ES2532393T3 - Acidos bisfosfónicos para tratamiento y prevención de osteoporosis - Google Patents

Acidos bisfosfónicos para tratamiento y prevención de osteoporosis Download PDF

Info

Publication number
ES2532393T3
ES2532393T3 ES07014362.3T ES07014362T ES2532393T3 ES 2532393 T3 ES2532393 T3 ES 2532393T3 ES 07014362 T ES07014362 T ES 07014362T ES 2532393 T3 ES2532393 T3 ES 2532393T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
osteoporosis
salts
dose
bone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES07014362.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Frieder Bauss
Bernhard Pichler
Steven Turley
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29414669&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2532393(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2532393T3 publication Critical patent/ES2532393T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

Un medicamento que comprende 150 mg de ácido ibandrónico o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable para administración como una dosis simple.

Description

DESCRIPCIÓN
Acidos bisfosfónicos para tratamiento y prevención de osteoporosis.
La presente invención se refiere al empleo de ácidos bisfosfónicos, especialmente de (1-hidroxi-3-(N-metil-N-5 pentil)aminopropiliden-1,1-bisfosfónico (ácido ibandrónico) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la elaboración de medicamentos para la prevención o tratamiento de trastornos caracterizados por un aumento patológico de la resorción ósea, especialmente para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Lo reivindicado es un medicamento que comprende 150 mg de ácido ibandrónico o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable para administración en forma de una sola dosis. Lo reivindicado además es el medicamento como se ha definido 10 antes que comprende sal monosódica del ácido ibandrónico, monohidrato.
Los huesos sirven principalmente como de soporte, y en consecuencia el hueso es contemplado con frecuencia como un simple material de construcción. Sin embargo, el hueso es un complicado biomaterial adaptado para una amplia variedad de necesidades, estímulos y agentes nocivos a los cuales está expuesto. Se dispone de 15 endoprótesis como substitutos de huesos y articulaciones. Sin embargo, las endoprótesis aún cuando biomecánicamente son altamente refinadas, no tienen un efecto activo sobre el entorno ni en factores de carga.
Una variedad de trastornos en humanos y mamíferos implican o están asociados con la anormal resorción ósea. Estos desórdenes incluyen aunque no están limitados por ellas, la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la pérdida 20 periprostética de hueso u osteolisis, y la hipercalcemia de la enfermedad maligna y metastásica de los huesos. La más común de estas enfermedades es la osteoporosis, la cual en su manifestación más frecuente tiene lugar en las mujeres postmenopáusicas. Debido a que la osteoporosis así como otros trastornos asociados con la pérdida ósea, son condiciones crónicas, se cree que la terapia adecuada requerirá generalmente un tratamiento crónico.
25
Los bisfosfonatos, a saber, los ácidos bisfosfónicos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son compuestos sintéticos análogos del pirofosfato, que se encuentra en estado natural. Debido a su acusada afinidad para el fosfato de calcio en fase sólida, los bisfosfonatos se unen fuertemente al mineral del hueso. Los bisfosfonatos farmacológicamente activos son ya bien conocidos en la técnica y son potentes inhibidores de la resorción ósea y son por lo tanto de utilidad en el tratamiento y prevención de enfermedades que implican una 30 resorción ósea anormal, especialmente la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la hipercalcemia de malignidades y enfermedades metastásicas y metabólicas de los huesos.
Los bisfosfonatos como agentes farmacéuticos están descritos por ejemplo en las patentes EP-A-170.228, EP-A-197.478, EP-A-22.751, EP-A-252.504, EP-A-252.505, EP-A-258.618, EP-A-350.002, EP-A-273.190, WO-A-35 90/00798, etc., cada una de las cuales está incorporada a la presente como referencia.
Las formas farmacéuticas de los bisfosfonatos que se encuentran corrientemente en el mercado son formulaciones orales (comprimidos o cápsulas) o soluciones para la inyección o infusión intravenosa. Son sistémicamente bien tolerados cuando se administran a dosis terapéuticas. Sin embargo, los bisfosfonatos en su conjunto son irritantes 40 para la piel y membranas mucosas, y cuando se añaden por vía oral sobre una base continuada, pueden ocasionar efectos secundarios en el tracto digestivo, p. ej., episodios adversos o trastornos gastrointestinales. En consecuencia y debido a su baja biodisponibilidad oral, la ruta oral de administración ha sido hasta la fecha poco recomendada para emplear en pacientes.
45
Los bisfosfonatos pueden clasificarse en dos grupos con diferentes modos de acción. El ibandronato pertenece a los bisfosfonatos más potentes que contienen nitrógeno [Russell 1999 Russell RGG, Rogers ML]. Bisphosphonates: From the laboratory to the clinic and back again" ("Bisfosfonatos: Del laboratorio a la clínica y regreso"). Bone ("Hueso") 25 (1): 97-106 (1999); Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J, Frith JC. "Cellular Molecular mechanisms of action of bisphosphonates" ("Mecanismos moleculares celulares de acción de los 50 bisfosfonatos"). Cancer ("Cáncer") 88 (12) Suppl: 2961-2978 (2000)]. El ibandronato es uno de los bisfosfonatos más potentes actualmente en desarrollo clínico en la osteoporosis y enfermedades metastásicas de los huesos. En modelos animales de resorción ósea, el ibandronato es 2, 10, 50 y 500 veces más potente que el risedronato, alendronato, pamidronato y clodronato respectivamente [Mühlbauer R.C.,F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein y H. Fleisch. "BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption" ("BM 21.0955, un 55 potente nuevo bisfosfonato para la inhibición de la resorción ósea"). J. Bone Miner. Res. 6: 1003 – 1001 (1991)].
El ibandronato inhibe la resorción ósea sin perjudicar la mineralización (Mühlbauer y col., Mühlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein, y H. Fleisch. "BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption" ("BM 21.0955, un potente nuevo bisfosfonato para la inhibición de la resorción ósea"). J. Bone Miner. 60 Res. 6: 1003 – 1011 (1991).). Se ha demostrado que disminuye la actividad osteoclástica con lo cual inhibe la destrucción de los huesos. A dosis altas reduce también el número de osteoclastos (Mühlbauer y col., Mühlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein y H. Fleisch. "BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption" ("BM 21.0955, un potente nuevo bisfosfonato para la inhibición de la resorción ósea"). J. Bone Miner. Res. 6: 1003 – 1011 (1991)). 65
Como se ha descrito, los bisfosfonatos son aceptados por proporcionar una fuerte eficacia en el control de la osteoporosis. Sin embargo, dadas las restricciones de administración relacionadas con la baja biodisponibilidad oral y potenciales efectos gastrointestinales, existe una clara oportunidad para los regímenes que ofrecen una mejor comodidad y flexibilidad, conduciendo a un nivel más alto de aceptación y un superior control/satisfacción del paciente. 5
En el arte se han descrito regimenes intermitentes tales como, por ejemplo, la administración de una vez por semana, pero estos tratamientos intermitentes no proporcionan los resultados deseados.
Se ha encontrado ahora que la prevención o el tratamiento de trastornos caracterizados por resorción ósea 10 patológicamente aumentada tal como osteoporosis, puede mejorarse con una administración mensual de 50 a 250 mg de un bisfosfonato o su sal farmacéuticamente aceptable, especialmente mediante una administración mensual de ibandronato, o sea ácido ibandrónico o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.
