RS53245B2 - Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila - Google Patents

Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila

Info

Publication number
RS53245B2
RS53245B2 RS20140152A RSP20140152A RS53245B2 RS 53245 B2 RS53245 B2 RS 53245B2 RS 20140152 A RS20140152 A RS 20140152A RS P20140152 A RSP20140152 A RS P20140152A RS 53245 B2 RS53245 B2 RS 53245B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
fact
cancer
salt
inflammatory
Prior art date
Application number
RS20140152A
Other languages
English (en)
Inventor
Hui-Yin Li
James D Rodgers
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40029273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS53245(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Publication of RS53245B publication Critical patent/RS53245B/sr
Publication of RS53245B2 publication Critical patent/RS53245B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Opis pronalaska
OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI
[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje oblike soli (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila korisne u modulaciji aktivnosti Janus kinaze i korisne u tretmanu oboljenja koje karakteriše poremećena aktivnost Janus kinaza, uključujući, na primer, bolesti u kojima je značajna uloga imunog sistema, poremećaje na koži, mijeloidne proliferativne poremećaje, kancer i druga oboljenja.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Protein kinaze (PK) predstavljaju grupu enzima koji regulišu različite, važne biološke procese, uključujući ćelijski rast, preživljavanje i diferencijaciju, formiranje organa i morfogenezu, neovaskularizaciju, obnovu tkiva i regeneraciju, između ostalih. Protein kinaze ispoljavaju svoje fiziološke funkcije katalizovanjem fosforilacije proteina (ili supstrata) čime se zapravo dalje moduliše aktivnost supstrata u ćeliji, u različitim biološkim kontekstima. Pored funkcije u normalnim tkivima/organima, mnoge protein kinaze imaju i više specijalizovanih uloga u mnoštu humanih oboljenja, uključujući tu i kancer. Podgrupa protein kinaza (označena i kao onkogene protein kinaze), kada je nepravilno regulisana, može dovesti do formiranja i rasta tumora, kao i dalje doprinositi održavanju i progresiji tumora (Blume-Jensen P i saradnici, Nature 2001, 411 (6835): 355-365). Do sada, onkogene protein kinaze predstavljaju jednu od najvećih i najatraktivnijih grupa proteinskih ciljnih molekula za intervenciju u kanceru, kao i u razvoju lekova za kancer.
[0003] Familija Janus kinaza (JAK) je bitna u citokin-zavisnoj regulaciji proliferacije i funkciji ćelija uključenih u imuni odgovor. Trenutno, poznata su četiri člana JAK familije kod sisara: JAK1 (poznata i kao Janus kinaza-1), JAK2 (poznata i kao Janus kinaza-2), JAK3 (poznata i kao Janus kinaza leukocita, JAKL; L-JAK i Janus kinaza-3) i TYK2 (poznata i kao protein-tirozin kinaza 2). JAK proteini variraju po veličini u opsegu od 120 do 140 kDa i sadrže sedam evolutivno očuvanih JAK-homologih (JH) domena; jedan od njih predstavlja funkcionalan katalitički domen kinaze, a drugi je pseudokinazni domen koji potencijalno može poslužiti kao domen sa regulatornom funkcijom i/ili kao mesto za ukotvljavanje STAT proteina (pubilkacija Scott, Godshall i saradnici, 2002, i publikacija navedena na početku pasusa).
[0004] Blokiranje prenosa signala u ćeliji na nivou JAK kinaza je obećavajuće za razvoj tretmana humanih kancera. Za inhibiciju JAK kinaza se takođe pretpostavlja da može biti od terapijske koristi kod pacijenata koji pate od oboljenja kože u kojima je bitan imunitet, kao š to su psorijaza i preosetljivosti kože. Shodno tome, inhibitori Janus kinaza ili srodnih kinaza se široko ispituju, a nekoliko publikacija je već prijavilo klase jedinjenja koje su se pokazale efikasnima. Na primer, određeni JAK inhibitori, uključujući (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitril prikazan ispod, prijavljeni su u SAD patentnom spisu br.11/637, 545, podnetom 12. decembra 2006.godine.
[0005] Stoga, postoji potreba za novim ili poboljšanim oblicima inhibitora Janus kinaza a zarad razvoja novih, poboljšanih i efikasnijih farmaceutskih formulacija za tretman kancera i drugih oboljenja. Oblici soli i postupci opisani predmetnim pronalaskom usmereni su na ove potrebe, ali i ka drugim svrhama primene.
SUŠTINA PRONALASKA
[0006] Predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, soli izabrane iz grupe koju čine:
(R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilna so maleinske kiseline; (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilna so sumporne kiseline; i (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilna so fosforne kiseline.
[0007] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupke za dobijanje soli predmetnog pronalaska koji podrazumevaju kombinovanje (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila sa maleinskom kiselinom, sumpornom kiselinom ili fosfornom kiselinom.
[0008] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje kompozicije koje sadrže oblik soli predmetnog pronalaska i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0009] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima tretmana bolesti kod pacijenta, naznačena time, što oboljenje karakteriše poremećena aktivnost JAK, pri čemu tretman podrazumeva primenu terapijski efektivne količine soli predmetnog pronalaska pacijentu.
[0010] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima tretmana kancera, oboljenja kože ili upalnih procesa kod pacijenta koji podrazumeva primenu terapijski efektivne količine soli predmetnog pronalaska pacijentu.
[0011] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje soli pronalaska za upotrebu u tretmanu humanog ili životinjskog organizma terapijom.
[0012] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje soli pronalaska za upotrebu u tretmanu kancera, poremećaja na koži ili upalnog procesa.
[0013] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu soli pronalaska za pripremu medikamenata za upotrebu u tretmanu bilo kog poremećaja ili bolesti koja je u tekstu navedena.
A. DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0014] Predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, soli JAK inhibitora (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila izabrane od soli maleinske kiseline, suporne kiseline i soli fosforne kiseline. Ove soli modulišu aktivnost jedne ili više JAK kinaza i korisne su, na primer, u tretmanu oboljenja koja karakteriše poremećena JAK ekspresija ili aktivnost.
[0015] Soli pronalaska imaju brojne prednosti u svojim karakteristikama u odnosu na slobodne bazne oblike i druge oblike soli. Preciznije, ove soli su visoko kristalne što je veoma pogodno jer se time olakšava priprema farmaceutskih formulacija i poboljšava opšte postupanje, manipulisanje sa, kao i čuvanje aktivnog sastojka. Soli predmetnog pronalaska imaju i superiornu rastvoljivost u vodi, stopu rastvaranja, hemijsku stabilnost (dužeg su roka trajanja), kompatibilnost sa ekscipijensima i reproducibilnost u odnosu na slobodno bazni oblik.
[0016] U nekim primerima primene pronalaska, soli pronalaska su izolovane u značajnoj količini. Pod terminom "izolovane u značajnoj količini" se podrazumeva da je so bar delimično ili pak značajno razvojena od okoline u kojoj je formirana ili detektovana. Delimično razdvajanje može podrazumevati, na primer, kompozicije obogaćene solju pronalaska. Značajno razdvanje podrazumeva kompozicije koje težinski sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97% ili najmanje oko 99% soli.
