-etilpiperazina, dando el producto final como un sólido amarillento (40 mg, 92 %). MS (apci) m/z = 456,1 (M+H). Ejemplo 28
Figure imgf000026_0001
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-carboxamida
Se preparó por el método que se describe en el Ejemplo 26, se sustituyó la 1-isopropilpiperazina con 1-metilpiperazina, dando el producto final como un sólido amarillento (38 mg, 90 %). MS (apci) m/z = 442,2 (M+H). Ejemplo 28A
Figure imgf000026_0002
Clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1 -carboxamida A una solución de metanol (1 mL) de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-carboxamida se añadió HCl como una solución de dioxano (30 ^L). Después de 30 minutos, la reacción se concentró para proporcionar clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-carboxamida como un sólido amarillo.
Ejemplo 29
Figure imgf000026_0003
N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxamida
Se preparó por el método que se describe en el Ejemplo 26, se sustituyó la 1-isopropilpiperazina con 2,6-dimetilpiperazina [predominantemente cis, Aldrich], dando el producto final como un sólido amarillento (34 mg, 78 %). MS (apci) m/z = 456,2 (M+H).
Ejemplo 30
Figure imgf000027_0001
4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó por el método que se describe en el Ejemplo 26, se sustituyó la 1-isopropilpiperazina con 2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, dando el producto final como un sólido amarillento (47 mg, 90 %). MS (apci) m/z = 542,2 (M+H).
Ejemplo 31
Figure imgf000027_0002
Clorhidrato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1 -carboxamida
Al 4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (Ejemplo 30; 47 mg, 0,087 mmol), se añadió 1 mL de solución de HCl 4 N (dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró, se trató con éter y se filtró, dando el producto final sal de HCl como un polvo amarillento fino. MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Ejemplo 32*
Figure imgf000027_0003
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
A una solución de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 6, Etapa A; 50 mg, 0,17 mmol) se añadió CDI (41 mg, 0,25 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió clorhidrato de azetidin-3-ol (28 mg, 0,25 mmol) en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,059 ml, 0,34 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 55 % para producir el producto final como un polvo espumoso amarillento (64 mg, 96 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 397,2 (M+H).
Ejemplo 33*
Figure imgf000028_0001
1 -(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxilato de (R)-metilo
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 43 mg, 0,14 mmol), ácido 1-(metoxicarbonil)ciclopropanocarboxílico (24 mg, 0,16 mmol) y HATU (62 mg, 0,16 mmol) se añadió 0,7 mL de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,053 mL, 0,30 mmol) a la reacción. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mL), se lavó con agua, salmuera (5 mL cada uno), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 72 % para producir el producto final como un polvo espumoso amarillento (36 mg, 60 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Ejemplo 34*
Figure imgf000028_0002
Ácido (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico
Se disolvió 1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxilato de (R)-metilo (Ejemplo 33; 24 mg, 0,054 mmol), en una mezcla de solvente de THF/MeOH/agua (0,3/0,3/0,2 mL), seguido de la adición de hidróxido de litio monohidratado (6 mg, 0,14 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante cinco horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL), se acidificó con HCl 1 N (acuoso) hasta pH 3 y se filtró, dando el producto final como un sólido blanco fino (19 mg, 82 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 428,2 (M+H).
Ejemplo 35
Figure imgf000028_0003
(S)-N-(5-((R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solución de DCM (0,6 mL) de (R)-5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 11, Etapa A; 20 mg, 0,06 mmol), se añadió CDI (20 mg, 0,12 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió (S) -pirrolidin-3-ol (16 mg, 0,18 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante la noche antes de concentrarla y purificarla directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 0 al 60 % para producir el producto final como un sólido (50 mg, 83 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 36
Figure imgf000029_0001
(R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil) pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Se preparó de acuerdo con el método de la Preparación B, se sustituyó la (R)-2- (2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con (R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometN)-5-fluorofenN)pirrolidin-1-N)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-N)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida: A una solución de DCM (0,6 mL) de (R)-5-(2-(2-(difluorometN)-5-fluorofenN)pirrolidin-1-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-amina (10 mg, 0,028 mmol, se preparó como se describe en el siguiente párrafo), se añadió CDI (9 mg, 0,056 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (8 mg, 0,084 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante la noche, luego se concentró y se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 0 al 50 % para producir el producto final como un sólido (9 mg, 69 %). MS (apci) m/z = 461,2 (M+H).
Ejemplo 37
Figure imgf000029_0002
(S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 36, se sustituyó el (S)-pirrolidin-3-ol con (R)-pirrolidin-3-ol, dando el producto final como un sólido (12 mg, 89 %). MS (apci) m/z = 461,2 (m +H).
Ejemplo 38
Figure imgf000029_0003
(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1- carboxamida Se preparó por el método que se describe en el Ejemplo 36, se sustituyó el (S)-pirrolidin-3-ol con piperidin-4-ol, dando el producto final como un sólido (11 mg, 80 %). mS (apci) m/z = 475,2 (M+H).
Ejemplo 39
Figure imgf000030_0001
(R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Se preparó por el método que se describe en el Ejemplo 36, se sustituyó el (S)-pirrolidin-3-ol con clorhidrato de (R)-piperidin-3-ol (seguido de la adición de 3 equivalentes de DIEA), dando el producto final como un sólido (10 mg, 74 %). MS (apci) m/z = 475,2 (M+H).
Ejemplo 40
Figure imgf000030_0002
(S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Se preparó por el método que se describe en el Ejemplo 36, se sustituyó el (S)-pirrolidin-3-ol con clorhidrato de (S)-piperidin-3-ol (seguido de la adición de 3 equivalentes de DIEA), dando el producto final como un sólido (11 mg, 80 %). MS (apci) m/z = 475,2 (M+H).
Ejemplo 41
Figure imgf000030_0003
(R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida A una solución de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (10 mg, 0,030 mmol, se preparó como se describe en el Ejemplo 8) se añadió CDI (10 mg, 0,06 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (5 mg, 0,06 mmol) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 50 % para producir el producto final como un sólido (9 mg, 67 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 42
Figure imgf000031_0001
(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenN)pirrolidin-1-N)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 41, se sustituyó el (S)-pirrolidin-3-ol con piperidin-4-ol, dando el producto final como un sólido (8 mg, 60 %). m S (apci) m/z = 459,2 (M+H).
Ejemplo 43
Figure imgf000031_0002
(R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida Se preparó por el método que se describe en el Ejemplo 41, se sustituyó el (S)-pirrolidin-3-ol con clorhidrato de (R)-piperidin-3-ol (seguido de la adición de 3 equivalentes de DIEA), dando el producto final como un sólido (9,4 mg, 69 %). MS (apci) m/z = 459,1 (M+H).
Ejemplo 44
Figure imgf000031_0003
(S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida Se preparó por el método que se describe en el Ejemplo 41, se sustituyó el (S)-pirrolidin-3-ol con clorhidrato de (S)-piperidin-3-ol (seguido de la adición de 3 equivalentes de DIEA), dando el producto final como un sólido (9,3 mg, 68 %). MS (apci) m/z = 459,2 (M+H).
Ejemplo 45*
Figure imgf000031_0004
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pivalamida
Una solución de DCM (0,5 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 20 mg, 0,063 mmol) se enfrió en un baño de hielo, seguido de la adición gota a gota de anhídrido piválico (26 mg, 0,14 mmol) y piridina (12 mg, 0,14 mmol). Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 65 % para producir el producto final como un sólido espumoso amarillento (19 mg, 75 %). MS (apci) m/z = 400,2 (M+H).
Ejemplo 46*
Figure imgf000032_0001
3-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)azetidin-1-carboxilato de (R)-tercbutilo
A una mezcla de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 8, Etapa A; 20 mg, 0,06 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-carboxílico (15 mg, 0,072 mmol) y HATU (28 mg, 0,072 mmol) se añadieron 0,6 mL de acetonitrilo para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,032 mL, 0,18 mmol) a la reacción. Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 70 % para producir el producto final como un sólido blanquecino (19 mg, 61 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 515,0 (M+H).