El presente descubrimiento se refiere tanto al uso de un ácido bisfosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable 15 del mismo, particularmente con el empleo del ácido ibandrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de medicamentos para la prevención o tratamiento de trastornos caracterizados por resorción ósea patológicamente aumentada, en donde el medicamento
a) contiene aproximadamente de 50 a 250 mg, de preferencia aproximadamente 100 a 150 mg de un ácido 20 bisfosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
b) el medicamento se administra por vía oral en uno, dos o tres días consecutivos por mes.
El tratamiento por vía oral mensual, mediante la administración de por lo menos 120%, especialmente de 120% a 25 200% de la dosis prevista ofrece beneficios al paciente aumentados con respecto a la conveniencia y conformidad así como resultados superiores. La “dosis esperada” (100%) corresponde a las dosis diarias eficaces acumuladas. Antes de completar el programa de desarrollo clínico de ibandronato, el bisfosfonato no ha demostrado prospectivamente eficacia en la reducción de rotura con un intérvalo sin fármaco que rebase la adminisitración diaria. En resumen es totalmente inesperado que el beneficio de reducción de rotura pueda derivarse de una 30 administración mensual de un bisfosfonato oral con un esquema de administración de comprimido simple o múltiple.
Asi pues el presente descubrimiento se refiere al empleo de ácidos bisfosfónicos o sus sales farmacéuticamente aceptables, especialmente ácido ibandrónico o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos caracterizados por resorción ósea patologícamente 35 aumentada, por ejemplo osteoporosis, en donde el medicamento comprende 120% de la dosis diaria eficaz esperada de un ácido bisfosfónico o de sus sales aceptables y se administra en uno, dos o tres días consecutivos por mes.
Mas preferentemente el descubrimiento comprende el empleo de ácido ibandrónico o sus sales farmacéuticamente 40 aceptables para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastornos caracterizados por resorción ósea patológicamente aumentada en donde el medicamento
a) comprende alrededor 100 o alrededor de 150 mg, de un ácido ibandrónico o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable y 45
b) se administra oralmente en uno o dos días consecutivos por mes.
El término "ácido bisfosfónico" significa compuestos caracterizados por dos grupos fosfonato enlazados por eslabones de fosfoéter a un átomo de carbono (geminal) central. Esta estructura P-C-P se ejemplifica en la fórmula I que sigue. Se apreciará que el término “ácidos bisfosfónicos” como aquí se utiliza con referencia a los agentes 50 terapeúticos del presente invento significa que abarca también bisfosfonatos, ácidos bifosfónicos y ácidos bisfosfónicos, así como sales y derivados de estos materiales. El empleo de una nomenclatura específica en la referencia al bisfosfonato o bisfosfonatos no significa limitación del alcance del presente invento, a menos que se indique de forma específica.
55
El término "farmacéuticamente aceptable" como se emplea en la presente, significa que las sales o agentes quelantes son aceptables desde el punto de vista de la toxicidad.
El término "sal farmacéuticamente aceptable", se refiere a las sales de amonio, sales de metal alcalino tales como potasio y sodio (incluyendo las sales mono, di y trisódicas que son las preferidas), sales de metal alcalinotérreo tales 60 como las sales de calcio y de magnesio, con bases orgánicas, como p. ej., las sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos tales como la arginina, lisina, etc.
El término "trastornos caracterizados por un aumento patológico de la resorción ósea" se refiere a las
condiciones definidas médicamente con o sin causa identificable (tal como una osteoporosis menopáusica, 65 osteoporosis juvenil idiopática, osteoporosis asociada con el síndrome de Klinefelter, osteoporosis masculina,
osteoporosis debido a factores nutricionales, osteoporosis relacionada con el trasplante de un órgano, osteoporosis asociada con la inmovilización, condición inflamatoria y la osteoporosis inducida por corticosteroides).
El término "uno, dos o tres días consecutivos por mes" significa la administración de comprimidos proporcionales de una a tres dosis, o no proporcionales a ninguna dosis, en uno, dos o tres días consecutivos del mes, de preferencia 5 un día por mes. Como se emplea en la presente, el término "mes" se emplea de acuerdo con el significado generalmente empleado de una medida del tiempo que comprende aproximadamente cuatro (4) semanas, aproximadamente 30 días, o aproximadamente 1/12 de un año natural.
El término "medicamento" se refiere a una composición farmacéutica. El término abarca los esquemas de 10 administración simple o múltiple.
De preferencia el medicamento se administra una vez al mes. De preferencia el medicamento se administra como dosis única, aunque el ámbito de la presente invención incluye medicamentos administrados como subdosis múltiples, tal como en dos días consecutivos por mes o tres días consecutivos por mes. 15
De preferencia el medicamento comprende por lo menos 100, de preferencia de 120 a 200%, mas preferentemente de 120% a 150% de la dosis eficaz de ácidos bisfosfónicos o sus sales farmacéuticamente aceptables de ácidos bisfosfónicos o sus sales farmacéuticamente aceptables, mas preferentemente de ácido ibandrónico o sus sales farmacéuticamente aceptables. 20
El término "dosis eficaz" se refiere, a alrededor de 50 a alrededor de 250 mg, mas preferentemente alrededor de 100 a alrededor de 150 mg, por ejemplo de un bisfosfonato o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable, por ejemplo de ácido ibandrónico o una sal farmacéuticamente aceptable. Como se ha indicado la dosis eficaz puede estar comprendida por una dosis única o sub-dosis múltiples. Por ejemplo, si la dosis eficaz es 150 mg, la dosis 25 puede incluir una (1) dosis de 150 mg, dos (2) sub-dosis de 75 mg, administradas en un día o en dos días consecutivos, tres (3) sub-dosis de 50 mg, administradas en un día o en dos días consecutivos; en caso de que la dosis eficaz sea 100 mg, la dosis puede incluir una (1) dosis de 100 mg, dos (2) sub-dosis de 50 mg administradas en un día o en dos días consecutivos, de preferencia en dos días consecutivos.
30
"Acidos bisfosfónicos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos" como agentes farmacéuticos, están des-critos por ejemplo en las patentes US nos 4.509.612, 4.666.895, 4719.203, 4.777.163, 5.002.937, 4.971.958 y 4.958.839 y en las solicitudes de patente europea nos 252.504 y 252.505, incorporadas a la presente como referencias para la descripción.
35
Métodos para la preparación de ácidos bisfosfónicos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden encontrarse p. ej., en las patentes U.S. nos 3.962.432, 4.054.598, 4.267.108, 4.327.039, 4.407.761, 4.621.077, 4.624.947, 4.746.654, 4.922.077, 4.970.335, 5.019.651, 4.761.406, 4.876.248; en J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) y en la solicitud de patente europea 252.504, incorporadas a la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos bisfosfónicos pueden también emplearse en la presente invención. 40 Ejemplos de sales básicas de ácidos bisfosfónicos incluyen las sales de amonio, sales de metal alcalino como potasio y sodio (incluyendo las sales mono, di y trisódicas) (las cuales son las preferidas), sales de metal alcalinotérreo tales como calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como las sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos tales como la arginina, lisina, etcétera. Se prefieren las sales no tóxicas, fisiológicamente aceptables. Las sales pueden prepararse por métodos ya conocidos en la técnica, como se 45 describen en la solicitud de la patente europea 252.504 ó en la patente US nº 4.922.077, incorporadas a la presente como referencia.
El medicamento contiene 150 mg de un ácido ibandrónico o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El medicamento se administra como una dosis simple. 50
El término "bisfosfonato" del presente descubrimiento corresponde a compuestos de fórmula general
AP(O)(OH)2XP(O)(OH)2(I)
55