[0017] Soli pronalaska takođe podrazumevaju sve izotope atoma koji se mogu naći u solima. Izotopi predstavljaju one atome koji imaju isti atomski broj ali različit masene brojeve. Na primer, izotope vodonika predstavljaju tricijum i deuterijum.
[0018] Soli pronalaska se mogu pripremiti korišćenjem poznatih tehnika. Konvencionalno, oblik soli se priprema kombinovanjem rastvora u kome je slobodno bazno jedinjenje i kiseline koja sadrži anjon željenog oblika soli, a potom izolovanje soli kao čvrstog proizvoda iz reakcionog rastovora (npr. kristalizacijom, precipitacijom, uparavanjem itd). Mogu se koristiti i druge tehnike formiranja soli.
Postupci upotrebe
[0019] Soli pronalaska mogu modulisati aktivnost jedne ili više Janus kinaza (JAK). Izraz "modulisati" se koristi sa namerom da označi sposobnost povećanja ili smanjenja aktivnosti jednog ili više č lanova JAK familije kinaza. Shodno tome, jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu koristiti u postupcima modulisanja JAK i to kontaktom JAK sa jednim ili sa više jedinjenja ili preparata opisanih predmetnim pronalaskom. U pojedinim primerima primene pronalaska, soli predmetnog pronalaska mogu delovati kao inhibitori jedne ili više JAK. U izvesnim primerima primene pronalaska, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu delovati tako da stimulišu aktivnost jedne ili više JAK. U daljim primerima primene pronalaska, jedinjenja pronalaska se mogu koristiti za modulaciju aktivnosti JAK kod osobe kojoj je ovakva modulacija receptora potrebna i to primenom modulatorne količine soli predmetnog pronalaska.
[0020] JAK za koje se soli pronalaska vezuju i/ili koje ih modulišu obuhvataju bilo kog člana JAK familije. U pojedinim primerima primene pronalaska, JAK predstavlja JAK1, JAK2, JAK3 ili TYK2. U izvesnim primerima primene pronalaska, JAK predstavlja JAK1 ili JAK2. U pojedinim primerima primene pronalaska, JAK predstavlja JAK2. U pojedinim primerima primene pronalaska, JAK predstavlja JAK3.
[0021] Soli pronalaska mogu biti selektivne. Pod terminom "selektivan" podrazumeva se da se jedinjenje vezuje za ili inhibira JAK sa većim afinitetom ili potencom, tim redom, nego što to čini neka druga, ali bar još jedna JAK. U pojedinim primerima primene pronalaska, jedinjenja pronalaska predstavljaju selektivnije inhibitore JAK1 ili JAK2 u odnosu na JAK3 i/ili TYK2. U nekim primerima primene pronalaska, soli predmetnog pronalaska predstavljaju selektivne inhibitore JAK2 (npr. selektivnije u odnosu na JAK1, JAK3 i TYK2). Bez želje da se striktno vežemo za teoriju, mada jeste pokazano da inhibitori JAK3 mogu dovesti do imunosupresivnih efekata, kada se navede da je jedinjenje selektivnije za JAK2 u odnosu na JAK3 i da je korisno u tretmanu kancera (na primer, kancera poput multiplog mijeloma) naša je pretpostavka da to jedinjenje može ponuditi dodatnu prednost time što može imati manje imunosupresivnih neželjenih efekata. Selektivnost može biti bar oko 5-puta, 10-puta, bar oko 20-puta, najmanje oko 50-puta, najmanje oko 100-puta, najmanje oko 200-puta, najmanje oko 500-puta ili najmanje oko 1000-puta. Selektivnost se može odrediti postupcima koji su rutinski u praksi. U pojedinim primerima primene pronalaska, selektivnost se može testirati putem Kmsvakog enzima. U izvesnim primerima primene pronalaska, selektivnije dejstvo soli predmetnog pronalaska za JAK2 u odnosu na selektivnost za JAK3 se može odrediti merenjem koncentracije ćelijskog ATP-a.
[0022] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja za upotrebu u postupcima tretmana JAK-asociranih oboljenja ili poremećaja kod osoba (npr. pacijenta) i to primenom terapijski efektivne količine ili doze soli predmetnog pronalaska ili njenog farmaceutskog preparata osobi kojoj je ovakav tretman potreban. JAK-asocirana oboljenja mogu podrazumevati bilo koje oboljenje, poremećaj ili stanje koje direktno ili indirektno karakteriše poremećena ekspresija ili aktivnost JAK, uključujući tu i prekomernu ekspresiju i/ili abnormalne nivoe aktivnosti. JAK-asocirane bolesti mogu takođe podrazumevati bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje može biti sprečeno, ublaženo ili izlečeno modulisanjem JAK aktivnosti.
[0023] Primere JAK-asociranih oboljenja predstavljaju oboljenja u kojima je bitan imuni sistem uključujući, na primer, odbacivanje transplaniranog organa (npr. odbacivanje alografta ili bolest transplantat-protivdomaćina).
[0024] Dalji primeri JAK-asociranih oboljenja obuhvataju autoimune bolesti poput multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, juvenilnog artiritisa, dijabetesa tipa I, lupusa, psorijaze, imflamatorne bolesti creva, ulcerativnog kolitisa, Kronove bolesti, mijastenije gravis, imunoglobulinske nefropatije, autoimunih poremećaja štitne žlezde i sličnih. U pojedinim primerima primene pronalaska, autoimuna bolest predstavlja autoimuni bulozni poremećaj kože poput pemfigus vulgarisa (PV) ili buloznog pemfigoida (BP).
[0025] Dalje primere JAK-asociranih oboljenja predstavljaju alergijska stanja poput astme, alergija na hranu, atopičnih dermatitisa i rinitisa. Dalje primere JAK-asociranih oboljenja predstavaljaju oboljenja izazvana virusima poput Epštajn-Bar virusa (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, varičela-zoster virusa (VZV) i humanog papiloma virusa (HPV).
[0026] Dalji primeri JAK-asociranih oboljenja ili stanja obuhvataju poremećaje na koži poput psorijaze (na primer, psorijazu vulgaris), atopični dermatitis, osip kože, iritaciju kože, preosetljivost kože (npr. kontaktni dermatitis ili alergijski kontaktni dermatitis). Na primer, određene supstace, uključujući tu i neke farmaceutike, kada se primenjuju topikalno mogu prouzrokovati preosetljivost kože. U nekim primerima primene pronalaska, zajednička, istovremena ili uzastopna, primena najmanje jednog JAK inhibitora predmetnog pronalaska sa agensom koji prouzrokuje neželjenu preosetljivost kože može biti od pomoći u tretmanu ovakvih neželjenih preosetljivosti ili dermatitisa. U pojedinim primerima primene pronalaska, poremećaj kože se tretira topikalnom primenom najmanje jednog JAK inhibitora predmetnog pronalaska.
