ES2575797T3 - Sales del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo - Google Patents

Sales del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo Download PDF

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Abstract

Una sal seleccionada del grupo que consiste en: sal de ácido fosfórico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo ; sal de ácido sulfúrico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; y sal de ácido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanitrilo; en la que la sal es cristalina.

Description

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Sales del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanonitrilo
Descripcion
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion proporciona formas de sal de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanonitrilo que son utiles en la modulacion de la actividad de cinasas Janus y son utiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de cinasas Janus que incluyen, por ejemplo, enfermedades inmunorrelacionadas, trastornos de la piel, trastornos proliferativos mieloides, cancer y otras enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las protelnas cinasas (PK) son un grupo de enzimas que regulan diversos procesos biologicos importantes que incluyen crecimiento, supervivencia y diferenciacion celular, formacion de organos y morfogenesis, neovascularizacion, reparation y regeneration de tejido, entre otros. Las protelnas cinasas ejercen sus funciones fisiologicas mediante la catalizacion de la fosforilacion de protelnas (o sustratos) y modulando as! las actividades celulares de los sustratos en diversos contextos biologicos. Ademas de las funciones en tejidos/organos normales, muchas protelnas cinasas tambien desempenan funciones mas especializadas en un receptor de enfermedades humanas que incluyen cancer. Un subconjunto de protelnas cinasas (tambien denominadas protelnas cinasas oncogenicas), cuando se desregulan, pueden producir formacion y crecimiento tumoral, y adicionalmente contribuyen al mantenimiento y progresion tumoral (Blume-Jensen P y col., Nature 2001, 411(6835):355-365). Hasta ahora, las protelnas cinasas oncogenicas representan uno de los mayores grupos y mas atractivos de dianas de protelna para la intervention de cancer y el desarrollo de farmacos.
La familia de las cinasas Janus (JAK) desempena una funcion en la regulation dependiente de citocinas de la proliferation y funcion de celulas que participan en respuesta inmunitaria. Actualmente hay cuatro miembros de la familia JAK de mamlfero conocidos: jAK1 (tambien conocida como cinasa Janus 1), JAK2 (tambien conocida como cinasa Janus 2), JAK3 (tambien conocida como leucocito de la cinasa Janus; JAKL; L-JAK y cinasa Janus 3) y TYK2 (tambien conocida como protelna tirosina cinasa 2). Las protelnas JAK oscilan en tamano de 120 a 140 kDa y comprenden siete dominios de homologla de JAK (JH) conservados; uno de estos es un dominio de cinasa catalltico funcional, y el otro es un dominio pseudo-cinasa que posiblemente sirve de funcion reguladora y/o sirve de sitio de enlace para STAT (Scott, Godshall y col. 2002, arriba).
El bloqueo de la transduction de senales al nivel de las cinasas JAK mantiene la promesa de desarrollar tratamientos para canceres humanos. La inhibition de las cinasas JAK tambien se preve que tenga beneficios terapeuticos en pacientes que padecen trastornos de la piel inmunitarios tales como psoriasis, y sensibilization de la piel. Por consiguiente, se buscan ampliamente inhibidores de cinasas Janus o cinasas relacionadas y varias publicaciones informan de clases eficaces de compuestos. Por ejemplo, ciertos inhibidores de JAK, que incluyen (R)- 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo representado a continuation, se informan en la patente de EE.UU. n° de serie 11/637.545 presentada el 12 de diciembre de 2006.
imagen1
Asl, continuamente se necesitan formas nuevas o mejoradas de inhibidores de cinasas Janus existentes para desarrollar formulaciones farmaceuticas nuevas, mejoradas y mas eficaces para el tratamiento de cancer y otras enfermedades. Las formas de sal y procedimientos descritos en el presente documento estan dirigidos hacia estas necesidades y otros fines.
RESUMEN DE LA INVENCION
La presente invencion proporciona, entre otras cosas, sales seleccionadas de:
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sal de acido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; sal de acido sulfurico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; y sal de acido fosforico de (R)-3-(4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo;
en la que la sal es cristalina.
La presente invention proporciona ademas composiciones que comprenden una forma de sal cristalina de la invention y al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion proporciona ademas una forma de dosificacion que comprende una sal cristalina seleccionada del grupo que consiste en:
sal de acido fosforico de (R)-3-(4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; sal de acido sulfurico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; y sal de acido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanitrilo.
DESCRIPCION DETALLADA
La presente invencion proporciona, entre otras cosas, sales del inhibidor de JAK (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonitrilo seleccionadas de la sal de acido maleico, sal de acido sulfurico y sal de acido fosforico. Estas sales modulan la actividad de una o mas JAK y son utiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades asociadas a expresion o actividad de JAK.
Las sales de la invencion tienen numerosas propiedades ventajosas con respecto a la forma de base libre y otras formas de sal. En particular, estas sales eran altamente cristalinas lo que facilitarla la preparation de formulaciones farmaceuticas y mejorarla el transporte, manipulation y almacenamiento generales del principio activo. Las sales de la invencion tambien tienen solubilidad acuosa, velocidad de disolucion, estabilidad qulmica (con una estabilidad en almacen prolongada), compatibilidad con excipientes y reproducibilidad superiores en comparacion con la forma de base libre.