Ejemplo 47*
Figure imgf000032_0002
Trifluoroacetato de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)azetidin-3-carboxamida
Al 3-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)azetidin-1-carboxilato de (R)-tercbutilo (Ejemplo 46; 17 mg, 0,033 mmol), se añadieron 0,5 mL de solución de TFA al 50 % en DCM y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se concentró, se trató con éter y se filtró, dando el producto final (sal de TFA) como un polvo beige fino (12 mg, 88 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 415,2 (M+H).
Ejemplo 48*
Figure imgf000032_0003
4-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una mezcla de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenN)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 8, Etapa A; 25 mg, 0,075 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpiperidin-4-carboxílico (22 mg, 0,090 mmol) y HATU (34 mg, 0,090 mmol) se añadieron 0,6 mL de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,039 mL, 0,23 mmol) a la reacción. Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 80 % para producir el producto final como un polvo amarillento (28 mg, 67 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 557,1 (M+H).
Ejemplo 49*
Figure imgf000033_0001
Clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperidin-4-carboxamida
Al 4-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (Ejemplo 48; 28 mg, 0,05 mmol), se añadió 1 mL de solución de HCl 4 N en dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se concentró, se trató con éter y se filtró, dando el producto final (sal de HCl) como un polvo beige fino. MS (apci) m/z = 457,1 (M+H).
Ejemplo 50*
Figure imgf000033_0002
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 25 mg, 0,079 mmol), ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (10 mg, 0,095 mmol) y HATU (36 mg, 0,095 mmol) se añadieron 0,6 mL de acetonitrilo para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,041 mL, 0,24 mmol) a la reacción. Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en metanol y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 55 % para producir el producto final como un sólido blanquecino (21 mg, 66 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 402,2 (M+H).
Ejemplo 51*
Figure imgf000033_0003
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 25 mg, 0,079 mmol), ácido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico (15 mg, 0,095 mmol) y HATU (36 mg, 0,095 mmol) se añadieron 0,6 mL de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEa (0,041 mL, 0,24 mmol) a la reacción. Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mL), se lavó con agua y salmuera (5 mL cada uno), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 72 % para producir el producto final como un sólido beige (23 mg, 63 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 452,2 (M+H).
Ejemplo 52*
Figure imgf000034_0001
(R)-1-ciano-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 51, se sustituyó el ácido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico con ácido 1-cianociclopropanocarboxílico, para proporcionar el producto final como un sólido blanco (18 mg, 56 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 409,2 (M+H).
Ejemplo 53*
Figure imgf000034_0002
(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metilpirrolidin-2- carboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 25 mg, 0,079 mmol), ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (22 mg, 0,095 mmol) y HATU (36 mg, 0,095 mmol) se añadieron 0,6 mL de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,041 mL, 0,24 mmol) a la reacción. Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mL), se lavó con agua y salmuera (5 mL cada una), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 68 % para producir el producto N-Boc protegido, 2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo, como un sólido beige (32 mg, 73 % de rendimiento). La desprotección se llevó a cabo al añadir 1 mL de solución de HCl 4 N en dioxano al producto protegido anterior. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró, se trató con éter (1 mL) y se filtró, dando el producto final como un sólido blanquecino. MS (apci) m/z = 427,2 (M+H).
Ejemplo 54*
Figure imgf000034_0003
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropanamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 51, se sustituyó el ácido 1 -(trifluorometil)-ciclopropanocarboxílico con ácido 2-fluoro-2-metilpropanoico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento pálido (25 mg, 77 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 404,2 (M+H).
Ejemplo 55*
Figure imgf000035_0001
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-(isopropilamino)tiazol-4-carboxamida Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 51, se sustituyó el ácido 1-(trifluorometil)-ciclopropanocarboxílico con bromhidrato de ácido 2-(isopropilamino)tiazol-4-carboxílico, para proporcionar el producto final como un sólido beige (34 mg, 89 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 484,2 (M+H).
Ejemplo 56*
Figure imgf000035_0002
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanamida Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 51, se sustituyó el ácido 1 -(trifluorometil)-ciclopropanocarboxílico con ácido 2-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento pálido (26 mg, 72 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 453,1 (M+H).
Ejemplo 57*
Figure imgf000035_0003
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pirazina-2-carboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 25 mg, 0,079 mmol), ácido pirazin-2-carboxílico (12 mg, 0,095 mmol) y HATU (36 mg, 0,095 mmol) se añadieron 0,6 mL de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,041 mL, 0,24 mmol) a la reacción. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mL), se lavó con agua y salmuera (5 mL cada uno), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 65 % para producir el producto final como un sólido amarillento (31 mg, 93 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 422,2 (M+H).
Ejemplo 58*
Figure imgf000036_0001
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-5-metilpirazin-2-carboxamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 57, se sustituyó el ácido pirazin-2-carboxílico con ácido 5-metilpirazin-2-carboxílico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (9 mg, 26 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 436,2 (M+H).
Ejemplo 59*
Figure imgf000036_0002
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 57, se sustituyó el ácido pirazin-2-carboxílico con ácido picolínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (31 mg, 93 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 421,2 (M+H).
Ejemplo 60*
Figure imgf000036_0003
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metilpicolinamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 57, se sustituyó el ácido pirazin-2-carboxílico con ácido 6-metilpicolínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (30 mg, 87 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 435,2 (M+H).
Ejemplo 60A*
Figure imgf000036_0004
Clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metilpicolinamida
A una solución de metanol (1 mL) de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpicolinamida (10,3 mg, 0,0237 mmol) se añadió HCl como una solución de dioxano (30 ^L). Después de 30 minutos, la reacción se concentró para proporcionar clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpicolinamida como un sólido amarillo.
Ejemplo 61*
Figure imgf000037_0001
(R)-5-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 57, se sustituyó el ácido pirazin-2-carboxílico con ácido 5-cloropicolínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (24 mg, 67 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Ejemplo 62*
Figure imgf000037_0002
(R)-4-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 57, se sustituyó el ácido pirazin-2-carboxílico con ácido 4-cloropicolínico, para proporcionar el producto final como un sólido beige (30 mg, 83 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Ejemplo 63*
Figure imgf000037_0003
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpicolinamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 57, se sustituyó el ácido pirazin-2-carboxílico con ácido 3-metilpicolínico, para proporcionar el producto final como un sólido beige (33 mg, 96 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 435,2 (M+H).
Ejemplo 64*
Figure imgf000037_0004
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 57, se sustituyó el ácido pirazin-2-carboxílico con ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento pálido (22 mg, 66 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 416,2 (M+H).
Ejemplo 65*
Figure imgf000038_0001
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 57, se sustituyó el ácido pirazin-2-carboxílico con ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico, para proporcionar el producto final como un sólido beige (6 mg, 16 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 400,2 (M+H).
Ejemplo 66*
Figure imgf000038_0002
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metil-2-(metilamino)propanamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 57, se sustituyó el ácido pirazin-2-carboxílico con clorhidrato de ácido 2-metil-2-(metilamino)propanoico, para proporcionar el producto final como un sólido (2 mg, 6 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 415,1 (M+H).
Ejemplo 67*
Figure imgf000038_0003
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-carboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 25 mg, 0,079 mmol), ácido pirimidin-2-carboxílico (12 mg, 0,095 mmol) y HATU (36 mg, 0,095 mmol) se añadieron 0,6 mL de DMF. Se agregaron unas gotas de DMSO para obtener una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,041 mL, 0,24 mmol) a la reacción. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante una hora, luego a 80 °C durante 16 horas. La reacción no se completó antes del procesamiento. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mL), se lavó con agua y salmuera (5 mL cada uno), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 60 % para producir el producto final como un sólido amarillento claro (3 mg, 9 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 422,2 (M+H).
Ejemplo 68*
Figure imgf000039_0001
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 6, Etapa A; 30 mg, 0,1 mmol), ácido picolínico (15 mg, 0,12 mmol) y HATU (46 mg, 0,12 mmol) se añadieron 0,7 mL de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,053 mL, 0,3 mmol) a la reacción. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mL), se lavó con agua y salmuera (5 mL cada uno), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 70 % para producir el producto final como un sólido amarillento (35 mg, 86 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 403,2 (M+H).