[0027] U daljim primerima primene pronalaska, JAK-asocirano oboljenje predstavlja kancer uključujući one koje se mogu okarakterisati kao solidni tumori (npr. kancer prostate, renalni kancer, kancer jetre, kancer pankreasa, gastrični kancer, kancer dojke, kancer pluća, kancer glave i vrata, tiroidni kancer, glioblasom, Karpošijev sarkom, Kastelmanovu bolest, melanom itd.), hematološki kanceri (npr. limfom, leukemija kao što je akutna limfoblasna leukemija, akutni mijelogena leukemija (AML) ili multipli mijelom), kao i kancer kože poput kutanog T-ćelijskog limfoma (CTCL od engl. cutaneous T-cell lymphoma) i kutanog B-ćelijskog limfoma. Primer kutanih T-ćelijskih limfoma su Sezarijev sindrom i fungoidna mikoza.
[0028] JAK-asocirana oboljenja mogu dalje obuhvatati ona koje karakteriše ekspresija mutiranog JAK2 kao što je ona koja imaju bar jednu mutaciju u pseudo-kinaznom domenu (npr. JAK2V617F).
[0029] JAK-asocirana oboljenja mogu dalje obuhvatati mijeloproliferativne poremećaje (MPD) kao što su policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), mijeloidna metaplazija sa mijelofibrozom (MMM), hronična mijelogena leukemija (CML), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES), sistemska bolest mast ćelija (SMCD) i slične.
[0030] Dalje JAK-asocirana oboljenja obuhvataju upalne procese i inflamatorne bolesti. Primere inflamatornih bolesti predstavljaju inflamatorna oboljenja oka (npr. iritis, uveitis, konjuktivitis, skleritis ili srodne bolesti), inflamatorne bolesti disajnih puteva (na primer, upalni procesi gornjeg respiratornog trakta, uključujući tu i upale nosa i sinusa kao što su rinitis ili sinuzitis ili pak donjeg respiratornog trakta, uključujući tu bronhitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća i slične), inflamatorne miopatije poput miokarditisa, kao i druge inflamatorne bolesti. Druge inflamatorne bolesti koje se mogu tretirati jedinjenjima predmetnog pronalaska predstavljaju sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) i septički šok.
[0031] JAK inhibitori opisani predmetnim pronalaskom mogu se dalje koristiti za tretman postishemijske reperfuzione povrede ili bolesti ili stanja koja su u vezi sa inflamatornim ishemičnim događajima kao što su to moždani ili srčani udar. JAK inhibitori koji su ovde opisani mogu dalje da se koriste za tretman anoreksije, kaheksije ili zamora poput onog koji je rezultat ili prati kancer. JAK inhibitori opisani predmetnim pronalaskom mogu se dalje koristiti za tretman restenoze, sklerodermitisa ili fibroze. JAK inhibitori koji su ovde opisani mogu dalje da se koriste za tretman stanja udruženih sa hipooksijom ili astrogliozom kao što je, na primer, dijabetska retinopatija, kancer ili neurodegeneracija. Pogledati, npr, Dadli AC i saradnici, Chem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 i Sriram K. i saradnici, J. Biol. Chem. 2004, 279 (19) :19936-47, dostupnom na internetu od 2. marta 2004. godine.
[0032] JAK inhibitori opisani predmetnim pronalaskom se mogu dalje koristiti za tretman gihta i povećanu veličinu prostate nastale usled, na primer, benigne hipertrofije prostate ili benigne hiperplazije prostate.
[0033] U kontekstu pronalaska, termin "dovođenje u kontakt" se odnosi na uspostavljanje kontakta naznačenih hemijskih struktura/jedinjenja u in vitro sistemu ili u in vivo sistemu. Na primer, "dovođenje u kontakt" JAK sa solju predmetnog pronalaska podrazumeva primenu soli predmetnog pronalaska pojedincu ili pacijentu koji poseduje JAK poptu čoveka, kao i, na primer, uvođenje soli pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćen preparat koji sadrži JAK.
[0034] U kontekstu pronalaska, termin "pojedinac" ili "pacijent" se koriste kao sinonimi, a odnose se na bilo koju životinju, uključujući sisara, a prioritetno na miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate. Najprioritetnije, termin se odnosi na ljude.
[0035] U kontekstu pronalaska, izraz "terapijski efikasna količina" se odnosi na količinu aktivne soli ili farmaceutskog agensa koji dovodi do potrebnog biološkog ili medicinskog odgovora u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku, a koji je zadat od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara.
[0036] U kontekstu pronalaska, termin "tretiranje" ili "tretman" se odnosi na jedan ili više od sledećeg: (1) prevenciju bolesti; na primer, prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može imati predispoziciju za razvoj bolesti, stanja ili poremećaja ali kod koga se ista još uvek nije ispoljila ili kod koga se još uvek nije prisutna patologija ili simptomatologija bolesti, (2) sprečavanje bolesti; na primer, sprečavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji pati od ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja, i (3) ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji pati od ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (npr. povlačenje patologije i/ili simptomatologije) kao što smanjenje kliničke slike oboljenja.
Kombinacione terapije
[0037] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agensa poput, na primer, hemioterapeutika, anti-inflamatornih agenasa, steroida, imunosupresiva, kao i Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK kinaznih inhibitora poput onih koji su, na primer, opisani u Internacionalnom patentnom spisu WO 2006/056399, ili pak nekih drugi agensi, mogu se koristiti u kombinaciji sa solima predmetnog pronalaska za tretman JAK-asociranih oboljenja, poremećaja ili stanja. Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa se može primeniti pacijentu istovremeno ili jedan za drugim.
[0038] Primer hemioterapeutika predstavljaju inhibitori proteozoma (npr. bortezomib), talidomid, revlimid, kao i sredstva koja oštećuju DNK poput melfalana, doksorubicina, ciklofosfamida, vinkristina, etopozida, karmustina i sličnih.
[0039] Primer steroida predstavljaju kortikosteroidi kao što su deksametazon ili prednizon.
[0040] Primer Bcr-Abl inhibitora predstavljaju jedinjenja rodova i vrsta koje su opisane u SAD patentnom spisu br. 5.521.184, Internacionalniom patentnom spisu WO 04/005281, Evropskim patentnim spisima EP2005/009967, EP2005/010408, kao i SAD patentnom spisu br. 60/578, 491, što obuhvata i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0041] Primer pogodnih Flt-3 inhibitora predstavljaju jedinjenja opisana u Internacionalnim patentnim spisima WO 03/037347, WO 03/099771 i WO 04/046120 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0042] Primer pogodnih RAF inhibitora predstavljaju jedinjenja opisana u Internacionalnim patentnim spisima WO 00/09495 i WO 05/028444 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0043] Primer pogodnih FAK inhibitora predstavljaju jedinjenja opisana u Internacionalnim patentnim spisima WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 i WO 01/014402 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0044] U pojedinim primerima primene pronalaska, oblici soli predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim inhibitorima kinaze kao š to je imatinib, naročito za tretman pacijenata otpornih na imatinib ili druge inhibitore kinaza.