En algunas realizaciones, las sales de la invencion estan sustancialmente aisladas. Por “sustancialmente aisladas” se indica que la sal esta al menos parcialmente o sustancialmente separada del entorno en el que se formo o detecto. La separation parcial puede incluir, por ejemplo, una composition enriquecida en la sal de la invencion. La separation sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 %, o al menos aproximadamente el 99 % en peso de la sal.
Las sales de la invencion tambien incluyen todos los isotopos de atomos que se producen en las sales. Isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros masicos. Por ejemplo, isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio.
Las sales de la invencion pueden prepararse usando tecnicas conocidas. Convencionalmente, una forma de sal se prepara combinando en disolucion el compuesto de base libre y un acido que contiene el anion de la forma de sal deseada, y luego aislando el producto de sal solido de la disolucion de reaction (por ejemplo, por cristalizacion, precipitation, evaporation, etc.). Pueden emplearse otras tecnicas de formation de sales.
Procedimientos de uso
Las sales de la invencion pueden modular la actividad de una o mas cinasas Janus (JAK). El termino “modular” pretende referirse a una capacidad para aumentar o disminuir la actividad de uno o mas miembros de la familia JAK de cinasas. Por consiguiente, los compuestos de la invencion pueden usarse en procedimientos de modulation de una JAK poniendo en contacto la JAK con uno cualquiera o mas de los compuestos o composiciones descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, las sales de la presente invencion pueden actuar de inhibidores de una o mas JAK. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invencion pueden actuar estimulando la actividad de una o mas JAK. En otras realizaciones, los compuestos de la invencion pueden usarse para modular la actividad de una JAK en un individuo en necesidad de modulacion del receptor administrando una cantidad moduladora de una sal de la invencion.
JAK con las que las presentes sales se unen y/o modulan incluyen cualquier miembro de la familia JAK. En algunas realizaciones, la JAK es JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2. En algunas realizaciones, la JAK es JAK1 o JAK2. En algunas realizaciones, la JAK es JAK2. En algunas realizaciones, la JAK es JAK3.
Las sales de la invencion pueden ser selectivas. Por “selectivo” se indica que el compuesto se une a o inhibe una JAK con mayor afinidad o potencia, respectivamente, en comparacion con al menos otra JAK. En algunas realizaciones, las sales de la invencion son inhibidores selectivos de JAK1 o JAK2 con respecto a JAK3 y/o TYK2.
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En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion son inhibidores selectivos de JAK2 (por ejemplo, con respecto a JAK1, JAK3 y TYK2). Sin desear cenirse a ninguna teorla, debido a que inhibidores de jAK3 pueden conducir a efectos inmunosupresores, un compuesto que es selectivo para JAK2 con respecto a JAK3 y que es util en el tratamiento de cancer (tal como mieloma multiple, por ejemplo) puede ofrecer la ventaja adicional de tener menos efectos secundarios inmunosupresores. La selectividad puede ser al menos aproximadamente 5 veces, 10 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 200 veces, al menos aproximadamente 500 veces o al menos aproximadamente 1000 veces. La selectividad puede medirse mediante procedimientos rutinarios en la materia. En algunas realizaciones, la selectividad puede probarse en la Km de cada enzima. En algunas realizaciones, la selectividad de sales de la invencion por JAK2 con respecto a JAK3 puede determinarse por la concentracion de ATP celular.
Las sales de la invencion pueden usarse en metodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a JAK en un individuo (por ejemplo, paciente) administrando al individuo en necesidad de tal tratamiento una cantidad o dosis de una sal de la presente invencion o una composicion farmaceutica de la misma. Una enfermedad asociada a JAK puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afeccion que este directamente o indirectamente ligada a expresion o actividad de JAK, que incluye expresion en exceso y/o niveles de actividad anormales. Una enfermedad asociada a JAK tambien pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o afeccion que pueda prevenirse, mejorarse o curarse modulando actividad de JAK.
Ejemplos de enfermedades asociadas a JAK incluyen enfermedades que implican el sistema inmunitario que incluyen, por ejemplo, rechazo de trasplante de organo (por ejemplo, rechazo de aloinjerto y enfermedad de injerto contra huesped).
Otros ejemplos de enfermedades asociadas a JAK incluyen enfermedades autoinmunitaria tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatlas por inmunoglobulina, trastornos tiroideos autoinmunitarios, y similares. En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmunitaria es un trastorno de la piel bulloso autoinmunitario tal como penfigo vulgar (PV) o penfigoide bulloso (PB).
Otros ejemplos de enfermedades asociadas a JAK incluyen afecciones alergicas tales como asma, alergias alimentarias, dermatitis atopica y rinitis. Otros ejemplos de enfermedades asociadas a JAK incluyen enfermedades virales tales como virus de Epstein Barr (VEB), hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV 1, virus de la varicela zoster (VVZ) y virus del papiloma humano (VPH).
Otros ejemplos de enfermedades o afecciones asociadas a JAK incluyen trastornos de la piel tales como psoriasis (por ejemplo, psoriasis vulgar), dermatitis atopica, erupcion cutanea, irritacion de la piel, sensibilizacion de la piel (por ejemplo, dermatitis de contacto o dermatitis alergica de contacto). Por ejemplo, ciertas sustancias que incluyen algunos productos farmaceuticos cuando se aplican topicamente pueden producir sensibilizacion de la piel. En algunas realizaciones, la co-administracion o administracion secuencial de al menos un inhibidor de JAK de la invencion junto con el agente causante de sensibilizacion no deseada puede ser util en el tratamiento de tal sensibilizacion no deseada o dermatitis. En algunas realizaciones, el trastorno de la piel se trata por administracion topica de al menos un inhibidor de JAK de la invencion.