Ejemplo 69*
Figure imgf000039_0002
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpicolinamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 68, se sustituyó el ácido picolínico con ácido 3-metilpicolínico, para proporcionar el producto final como un sólido (35 mg, 83 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 417,2 (M+H).
Ejemplo 70*
Figure imgf000039_0003
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxamida Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 68, se sustituyó el ácido picolínico con ácido 1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxílico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (18 mg, 41 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 433,2 (M+H).
Ejemplo 71*
Figure imgf000039_0004
(R)-6-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 68, se sustituyó la (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina con (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B), y se sustituyó el ácido picolínico con ácido 6-cloropicolínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (9,1 mg, 31 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Ejemplo 72*
Figure imgf000040_0001
(R)-4-(etilsulfonamido)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 68, se sustituyó el ácido picolínico con ácido 4-(etilsulfonamido)benzoico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (32 mg, 62 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 509,2 (M+H).
Ejemplo 73*
Figure imgf000040_0002
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Se preparó por el método que se describe en el Ejemplo 68, se sustituyó el ácido picolínico con ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (32 mg, 78 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 406,3 (M+H).
Ejemplo 74*
Figure imgf000040_0003
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 68, se sustituyó el ácido picolínico con ácido 1H-pirazol-3-carboxílico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (14 mg, 35 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 392,2 (M+H).
Ejemplo 75*
Figure imgf000041_0001
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metoxipicolinamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 68, se sustituyó el ácido picolínico con ácido 6-metoxipicolínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (28 mg, 64 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 433,2 (M+H).
Ejemplo 75A*
Figure imgf000041_0002
Clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metoxipicolinamida
A una solución de metanol (1 mL) de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metoxipicolinamida (10,1 mg, 0,0234 mmol) se añadió HCl como una solución de dioxano (30 ^L). Después de 30 minutos, la reacción se concentró para proporcionar clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metoxipicolinamida como un sólido amarillo.
Ejemplo 76*
Figure imgf000041_0003
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)nicotinamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 6, Etapa A; 30 mg, 0,1 mmol), ácido nicotínico (25 mg, 0,2 mmol) y HATU (77 mg, 0,2 mmol) se añadieron 0,7 mL de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DlEA (0,053 mL, 0,3 mmol) a la reacción. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mL), se lavó con agua y salmuera (5 mL cada una), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 57 % para producir el producto final como una sólido amarillento (30 mg, 74 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 403,2 (M+H).
Ejemplo 77*
Figure imgf000041_0004
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
Se preparó por el método que se describe en el Ejemplo 76, se sustituyó el ácido nicotínico por ácido isonicotínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (20 mg, 49 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 403,2 (M+H).
Ejemplo 78*
Figure imgf000042_0001
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metilnicotinamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 76, se sustituyó el ácido nicotínico con ácido 6-metilnicotínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (27 mg, 64 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 417,2 (M+H).
Ejemplo 79*
Figure imgf000042_0002
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metoxinicotinamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 76, se sustituyó el ácido nicotínico con ácido 2-metoxinicotínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (32 mg, 73 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 433,2 (M+H).
Ejemplo 80*
Figure imgf000042_0003
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilisonicotinamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 76, se sustituyó el ácido nicotínico con ácido 3-metilisonicotínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (22 mg, 52 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 417,2 (M+H).
Ejemplo 81
Figure imgf000043_0001
(S)-N-(5-((R)-2-(2-doro-5-fluorofenN)pirrolidin-1-N)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
A una solución de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2-doro-5-fluorofenN)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 8 , Etapa A; 30 mg, 0,09 mmol) se añadió CDI (29 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (15,8 mg, 0,181 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 5 minutos antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 53 % para producir el producto final como un polvo espumoso amarillento (33 mg, 81 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 82*
Figure imgf000043_0002
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-5-metilpirazina-2-carboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 6 , Etapa A; 50 mg, 0,17 mmol, se preparó como se describe en un ejemplo anterior), ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico (46 mg, 0,34 mmol) y HATU (128 mg, 0,34 mmol) se añadieron 0,7 mL de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,088 mL, 0,5 mmol) a la reacción. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró directamente, se enjuagó con acetonitrilo y luego con éter, para proporcionar el producto final como un sólido beige (44 mg, 63 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 418,2 (M+H).
Ejemplo 83*
Figure imgf000043_0003
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo 6 , Etapa A; 40 mg, 0,13 mmol, se preparó como se describe en un ejemplo anterior), ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico (34 mg, 0,27 mmol) y HATU (102 mg, 0,27 mmol) se añadió 1,0 ml de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,07 mL, 0,4 mmol) a la reacción. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mL), se lavó con agua y salmuera (5 mL cada uno), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 65 % para producir el producto final como una sólido amarillento (37 mg, 6 8 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 406,2 (M+H).
Ejemplo 84
Figure imgf000044_0001
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(S-fluoro-2-(trifluorometil)fenil) pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Se preparó de acuerdo con la Preparación B, se sustituyó la (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con (R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidina: Se preparó por el método de la Preparación A, se sustituyó el 2-bromo-1,4-difluorobenceno con 2-bromo-4-fluoro-1-(trifluorometil)benceno en la Etapa A.
Etapa C: Preparación de (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida: A una solución de DCM (1 mL) de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,068 mmol) se añadió CDI (22 mg, 0,14 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar durante dos horas, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (18 mg, 0,21 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante la noche antes de concentrarla y purificarla directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 0 al 60 % para producir el producto final como un sólido amarillento (28 mg, 86 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 479,2 (M+H).
Ejemplo 85
Figure imgf000044_0002
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Se preparó por el método que se describe en el Ejemplo 84, se sustituyó el (S)-pirrolidin-3-ol en la Etapa C con (R)-pirrolidin-3-ol, dando el producto final como un sólido amarillento (26 mg, 79 %). MS (apci) m/z = 479,2 (M+H).
Ejemplo 86
Figure imgf000044_0003
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Se preparó por el método que se describe en el Ejemplo 84, se sustituyó el (S)-pirrolidin-3-ol en la Etapa C con (R)-piperidin-3-ol, dando el producto final como un sólido amarillento (37 mg, 91 %). MS (apci) m/z = 493,2 (M+H).
Ejemplo 87
Figure imgf000045_0001
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Se preparó por el método que se describe en el Ejemplo 84, se sustituyó el (S)-pirrolidin-3-ol en la Etapa C con (S)-piperidin-3-ol, dando el producto final como un sólido amarillento (39 mg, 97 %). MS (apci) m/z = 493,2 (M+H). Ejemplo 88*
Figure imgf000045_0002
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Se preparó de acuerdo con la Preparación B, se sustituyó la (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con (R)-3-fluoro-5-(pirrolidin-2-il)piridina.
Etapa B: Preparación de (R)-3-fluoro-5-(pirrolidin-2-il)piridina: Se preparó por el método de la Preparación A, se sustituyó el 2-bromo-1,4-difluorobenceno con 3-bromo-5-fluoropiridina en la Etapa A.
Etapa C: Preparación de (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida: A una solución de DCM (1 mL) de (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,084 mmol) se añadió CDI (27 mg, 0,17 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar durante dos horas, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (15 mg, 0,17 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante la noche antes de concentrarla y purificarla directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 0 al 40 % para producir el producto final como un sólido (27 mg, 78 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 412,2 (M+H).
Ejemplo 89*
Figure imgf000045_0003
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxamida Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 88, se sustituyó el (S)-pirrolidin-3-ol en la Etapa C con (R)-pirrolidin-3-ol, dando el producto final como un sólido (28 mg, 81 %). MS (apci) m/z = 412,2 (M+H).
Ejemplo 90
Figure imgf000046_0001
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: se preparó de acuerdo con la Preparación B, se sustituyó la (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con (R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidina: Se preparó por el método de la Preparación A, se sustituyó el 2-bromo-1,4-difluorobenceno con 2-bromo-4-fluoro-1-metoxibenceno en la Etapa A.