en donde A y X son independientemente entre sí, seleccionadas del grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, haló-geno, amino, SH, fenilo, alquilo, mono o dialquilamino, mono o dialquilaminoalquilo, alcoxilo, tioalquilo, tiofenilo, y conjuntos arilo o heteroarilo seleccionados del grupo formado por fenilo, piridilo, furanilo, pirrolidinilo, imidazolilo y bencilo, en donde el conjunto arilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con alquilo.
60
En la fórmula química anterior, A puede incluir X, y X incluye A de forma que los dos conjuntos pueden formar parte de la misma estructura cíclica.
La fórmula química anterior pretende abarcar estructuras carbocíclicas, aromáticas y heteroaromáticas para los substituyentes A y/o X, p. ej., naftilo, quinolilo, isoquinolilo, adamantilo y clorofeniltio. 5
Estructuras preferidas son aquellas en las cuales A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxilo y halógeno, y X se selecciona del grupo formado por alquilo, halógeno, tiofenilo, tioalquilo y dialquilaminoalquilo.
Las estructuras más preferidas son aquellas en las cuales A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, 10 hidroxilo y Cl, y X se selecciona del grupo formado por alquilo, Cl, clorofeniltio y dialquilaminoalquilo.
El ácido bisfosfónico preferido o su sal farmacéuticamente aceptable, se selecciona del grupo formado por alendronato, cimadronato, clodronato, EB-1053, tiludronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, risedronato, piridronato, pamidronato, zolendronato o sales aceptables de los mismos, p. 15 ej., la sal monosódica del ácido ibandrónico monohidrato.
El ácido ibandrónico (ácido 1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil)aminopropiliden-1,1-bisfosfónico) o las sales compati-bles del mismo son particularmente preferidas, p. ej., la sal monosódica del ácido ibandrónico monohidrato.
20
Los bisfosfonatos y las sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse solas o en combinación con otros fármacos activos para huesos, bien en combinaciones fijas o bien separadas tanto físicamente como en el tiempo, incluyendo hormonas tales como una hormona esteroide, p. ej., un estrógeno, un agonista parcial de estrógeno, o una combinación estrógeno-gestágeno; una calcitonina o análogo o derivado de la misma, p. ej., la hormona del salmón, de la anguila o la hormona del paratiroides calcitonina humana o análogos de las mismas, p. ej., PTH (1-84), 25 PTH (1-34), PTH (1-36). PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 o PPTS 893; un SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) ("Modulador receptor de estrógeno selectivo"), p. ej., raloxifene, lasofoxifene, TSE-434, FC1271, tibolone, vitamina D ó un análogo. Estos fármacos activos para el hueso adicionales, pueden administrarse más frecuentemente que el bisfosfonato.
30
Composiciones farmacéuticas apropiadas son ya conocidas en la especialidad y han sido descritas p. ej., en las pa-tentes US nos 6.143.326 y 6.294.196, las cuales se incorporan a la presente como referencia.
Para la preparación de comprimidos, comprimidos lacados, grageas o cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la presente invención pueden mezclarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. 35 Ejemplos de excipientes adecuados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina dura incluyen la lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco o ácido esteárico o sales del mismo.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener también agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, odorantes, sales para variar la 40 presión osmótica, tampones, agentes para recubrimiento o antioxidantes. Pueden contener también otros agentes terapéuticamente valiosos. De preferencia, la composición farmacéutica es un comprimido recubierto con una película en el cual el núcleo del comprimido contiene 50 a 200 mg de un ácido bisfosfónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se ha definido más arriba y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo formado por lactosa, polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, crospovidona, 45 ácido esteárico, dióxido de silicio y el núcleo del comprimido contiene uno o más excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionados del grupo formado por hidroxi-propilmetilcelulosa, dióxido de titanio, talco y polietilenglicol 6000. Estas composiciones son ya conocidas en la especialidad y están descritas por ejemplo en las patentes US nos 6.143.326 y 6.294.196.
50
Otro aspecto del presente descubrimiento es un método para el tratamiento, reducción o prevención de trastornos caracterizados por un aumento patológico de la resorción ósea, el cual comprende la administración a un mamífero de una cantidad efectiva de ácidos bisfosfónicos o sales aceptables de los mismos. Particularmente, el descubrimiento se refiere a un método para el tratamiento, reducción o prevención de trastornos caracterizados por un aumento patológico de la resorción ósea, el cual comprende la administración oral de una cantidad efectiva de un 55 ácido bisfosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde se administra aproximadamente de 50 a 250 mg de ácido bisfosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se administra en uno o dos días consecutivos por mes. Como se ha indicado más arriba, la cantidad efectiva de ácido bisfosfónico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en forma de dosis simple o como subdosis múltiples.
60
De preferencia, el método comprende la administración de aproximadamente 50 a 250 mg, de preferencia aproximadamente 100 a 150 mg, de un bisfosfonato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos o tres días consecutivos por mes. Aunque el método incluye la administración de la dosis mediante subdosis múltiples, el método aboga de preferencia por una dosis simple. Ejemplos para administración de la dosis a través de subdosificaciones múltiples son como sigue, si la dosis eficaz es de 150 mg, la dosis puede ser de (2) 75 mg sub-65 dosis administradas en un día o en dos días consecutivos, o tres (3) 50 mg de sub-dosis administradas en un día o en dos o tres días consecutivos; si la dosis eficaz es de 100 mg, la dosis puede ser dos (2) 50 mg de sub-dosis
administrado en un día o dos días consecutivos, de preferencia en dos días consecutivos. El bisfosfonato preferido es el ibandronato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, p. ej., la sal mono-sódica del ácido ibandrónico monohidrato.
De preferencia, en el método de acuerdo con el presente descubrimiento, el ácido bisfosfónico se selecciona del 5 grupo formado por alendronato, clodronato, EB-1053, tiludronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodrona-to, neridronato, olpadronato, risedronato, pamidronato, zolendronato o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Con más preferencia el ácido bisfosfónico es el ibandronato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, p. ej., la sal monosódica del ácido ibandrónico, monohidrato.
10
La invención se describe a continuación con referencia a las versiones ejemplificadas.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1: Composición farmacéutica
El ejemplo muestra la composición de un comprimido de 50 mg. La composición y preparación de estos 15 comprimidos ya son conocidas en la especialidad y están descritas por ejemplo en las patentes US nos 6.143.326 y 6.294.196.
Pueden prepararse otras composiciones ajustando los ingredientes de acuerdo con la cantidad de bisfosfonato, p. ej., la sal monosódica del ácido ibandrónico monohidrato. 20
Comprimido de 50 mg recubierto con una película
Componentes
mg por comprimido
Núcleo del comprimido:
Sal monosódica del ácido ibandrónico, monohidrato
56.250
Lactosa monohidrato
92.750
Povidona K 25
5.000
Celulosa microcristalina
30.000
Crospovidona
10.000
Acido esteárico purificado
4.000
Dióxido de silicio coloidal
2.000
Recubrimiento del comprimido:
Hidroxipropilmetilcelulosa
5.1425
Dióxido de titanio
2.4650
Talco
0.8925
Polietilenglicol 6.000
1.5000
Peso final:
210.000