En otras realizaciones, la enfermedad asociada a JAK es cancer que incluye aquellos caracterizados por tumores solidos (por ejemplo, cancer de prostata, cancer renal, cancer hepatico, cancer pancreatico, cancer gastrico, cancer de mama, cancer de pulmon, canceres de la cabeza y el cuello, cancer de tiroides, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman, melanoma etc.), canceres hematologicos (por ejemplo, linfoma, leucemia tal como leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogena aguda (LMA) o mieloma multiple) y cancer de piel tal como linfoma cutaneo de linfocitos T (LCLT) y linfoma cutaneo de linfocitos B. Ejemplos de linfomas cutaneos de linfocitos T incluyen slndrome de Sezary y micosis fungoide.
Las enfermedades asociadas a JAK pueden incluir adicionalmente aquellas caracterizadas por expresion de una JAK2 mutante tal como aquellas que tienen al menos una mutacion en el dominio pseudo-cinasa (por ejemplo, JAK2V617F).
Las enfermedades asociadas a JAK pueden incluir adicionalmente trastornos mieloproliferativos (TMP) tales como policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (TE), metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM), leucemia mielogena cronica (LMC), leucemia mielomonocltica cronica (LMMC), slndrome hipereosinofllico (SHE), enfermedad sistemica de mastocitos (ESM), y similares.
Otras enfermedades asociadas a JAK incluyen inflamacion y enfermedades inflamatorias. Ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen enfermedades inflamatorias del ojo (por ejemplo, iritis, uveitis, escleritis, conjuntivitis, o enfermedad relacionada), enfermedades inflamatorias de las vlas respiratorias (por ejemplo, las vlas respiratorias superiores que incluyen la nariz y los senos tales como rinitis o sinusitis o las vlas respiratorias inferiores que incluyen bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, y similares), miopatia inflamatoria tal como miocarditis, y otras enfermedades inflamatorias. Otras enfermedades inflamatorias tratables por los
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compuestos de la invention incluyen slndrome de respuesta inflamatoria sistemica (SRIS) y choque septico.
Los inhibidores de JAK descritos en el presente documento pueden usarse adicionalmente para tratar lesiones de isquemia-reperfusion o una enfermedad o afeccion relacionada con un evento isquemico inflamatorio tal como accidente cerebrovascular o parada cardlaca. Los inhibidores de JAK descritos en el presente documento pueden usarse adicionalmente para tratar anorexia, caquexia o fatiga tal como aquella resultante de o asociada a cancer. Los inhibidores de JAK descritos en el presente documento pueden usarse adicionalmente para tratar reestenosis, esclerodermitis o fibrosis. Los inhibidores de JAK descritos en el presente documento pueden usarse adicionalmente para tratar afecciones asociadas a hipoxia o astrogliosis tales como, por ejemplo, retinopatla diabetica, cancer o neurodegeneracion. Vease, por ejemplo, Dudley, A.C. y col. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 y Sriram, K. y col. J. Biol. Chem. 2004, 279(19):l9936-47. Publication electronica de 2 de marzo de 2004.
Los inhibidores de JAK descritos en el presente documento pueden usarse adicionalmente para tratar gota y elevado tamano de prostata debido a, por ejemplo, hipertrofia prostatica benigna o hiperplasia prostatica benigna.
Como se usa en el presente documento, el termino “poner en contacto” se refiere a poner juntos los restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, “poner en contacto” una JAK con una sal de la invencion incluye la administration de una sal de la presente invencion con un individuo o paciente, tal como un ser humano, que tiene una JAK, ademas de, por ejemplo, introducir una sal de la invencion en una muestra que contiene una preparation celular o purificada que contiene la JAK.
Como se usa en el presente documento, el termino “individuo” o “paciente,” usados indistintamente, se refiere a cualquier animal, que incluye mamlferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y lo mas preferentemente seres humanos.
Como se usa en el presente documento, el termino “cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de sal activa o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medicinal que esta siendo buscada en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro profesional cllnico.
Como se usa en el presente documento, el termino “tratar” o “tratamiento” se refiere a uno o mas de (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que puede tener predisposition a la enfermedad, afeccion o trastorno, pero que todavla no experimenta o muestra la patologla o sintomatologla de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o mostrando la patologla o sintomatologla de la enfermedad, afeccion o trastorno; y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o mostrando la patologla o sintomatologla de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, invertir la patologla y/o sintomatologla) tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.
Terapias de combinacion
Uno o mas agentes farmaceuticos adicionales tales como, por ejemplo, quimioterapeuticos, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores, ademas de inhibidores de cinasas Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK tales como, por ejemplo, aquellos descritos en el documento WO 2006/056399, u otros agentes, pueden usarse en combinacion con las sales de la presente invencion para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociados a JAK. El uno o mas agentes farmaceuticos adicionales pueden administrarse a un paciente simultaneamente o secuencialmente.