Etapa C: Preparación de (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida: A una solución de DCM (5 mL) de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,076 mmol) y DIEA (0,04 mL, 0,23 mmol) se añadió c Di (25 mg, 0,15 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar durante una hora, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (20 mg, 0,23 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante la noche antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 0 al 60 % para producir el producto final como un sólido amarillento (28 mg, 83 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 441,2 (M+H).
Ejemplo 91
Figure imgf000046_0002
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 90, se sustituyó el (S)-pirrolidin-3-ol en la Etapa C con (S)-piperidin-3-ol, dando el producto final como un sólido amarillento. MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Ejemplo 92*
Figure imgf000046_0003
(1S,4S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-carboxamida
A una solución de DCM (1,0 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 50 mg, 0,16 mmol) se añadió CDI (51 mg, 0,32 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar durante 90 minutos, se añadió clorhidrato de (1S, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (43 mg, 0,32 mmol) en una porción, seguido de DIEA (0,083 mL, 0,48 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de concentrarse y purificarse directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 0 al 60 % para producir el producto final como un polvo amarillento pálido (60 mg, 86 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 441,2 (M+H).
Ejemplo 93
Figure imgf000047_0001
(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 92, se sustituyó el clorhidrato de (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano por (R)-pirrolidin-3-ol. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa con eluyente acetonitrilo/agua del 5 al 50 %, dando el producto final como un sólido (89 mg, 66 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Ejemplo 94*
Figure imgf000047_0002
(1S,3R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida Una solución de DMA (1 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 50 mg, 0,16 mmol), ácido (1S,3R)-3-hidroxiciclopentanocarboxílico (23 mg, 0,17 mmol) [se adquirió de AFID Therapeutics Inc.] y tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) (56 mg, 0,17 mmol) se enfrió primero en un baño de agua helada, luego se añadió gota a gota DIEA (0,083 mL, 0,48 mmol) a la reacción. Luego se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora hasta que se completó. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se filtró al vacío, dando el producto crudo como un sólido beige. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 57 % para producir el producto final como un sólido (20 mg, 30 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 428,2 (M+H).
Ejemplo 95*
Figure imgf000047_0003
(1S,3S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida Se preparó por el mismo método que se describe en el Ejemplo 94, se sustituyó el ácido (1S,3R)-3-hidroxiciclopentanocarboxílico con ácido (1S,3S)-3-hidroxiciclopentanocarboxílico (23 mg, 0,17 mmol) [se adquirió de AFID Therapeutics Inc.] El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 53 % para producir el producto final como un sólido (35 mg, 52 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 428,2 (M+H).
Ejemplo 96*
Figure imgf000048_0001
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxicidobutanocarboxamida
Se preparó por el mismo método que se describe en el Ejemplo 94, se sustituyó el ácido (1S,3R)-3-hidroxiciclopentanocarboxílico con ácido 3-hidroxiciclobutanocarboxílico (20 mg, 0,17 mmol) [se adquirió de Parkway Scientific]. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 53 % para producir el producto final como un sólido (8 mg, 12 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 414,2 (M+H).
Ejemplo 97*
Figure imgf000048_0002
(R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N2,N2-dimetiloxalamida
A una solución de DCM (1 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 50 mg, 0,16 mmol) se añadió gota a gota 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (19,4 mg, 0,159 mmol), seguido de DIEA (0,0829 mL, 0,476 mmol). Después de que disminuyó la exotermia suave y la reacción se enfrió de nuevo a temperatura ambiente, se añadió dimetilamina (0,8 mL, 1,6 mmol) [THF, 2 M]. La reacción se calentó a reflujo suave durante unos minutos, se dejó enfriar de nuevo a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora hasta que se completó. La reacción se concentró y se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 60 % para producir el producto final como un sólido amarillento pálido (48 mg, 73 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 415,1 (M+H).
Ejemplo 98*
Figure imgf000048_0003
(R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N2-metiloxalamida
Se preparó por el mismo método que se describe en el Ejemplo 97, se sustituyó la dimetilamina con metanamina (THF, 2 M), y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente en lugar de a reflujo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 60 % para producir el producto final como un sólido blanco (50 mg, 79 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 401,1 (M+H).
Ejemplo 99*
Figure imgf000049_0001
(R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)oxalamida
Se preparó por el mismo método que se describe en el Ejemplo 97, se sustituyó la dimetilamina con amoniaco (metanol, 7 M), y la reacción se llevó a cabo a 50 °C durante la noche. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 55 % para producir el producto final como un sólido blanco (50 mg, 82 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 387,1 (M+H).
Ejemplo 100*
Figure imgf000049_0002
(R)-N1-ciclopropil-N2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)oxalamida
Se preparó por el mismo método que se describe en el Ejemplo 97, se sustituyó la dimetilamina con ciclopropanamina, y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente en lugar de a reflujo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 65 % para producir el producto final como un sólido blanco (50 mg, 74 % rendimiento). MS (apci) m/z = 427,2 (M+H).
Ejemplo 101*
Figure imgf000049_0003
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoacetamida Se preparó por el mismo método que se describe en el Ejemplo 97, se sustituyó la dimetilamina con azetidin-3-ol, y la reacción se llevó a cabo a 50 °C durante la noche. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 55 % para producir el producto final como un sólido amarillento pálido (53 mg, 75 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 443,1 (M+H).
Ejemplo 102*
Figure imgf000049_0004
N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoacetamida Se preparó por el mismo método que se describe en el Ejemplo 97, se sustituyó la dimetilamina con (S)-pirrolidin-3-ol, y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora en lugar de a reflujo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 55 % para producir el producto final como un sólido amarillento pálido (54 mg, 75 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 457,2 (M+H).
Ejemplo 103*
Figure imgf000050_0001
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-morfolin-2-oxoacetamida
Se preparó por el mismo método que se describe en el Ejemplo 97, se sustituyó la dimetilamina con morfolina, y la reacción se llevó a cabo a 50 °C durante 1 hora. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo/agua del 5 al 60 % para producir el producto final como un sólido amarillento pálido (52 mg, 72 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 457,1 (M+H).
Ejemplo 104*
Figure imgf000050_0002
2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oxoacetato de (R)-metilo
Una solución de DCM (5 mL, 0,7928 mmol) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 250 mg, 0,7928 mmol) y DiEa (0,2071 mL, 1,189 mmol) se enfrió primero en un baño de agua helada, luego se añadió gota a gota 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,07657 mL, 0,8325 mmol) a la reacción. Se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos hasta que se completó. La reacción se lavó con ácido cítrico al 10 % (acuoso). La capa acuosa se lavó a contracorriente con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con agua/salmuera 1:1, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo de aceite crudo se purificó directamente mediante cromatografía de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/hexanos 1:1 a 2:1, dando el producto final como un polvo espumoso amarillento pálido (270 mg, 85 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 402,2 (M+H).
Ejemplo 105*
Figure imgf000050_0003
Ácido (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oxoacético
Se disolvió el 2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oxoacetato de (R)-metilo (Ejemplo 104; 100 mg, 0,249 mmol) en una mezcla de solventes de THF:MeOH:agua (2:2:1, 1 mL), seguido de la adición de UOH-H2O (31,4 mg, 0,747 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos hasta que se completó. La reacción se concentró, se volvió a disolver en agua (20 mL) y se acidificó con HCl 6 N. El precipitado se filtró al vacío, se enjuagó con agua, heptano y se secó a alto vacío, dando el producto final como un polvo fino de color amarillento pálido (50 mg, 52 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 386,1 (m H).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (Id):
Figure imgf000051_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer que presenta una o más de sobreexpresión, activación, amplificación y mutación de una Trk quinasa, en un mamífero, en donde
R1 es H o (alquilo C1-6);
R2 es NRbRc; en donde NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno y opcionalmente tiene un segundo heteroátomo de anillo o grupo que se selecciona de N, O y SO2, en donde el anillo heterocíclico formado por NRbRc está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3 , metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH3 )3 y oxo;
Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de
halógeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2;
X es -CH2-;
R3 es H o (alquilo C1-4);
cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo (C1-a), OH, alcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4) y CH2OH; y
n es 0, 1 o 2.