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un medicamento que comprende 150 mg de ácido ibandrónico o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable para administración como una dosis simple.
  2. 2. El medicamento, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ácido ibandrónico o una sal 5 farmacéuticamente aceptable respectiva es sal monosódica de ácido ibandrónico, monohidrato.
ES07014362.3T 2002-05-10 2003-05-02 Acidos bisfosfónicos para tratamiento y prevención de osteoporosis Expired - Lifetime ES2532393T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02010136 2002-05-10
EP02010136 2002-05-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2532393T3 true ES2532393T3 (es) 2015-03-26

Family

ID=29414669

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03722591T Expired - Lifetime ES2294277T3 (es) 2002-05-10 2003-05-02 Acidos bisfosfonicos para el tratamiento y prevencion de osteoporosis.
ES07014362.3T Expired - Lifetime ES2532393T3 (es) 2002-05-10 2003-05-02 Acidos bisfosfónicos para tratamiento y prevención de osteoporosis

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03722591T Expired - Lifetime ES2294277T3 (es) 2002-05-10 2003-05-02 Acidos bisfosfonicos para el tratamiento y prevencion de osteoporosis.

Country Status (32)

Country Link
US (5) US7410957B2 (es)
EP (4) EP1506041B1 (es)
JP (5) JP2005522526A (es)
KR (7) KR20060058151A (es)
CN (2) CN100551377C (es)
AR (2) AR039978A1 (es)
AT (1) ATE376444T1 (es)
AU (2) AU2003229770B2 (es)
BR (1) BR0308901A (es)
CA (2) CA2481142C (es)
CY (2) CY1108105T1 (es)
DE (1) DE60317061T2 (es)
DK (2) DK1880744T3 (es)
EC (1) ECSP045335A (es)
ES (2) ES2294277T3 (es)
GT (1) GT200300107A (es)
HR (1) HRP20040906B1 (es)
IL (3) IL164371A0 (es)
MX (1) MXPA04009586A (es)
MY (2) MY146809A (es)
NO (2) NO328734B1 (es)
NZ (2) NZ556278A (es)
PA (1) PA8573101A1 (es)
PE (1) PE20040440A1 (es)
PL (2) PL399493A1 (es)
PT (2) PT1880744E (es)
RU (2) RU2329809C2 (es)
SI (2) SI1880744T1 (es)
TW (1) TWI347188B (es)
UY (1) UY27802A1 (es)
WO (1) WO2003095029A1 (es)
ZA (1) ZA200407950B (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
HUP0402267A3 (en) * 2001-12-21 2007-05-29 Procter & Gamble Method for treatment of bone disorders
WO2003086415A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
BR0308901A (pt) * 2002-05-10 2005-01-04 Hoffmann La Roche ácidos bisfosfÈnicos para tratamento e prevenção de osteoporose
ES2530791T3 (es) † 2002-12-20 2015-03-05 Hoffmann La Roche Formulación de ibandronato de altas dosis
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
ES2358269T3 (es) * 2004-08-23 2011-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Forma cristalina del ibandronato sódico y procedimientos para su preparación.
LT2662380T (lt) * 2005-02-01 2019-03-12 Atnahs Pharma Uk Limited Ibandronato polimorfo a medicininis panaudojimas
EP2610261A1 (en) * 2005-02-01 2013-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Ibandronate polymorph B
US20070049557A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
BRPI0710503A2 (pt) * 2006-04-07 2011-08-16 Merrion Res Iii Ltd uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral
KR101176697B1 (ko) 2006-04-20 2012-08-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 케모카인 수용체의 다이아제판 유도체 조절자
EP2114455A4 (en) * 2006-12-20 2010-03-17 Mylan Pharmaceuticals Ulc PHARMACEUTICAL COMPOSITION USING A HOT-MELT GRANULATED AGENT
US20090280169A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of peptides and processes of preparation thereof
EP2210596A1 (en) 2009-01-22 2010-07-28 Laboratorios Liconsa, S.A. Pharmaceutical composition of ibandronate sodium salt or a hydrate thereof
TWI480286B (zh) * 2009-02-25 2015-04-11 Merrion Res Iii Ltd 雙膦酸鹽類組合物及藥物遞送
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
KR101813728B1 (ko) 2009-07-31 2017-12-29 그뤼넨탈 게엠베하 결정화 방법 및 생체이용률
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
WO2012071517A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel crystalline forms
EP2661273A4 (en) 2011-01-07 2014-06-04 Merrion Res Iii Ltd IRON PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION
JP5874545B2 (ja) * 2011-06-20 2016-03-02 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
JP7211704B2 (ja) 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
CN107011380A (zh) * 2016-01-28 2017-08-04 臧伟 一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用
WO2017208070A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Grünenthal GmbH Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis
CN114230610B (zh) * 2021-11-26 2023-05-23 西南医科大学附属医院 放射性标记物、其前体化合物、及制法和应用