Ejemplos de quimioterapeuticos incluyen inhibidores del proteosoma (por ejemplo, bortezomib), talidomida, revlimid y agentes que danan el ADN tales como melfalan, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, etoposido, carmustina y similares.
Ejemplos de esteroides incluyen corticosteroides tales como dexametasona o prednisona.
Ejemplos de inhibidores de Bcr-Abl incluyen los compuestos, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, de los generos y especies desvelados en la patente de EE.UU. n° 5.521.184, documentos WO 04/005281, EP2005/009967, EP2005/010408 y la patente de EE.UU. n° de serie 60/578.491.
Ejemplos de inhibidores de Flt-3 adecuados incluyen compuestos, y sus sales farmaceuticamente aceptables, como se desvela en los documentos WO 03/037347, WO 03/099771 y WO 04/046120.
Ejemplos de inhibidores de RAF adecuados incluyen compuestos, y sus sales farmaceuticamente aceptables, como se desvela en los documentos WO 00/09495 y wO 05/028444.
Ejemplos de inhibidores de FAK adecuados incluyen compuestos, y sus sales farmaceuticamente aceptables, como se desvela en los documentos WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 y
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WO 01/014402.
En algunas realizaciones, las formas de sal de la invencion pueden usarse en combinacion con otros inhibidores de cinasas tales como imatinib, particularmente para el tratamiento de pacientes resistentes a imatinib u otras cinasas.
En algunas realizaciones, uno o mas formas de sal de la invencion pueden usarse en combinacion con un quimioterapeutico en el tratamiento de cancer, tal como mieloma multiple, y pueden mejorar la respuesta de tratamiento con respecto a la respuesta al agente quimioterapeutico solo, sin exacerbacion de sus efectos toxicos. Ejemplos de agentes farmaceuticos adicionales usados en el tratamiento de mieloma multiple, por ejemplo, pueden incluir, sin limitacion, melfalan, melfalan mas prednisona [MP], doxorubicina, dexametasona y Velcade (bortezomib). Otros agentes adicionales usados en el tratamiento de mieloma multiple incluyen inhibidores de cinasas Bcr-Abl, Flt- 3, RAF y FAK. Efectos aditivos o sinergicos son desenlaces deseables de combinar un inhibidor de JAK de la presente invencion con un agente adicional. Ademas, la resistencia de celulas de mieloma multiple a agentes tales como dexametasona puede ser reversible tras el tratamiento con un inhibidor de JAK de la presente invencion. Los agentes pueden combinarse con los presentes compuestos en una forma de dosificacion unica o continua, o los agentes pueden administrarse simultaneamente o secuencialmente como formas de dosificacion separadas.
En algunas realizaciones, un corticosteroide tal como dexametasona se administra a un paciente en combinacion con al menos un inhibidor de JAK cuando la dexametasona se administra intermitentemente a diferencia de continuamente.
En algunas otras realizaciones, las combinaciones de uno o mas inhibidores de JAK de la invencion con otros agentes terapeuticos pueden administrarse a un paciente antes de, durante, y/o despues de un trasplante de medula osea o trasplante de citoblastos.
Formulaciones farmaceuticas y formas de dosificacion
Cuando se emplean como productos farmaceuticos, las sales de la invencion pueden administrarse en forma de composiciones farmaceuticas. Estas composiciones pueden prepararse de un modo muy conocido en la tecnica farmaceutica, y pueden administrarse mediante una variedad de vlas, que dependen de si se desea tratamiento local o sistemico y del area que va a tratarse. La administracion puede ser topica (incluyendo transdermica, epidermica, oftalmica y a membranas mucosas que incluyen administracion intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalacion o insuflacion de polvos o aerosoles, que incluye por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administracion parenteral incluye inyeccion intravenosa, intraarterial, subcutanea, intraperitoneal, intramuscular o infusion; o intracraneal, por ejemplo, administracion intratecal o intraventricular. La administracion parenteral puede estar en forma de una dosis de un unico bolo, o puede ser, por ejemplo, por una bomba de perfusion continua. Las composiciones farmaceuticas y formulaciones para administracion topica pueden incluir parches transdermicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, esprays, llquidos y polvos. Vehlculos farmaceuticos convencionales, bases acuosas, en polvo o aceitosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables. Tambien pueden ser utiles preservativos recubiertos, guantes y similares.
La presente invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que contienen, como principio activo, una o mas de las sales de la invencion anterior en combinacion con uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables (excipientes). En la preparacion de las composiciones de la invencion, el principio activo se mezcla normalmente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de un vehlculo tal en forma de, por ejemplo, una capsula, sobre, papel y otro recipiente. Si el excipiente sirve de diluyente, puede ser un material solido, semi-solido o llquido, que actua de vehlculo, soporte o medio para el principio activo. Asl, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, plldoras, polvos, pastillas para chupar, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un solido o en un medio llquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10 % en peso del compuesto activo, capsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, disoluciones inyectables esteriles y polvos envasados esteriles.
En la preparacion de una formulacion, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamano de partlcula apropiado antes de combinarse con los otros componentes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse a un tamano de partlcula inferior a 200 de malla. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamano de partlcula puede ajustarse moliendo para proporcionar una distribucion sustancialmente uniforme en la formulacion, por ejemplo, aproximadamente 40 de malla.