2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.
3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde n es 0 o 1.
4. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es H.
5. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R3 es H.
6. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida;
(R) -N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(R) -N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida;
4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo;
(S) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1-carboxamida;
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-isopropilpiperazin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-etilpiperazin-1-carboxamida; (R) -N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-carboxamida; N-(5-((R)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razoloÍ1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da; 4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo;
clorhidrato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1-carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(R) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(R) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(R) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(R) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(S)-N-(5((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida; y
(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto de Fórmula Id es una sal de trifluoroacetato, una sal de sulfato de hidrógeno o una sal de clorhidrato.
8. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el compuesto de Fórmula Id es una sal de sulfato de hidrógeno.
9. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el compuesto es:
Figure imgf000052_0001
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el compuesto es:
Figure imgf000053_0001
Sulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida.
11. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la Trk quinasa se selecciona de una o más de: TrkA, TrkB y TrkC.
12. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el cáncer es un tumor sólido.
13. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en un cáncer de mama, un cáncer de pulmón, un cáncer de tiroides, un cáncer de páncreas, un melanoma y un cáncer colorrectal.
14. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en un cáncer renal, un cáncer de ovario, un cáncer de próstata, un neuroblastoma, un mieloma múltiple, un astrocitoma, un meduloblastoma, un glioma, un adenocarcinoma de pulmón, metástasis ósea y tumor neuroendocrino de células grandes.
15. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2350075T1 (sl) * 2008-09-22 2014-06-30 Array Biopharma, Inc. Substituirane imidazo (1,2b)piridazinske spojine kot Trk kinazni inhibitorji
CN102264736B (zh) * 2008-10-22 2013-08-14 阵列生物制药公司 作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
AR077468A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
BR122019024201B1 (pt) * 2010-05-20 2021-08-03 Array Biopharma Inc Composto macrocíclico como inibidores de trk quinase, seu uso, e composição farmacêutica
WO2012034095A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
NZ618795A (en) * 2011-05-13 2015-07-31 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
KR20140105508A (ko) * 2011-12-12 2014-09-01 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 트로포미오신 수용체 키나제(Trk) 억제제인 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘
DK2834243T3 (en) * 2012-03-09 2018-07-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc Pyrazole [1,5-a] pyrimidine-based compounds, compositions comprising them and methods for their use
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
CA2891334C (en) 2012-11-13 2021-10-19 Array Biopharma Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
ME02990B (me) 2012-11-13 2018-10-20 Array Biopharma Inc Jedinjenja n-pirolidinil, n'-pirazolil- uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina kао inhibitori trka kinaze
EP2943485B1 (en) 2013-01-14 2017-09-20 Incyte Holdings Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI662030B (zh) 2013-01-15 2019-06-11 英塞特控股公司 適用作ｐｉｍ激酶抑制劑之噻唑甲醯胺及吡啶甲醯胺化合物
US9556197B2 (en) 2013-08-23 2017-01-31 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
TW201542550A (zh) * 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
WO2015112806A2 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
US9499532B2 (en) * 2014-02-07 2016-11-22 eXIthera Pharmaceuticals Inc. Therapeutic compounds and compositions
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
CN106459013B (zh) 2014-05-15 2019-10-25 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的化合物及其用途
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI746426B (zh) * 2014-11-16 2021-11-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽結晶型
CN107207471B (zh) 2014-12-02 2020-06-26 伊尼塔公司 用于治疗神经母细胞瘤的组合
HUE067779T2 (hu) 2014-12-15 2024-11-28 Cmg Pharmaceutical Co Ltd Kondenzált gyûrûs heteroaril vegyületek és azok felhasználása TRK inhibitorokként
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
US10329294B2 (en) 2015-03-12 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of IRAK4 activity
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
US20180177792A1 (en) * 2015-05-29 2018-06-28 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
HK1253093A1 (zh) * 2015-06-01 2019-06-06 Loxo Oncology Inc. 诊断和治疗癌症的方法
RU2732405C2 (ru) * 2015-07-02 2020-09-16 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Хиральные диарильные макроциклы в качестве модуляторов протеинкиназ
BR112018000297A2 (pt) 2015-07-06 2018-09-04 Tp Therapeutics Inc polimorfo de macrociclo de diarila
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
WO2017015367A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Tp Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles and uses thereof
WO2017035354A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
SG10201912607SA (en) 2015-11-19 2020-02-27 Blueprint Medicines Corp Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk
BR112018012255A2 (pt) 2015-12-18 2018-12-04 Ignyta Inc método para tratar câncer
UA125025C2 (uk) 2016-04-04 2021-12-29 Локсо Онколоджі, Інк. Способи лікування дитячих ракових захворювань
UA125026C2 (uk) 2016-04-04 2021-12-29 Локсо Онколоджі, Інк. РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНІЛ)ПІРОЛІДИН-1-ІЛ)ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИН-3-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМІДУ
MX392604B (es) 2016-05-18 2025-03-24 Array Biopharma Inc Procesos para la preparacion de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida y sales del mismo.
AU2017302019A1 (en) 2016-07-28 2019-02-07 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycle kinase inhibitors
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CN108003161B (zh) * 2016-10-28 2020-10-09 正大天晴药业集团股份有限公司 神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂
AU2017348826B2 (en) 2016-10-28 2021-12-02 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Amino pyrazolopyrimidine compound used as neurotrophic factor tyrosine kinase receptor inhibitor
AR110252A1 (es) 2016-11-30 2019-03-13 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
WO2019018570A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 Ignyta, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING ENTRECTINIB
PT3658148T (pt) 2017-07-28 2024-08-26 Turning Point Therapeutics Inc Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos
JP6916562B2 (ja) * 2017-08-11 2021-08-11 テリジーン リミテッドＴｅｌｉｇｅｎｅ Ｌｔｄ． 化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及び互変異性体、並びに薬物組成物、過剰増殖性障害治療剤、過剰増殖性障害予防剤、薬物、癌治療剤、癌予防剤、及びキナーゼシグナル伝達調節剤