Family Cites Families (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US124314A (en) * 1872-03-05 Improvement in preparing paper for buildings
US500937A (en) * 1893-07-04 Conduit railway insulator
DE2405254C2 (de) 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
DE2534391C2 (de) 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2745083C2 (de) 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
US4252742A (en) 1979-07-13 1981-02-24 Ciba-Geigy Corporation Chemical process for the preparation of 2,6-dialkylcyclohexylamines from 2,6-dialkylphenols
DE2943498C2 (de) 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
DE3016289A1 (de) 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
IT1201087B (it) 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
US4509612A (en) 1982-09-28 1985-04-09 Applied Power Inc. Latch mechanism for a tilt-cab truck
JPS59145179A (ja) 1983-01-11 1984-08-20 Ricoh Co Ltd 補充交換用部品を検知可能にした事務機器
IT1195993B (it) 1984-01-12 1988-11-03 Gentili Ist Spa Forme farmaceutiche a base di difosfonati
DE3428524A1 (de) 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3434667A1 (de) 1984-09-21 1986-04-03 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
IT1196315B (it) 1984-10-29 1988-11-16 Gentili Ist Spa Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici
US4812311A (en) 1984-12-21 1989-03-14 The Procter & Gamble Company Kit for use in the treatment of osteoporosis
DE3512536A1 (de) 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4761406A (en) 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
DE3540150A1 (de) 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626058A1 (de) 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3640938A1 (de) 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
HU199151B (en) 1987-03-10 1990-01-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Process for producing bis-phosphonic acid derivatives
CA1339805C (en) 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4958839A (en) 1988-07-12 1990-09-25 Guzik Technical Enterprises, Inc. Disc clamp employing resilient cone for spreading balls
DE3825654A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bosch Gmbh Robert Sicherheitseinrichtung an einer handwerkzeugmaschine
JP2691914B2 (ja) 1988-09-09 1997-12-17 株式会社リコー 画像形成装置
US5018651A (en) * 1988-12-27 1991-05-28 Hull Harold L Side or end dump article carrier
US4922077A (en) 1989-01-31 1990-05-01 Raytheon Company Method of laser marking metal packages
DE3917153A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
JP2985205B2 (ja) 1990-01-25 1999-11-29 ミノルタ株式会社 画像形成装置
US5335048A (en) * 1990-01-30 1994-08-02 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Efficient control system of image forming apparatus
JPH03226767A (ja) 1990-01-31 1991-10-07 Minolta Camera Co Ltd 画像形成装置管理システム
US5356887A (en) * 1990-01-31 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions containing insoluble calcium salts of amino-hydroxybutylidene bisphoshonic acids
US5019651A (en) 1990-06-20 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof
JPH04151765A (ja) 1990-10-16 1992-05-25 Fujitsu Ltd ファクシミリ装置の消耗品自動発注方式
CZ282760B6 (cs) 1991-11-22 1997-09-17 Procter And Gamble Pharmaceuticals, Inc. Risedronátové prostředky se zpožděným uvolňováním
HUT68010A (en) * 1991-12-17 1995-05-29 Procter & Gamble Pharma The use of bisphonates and parathyroid hormone for the treatment of osteoporosis
JPH05224479A (ja) 1992-02-10 1993-09-03 Toshiba Corp 画像形成装置
TW237386B (es) 1992-04-15 1995-01-01 Ciba Geigy
ES2111163T3 (es) 1992-06-30 1998-03-01 Procter & Gamble Pharma Uso de fosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis.
JPH06111039A (ja) 1992-09-25 1994-04-22 Toray Ind Inc 光学読み取り識別マークの記録方法
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
JPH06250802A (ja) 1993-02-22 1994-09-09 Ricoh Co Ltd プリンタ
FR2703590B1 (fr) 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .
US5510517A (en) * 1993-08-25 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
JPH07239825A (ja) 1994-02-28 1995-09-12 Canon Inc 状態通報方法およびそれを用いたネットワークシステム
US20010007863A1 (en) 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
TW390813B (en) 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
GB9408775D0 (en) * 1994-05-04 1994-06-22 Ciba Geigy Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration
US5462932A (en) * 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
JPH07325514A (ja) 1994-05-30 1995-12-12 Ricoh Co Ltd サプライ発注システム
UA41909C2 (uk) * 1994-07-22 2001-10-15 Елі Ліллі Енд Компані Використання комбінації сполук для інгібірування остеопорозу, фармацевтичний препарат
JPH08152814A (ja) 1994-11-30 1996-06-11 Mita Ind Co Ltd 画像形成装置の管理システム
JPH08152825A (ja) 1994-11-30 1996-06-11 Mita Ind Co Ltd 画像形成装置の管理システム
FR2727629A1 (fr) 1994-12-06 1996-06-07 Sanofi Sa Trousse pour cycle de traitement de l'osteoporose