[0045] U pojedinim primerima primene pronalaska, jedan ili više oblika soli predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa hemioterapeutikom u tretmanu kancera poput multiplog mijeloma, a time se može poboljšati odgovor na tretman u odnosu na odgovor koji se dobija nakon primene samog hemioterapijskog agensa, ali samo ukoliko takva primena ne dovodi do pogoršanja toksičnih efekata hemioterapeutika. Primeri dodatnih farmaceutskih agenasa koji se koriste u tretmanu multiplog mijeloma, na primer, mogu predstavljati, bez ograničenja, melfalan, melfalan plus prednizon [MP], doksorubicin, deksametazon i velkad (bortezomib). Dalje, dodatni agensi koji se koriste u tretmanu multiplog mijeloma predstavljaju Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK inhibitori kinaze. Aditivni ili sinergistički efekti su poželjni ishodi kombinovanja JAK inhibitora predmetnog pronalaska sa dodatnim agensom. Pored toga, otpornost ćelija multiplih mijeloma na agense poput deksametazona može biti revertovana nakon tretmana sa JAK inhibitorom predmetnog pronalaska. Agensi mogu da se kombinuju sa jedinjenjima predmetnog pronalaska u formi jednokratnog ili doznog oblika koji se kontinuirano primenjuje, ili se agensi mogu primeniti istovremeno ili jedan za drugim kao posebni dozni oblici.
[0046] U nekim primerima primene pronalaska, kortikosteroid poput deksametazona, primenjuje se pacijentu u kombinaciji sa najmanje jednim JAK inhibitorom, pri čemu se deksametazon primenjuje višekratno, a ne kontinuirano.
[0047] U nekim daljim primerima primene pronalaska, kombinacije jednog ili više JAK inhibitora predmetnog pronalaska sa drugim terapijskim agensima, se mogu primeniti kod pacijenta pre, tokom i/ili nakon transplantacije koštane srži ili matičnih ćelija.
Farmaceutske formulacije i dozni oblici
[0048] Kada se upotrebljavaju kao farmaceutski preparati, soli pronalaska se mogu primenjivati u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj praksi i mogu se davati raznim načinima primene, a u zavisnosti od toga da li je poželjan lokani ili sistemska tretman, kao i u zavisnosti od površine koja se tretira. Primena može biti topikalna (uključujući tu transdermalnu, epidermalnu, oftalmološku primenu, kao i primenu na membrane sluzokože, uključujući tu intranazalnu, vaginalnu i rektalnu primenu), direktno u pluća (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, što može podrazumevati upotrebu nebulizera, intratrahealnu ili intranazalnu primenu), ili pak oralna ili parenteralna. Parenteralno davanje podrazumeva intravenoznu, intraarterijalnu, subkutanu, intraperitonealnu, intramuskularnu primenu ili primenu injekcijom ili infuzijom, kao i intrakranijalnu primenu, npr. intratekalnom ili intraventrikularnom aplikacijom. Parenteralna primena može biti u vidu jednokratne bolusne doze, ili može biti u vidu, na primer, kontinuirane primene pomoću pumpe za perfuziju. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topikalnu primenu mogu predstavljati transdermalni flasteri, masti, losioni, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejevi, tečnosti i praškovi. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodeni, u prahu ili sa uljanim bazama, kao i sredstva za zgušnjavanje i slično mogu biti neophodni ili poželjni. Od koristi mogu biti i obložene kondomi, rukavice i slično.
[0049] Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedan ili više jedinjenja predmetnog pronalaska koji su prethodno navedeni u kombinaciji sa jednim ili sa više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenasa). U izradi kompozicije predmetnog pronalaska, aktivni sastojak se obično meša sa ekscipijensom, razblažuje ekscipijensom ili se pakuje unutar takvog nosača u vidu, na primer, kapsula, kesica, papira ili drugih kontejnera za pakovanje. Kada ekscipijens služi kao razblaživač, on može biti u vidu čvrste, polu-čvrste ili tečne supstance koji time predstavlja osnovu, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Prema tome, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, praškova, lozengi, kesica, kašeta, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (čvrstog ili u tečnom medijumu), masti koje težinski sadrže, na primer, do 10% aktivnog jedinjenja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih rastvora za injekcije, kao i sterilno pakovanih prahova.
[0050] U pripremi formulacije, aktivno jedinjenje može biti uprašeno u različitiam stepenu, a da bi se obezbedila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ukoliko je aktivno jedinjenje u suštini nerastvorljivo, ono se može uprašiti do veličine čestica koja je manja od 200 mesh jedinica. Ukoliko je aktivno jedinjenje suštinski rastvorljivo u vodi, moguće je uprašivanje podesiti tako da veličina čestica obezbedi suštinski uniformnu raspodelu u formulaciji, npr da to bude oko 40 mesh jedinica.
[0051] Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu uprašivati korišćenjem poznatih procedura mlevenja poput vlažnog mlevenja, a da bi se dobila veličina čestica koja je odgovarajuća za formiranje tableta i drugih tipova formulacija. Fino uprašeni (u formi nanočestica) preparati jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljeni postupcima poznatim u struci. Na primer, pogledati Internationalnu patentnu prijavu WO 2002/000196.
[0052] Neke primere pogodnih ekscipijenata predstavljaju laktoza, dekstroza, saharoza, sorbitol, manitol, skrobovi, guma akacije, kalcijum fosfat, alginati, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalna celuloza, polivinilpirolidon, celuloza, voda, sirup i metil celuloza. Formulacije mogu dodatno da sadrže: sredstva za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; emulgatore i sredstva za suspendovanje; konzervanse poput metil- i propilhidroksi-benzoata; zaslađivače; kao i agense za ukus. Kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon primene pacijentu i to upotrebom postupaka koji su poznati u praksi.
[0053] Kompozicije mogu biti formulisane u jediničnom doznom obliku, pri čemu svaka doza može da sadrži od približno 5 do približno 1000 mg (1 g), mada je uobičajeno da sadrži od približno 100 do približno 500 mg aktivnog sastojka. Termin "jedinični oblici doza" se odnosi na fizički odvojene jedinice pogodne za jednokratnu primenu doza kod humanih ispitanika i drugih sisara, pri čemu svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivne supstance koja je izračunata tako da proizvede željeni terapijski efekat, a istovremeno se nalazi u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom.
[0054] Aktivno jedinjenje može biti delotvorno u širokom opsegu doza i generalno se primenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da će količina jedinjenja koja se zapravo primenjuje generalno biti određena od strane lekara, a u skladu sa relevantnim okolnostima, tj. tako što se uzimaju u obzir stanje koje treba tretirati, odabrani način primene, konkretno jedinjenje koje se primenjuje, starost, težina i individualni odgovor pacijenta, kao i ozbiljnost simptoma kod pacijenta i slično.