US10180422B1 (en) 2017-08-22 2019-01-15 Scripps Health Methods of treating a neuroendocrine tumor
KR102619444B1 (ko) 2017-08-23 2023-12-29 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 아미노피라졸 및 피리미딘을 함유하는 마크로사이클 및 그의 약학적 조성물 및 용도
CN107445879B (zh) * 2017-09-21 2020-07-24 苏州立新制药有限公司 拉曲替尼中间体的制备方法
CN107556226B (zh) * 2017-09-21 2020-06-30 苏州明锐医药科技有限公司 一种拉曲替尼中间体的制备方法
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
WO2019077506A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Ignyta, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND SOLID GALENIC FORMS
CA3080157A1 (en) 2017-10-26 2019-05-02 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
EP3684770B1 (en) 2017-10-31 2025-08-13 Assia Chemical Industries Ltd. Salts and solid state forms of larotrectinib
CA3081790C (en) * 2017-11-10 2023-03-07 Angex Pharmaceutical, Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors and uses thereof
CN107987082B (zh) * 2017-11-14 2019-09-20 苏州东南药业股份有限公司 一种Larotrectinib的制备方法及其中间体
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
IL275059B2 (en) 2017-12-15 2023-11-01 Pyramid Biosciences Inc 5-(2-(5,2-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(1H-pyrazol-1-yl)pyrazolo[5,1-A]pyrimidine derivatives and related compounds as TRK kinase inhibitors for cancer therapy
RS63787B1 (sr) 2017-12-19 2022-12-30 Turning Point Therapeutics Inc Makrociklična jedinjenja za lečenje bolesti
CN109456331B (zh) * 2017-12-22 2020-06-05 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其药物组合物及用途
CN111630054B (zh) 2018-01-18 2023-05-09 奥瑞生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物
EP3740486A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
WO2019144885A1 (zh) 2018-01-23 2019-08-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类的大环化合物
WO2019149131A1 (zh) * 2018-01-30 2019-08-08 上海吉倍生物技术有限公司 具有大环分子结构的化合物及其用途
BR112020018444A2 (pt) * 2018-03-14 2020-12-29 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compostos de (2-azabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída e imidazo[1,2-b]piridazina como inibidores de trk cinases
CN110305138B (zh) * 2018-03-27 2021-04-23 海创药业股份有限公司 一种治疗癌症的化合物及其用途
EP3773725A1 (en) 2018-03-29 2021-02-17 Loxo Oncology Inc. Treatment of trk-associated cancers
KR102602383B1 (ko) 2018-03-30 2023-11-14 스미도모쥬기가이고교 가부시키가이샤 건설기계의 운전지원시스템, 건설기계
CN111902417B (zh) 2018-04-25 2023-07-28 北京普祺医药科技股份有限公司 一种二芳基巨环化合物、药物组合物以及其用途
CN110294761B (zh) * 2018-06-08 2020-09-08 南京雷正医药科技有限公司 作为Trk激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
CN110627812B (zh) 2018-06-25 2022-10-11 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
CA3108065C (en) 2018-07-31 2025-10-07 Loxo Oncology, Inc. SPRAY-DRIED DISPERSIONS, FORMULATIONS AND POLYMORPHIES OF (S)-5-AMINO-3-(4-((5-FLUORO-2-METHOXYBENZAMIDO)METHYL)PHENYL)(1,1,1-TRIFLUOROPROPANE-2-YL)-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
JP7695496B2 (ja) 2018-08-14 2025-06-19 オシフィ セラピューティクス リミティド ライアビリティ カンパニー フルオロβ－カルボリン化合物
EP3836923B1 (en) 2018-08-14 2024-10-16 OssiFi Therapeutics LLC Pyrrolo - dipyridine compounds for the treatment of bone loss
CN110857304B (zh) * 2018-08-24 2021-05-18 北京富龙康泰生物技术有限公司 Trk抑制剂、其制备方法和用途
CN112739691B (zh) 2018-09-03 2023-05-23 泰励生物科技（上海）有限公司 用作抗癌药的trk抑制剂
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
EP3858834A4 (en) * 2018-09-29 2022-06-22 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. PYRAZOLOPYRIMIDE DERIVATIVES AS SELECTIVE TRK INHIBITORS
CN111039947A (zh) * 2018-10-15 2020-04-21 上海轶诺药业有限公司 一类蛋白受体激酶抑制剂的制备和应用
CN111171019A (zh) * 2018-11-13 2020-05-19 上海轶诺药业有限公司 一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途
CN111171020A (zh) 2018-11-13 2020-05-19 上海轶诺药业有限公司 一类六元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途
CN109232582B (zh) * 2018-11-28 2021-02-05 安礼特（上海）医药科技有限公司 拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用
CN111269233A (zh) * 2018-12-05 2020-06-12 上海轶诺药业有限公司 一类咪唑并芳环类化合物的制备和应用
CN109608464B (zh) * 2018-12-12 2021-09-24 上海健康医学院 一种放射性碘标记Larotrectinib化合物及其制备方法和应用
CN109705124B (zh) * 2018-12-14 2021-09-24 上海健康医学院 一种放射性氟标记Larotrectinib化合物及其制备方法
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
CN111362946A (zh) * 2018-12-25 2020-07-03 上海度德医药科技有限公司 一种药物化合物及其组合物和应用
CN109942574B (zh) * 2019-01-11 2022-04-01 成都阿奇生物医药科技有限公司 天奇替尼及其制备方法和用途
CN109942582B (zh) * 2019-03-15 2020-12-01 上海健康医学院 一种靶向原肌球蛋白激酶trk融合蛋白的pet探针及其合成与应用
WO2020187291A1 (zh) 2019-03-19 2020-09-24 华中师范大学 吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN111848626B (zh) * 2019-04-30 2021-11-30 江苏柯菲平医药股份有限公司 Trk激酶抑制剂及其用途
BR112021022255A2 (pt) 2019-05-08 2022-01-18 Tyk Medicines Inc Composto usado como inibidor de quinase e aplicação do mesmo
US20200398978A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US20220389019A1 (en) * 2019-08-08 2022-12-08 Université De Strasbourg TrkB POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
CN110804059B (zh) * 2019-09-30 2024-03-12 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
CN110643672A (zh) * 2019-10-15 2020-01-03 西安交通大学 高表达TrkB作为新型靶点在抑制胰腺癌转移方面的医药用途
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
CN112812118A (zh) * 2019-11-18 2021-05-18 上海轶诺药业有限公司 一类蛋白受体激酶抑制剂的制备和应用
CN111138437B (zh) * 2019-12-04 2021-03-05 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途
CN112979654B (zh) * 2019-12-16 2024-03-19 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 杂芳基稠环化合物、其制备方法及应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021187878A1 (ko) * 2020-03-17 2021-09-23 제이투에이치바이오텍 주식회사 변이성 trk 융합 단백질 억제용 화합물, 이의 의약 용도 및 제조 방법
IL296921B1 (en) 2020-04-15 2026-08-01 Pyramid Biosciences Inc Methods for preparing receptor tyrosine kinase inhibitors
CN113563343B (zh) * 2020-07-27 2022-05-24 杭州邦顺制药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其用途
CN114276352B (zh) * 2020-10-13 2026-03-31 上海健康医学院 一种碳-11标记Larotrectinib化合物及其制备方法
US20240083879A1 (en) * 2021-01-08 2024-03-14 Ifm Due, Inc. Oxalamide compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2022168115A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Mylan Laboratories Limited A process for the preparation of larotrectinib or its salts
IT202100003887A1 (it) 2021-02-19 2022-08-19 Olon Spa Procedimento per la preparazione di larotrectinib ad elevato grado di purezza
CN116120322B (zh) * 2021-11-15 2024-11-15 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 氮杂稠环酰胺类化合物的盐、其结晶形式及其用途
CN116003469B (zh) * 2022-03-23 2023-10-17 南京知和医药科技有限公司 嘧啶基抗病毒化合物的制备与使用方法
CN114907315B (zh) * 2022-05-17 2023-09-12 重庆医科大学 Selitrectinib中间体的合成方法
CN117343064B (zh) * 2022-07-05 2024-04-16 南京知和医药科技有限公司 一种具有抗病毒作用的嘧啶衍生物的制备与应用
WO2024023836A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Mylan Laboratories Limited Polymorphic form of larotrectinib sulfate
AU2023339247A1 (en) 2022-09-07 2025-03-27 Suzhou Langrui Biopharmaceutical Co., Ltd. Macrocyclic imidazo[1,2-b]pyridazine derivative, preparation method therefor, and use thereof
EP4382529A1 (en) 2022-12-07 2024-06-12 Bayer Consumer Care AG A process for preparing pure (3s)-pyrrolidin-3-ol and pure (3s)-pyrrolidin-3-ol hydrochloride
WO2024242416A1 (ko) * 2023-05-22 2024-11-28 주식회사 셀러스 신규한 cdk7 억제 화합물 및 이의 용도
WO2025014639A2 (en) * 2023-07-07 2025-01-16 The Johns Hopkins University Neutral sphingomyelinase inhibitors

Family Cites Families (199)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1017286A (en) 1909-03-01 1912-02-13 Du Pont Powder Co Apparatus for treating explosive powder.
US1001160A (en) 1910-04-05 1911-08-22 Paul A Otto Aerodrome.
US1004709A (en) 1910-05-20 1911-10-03 Albert E Yerkes Spraying device.
US1013712A (en) 1911-06-03 1912-01-02 Alfred D Williams Tie and rail-fastener.