JP3261900B2 (ja) 1994-12-13 2002-03-04 村田機械株式会社 ファクシミリ装置
AU701258B2 (en) 1994-12-28 1999-01-21 Gador S.A. Bone mass anabolic composition comprising olpadronate
JPH08211792A (ja) 1995-02-03 1996-08-20 Mita Ind Co Ltd 画像形成装置の管理システム
US20010051616A1 (en) * 1995-02-17 2001-12-13 David B. Karpf Method of lessening the risk of vertebral fractures
EP0809502A4 (en) * 1995-02-17 2001-12-05 Merck & Co Inc Method of lessening the risk of non-vertebral bone fractures
JPH08315052A (ja) 1995-05-18 1996-11-29 Ricoh Co Ltd 自動発注システム
JPH08310007A (ja) * 1995-05-19 1996-11-26 Oki Data:Kk シリアルプリンタ
JPH09120238A (ja) 1995-10-25 1997-05-06 Canon Inc 出力装置
JPH09156123A (ja) 1995-12-04 1997-06-17 Brother Ind Ltd プリンタ
JPH09185474A (ja) 1995-12-27 1997-07-15 Fuji Xerox Co Ltd 印刷管理装置
JP3363680B2 (ja) 1995-12-28 2003-01-08 ブラザー工業株式会社 カートリッジの真偽判別方法及びそれを利用した出力装置
JPH09259355A (ja) 1996-03-21 1997-10-03 Oki Electric Ind Co Ltd 梱包された商品の確認処理システム
DE19615812A1 (de) * 1996-04-20 1997-10-23 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation
US5930553A (en) * 1997-04-25 1999-07-27 Hewlett-Packard Company Image forming and office automation device consumable with memory
US5730715A (en) * 1996-06-14 1998-03-24 Becton Dickinson And Company Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates
JPH1052964A (ja) 1996-08-09 1998-02-24 Canon Inc 画像形成装置および画像形成装置の消耗材管理方法
JP3266002B2 (ja) 1996-08-29 2002-03-18 オムロン株式会社 純正交換部品識別装置及び純正交換部品識別方法
JPH10105011A (ja) 1996-09-25 1998-04-24 Ricoh Co Ltd 記録出力サービス課金装置
US5781405A (en) * 1996-09-30 1998-07-14 Gateway 2000, Inc. Electronic device having rotatably mounted infrared device with a pair of pegs fitting into a pair of holes
JPH10234825A (ja) 1997-02-20 1998-09-08 Cosmo Yakuhin:Kk 配置薬箱システム
JPH10264968A (ja) 1997-03-26 1998-10-06 Funai Electric Co Ltd 梱包構造
US6905701B2 (en) 1997-06-11 2005-06-14 Umd, Inc. Formulations for transmucosal vaginal delivery of bisphosphonates
US6572874B1 (en) * 1998-05-15 2003-06-03 Umd, Inc. Vaginal delivery of bisphosphonates
DE69803291T2 (de) 1997-07-22 2002-08-08 Merck & Co Inc Methoden zur verhinderung von knochenresorption
US5994329A (en) * 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US6432932B1 (en) * 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US6015801A (en) * 1997-07-22 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
JPH1185657A (ja) 1997-09-10 1999-03-30 Toshiba Corp サーバクライアントシステム及びカード作成装置の消耗品集中管理システム
US6124314A (en) * 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
SE9703691D0 (sv) 1997-10-10 1997-10-10 Astra Ab Pharmaceutical compositions
JPH11126008A (ja) 1997-10-24 1999-05-11 Canon Inc カートリッジおよびリサイクルシステム
JPH11239926A (ja) 1997-12-22 1999-09-07 Canon Inc 部品の再利用システム及び分解を容易にした製品及び分解方法
JP3065053B2 (ja) * 1998-01-06 2000-07-12 セイコーエプソン株式会社 機器監視システム、ローカル監視装置、統合監視装置、機器監視方法、及び、プログラムを格納したコンピュータ可読媒体
JP4274332B2 (ja) 1998-02-20 2009-06-03 東芝テック株式会社 画像形成装置
JP3919375B2 (ja) 1998-03-20 2007-05-23 キヤノン株式会社 画像形成装置及び画像形成装置の制御方法
JPH11272350A (ja) 1998-03-20 1999-10-08 Canon Inc 課金管理装置及び方法及び印刷装置
JP3720584B2 (ja) 1998-06-05 2005-11-30 株式会社リコー 事務機器の管理システムとそのホストコンピュータ
WO1999067809A1 (en) 1998-06-24 1999-12-29 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
JP2000019803A (ja) 1998-07-01 2000-01-21 Canon Inc 消耗品ユニット及びこれを用いた画像形成装置及びその再利用システムとその方法
US6816968B1 (en) * 1998-07-10 2004-11-09 Silverbrook Research Pty Ltd Consumable authentication protocol and system
JP3200037B2 (ja) 1998-07-16 2001-08-20 株式会社ダスキン レンタル商品管理システム
IT1303672B1 (it) 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
JP3476122B2 (ja) 1998-08-26 2003-12-10 株式会社沖データ 状態通知装置
JP2968791B1 (ja) 1998-08-28 1999-11-02 新潟日本電気株式会社 印刷システム
US6494562B1 (en) * 1998-09-03 2002-12-17 Hewlett-Packard Company Method and apparatus for identifying a sales channel
FR2784031B1 (fr) 1998-10-02 2002-02-01 Sanofi Elf Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries
EP0998933A1 (de) * 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation
EP0998932A1 (de) * 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2000206752A (ja) 1998-11-10 2000-07-28 Ricoh Co Ltd 電子写真記録装置
US6331533B1 (en) * 1998-11-16 2001-12-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting dental resorptive lesions
CN1173704C (zh) * 1998-12-04 2004-11-03 罗什诊断学股份有限公司 伊班卓酸盐在促进内假体骨整合中的应用
US6229655B1 (en) 1998-12-22 2001-05-08 Minolta Co., Ltd. Zoom lens system
JP2000194767A (ja) 1998-12-24 2000-07-14 Ricoh Co Ltd 自動発注システム
JP4297579B2 (ja) 1998-12-28 2009-07-15 日立マクセル株式会社 管理システム
EP1151478B1 (de) * 1999-01-11 2002-08-28 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Mos-leistungsbauelement und verfahren zum herstellen desselben
US6204763B1 (en) 1999-03-22 2001-03-20 Jujitsu Limited Household consumable item automatic replenishment system including intelligent refrigerator