[0055] Za pripremu kompozicija u čvrstom stanju kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijensom da bi se formirao čvrst predformulacijski sastav koji sadrži homogenu smešu jedinjenja predmetnog pronalaska. Kada se govori o ovom predformulacijskom sastavu kao homogenom, aktivni sastojak je obično dispergovan ravnomerno po celom preparatu tako da preparat može lako podeliti na jednako efikasne jedinične dozne oblike poput tableta, pilula i kapsula. Ovakve čvrste predformulacije se potom dele u jedinične dozne oblike prethodno navedenih vrsta, koji sadrže od, na primer, približno 0,1 do približno 1000 mg aktivnog sastojka predmetnog pronalaska.
[0056] Tablete ili pilule predmetnog pronalaska mogu biti obložene ili na drugi način upotpunjene tako da se dobije oblik doziranja koji poseduje prednost produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može sadržavati unutrašnju i spoljašnju doznu komponentu, pri č emu spoljašnja može biti u vidu obloge oko unutrašnje. Ove dve komponente mogu biti razdvojene slojem koji štiti od enetričkog dejstva, čime se sprečava razlaganje u stomaku i omogućava da unutrašnja komponenta prođe netaknuta u duodenum ili da se odloži oslobađanje. Razni materijali se mogu koristiti za takve slojeve ili obloge koji su otporne na enteričko desjtvo kao što su to brojni materijali koji predstavljaju polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim supstancama kao što su šelak, acetil alkohol i celuloza-acetat.
[0057] Tečni oblici u kojima se jedinjenja i kompozicije predmetnog pronalaska mogu pripremiti za oralno davanje ili davanje putem injekcije uključuju vodene rastvore, sirupe prijatnog ukusa, vodene ili uljane suspenzije, aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što je pamučno ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače.
[0058] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju predstavljaju rastvori i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše, i praškovi. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što su to oni koji su prethodno opisani. U pojedinim primerima primene pronalaska, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem zarad lokalnog ili sistemskog efekta. Kompozicije mogu biti primenjenje pomoću uređaja za raspršivanje (nebulizera) upotrebom inertnih gasova. Rastvori koji se koriste za primenu nebulizerom mogu se unostiti udahom direktno ili nebulizer može biti priključen na masku za lice ili mašinu za disanje sa naizmeničnim pozitivnim pritiskom. Rastvor, suspenzija ili praškasta kompozicija može se, dakle, primeniti oralno ili nazalno iz uređaja koji formulaciju isporučuje na odgovarajući način.
[0059] Količina soli ili kompozicije koja se primenjuje pacijentu će varirati u zavisnosti od toga šta se primenjuje, koja je svrha primene - profilaksa ili terapija, kakvo je stanje pacijenta, koji je načina primene i sličnog. U slučaju terapijske primene, kompozicije mogu da se primene pacijentu koji već pati od bolesti, a u količini koja je dovoljna da se izleče ili bar delimično zaustave simptomi bolesti i njene komplikacije. Efektivne doze će zavisiti od stanja bolesti koja se tretira, kao i od procene ordinirajućeg lekara, a u skladu sa faktorima kao što su ozbiljnost bolesti, starost, težina, opšte stanje pacijenta i slično.
[0060] Kompozicije koje se primenjuju pacijentu mogu biti u oblicima farmaceutskih preparata koji su prethodno opisani. Ove kompozicije mogu biti sterilisane uobičajenim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilisane filtriranjem. Vodeni rastvori mogu biti pakovani za upotrebu kao takvi ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat pre primene rastvara u sterilnom vodenom nosaču. Uobičajeno je da pH jedinjenja preparata bude između 3 i 11, poželjnije je da bude od 5 do 9, a najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da će upotreba neki od navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora dovesti do formiranja farmaceutskih soli.
[0061] Terapijska doza soli predmetnog pronalaska može varirati u zavisnosti od, na primer, konkretne situacije za koju se pripremljeni tretman upotrebljava, od načina primene jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta, kao i procene ordinirajućeg lekara. Proporcija ili koncentracija soli pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može varirati u zavisnosti od brojnih faktora, uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr.
hidrofobnost) i način primene leka. Na primer, soli pronalaska se mogu obezbediti u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji težinski sadrži od približno 0.1 do približno 10% jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki uobičajeni opsezi doza se kreću od približno 1 µg/kg do približno 1 g/kg telesne težine po danu. U pojedinim primerima primene pronalaska, opseg doze je od približno 0.01 mg/kg do približno 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doza će svakako zavisiti i od takvih promenljivih kao što su to vrsta i obim progresije bolesti ili poremećaja, opšte zdravstveno stanje određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost izabranog jedinjenja, formulacija ekscipijensa, kao i način primene kompozicije. Efektivne doze se mogu izvesti iz kriva zavisnosti doze i biološkog odgovora koje su dobijene in vitro ili u životinjskim test/model sistemima.
[0062] Kompozicije predmetnog pronalaska dalje mogu sadržavati jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa poput hemioterapeutika, steroida, anti-inflamatornog jedinjenja ili imunosupresora, a primer istih su prethodno navedeni.
Obeležena jedinjenja i postupci testiranja
[0063] Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na obeležene soli predmetnog pronalaska (radioaktivno-obeležene, fluorescentno-obeležene soli itd.) koje mogu biti korisne ne samo u tehnikama medicinskog snimanja, veći u esejima, kako in vitro tako i in vivo, za lokalizaciju i kvantifikaciju JAK u uzorcima tkiva, uključujući tu i humana tkiva, ali i za identifikovanje JAK liganada putem inhibicije vezivanja obeleženog jedinjenja. Shodno tome, predmet pronalaska predstavljaju i JAK eseji koji sadrže ovakva obeležena jedinjenja.
[0064] Predmetni pronalazak dalje obuhvata soli pronalaska obeležene izotopima. "Izotopom" ili "radioaktivno-obeleženo" jedinjenje predstavlja so pronalaska u kojoj je jedan ili više atoma zamenjen ili supstituisan sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno javlja u prirodi (tj. prirodno postoji). Pogodni radionuklidi koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja predmetnog pronalaska podrazumevaju, ali nisu ograničeni na,<2>H (označava se i kao D za deuterijum),<3>H (označava se i kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionukleotid koji se u datom trenutku ugrađuje u radioaktivnoobeležena jedinjenja će zavisiti od specifične primene datog radioaktivno-obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro obeležavanje metaloproteaze, kao i za kompetitivne eseje, najkorisnija su jedinjenja u koje se ugrađuju<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I ili<35>S. Za primenu u medicinskim snimanjima generalno su najkorisniji<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I,<75>Br,<76>Br ili<77>Br.
[0065] Podrazumeva se da "radioaktivno-obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" predstavlja so koji ima ugrađen, tj sadrži bar jedan radionuklid. U pojedinim primerima primene pronalaska, radionuklid je izabran iz grupe koju čine<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br.