NZ234143A (en) 1989-06-28 1991-10-25 Mcneil Ppc Inc Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents
GB9212308D0 (en) 1992-06-10 1992-07-22 Ici Plc Therapeutic compositions
CA2277954A1 (en) 1993-11-30 1995-06-08 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5430021A (en) 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
JPH1020683A (ja) 1996-07-05 1998-01-23 Fuji Xerox Co Ltd 画像形成装置
JP3898296B2 (ja) * 1996-08-28 2007-03-28 ポーラ化成工業株式会社 ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬
AU7079998A (en) 1997-04-25 1998-11-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed pyridazine derivatives, their production and use
AU772204B2 (en) 1999-01-21 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor and sulfobutylether-7-beta-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and method
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6534085B1 (en) 1999-09-23 2003-03-18 Bioresponse L.L.C. Phytochemicals for promoting weight loss
IL153375A0 (en) 2000-06-22 2003-07-06 Genentech Inc Agonist anti-trk-c monoclonal antibodies
GB0028575D0 (en) 2000-11-23 2001-01-10 Elan Corp Plc Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
NZ526623A (en) 2000-12-22 2004-11-26 Astrazeneca Ab Carbazole derivatives and their use as neuropeptide Y5 receptor ligands
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
KR20100132559A (ko) 2001-05-30 2010-12-17 제넨테크, 인크. 다양한 질환의 치료에 유용한 항-엔지에프 항체
US7101572B2 (en) 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
CA2483306A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same
US7449488B2 (en) * 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6982253B2 (en) 2002-06-05 2006-01-03 Supergen, Inc. Liquid formulation of decitabine and use of the same
JP4024624B2 (ja) 2002-08-26 2007-12-19 富士通株式会社 半導体装置の製造方法及び製造装置
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP4881558B2 (ja) 2002-09-04 2012-02-22 シェーリング コーポレイション サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7550470B2 (en) 2002-12-11 2009-06-23 Merck & Co. Inc. Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
AU2003298942A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2004082458A2 (en) 2003-02-21 2004-09-30 The Johns Hopkins University Tyrosine kinome
JP2004277337A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
WO2004087707A1 (en) 2003-03-31 2004-10-14 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
EP1615697A2 (en) 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
KR20060011977A (ko) 2003-04-28 2006-02-06 가르파마 컴퍼니 리미티드 갈렉틴 9 유도 인자
JO2785B1 (en) 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
JP2005008581A (ja) 2003-06-20 2005-01-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EA009517B1 (ru) 2003-06-27 2008-02-28 Байер Кропсайенс Аг Пиразолопиримидины
UA97086C2 (uk) 2003-07-15 2012-01-10 Емджен, Інк. Виділене людське антитіло, яке специфічно зв'язується з фактором росту нервової тканини (ngf)
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
AU2004298448B2 (en) 2003-12-18 2010-09-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
UA91677C2 (ru) 2004-03-30 2010-08-25 Интермюн, Инк. Макроциклические соединения как ингибиторы вирусной репликации
JO3088B1 (ar) 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
KR20070104936A (ko) * 2005-02-16 2007-10-29 아스트라제네카 아베 화합물
CN101119996A (zh) * 2005-02-16 2008-02-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 化学化合物
CN101142217B (zh) 2005-03-21 2010-12-08 伊莱利利公司 咪唑并哒嗪化合物
JP2008540335A (ja) * 2005-04-27 2008-11-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピラゾリル・ピリミジン誘導体の疼痛治療における使用
CA2608009A1 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
CN100406650C (zh) 2005-06-05 2008-07-30 徐斌 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
US20070025540A1 (en) 2005-07-07 2007-02-01 Roger Travis Call center routing based on talkativeness
EP2305696A3 (en) 2005-07-25 2011-10-12 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
US20100216798A1 (en) * 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
CN101232871A (zh) 2005-08-03 2008-07-30 伊士曼化工公司 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯粉末及其制备方法
US20070191306A1 (en) 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
EP1926734A1 (en) 2005-08-22 2008-06-04 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
KR101379693B1 (ko) 2005-08-25 2014-04-10 크리어빌리스 쎄라퓨틱스 에스.피.에이. Ｋ-252ａ 및 그의 유도체의 중합체 컨쥬게이트
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP1931675B1 (en) * 2005-10-06 2015-01-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo(1, 5a) pyrimidines as protein kinase inhibitors
US20070082900A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Schering Corporation Methods for inhibiting protein kinases
ATE519757T1 (de) 2005-10-11 2011-08-15 Centre Nat Rech Scient 3 hydroxyflavon-derivate zur erkennung und quantifizierung von zell-apoptosen
EA200801050A1 (ru) 2005-10-11 2008-12-30 Интермьюн, Инк. Соединения и способы ингибирования репликации вирусного гепатита с
CA2626789A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
WO2007070504A2 (en) 2005-12-13 2007-06-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
US20080108611A1 (en) 2006-01-19 2008-05-08 Battista Kathleen A Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
KR100846988B1 (ko) 2006-03-06 2008-07-16 제일약품주식회사 신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물
US7723330B2 (en) 2006-03-07 2010-05-25 Array Biopharma Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
GB0606805D0 (en) 2006-04-04 2006-05-17 Novartis Ag Organic compounds
KR101533461B1 (ko) 2006-04-26 2015-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐｉ３ｋ저해제로 유용한 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 유도체
EP1873157A1 (en) 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TW201345908A (zh) 2006-07-05 2013-11-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物
WO2008016192A2 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
EP2058309A4 (en) * 2006-08-04 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
US7531539B2 (en) 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CN101594909A (zh) 2006-09-07 2009-12-02 比奥根艾迪克Ma公司 用于治疗炎性病症、细胞增殖性失调、免疫失调的irak调节剂
JP2010504933A (ja) * 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
BRPI0718266A2 (pt) * 2006-10-30 2014-01-07 Novartis Ag Compostos heterocíclicos como agentes anti-inflamatórios.
US7750007B2 (en) 2006-11-06 2010-07-06 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-beta]pyridazine and pyrazolo[1,5-alpha]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US7820684B2 (en) 2007-03-01 2010-10-26 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations comprising salts of a protein kinase inhibitor and methods of using same
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
US20080255153A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-16 Biovitrum Ab (Publ) New compounds
UA101611C2 (ru) 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ
BRPI0811516A2 (pt) 2007-05-04 2014-11-18 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de c-kit e pdgfr cinase
EP2170827B1 (en) 2007-06-21 2013-08-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
EA018503B1 (ru) 2007-07-20 2013-08-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные производные индазола, активные как ингибиторы киназы
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
PL2187964T3 (pl) 2007-08-10 2015-03-31 Regeneron Pharma Ludzkie przeciwciała o wysokim powinowactwie przeciw ludzkiemu czynnikowi wzrostu nerwu
US8129371B2 (en) 2007-10-16 2012-03-06 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors
KR20100089851A (ko) 2007-10-23 2010-08-12 노파르티스 아게 호흡기 질환의 치료를 위한 ｔｒｋｂ 항체의 용도
US20110046127A1 (en) 2007-11-08 2011-02-24 Paolo Pevarello Imidazopyridazines for Use as Protein Kinase Inhibitors
CA2706946A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Schering Corporation 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5420568B2 (ja) 2008-01-17 2014-02-19 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 改良された抗ＴｒｋＢ抗体
DK2273975T3 (da) 2008-03-03 2014-06-30 Ucb Pharma Sa Farmaceutiske opløsninger, fremgangsmåde til fremstilling og terapeutiske anvendelser
KR100963051B1 (ko) 2008-03-14 2010-06-09 광동제약 주식회사 입자크기가 조절된 술포데히드로아비에트산을 함유한쓴맛이 저감된 경구용 액상 조성물
US20090275622A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Prasoona Linga Nizatidine formulations
CA2722418C (en) 2008-05-13 2013-09-17 Irm Llc Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors
CN102105151B (zh) 2008-07-29 2013-12-18 内尔维阿诺医学科学有限公司 Cdk抑制剂在治疗神经胶质瘤中的应用
SI2350075T1 (sl) 2008-09-22 2014-06-30 Array Biopharma, Inc. Substituirane imidazo (1,2b)piridazinske spojine kot Trk kinazni inhibitorji
CN102264736B (zh) 2008-10-22 2013-08-14 阵列生物制药公司 作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