WO2000061230A2 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Karo Bio Ab Estrogen receptors-beta antagonism and bone diseases
SE9901272D0 (sv) 1999-04-09 1999-04-09 Astra Ab New improved formulation
CA2308532C (en) 1999-05-12 2005-11-29 Gador S.A. Use of bisphosphonates for the treatment of osteogenesis imperfecta
EP1178810B8 (en) 1999-05-21 2005-07-27 Novartis AG Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis
JP2000347503A (ja) 1999-06-04 2000-12-15 Nec Corp 記録装置、記録装置におけるトナーカートリッジの適合性判別方法及びトナーカートリッジ
US6965411B1 (en) * 1999-06-24 2005-11-15 Jones Richard A Remote camera positioner
AR024462A1 (es) 1999-07-01 2002-10-02 Merck & Co Inc Tabletas farmaceuticas
US6903836B2 (en) * 1999-09-10 2005-06-07 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Hard copy cost recovery systems, an apparatus for tracking usage information for a hard copy device, hard copy devices, and a usage accounting method
US6458387B1 (en) 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
US6793934B1 (en) * 1999-12-08 2004-09-21 Shire Laboratories, Inc. Solid oral dosage form
JP2001246822A (ja) 1999-12-27 2001-09-11 Canon Inc 印刷装置、印刷装置における報知方法、印刷装置の制御方法、外部装置、外部装置の制御方法、及び記録媒体
US6285060B1 (en) * 1999-12-30 2001-09-04 Siliconix Incorporated Barrier accumulation-mode MOSFET
JP2000325554A (ja) 2000-01-01 2000-11-28 Samii Kk スロットマシン
JP2001228761A (ja) 2000-02-14 2001-08-24 Canon Inc 消耗品管理方法及び消耗品管理システム
JP2001228762A (ja) 2000-02-14 2001-08-24 Canon Inc 消耗品管理システム及び消耗品管理方法
JP2001253827A (ja) * 2000-02-15 2001-09-18 Pfizer Prod Inc 骨粗鬆症を治療するための組成物および方法
JP3799210B2 (ja) 2000-03-07 2006-07-19 株式会社リコー 画像形成装置
US20020004218A1 (en) * 2000-03-31 2002-01-10 Rodan Gideon A. Methods for identifying compounds useful for inhibiting geranylgeranyl diphosphate synthase
AU2001251391A1 (en) 2000-04-06 2001-10-23 Acorda Therapeutics, Inc. Compositions and methods for promoting neural regeneration
US6468559B1 (en) * 2000-04-28 2002-10-22 Lipocine, Inc. Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods
JP3302985B2 (ja) 2000-05-12 2002-07-15 株式会社ハイパーマーケティング 消耗品提供システム
GB0012209D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Novartis Ag Organic compounds
DK1296689T3 (da) * 2000-06-20 2005-11-28 Novartis Ag Fremgangsmåde til indgivelse af bisphosphonater
US6476006B2 (en) 2000-06-23 2002-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
KR100863146B1 (ko) * 2000-07-17 2008-10-14 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 경구 흡수 개선 의약 조성물
US6638920B2 (en) * 2000-07-21 2003-10-28 Merck & Co., Inc. Compositions and methods of preventing or reducing the risk or incidence of skeletal injuries in horses
EE200300153A (et) 2000-10-19 2003-06-16 Merck & Co., Inc. Östrogeeni retseptori modulaatorid, farmatseutiline kompositsioon ja selle valmistamismeetod
US6750213B2 (en) * 2000-10-19 2004-06-15 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
CA2431515C (en) 2001-01-23 2008-01-22 Gador S.A. Composition comprising bisphosphonates for prevention and/or treatment of metabolic diseases of bones, process for preparing such composition, and use thereof
AR034199A1 (es) 2001-02-01 2004-02-04 Riderway Corp Composicion farmacologica liquida para el tratamiento de enfermedades oseas y procedimientos para su elaboracion
DE60143964D1 (de) 2001-02-06 2011-03-10 Sydney Children S Hospitals Network Randwick And Westmead Incorporating The Royal Alexandra Hospital Arzneimittel zur behandlung von osteonekrose und zur versorgung von patienten mit risiko für die entstehung von osteonekrose
CA2438848C (en) 2001-03-01 2011-05-03 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering bisphosphonates
US6838584B2 (en) 2001-05-10 2005-01-04 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
US6998678B2 (en) * 2001-05-17 2006-02-14 Infineon Technologies Ag Semiconductor arrangement with a MOS-transistor and a parallel Schottky-diode
JP2005516928A (ja) 2001-12-13 2005-06-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 骨異常のためのビスホスホネート液体製剤
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
HUP0402267A3 (en) * 2001-12-21 2007-05-29 Procter & Gamble Method for treatment of bone disorders
DE10207309B4 (de) * 2002-02-21 2015-07-23 Infineon Technologies Ag MOS-Transistoreinrichtung
US7488496B2 (en) * 2002-03-06 2009-02-10 Christer Rosen Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto
NZ534946A (en) 2002-03-13 2007-05-31 Merck & Co Inc Fluorinated 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
WO2003086415A1 (en) 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
BR0308901A (pt) 2002-05-10 2005-01-04 Hoffmann La Roche ácidos bisfosfÈnicos para tratamento e prevenção de osteoporose
ES2530791T3 (es) 2002-12-20 2015-03-05 Hoffmann La Roche Formulación de ibandronato de altas dosis
GB0424543D0 (en) * 2004-11-05 2004-12-08 Varintelligent Bvi Ltd Driving method for high frame rate display system