[0066] Predmetni pronalazak dalje može obuhvatati postupke sinteze koji podrazumevaju ugradnju radioaktivnih izotopa u jedinjenja predmetnog pronalaska. Sintetski postupci za ugradnju radioaktivnih izotopa u organska jedinjenja su dobro poznati u praksi, a osoba sa prosečnim praktičnim stručnim iskustvom lako će prepoznati da su postupci primenjljivi i za jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0067] Obeležena so predmetnog pronalaska se može upotrebiti u skrining esejima zarad utvrđivanja/procene efikasnosti jedinjenja. Na primer, sposobnost obeleženog novo-sintetisanog ili identifikovanog jedinjenja (tj. test-jedinjenje) da se vezuje za JAK se može proceniti praćenjem varijacija u koncentraciji jedinjenja tokom reakcije u kojoj se ono dovodi u kontakt sa JAK, tj. prećenjem nivoa obeleženog jedinjenja. Na primer, za procenu može poslužiti sposobnost test-jedinjenja (obeleženog) da smanji vezivanje drugog jedinjenja za koje je poznato da se veže za JAK (tj. standardnog jedinjenja). Prema tome, sposobnost test-jedinjenja da se takmiči sa standardnim jedinjenjem u vezivanju za JAK direktno je u korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja. Nasuprot tome, u nekim drugim testovima za skrining, obeleženo je standardno jedinjenje dok je jedinjenje koje se testira neobeleženo. Shodno tome, koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja se prati u cilju procene kompeticije između standardnog jedinjenja i jedinjenja koje se testira, a na osnovu toga se utvrđuje relativan afinitet vezivanja test-jedinjenja.
Kompleti
[0068] Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutske komplete korisne, na primer, u tretmanu ili prevenciji JAK-asociranih oboljenja ili poremećaja kao što su kancer, upalni procesi ili poremećaji kože, a koji sadrže jedanu ili više bočica u kojima se nalazi farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efikasnu količinu soli predmetnog pronalaska. Ovakvi kompleti mogu dalje sadržavati, ukoliko je to poželjno, jedan ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta kao što su to, na primer, bočice sa jednim ili sa više farmaceutski prihvatljivih nosača ili pak neke druge dodatne bočice, što će biti očigledno iskusnima u stuci. U komplet mogu biti uključena i uputstva, bilo ubačena ili u vidu etikete, koja ukazuju na količine komponenti koje treba primeniti ili sadrže smernice za primenu i/ili pak uputstva za mešanje komponenti.
[0069] Pronalazak će dalje biti opisan detaljnije putem specifičnih primera. Primeri koji slede dati su zarad ilustracije i nemaju nameru da ograniče pronalazak na bilo koji način. Iskusni stručnjaci će lako prepoznati razne nekritične parametre koji mogu biti izmenjeni ili modifikovani tako da to suštinski ne utiče na rezultate.
b. PRIMERI
Primer 1: Priprema (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilne soli maleinske kiseline
[0070] U epruvetu je dodat (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitril (153.7 mg, 0.5 mmol) i maleinska kiselina (61.7 mg), a zatim i izopropil alkohol (IPA) (4 mL). Dobijena smeša je zagrevana dok se nije razbistrila, potom je ohlađena do sobne temperature i mešana dodatna 2,5 sata. Talog je prikupljen filtriranjem, pa je dobijeni kolač ispran sa 0.8 ml hladnog IPA. Kolač je dalje osušen pod vakuumom do konstantne težine i kao krajnji proizvod je dobijena so (173 mg).
[0071] H<1>NMR analiza je pokazala da je kisela so maleinske kiseline so sa odnosom 1:1, a kristalna struktura je potvđena rendgenskom difrakcijom praha (XRPD). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je ukazala na oštar pik topljenja na oko 175,96°C (početak na 175.67°C). Termogravimetrijskom analizom (TGA) je pokazan i neznatan gubitak težine na temperaturama do 150°C.
c. Primer 2: Priprema (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilne soli fosforne kiseline
[0072] U epruvetu je dodat (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitril (153.5 mg) i fosforna kiselina (56.6 mg), a zatim i izopropil alkohol (IPA) (5,75 ml). Dobijena smeša je zagrevana dok se nije razbistrila, potom je ohlađena do sobne temperature i mešana dodatna 2 sata. Talog je prikupljen filtriranjem i dobijeni kolač je ispran sa 0,6 ml hladnog IPA. Kolač je dalje osušen pod vakuumom do konstantne težine i dobijena je so kao krajnji proizvod (171,7 mg).
[0073] H<1>NMR analiza je pokazala da je kisela so fosforne kiseline so sa odnosom 1:1, a kristalna struktura je potvđena rendgenskom difrakcijom praha (XRPD). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je ukazala na oštar pik topljenja na oko 198,66°C. TGA analizom je pokazan mali gubitak težine na temperaturama do 200°C.
d. Primer 3: Priprema (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilne soli sumporne kiseline
[0074] U epruvetu je dodat (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitril (153.0 mg) i sumporna kiselina (56.1 mg), a zatim i acetonitril (7.0 mL). Dobijena smeša je zagrevana dok se nije razbistrila, potom je ohlađena do sobne temperature i mešana dodatna 2 sata. Talog je prikupljen filtriranjem, pa je dobijeni kolač ispran sa 0.8 ml hladnog acetonitrila. Kolač je dalje osušen pod vakuumom do konstantne težine i kao krajnji proizvod je dobijena so (180 mg).
[0075] H<1>NMR analiza je pokazala da je kisela so sumporne kiseline so sa odnosom 1:1, a kristalna struktura je potvđena rendgenskom difrakcijom praha (XRPD). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je ukazala na oštar pik topljenja na oko 186,78°C. TGA analizom je pokazan mali gubitak težine na temperaturama do 175°C.
e. Primer A
In vitro esej aktivnosti JAK kinaze
[0076] Ciljana inhibitorna aktivnost JAK za jedinjenja koje se testiraju može se ispitati in vitro esejem koji je opisan u publikaciji Park-a i saradnika, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Katalitički domeni humanog JAK1 (ak 837-1142), JAK2 (ak 828-1132) i JAK3 (ak 781-1124), His-obeleženi na N-kraju, eksprimirani su upotrebom bakulovirusa u insekatskim ćelijama, pa potom prečišćeni. Katalitička aktivnost JAK1, JAK2 ili JAK3 analizirana je merenjem fosforilacije biotinozovanog peptida. Fosforilisani peptid je detektovan homogenom vremenski-razdvojenom fluorescencijom (HTRF). IC50jedinjenja merena je za svaku kinaze u reakcionoj smeši koja je sadržavala enzim, ATP i 500 nM peptida u 50 mM Tris (pH 7,8) puferu sa 100 mM NaCl, 5 mM DTT i 0,1 mg/mL (0.01%) BSA. Koncentracija ATP-a u reakcionoj smeši je iznosila 90 µM za JAK1, 30 µM za JAK2 i 3 µM za JAK3. Reakcije su izvođene na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim je ista zaustavljana sa 20 µl 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20 u puferu za esej (Perkin Elmer, Boston, MA). Vezivanje antitela obeleženog evropijumom odigravalo se tokom 40 minuta, a HTRF signal je meren na čitaču mikrotirar ploča tipa Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Utvrđeno je da i kisela so fosforne kiseline predmentog pronalaska i odgovarajuće slobodno bazno jedinjenje, imaju IC50vrednosti manju od 50 nM za svaku od JAK1, JAK2 i JAK3.