BRPI0914404A2 (pt) 2008-10-31 2019-03-06 Genentech Inc "compostos, composição farmacêutica e método para tratar ou atenuar a gravidade de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade jak quinase em um paciente"
US8912194B2 (en) 2008-11-24 2014-12-16 Nerviano Medical Sciences S.R.L. CDK inhibitor for the treatment of mesothelioma
SI2881402T1 (sl) 2009-02-12 2017-12-29 Cell Signaling Technology, Inc. Ekspresija mutantnega ros pri humanem raku jeter
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
SMT201700581T1 (it) 2009-12-21 2018-01-11 Samumed Llc 1h-pirazolo[3,4-b]piridine e loro usi terapeutici
ES2594927T3 (es) 2010-02-18 2016-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Métodos para prevenir las metástasis cancerosas
KR20130043104A (ko) 2010-04-06 2013-04-29 카리스 라이프 사이언스 룩셈부르크 홀딩스 질병용 순환 생물학적 지표들
US8383793B2 (en) 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8543395B2 (en) 2010-05-18 2013-09-24 Shazam Entertainment Ltd. Methods and systems for performing synchronization of audio with corresponding textual transcriptions and determining confidence values of the synchronization
BR122019024201B1 (pt) 2010-05-20 2021-08-03 Array Biopharma Inc Composto macrocíclico como inibidores de trk quinase, seu uso, e composição farmacêutica
EP2580322B1 (en) 2010-06-09 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. A mek 1 mutation conferring resistance to raf and mek inhibitors
ES2665954T3 (es) 2010-08-19 2018-04-30 Zoetis Belgium S.A. Anticuerpos anti-NGF y su uso
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US9783601B2 (en) 2010-12-01 2017-10-10 Alderbio Holdings Llc Methods of preventing inflammation and treating pain using anti-NGF compositions
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
NZ618795A (en) 2011-05-13 2015-07-31 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
AU2012339753A1 (en) 2011-11-14 2014-06-19 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
KR20140105508A (ko) 2011-12-12 2014-09-01 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 트로포미오신 수용체 키나제(Trk) 억제제인 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘
ES2605388T3 (es) 2012-04-26 2017-03-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto inhibidor de Trk
NZ703124A (en) 2012-05-23 2016-07-29 Nerviano Medical Sciences Srl Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
PT2866802T (pt) 2012-06-28 2016-09-05 Johnson & Johnson Consumer Inc Composições líquidas racecadotril
HK1206073A1 (en) 2012-07-24 2015-12-31 药品循环有限责任公司 Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
EP2689778A1 (en) 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain
US20150218652A1 (en) 2012-08-31 2015-08-06 The Regents Of The Unversity Of Colorado, A Body Corporate Methods for diagnosis and treatment of cancer
US20140084039A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Electro Scientific Industries, Inc. Method and apparatus for separating workpieces
JP2014082984A (ja) 2012-10-23 2014-05-12 Astellas Pharma Inc 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
ME02990B (me) 2012-11-13 2018-10-20 Array Biopharma Inc Jedinjenja n-pirolidinil, n'-pirazolil- uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina kао inhibitori trka kinaze
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
CA2891334C (en) 2012-11-13 2021-10-19 Array Biopharma Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
MX2015004626A (es) 2012-11-29 2015-07-14 Yeda Res & Dev Metodos para prevenir metastasis de tumor, tratar y pronosticar cancer e identificar agentes que son inhibidores putativos de metastasis.
US9127055B2 (en) 2013-02-08 2015-09-08 Astellas Pharma Inc. Method of treating pain with anti-human NGF antibody
MX362181B (es) 2013-02-19 2019-01-08 Ono Pharmaceutical Co Compuesto inhibidor de cinasa del receptor de tropomiosina (trk).
WO2014130975A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Bastian Boris C Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets
WO2014134096A1 (en) 2013-02-27 2014-09-04 Oregon Health & Science University Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity
ES2900301T3 (es) 2013-03-15 2022-03-16 Novartis Ag Biomarcadores asociados con la inhibición de BRM
US20160032396A1 (en) 2013-03-15 2016-02-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Identification and Use of Circulating Nucleic Acid Tumor Markers
WO2014151734A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fusion proteins and methods thereof
WO2014152777A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Insight Genetics, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors
CN118910253A (zh) 2013-04-17 2024-11-08 生命技术公司 与癌症相关的基因融合体和基因变异体
JP6510510B2 (ja) 2013-07-11 2019-05-08 ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド プロテインチロシンキナーゼモジュレーター及び使用方法
US10705087B2 (en) 2013-07-26 2020-07-07 Japanese Foundation For Cancer Research Detection method for NTRK3 fusion
EP3628749A1 (en) 2013-07-30 2020-04-01 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
US9511050B2 (en) 2013-10-24 2016-12-06 Georgetown University Methods and compositions for treating cancer
JPWO2015064621A1 (ja) 2013-10-29 2017-03-09 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
WO2015112806A2 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
CN109820853B (zh) 2014-02-05 2022-05-10 Vm肿瘤药物有限责任公司 取代的杂环化合物在制备治疗癌症药物中的用途
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
CN106459013B (zh) 2014-05-15 2019-10-25 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的化合物及其用途
WO2015183837A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Brian Haynes Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions
WO2015184443A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 The Regents Of The University Of Colorado Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy
BR112017001677A2 (pt) 2014-08-01 2018-07-17 Pharmacyclics Llc biomarcadores para predizer resposta de dlbcl ao tratamento com um inibidor de btk
HUE045237T2 (hu) 2014-08-18 2019-12-30 Ono Pharmaceutical Co TRK-inhibitáló vegyület savaddíciós sója
SG11201702401RA (en) 2014-10-14 2017-04-27 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
TWI746426B (zh) 2014-11-16 2021-11-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽結晶型
HUE067779T2 (hu) 2014-12-15 2024-11-28 Cmg Pharmaceutical Co Ltd Kondenzált gyûrûs heteroaril vegyületek és azok felhasználása TRK inhibitorokként
CN104672121B (zh) 2015-02-16 2017-10-24 上海华默西医药科技有限公司 2r‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法
JP6913032B2 (ja) 2015-05-20 2021-08-04 ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド 共通ネオ抗原
US20180177792A1 (en) 2015-05-29 2018-06-28 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
HK1253093A1 (zh) 2015-06-01 2019-06-06 Loxo Oncology Inc. 诊断和治疗癌症的方法
AU2015101722A4 (en) 2015-06-19 2016-05-19 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor
US9782400B2 (en) 2015-06-19 2017-10-10 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
RU2732405C2 (ru) 2015-07-02 2020-09-16 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Хиральные диарильные макроциклы в качестве модуляторов протеинкиназ
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
WO2017127835A2 (en) 2016-01-22 2017-07-27 The Medicines Company Aqueous formulations and methods of preparation and use thereof
TW201733580A (zh) 2016-03-11 2017-10-01 小野藥品工業股份有限公司 Ｔｒｋ抑制劑抵抗性的癌治療劑
UA125026C2 (uk) 2016-04-04 2021-12-29 Локсо Онколоджі, Інк. РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНІЛ)ПІРОЛІДИН-1-ІЛ)ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИН-3-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМІДУ
UA125025C2 (uk) 2016-04-04 2021-12-29 Локсо Онколоджі, Інк. Способи лікування дитячих ракових захворювань
MA44733A (fr) 2016-04-19 2019-02-27 Exelixis Inc Procédé de traitement du cancer du sein négatif triple
WO2017201156A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Duke University Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab
MX392604B (es) 2016-05-18 2025-03-24 Array Biopharma Inc Procesos para la preparacion de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida y sales del mismo.
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
CA3080157A1 (en) 2017-10-26 2019-05-02 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
EP3773725A1 (en) 2018-03-29 2021-02-17 Loxo Oncology Inc. Treatment of trk-associated cancers

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Publication number Publication date
SMT201400153B (it) 2015-01-15
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MX2011004204A (es) 2011-08-12
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PT3106463T (pt) 2018-05-18
HUE057625T2 (hu) 2022-05-28
SI2725028T1 (sl) 2016-10-28
HRP20140309T1 (hr) 2014-05-09
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PL3106463T3 (pl) 2018-08-31
CL2011000880A1 (es) 2011-07-08
LUC00150I1 (es) 2020-03-13
AU2009308465B2 (en) 2015-02-12

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