Also Published As

Publication number Publication date
CA2763775C (en) 2014-01-07
KR20090106663A (ko) 2009-10-09
JP5837552B2 (ja) 2015-12-24
KR100642961B1 (ko) 2006-11-10
ZA200407950B (en) 2005-12-28
MXPA04009586A (es) 2005-01-11
PL399493A1 (pl) 2012-11-05
CA2481142A1 (en) 2003-11-20
US20060166938A1 (en) 2006-07-27
KR20140021045A (ko) 2014-02-19
EP1880744B1 (en) 2015-01-21
ATE376444T1 (de) 2007-11-15
PA8573101A1 (es) 2004-02-07
PE20040440A1 (es) 2004-08-07
CN1939314A (zh) 2007-04-04
IL205262A (en) 2015-03-31
SI1506041T1 (sl) 2008-02-29
EP1880744A1 (en) 2008-01-23
CA2481142C (en) 2012-11-13
NZ556278A (en) 2009-06-26
US20080249069A1 (en) 2008-10-09
KR20060058151A (ko) 2006-05-29
US20050075319A1 (en) 2005-04-07
DK1880744T3 (en) 2015-02-09
RU2387451C2 (ru) 2010-04-27
DK1506041T3 (da) 2008-01-28
KR20090029312A (ko) 2009-03-20
RU2329809C2 (ru) 2008-07-27
JP2009132709A (ja) 2009-06-18
KR20150053811A (ko) 2015-05-18
KR20120065435A (ko) 2012-06-20
JP2005522526A (ja) 2005-07-28
US20100197637A1 (en) 2010-08-05
DE60317061D1 (de) 2007-12-06
JP2015083592A (ja) 2015-04-30
BR0308901A (pt) 2005-01-04
AU2010200438B2 (en) 2012-02-02
KR20040097267A (ko) 2004-11-17
SI1880744T1 (sl) 2015-04-30
NO331024B1 (no) 2011-09-12
PT1880744E (pt) 2015-02-13
NO20100477L (no) 2004-10-01
KR100642961B9 (ko) 2021-11-12
JP2014058554A (ja) 2014-04-03
JP6067466B2 (ja) 2017-01-25
MY146809A (en) 2012-09-28
EP2851105A1 (en) 2015-03-25
HRP20040906A2 (en) 2005-06-30
IL164371A (en) 2010-11-30
CY1116233T1 (el) 2017-02-08
US7718634B2 (en) 2010-05-18
CY1108105T1 (el) 2014-02-12
US7192938B2 (en) 2007-03-20
JP5813911B2 (ja) 2015-11-17
TWI347188B (en) 2011-08-21
RU2004129324A (ru) 2006-01-27
UY27802A1 (es) 2003-11-28
NO328734B1 (no) 2010-05-03
US7410957B2 (en) 2008-08-12
CN100551377C (zh) 2009-10-21
ES2294277T3 (es) 2008-04-01
HK1080409A1 (zh) 2006-04-28
MY140080A (en) 2009-11-30
PL371346A1 (en) 2005-06-13
US20030225039A1 (en) 2003-12-04
AU2003229770B2 (en) 2009-11-05
CN1646193A (zh) 2005-07-27
CA2763775A1 (en) 2003-11-20
AR061845A2 (es) 2008-09-24
WO2003095029A1 (en) 2003-11-20
JP2013166773A (ja) 2013-08-29
NO20044195L (no) 2004-10-01
EP1506041A1 (en) 2005-02-16
RU2008103617A (ru) 2009-08-10
NZ535705A (en) 2007-08-31
HRP20040906B1 (en) 2013-01-31
AU2010200438A1 (en) 2010-02-25
TW200404553A (en) 2004-04-01
GT200300107A (es) 2006-02-23
IL164371A0 (en) 2005-12-18
DE60317061T2 (de) 2008-07-24
EP2308563A1 (en) 2011-04-13
PT1506041E (pt) 2007-12-28
EP1506041B1 (en) 2007-10-24
AU2003229770A1 (en) 2003-11-11
AR039978A1 (es) 2005-03-09
ECSP045335A (es) 2004-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010200438B2 (en) Bisphosphonic acid for the treatment and prevention of osteoporosis
AU2012202489B2 (en) Bisphosphonic acid for the treatment and prevention of osteoporosis
MX2011013867A (es) Bisfosfonatos utiles en la prevencion y el tratamiento de resorcion osea anormal.