[0077] Različite modifikacije pronalaska, pored onih koji su opisane u tekstu pronalaska, biće očigledne iskusnima u struci na osnovu datog opisa. Namera je da i ovakve modifikacije predstavljaju područje prijavljenih patentnih zahteva. Svaka referenca citirana predmetnom prijavom navedena je u celini u listi referenci pronalaska.

Claims (17)

Patentni zahtevi
1. So izabrana iz grupe koju čine:
(R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilna so maleinske kiseline; (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilna so sumporne kiseline; i (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilna so fosforne kiseline.
2. So prema patentnom zahtevu 1 koja predstavlja (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilnu so maleinske kiseline.
3. So prema patentnom zahtevu 1 koja predstavlja (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilnu so sumporne kiseline.
4. So prema patentnom zahtevu 1 koja predstavlja (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilnu so fosforne kiseline soli.
5. So prema patentnom zahtevu 1, koji je izolovana u značajnom stepenu čistoće.
6. Postupak pripreme soli prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5 koji podrazumeva kombinovanje (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila sa maleinskom kiselinom, sumpornom kiselinom ili fosfornom kiselinom.
7. Kompozicija koja sadrži najmanje jednu so prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
8. Kompozicija prema patentnom zahtevu 7 koja je pogodna za oralnu ili topikalnu primenu.
9. Kompozicija prema patentnom zahtevu 7 koja je pogodna za topikalnu primenu.
10. So prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5 za upotrebu u tretmanu bolesti kod pacijenta, naznačenu time, što bolest predstavlja bolest koju karakteriše poremećena aktivnost JAK.
11. So za upotrebu prema patentnom zahtevu 10,
naznačenu time, što navedena bolest predstavlja odbacivanje alotransplanta ili oboljenje transplatatprotiv domaćina; ili
naznačenu time, što navedena bolest predstavlja autoimunu bolest; ili
naznačenu time, što navedena bolest predstavlja poremećaj kože; ili
naznačenu time, što navedena bolest predstavlja virusnu bolest; ili
naznačenu time, što navedena bolest predstavlja kancer; ili
naznačenu time, što navedenu bolest karakteriše mutirani JAK2; ili
naznačenu time, što navedena bolest predstavlja mijeloproliferativni poremećaj; ili
naznačenu time, što navedena bolest predstavlja inflamatornu bolest; ili
naznačenu time, što navedena bolest predstavlja postishemičku reperfuzionu poovredu ili neki drugi događaj koji je posledica ishemije; ili
naznačenu time, što navedena bolest predstavlja anoreksiju ili kaheksiju koja nastaje kao posledica ili prati kancer; ili
naznačenu time, što navedena bolest predstavlja zamor koji nastaje kao posledica ili prati kancer.
12. So za upotrebu prema patentnom zahtevu 11,
naznačenu time, što navedena autoimuna bolest predstavlja poremećaj kože, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, juvenilni artritis, dijabetes tipa I, lupus, inflamatornu bolest creva, Kronovu bolest, mijasteniju gravis, imunoglobulinsku nefropatiju, miokarditis ili autoimuni poremećaj štitne žlezde; ili naznačenu time, što navedena autoimuna bolest predstavlja bulozni poremećaj kože; ili naznačenu time, što navedeni poremećaj kože predstavlja atopijski dermatitis, psorijazu, preosetljivost kože, iritaciju kože, osip, kontaktni dermatitis ili alergijsku kontaktnu preosetljivost kože; ili naznačenu time, što navedena virusna bolest predstavlja bolest izazvanu Epštajn-Bar virusom (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, Varicella-Zoster virusom (VZV) ili humanim papiloma virusom (HPV); ili
naznačenu time, što navedeni kancer predstavlja solidan tumor; ili
naznačenu time, što navedeni kancer predstavlja kancer prostate, renalni kancer, kancer jetre, kancer dojke, kancer pluća, kancer štitne žlezde, Kapošijev sarkom, Kastelmanovu bolest ili kancer pankreasa; ili
naznačenu time, što navedeni kancer predstavlja hematološki kancer; ili
naznačenu time, što navedeni kancer predstavlja kancer kože; ili
naznačenu time, što navedeni kancer predstavlja multipli mijelom; ili
naznačenu time, što se najmanje jedna mutacija pomenutog mutiranog JAK2 nalazi u pseudo-kinaznom domenu navedenog JAK2; ili
naznačenu time, što navedeni mijeloproliferativni poremećaj (MPD) predstavlja policitemiju vera (PV), esencijalnu trombocitemiju (ET), mijeloidnu metaplaziju sa mijelofibrozom (MMM), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu mijelomonocitnu leukemiju (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES) ili sistemsku bolest mast ćelija (SMCD); ili
naznačenu time, što navedena inflamatorna bolest predstavlja inflamatornu bolest oka; ili naznačenu time, što navedena inflamatorna bolest predstavlja inflamatornu bolest disajnih puteva; ili naznačenu time, što navedena inflamatorna bolest predstavlja inflamatornu miopatiju; ili naznačenu time, što navedena inflamatorna bolest predstavlja miokarditis.
13. So za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačenu time, što navedeni bulozni poremećaj kože predstavlja pemfigus vulgaris (PV) ili bulozni pemfigoid (BP) ; ili
naznačenu time, što navedeni kancer predstavlja kancer prostate; ili
naznačenu time, što navedeni hematološki kancer predstavlja limfom, leukemiju ili multipli mijelom; ili naznačenu time, što navedeni kancer kože predstavlja kutani T-ćelijski limfom ili kutani B-ćelijski limfom; ili
naznačenu time, š to navedeno inflamatorno oboljenje oka predstavlja iritis, uveitis, skleritis ili konjuktivitis; ili
naznačenu time, što se navedeno inflamatorno oboljnje disajnih puteva odnosi na gornji respiratorni trakt; ili
naznačenu time, što se navedeno inflamatorno oboljnje disajnih puteva odnosi na donji respiratorni trakt.
14. So prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 za upotrebu u tretmanu raka; poremećaja kože;
upalnog procesa; reumatoidnog artritisa; kancera prostate; psorijaze; multiplog mijeloma; mijeloidne metaplazije sa mijelofibrozom (MMM); policitemije vera (PV); esencijalne trombocitemije (ET); fungoidne mikoze; hematološkog kancera; hronične mijeloidne leukemije (CML); akutne limfoblasne leukemije (ALL); ili hronične mijelomonocitne leukemije (CMML).