Las sales de la invencion pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos tales como molienda en humedo para obtener un tamano de partlcula apropiado para la formacion de comprimidos y para otros tipos de formulacion. Las preparaciones finamente divididas (nanopartlcula) de los compuestos de la invencion pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, vease la solicitud de patente internacional n° WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arabiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina,
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polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; emulsionantes y agentes de suspension; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; edulcorantes; y aromatizantes. Las composiciones de la invencion pueden formularse de manera que se proporcione liberacion rapida, sostenida o retardada del principio activo despues de la administracion al paciente empleando procedimientos conocidos en la tecnica.
Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificacion unitaria, conteniendo cada dosificacion de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), mas normalmente aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg, del principio activo. El termino “formas de dosificacion unitaria” se refiere a unidades flsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamlferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con un excipiente farmaceutico adecuado.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificacion y generalmente se administra en una cantidad farmaceuticamente eficaz. Se entendera, sin embargo, que la cantidad del compuesto en realidad administrada se determinara normalmente por un medico, segun las circunstancias relevantes, que incluyen la afeccion que va a tratarse, la via de administracion elegida, el actual compuesto administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los slntomas del paciente y similares.
Para preparar composiciones solidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmaceutico para formar una composicion de preformulacion solida que contiene una mezcla homogenea de un compuesto de la presente invencion. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulacion como homogeneas, el principio activo se dispersa normalmente uniformemente en toda la composicion de manera que la composicion pueda subdividirse facilmente en formas de dosificacion unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, plldoras y capsulas. Esta preformulacion solida se subdivide entonces en formas de dosificacion unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del principio activo de la presente invencion.
Los comprimidos o plldoras de la presente invencion pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificacion que proporcione la ventaja de accion prolongada. Por ejemplo, el comprimido o plldora puede comprender un componente de dosificacion interna y de dosificacion externa, estando el ultimo en forma de una envoltura sobre el anterior. Los dos componentes pueden separarse por una capa enterica que sirve para resistir a la desintegracion en el estomago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que sea de liberacion retardada. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas entericas o recubrimientos, incluyendo tales materiales varios acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con materiales tales como Shellac, alcohol cetllico y acetato de celulosa.
Las formas llquidas en las que los compuestos y composiciones de la presente invencion pueden incorporarse para administracion por via oral o mediante inyeccion incluyen disoluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas o de aceite, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, ademas de elixires y vehlculos farmaceuticos similares.
Las composiciones para inhalacion o insuflacion incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes acuosos u organicos farmaceuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones llquidas o solidas pueden contener excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados como se describe arriba. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por via respiratoria oral o nasal para efecto local o sistemico. Las composiciones pueden nebulizarse usando gases inertes. Las disoluciones nebulizadas pueden respirarse directamente del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede unirse a una tienda facial, o respirador de presion positiva intermitente. Las composiciones en disolucion, suspension o polvo pueden administrarse por via oral o nasalmente de dispositivos que administracion de la formulacion de una manera apropiada.
La cantidad de sal o composicion administrada a un paciente variara dependiendo de lo que este siendo administrado, el fin de la administracion, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, el modo de administracion, y similares. En aplicaciones terapeuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los slntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Dosis eficaces dependeran de la condicion de enfermedad que este tratandose, ademas del criterio del profesional cllnico adjunto dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, peso y condicion general del paciente, y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmaceuticas como se ha descrito anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse por tecnicas de esterilizacion convencionales, o pueden esterilizarse por filtracion. Las disoluciones acuosas pueden envasarse para su uso como tales, o liofilizarse, combinandose la preparacion liofilizada con un vehlculo acuoso esteril antes de la administracion. El pH de las preparaciones del compuesto normalmente estara entre 3 y 11, mas preferentemente de 5 a 9, y lo mas
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preferentemente de 7 a 8. Se entendera que el uso de ciertos de los anteriores excipientes, vehlcuios o estabilizadores producira la formacion de sales farmaceuticas.
La dosificacion terapeutica de las sales de la presente invencion puede variar, por ejemplo, segun el uso particular para el que el tratamiento este hecho, el modo de administracion del compuesto, la salud y condicion del paciente y el criterio del medico prescriptor. La proporcion o concentracion de una sal de la invencion en una composicion farmaceutica puede variar dependiendo de varios factores que incluyen dosificacion, caracterlsticas qulmicas (por ejemplo, hidrofobia) y la via de administracion. Por ejemplo, las sales de la invencion pueden proporcionarse en una disolucion fisiologica acuosa de tampon que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10 % en peso/volumen del compuesto para administracion parenteral. Algunos intervalos de dosis tlpicas son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por dla. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dla. La dosificacion es probable que dependa de variables tales como el tipo y grado de progresion de la enfermedad o trastorno, el estado de salud global del paciente particular, la eficacia biologica relativa del compuesto seleccionado, la formulacion del excipiente y su via de administracion. Dosis eficaces pueden extrapolarse de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de ensayo de modelos in vitro o animales.
Las composiciones de la invencion pueden incluir adicionalmente uno o mas agentes farmaceuticos adicionales tales como un quimioterapeutico, esteroide, compuesto antiinflamatorio o inmunosupresor, ejemplos de los cuales se enumeran anteriormente en este documento.
Compuestos marcados y procedimientos de ensayo
Las sales de la invencion pueden marcarse (radiomarcadas, marcadas con fluorescencia, etc.) y pueden ser utiles no solo en tecnicas de obtencion de imagenes, sino tambien en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar JAK en muestras de tejido, que incluye ser humano, y para identificar ligandos de JAK por union de la inhibition de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invencion incluye ensayos de JAK que contienen tales compuestos marcados.
Las sales de la invencion pueden marcarse isotopicamente. Un compuesto “isotopicamente” o “radiomarcado” es una sal de la invencion en la que uno o mas atomos estan reemplazados o sustituidos con un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico normalmente encontrado en la naturaleza (es decir, que se produce naturalmente). Radionuclidos adecuados que pueden incorporarse en compuestos de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, 2H (tambien escrito como D por deuterio), 3H (tambien escrito como T por tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O,17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I,
125I y 131I. El radionuclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependera de la aplicacion especlfica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para el marcado de metaloproteasa in vitro y ensayos de competition, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I, 35S o seran generalmente los mas utiles. Para
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aplicaciones de obtencion de radio-imagenes C F, I, I, I, I, Br, Br o Br seran generalmente los mas utiles.
Se entiende que un “compuesto radiomarcado “ o “marcado” es una sal que ha incorporado al menos un radionuclido. En algunas realizaciones, el radionuclido esta seleccionado del grupo que consiste en 3H,14C, 125I, 35S y 82Br.
Tambien se consideran metodos sinteticos para incorporar radioisotopos en compuestos de la invencion. Los procedimientos sinteticos para incorporar radioisotopos en compuestos organicos son muy conocidos en la tecnica, y un experto habitual en la materia reconocera facilmente los procedimientos aplicables a los compuestos de invencion.
Una sal marcada de la invencion puede usarse en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) que se marca puede evaluarse para su capacidad para unirse a JAK monitorizando su variation de la concentracion cuando se pone en contacto con la JAK, mediante monitorizacion del marcado. Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse para su capacidad para reducir la union de otro compuesto que se sabe que se une a una JAK (es decir, compuesto convencional). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto convencional para unirse a la JAK se correlaciona directamente con su afinidad de union. En cambio, en algunos otros ensayos de cribado, el compuesto convencional se marca y los compuestos de prueba no se marcan. Por consiguiente, la concentracion del compuesto convencional marcado se monitoriza con el fin de evaluar la competicion entre el compuesto convencional y el compuesto de prueba, y as! se determina la afinidad de union relativa del compuesto de prueba.
Kits
Las sales cristalinas de la invencion pueden incluirse en kits farmaceuticos utiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevention de enfermedades o trastornos asociados a JAK, tales como cancer, inflamacion o trastornos de la piel,
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que incluyen uno o mas recipientes que contienen una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de la invencion. Tales kits pueden incluir adicionalmente, si se desea, uno o mas de diversos componentes de kits farmaceuticos convencionales tales como, por ejemplo, recipientes con uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como sera rapidamente evidente para aquellos expertos en la materia. Instrucciones, tanto como panfletos como etiquetas, que indican cantidades de los componentes que van a administrarse, pautas para administracion y/o pautas para mezclar los componentes, tambien pueden incluirse en el kit.
La invencion se describira en mayor detalle a modo de ejemplos especlficos. Los siguientes ejemplos se ofrecen para fines ilustrativos y no pretenden limitar la invencion en ningun modo. Aquellos expertos en la materia reconoceran facilmente una variedad de parametros no crlticos que pueden cambiarse o modificarse dando esencialmente los mismos resultados.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparacion de la sal de acido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)- 3-ciclopentilpropanonitrilo
A un tubo de ensayo se anadio (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo (153,7 mg, 0,5 mmoles) y acido maleico (61,7 mg) seguido de alcohol isopropllico (IPA) (4 ml). La mezcla resultante se calento hasta que fue clara, se enfrio a temperatura ambiente y luego se agito durante otras 2,5 horas. El precipitado se recogio por filtracion y la torta se lavo con 0,8 ml de IPA frlo. La torta se seco a vaclo a peso constante para proporcionar el producto de sal final (173 mg).
Se mostro que la sal de acido maleico era una sal 1:1 por RMN 1H y la cristalinidad se confirmo por difraccion de rayos X de polvo (XRPD). La calorimetrla diferencial de barrido (DSC) dio un pico de fusion afilado a aproximadamente 175,96 °C (aparicion a 175,67 °C). El producto solo mostro una ligera perdida de peso hasta 150 °C por analisis termogravimetrico (TGA).
Ejemplo 2: Preparacion de la sal de acido fosforico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)- 3-ciclopentilpropanonitrilo
A un tubo de ensayo se anadio (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonitrilo (153,5 mg) y acido fosforico (56,6 mg) seguido de alcohol isopropllico (IPA) (5,75 ml). La mezcla resultante se calento hasta que fue clara, se enfrio a temperatura ambiente y luego se agito durante otras 2 horas. El precipitado se recogio por filtracion y la torta se lavo con 0,6 ml de IPA frlo. La torta se seco a vaclo a peso constante para proporcionar el producto de sal final (171,7 mg).
Se mostro que la sal de acido fosforico era una sal 1:1 por RMN 1H y la cristalinidad se confirmo por difraccion de rayos X de polvo (XRPD). La calorimetrla diferencial de barrido (DSC) dio un pico de fusion afilado a aproximadamente 198,66 °C. El producto mostro poca perdida de peso hasta 200 °C por TGA.
Ejemplo 3: Preparacion de la sal de acido sulfurico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)- 3-ciclopentilpropanonitrilo
A un tubo de ensayo se anadio (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonitrilo (153,0 mg) y acido sulfurico (56,1 mg) seguido de acetonitrilo (7,0 ml). La mezcla resultante se calento hasta que fue clara, se enfrio a temperatura ambiente y luego se agito durante otras 2 horas. El precipitado se recogio por filtracion y la torta se lavo con 0,8 ml de acetonitrilo frlo. La torta se seco a vaclo a peso constante para proporcionar el producto de sal final (180 mg).
Se mostro que la sal de acido sulfurico era una sal 1:1 por RMN 1H y la cristalinidad se confirmo por difraccion de rayos X de polvo (XRPD). La calorimetrla diferencial de barrido (DSC) dio un pico de fusion afilado a aproximadamente 186,78 °C. El producto mostro poca perdida de peso hasta 175 °C por TGA.
Ejemplo A
Ensayo in vitro de cinasas JAK
La actividad inhibitoria de compuestos de prueba sobre dianas de JAK puede probarse segun el siguiente ensayo in vitro descrito en Park y col., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Los dominios catallticos de JAK1 humana (a.a. 837-1142), Jak2 (a.a. 828-1132) y Jak3 (a.a. 781-1124) con una marca de His del extremo N se expresan usando baculovirus en celulas de insecto y se purifican. La actividad catalltica de JAK1, JAK2 o JAK3 se ensaya midiendo la fosforilacion de un peptido biotinilado. El peptido fosforilado se detecto por fluorescencia homogenea resuelta en el tiempo (HTRF). Las CI50 de los compuestos se miden para cada cinasa en las reacciones que contienen la enzima, aTp y peptido 500 nM en tampon Tris 50 mM (pH 7,8) con NaCl 100 mM, DTT 5 mM y 0,1
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mg/ml (0,01%) de BSA. La concentracion de ATP en las reacciones es 90 |jM para Jak1, 30 jM para Jak2 y 3 jM para Jak3. Las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente durante 1 h y luego se detienen con 20 pl de EDTA 45 mM, SA-APC 300 nM, Eu-Py20 6 nM en tampon de ensayo (Perkin Elmer, Boston, MA). La union al anticuerpo marcado con europio tiene lugar durante 40 minutos y la senal de HTRF se mide en un lector de placas Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Se encontro que tanto la sal de acido fosforico de la invencion como el compuesto de base libre correspondiente tenlan valores de CI50 inferiores a 50 nM para cada una de JAK1, JAK2 y JAK3.
Realizaciones de referenda
1. Una sal seleccionada de:
sal de acido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanitrilo; sal de acido sulfurico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; y sal de acido fosforico de (R)-3-(4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
2. La sal de la realizacion 1 que es la sal de acido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)- 3-ciclopentilpropanitrilo.
3. La sal de la realizacion 1 que es la sal de acido sulfurico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
4. La sal de la realizacion 1 que es la sal de acido fosforico de (R)-3-(4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1- il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
5. La sal de la realizacion 1 que se alsla sustancialmente.
6. Un metodo de preparacion de una sal de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5 que comprende combinar (R)- 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonitrilo con acido maleico, acido sulfurico o acido fosforico.
7. Una composition que comprende al menos un sal de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5 y al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
8. La composicion de la realizacion 7 que es adecuada para administration por via oral o topica.
9. La composicion de la realizacion 7 que es adecuada para administracion topica.
10. Un metodo de modulation de una actividad de JAK que comprende poner en contacto JAK con una sal de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5.
11. El metodo de la realizacion 10, en el que dicha modulacion es inhibition.
12. Un metodo de tratamiento de una enfermedad en un paciente, en el que dicha enfermedad esta asociada a actividad de JAK, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5.
13. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es rechazo de aloinjerto o enfermedad de injerto contra huesped.
14. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria.
15. El metodo de la realizacion 14, en el que dicha enfermedad autoinmunitaria es un trastorno de la piel, esclerosis
multiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatlas por inmunoglobulina, miocarditis o trastorno de tiroides autoinmunitario.
16. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad autoinmunitaria es trastorno de la piel bulloso.
17. El metodo de la realizacion 16, en el que dicho trastorno de la piel bulloso es penfigo vulgar (PV) o penfigoide bulloso (BP).
18. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es un trastorno de la piel.
19. El metodo de la realizacion 18, en el que dicho trastorno de la piel es dermatitis atopica, psoriasis, sensibilization
de la piel, irritation de la piel, eruption cutanea, dermatitis de contacto o sensibilizacion por contacto alergico.
20. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es una enfermedad viral.
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21. El metodo de la realizacion 20, en el que dicha enfermedad viral es virus de Epstein Barr (VEB), hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV 1, virus de la varicela zoster (VVZ) o virus del papiloma humano (VPH).
22. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es cancer.
23. El metodo de la realizacion 22, en el que dicho cancer es un tumor solido
24. El metodo de la realizacion 22, en el que dicho cancer es cancer de prostata, cancer renal, cancer hepatico, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de tiroides, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman o cancer pancreatico.
25. El metodo de la realizacion 24, en el que dicho cancer es cancer de prostata.
26. El metodo de la realizacion 22, en el que dicho cancer es hematologico.
27. El metodo de la realizacion 26, en el que dicho cancer es linfoma, leucemia o mieloma multiple.
28. El metodo de la realizacion 22, en el que dicho cancer es un cancer de piel.
29. El metodo de la realizacion 28, en el que dicho cancer de piel es linfoma cutaneo de linfocitos T o linfoma cutaneo de linfocitos B.
30. El metodo de la realizacion 22, en el que dicho cancer es mieloma multiple.
31. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad se caracteriza por una JAK2 mutante.
32. El metodo de la realizacion 31, en el que al menos una mutacion de dicha JAK2 mutante reside en el dominio pseudo-cinasa de dicha JAK2.
33. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es un trastorno mieloproliferativo.
34. El metodo de la realizacion 33, en el que dicho trastorno mieloproliferativo (MPD) es policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (TE), metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM), leucemia mielogena cronica (LMC), leucemia mielomonocltica cronica (LMMC), slndrome hipereosinofllico (SHE) o enfermedad sistemica de mastocitos (SMCD).
35. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es una enfermedad inflamatoria.
36. El metodo de la realizacion 35, en el que dicha enfermedad es una enfermedad inflamatoria del ojo.
37. El metodo de la realizacion 36, en el que dicha enfermedad es iritis, uveitis, escleritis o conjuntivitis.
38. El metodo de la realizacion 35, en el que dicha enfermedad es una enfermedad inflamatoria de las vlas respiratorias.
39. El metodo de la realizacion 35, en el que dicha enfermedad inflamatoria se refiere a las vlas respiratorias superiores.
40. El metodo de la realizacion 35, en el que dicha enfermedad inflamatoria se refiere a las vlas respiratorias inferiores.
41. El metodo de la realizacion 35, en el que dicha enfermedad inflamatoria es una miopatia inflamatoria.
42. El metodo de la realizacion 35, en el que dicha enfermedad inflamatoria es miocarditis.
43. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es isquemia-reperfusion o relacionada con un evento isquemico.
44. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es anorexia o caquexia resultante de o asociada a cancer.
45. El metodo de la realizacion 12, en el que dicha enfermedad es fatiga resultante de o asociada a cancer.
46. Un metodo de tratamiento de cancer en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5.
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47. Un metodo de tratamiento de un trastorno de la piel en un paciente que comprende administrar topicamente a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5.
48. Un metodo de tratamiento de inflamacion en un paciente que comprende administrar topicamente a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5.
49. Un metodo de tratamiento de artritis reumatoide en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una
cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal
farmaceuticamente aceptable del mismo.
50. Un metodo de tratamiento de cancer de prostata en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una
cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal
farmaceuticamente aceptable del mismo.
51. Un metodo de tratamiento de psoriasis en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
52. Un metodo de tratamiento de mieloma multiple en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una
cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal
farmaceuticamente aceptable del mismo.
53. Un metodo de tratamiento de metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
54. Un metodo de tratamiento de policitemia vera (PV) en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
55. Un metodo de tratamiento de trombocitemia esencial (TE) en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
56. Un metodo de tratamiento de micosis fungoide en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
57. Un metodo de tratamiento de un cancer hematologico en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
58. Un metodo de tratamiento de leucemia mielogena cronica (LMC) en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
59. Un metodo de tratamiento de leucemia linfoblastica aguda (LLA) en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
60. Un metodo de tratamiento de leucemia mielomonocltica cronica (LMMC) en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Claims (12)

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    Reivindicaciones
    1. Una sal seleccionada del grupo que consiste en:
    sal de acido fosforico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; sal de acido sulfurico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; y sal de acido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanitrilo;
    en la que la sal es cristalina.
  2. 2. La sal cristalina de la reivindicacion 1 que es la sal de acido fosforico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
  3. 3. La sal cristalina de la reivindicacion 1 que es la sal de acido sulfurico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
  4. 4. La sal cristalina de la reivindicacion 1 que es la sal de acido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanitrilo.
  5. 5. La sal cristalina de la reivindicacion 2, en la que dicha sal cristalina es la sal d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo:acido fosforico.
  6. 6. La sal cristalina de la reivindicacion 3, en el que dicha sal cristalina es la sal d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonitrilo:acido sulfurico.
  7. 7. La sal cristalina de la reivindicacion 4, en el que dicha sal cristalina es la sal d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonitrilo:acido maleico.
  8. 8. Una formulacion farmaceutica que comprende la sal cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  9. 9. Una forma de dosificacion que comprende una sal cristalina seleccionada del grupo que consiste en
    sal de acido fosforico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo, sal de acido sulfurico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo, y sal de acido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanitrilo.
  10. 10. Una forma de dosificacion que comprende la formulacion farmaceutica de la reivindicacion 8.
  11. 11. La forma de dosificacion de la reivindicacion 9 o la reivindicacion 10, en la que la forma de dosificacion es adecuada para administracion por via oral.
  12. 12. La forma de dosificacion de la reivindicacion 11, en el que la forma de dosificacion es un comprimido.
    1:1 de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3- 1:1 de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3- 1:1 de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-
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