15. So prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5 za upotrebu u tretmanu mijeloidne metaplazije sa mijelofibrozom (MMM); policitemije vera (PV) ili esencijalne trombocitemije (ET).
16. (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilna kisela so fosforne kiseline za upotrebu u tretmanu mijeloproliferativnog poremećaja.
17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, naznačen time, što pomenuti mijeloproliferativni poremećaj predstavlja mijeloidna metaplazija sa mijelofibrozom (MMM); policitemija vera (PV) ili esencijalna trombocitemija (ET).
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20140152A 2007-06-13 2008-06-12 Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila RS53245B2 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94370507P 2007-06-13 2007-06-13
EP08770794.9A EP2173752B2 (en) 2007-06-13 2008-06-12 Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
PCT/US2008/066662 WO2008157208A2 (en) 2007-06-13 2008-06-12 Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS53245B RS53245B (sr) 2014-08-29
RS53245B2 true RS53245B2 (sr) 2022-10-31

Family

ID=40029273

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190251A RS58449B1 (sr) 2007-06-13 2008-06-12 Upotreba soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h- pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropionitrila
RS20160375A RS54878B1 (sr) 2007-06-13 2008-06-12 Kristalne soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropionitril
RS20140152A RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2008-06-12 Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190251A RS58449B1 (sr) 2007-06-13 2008-06-12 Upotreba soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h- pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropionitrila
RS20160375A RS54878B1 (sr) 2007-06-13 2008-06-12 Kristalne soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropionitril

Country Status (41)

Country Link
US (10) US20080312259A1 (sr)
EP (6) EP2740731B1 (sr)
JP (1) JP5475653B2 (sr)
KR (2) KR20150036210A (sr)
CN (2) CN103524509B (sr)
AU (1) AU2008266183B2 (sr)
BR (1) BRPI0814254B8 (sr)
CA (1) CA2689663C (sr)
CO (1) CO6251256A2 (sr)
CR (1) CR11151A (sr)
CU (2) CU24179B1 (sr)
CY (3) CY1115145T1 (sr)
DK (3) DK2173752T4 (sr)
DO (1) DOP2009000280A (sr)
EA (1) EA019784B1 (sr)
EC (1) ECSP099802A (sr)
ES (4) ES2575797T3 (sr)
GE (1) GEP20125533B (sr)
GT (1) GT200900314A (sr)
HR (3) HRP20140541T4 (sr)
HU (2) HUE029236T2 (sr)
IL (5) IL202524A (sr)
LT (1) LT3070090T (sr)
MA (1) MA31517B1 (sr)
ME (1) ME00960B (sr)
MX (2) MX2009013402A (sr)
MY (1) MY154969A (sr)
NI (1) NI200900216A (sr)
NO (1) NO2019025I1 (sr)
NZ (1) NZ581803A (sr)
PL (3) PL2173752T5 (sr)
PT (2) PT2173752E (sr)
RS (3) RS58449B1 (sr)
SG (3) SG10201912675VA (sr)
SI (3) SI3070090T1 (sr)
SM (1) SMP201000002B (sr)
TN (1) TN2009000514A1 (sr)
TR (1) TR201903488T4 (sr)
UA (1) UA99467C2 (sr)
WO (1) WO2008157208A2 (sr)
ZA (1) ZA200908826B (sr)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060106020A1 (en) * 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007053452A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
HUE028588T2 (hu) 2005-12-13 2016-12-28 Incyte Holdings Corp Heteroaril-szubsztituált pirrolo[2,3-b]piridinek és pirrolo[2,3-b]pirimidinek mint Janus-kináz inhibitorok
ES2415863T3 (es) * 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
EP2740731B1 (en) 2007-06-13 2016-03-23 Incyte Holdings Corporation Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
EA020777B1 (ru) * 2007-11-16 2015-01-30 Инсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
MY165582A (en) * 2008-03-11 2018-04-05 Incyte Holdings Corp Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
WO2010083283A2 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Incyte Corporation Processes for preparing jak inhibitors and related intermediate compounds
CA2752885A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Ambit Biosciences Corporation Jak kinase modulating quinazoline derivatives and methods of use thereof
NZ596479A (en) 2009-05-22 2014-01-31 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
BRPI1012108B8 (pt) 2009-05-22 2021-05-25 Incyte Corp composto 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]octa no- ou heptano-nitrila, sua composição, seus usos e processo para preparar um sal de ácido fosfórico
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EA021478B1 (ru) * 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
US20110207754A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
CA2792508C (en) 2010-03-10 2018-01-16 Incyte Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
EA202091303A3 (ru) 2010-05-21 2021-05-31 Инсайт Холдингс Корпорейшн Композиция ингибитора jak для местного применения
EP2611789A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline compounds and methods of use thereof
PT2635299T (pt) * 2010-11-02 2019-10-14 Univ Columbia Métodos de tratamento de distúrbios de perda de cabelo
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
WO2012112847A1 (en) * 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
CN103608012A (zh) * 2011-06-14 2014-02-26 诺华股份有限公司 在癌症如骨髓增殖性肿瘤治疗中的帕比司他与鲁索利替尼的组合
US8691807B2 (en) 2011-06-20 2014-04-08 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
CN102921007B (zh) * 2011-08-09 2014-12-10 中国科学院上海生命科学研究院 防治胰岛素抵抗和糖尿病的方法和试剂
WO2013023119A1 (en) * 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9089574B2 (en) * 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US10821111B2 (en) 2011-11-30 2020-11-03 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US20130310340A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
EP3450434B1 (en) * 2012-06-15 2021-02-24 CoNCERT Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of ruxolitinib
WO2014013014A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations
EA201590272A1 (ru) 2012-07-27 2015-05-29 Рациофарм Гмбх Пероральные дозированные формы для модифицированного высвобождения, содержащие руксолитиниб
CA2888816A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
KR102242077B1 (ko) 2012-11-15 2021-04-20 인사이트 홀딩스 코포레이션 룩솔리티니브의 서방성 제형
WO2014124280A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Improved diagnostic, prognostic, and monitoring methods for multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, and b-cell non-hodgkin lymphoma
EP3489239B1 (en) 2013-03-06 2021-09-15 Incyte Holdings Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
CR20190156A (es) 2013-05-17 2019-05-16 Incyte Corp Derivados de bipirazol como inhibidores jak
MX376856B (es) 2013-08-07 2025-03-07 Incyte Holdings Corp Formas de dosificacion de liberacion prolongada para un inhibidor de jak 1 (cinasa de janus 1).
US20160237158A1 (en) * 2013-09-23 2016-08-18 Institut National De La Santé Et Da La Recherche Médicale (Inserm) Methods and Compositions for Targeting Tumor Microenvironment and for preventing Metastasis
CA3158254C (en) 2014-04-08 2024-05-21 Incyte Corporation Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitors
SG11201609016VA (en) 2014-04-30 2016-11-29 Incyte Corp Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CN105218548A (zh) * 2014-06-09 2016-01-06 上海海和药物研究开发有限公司 一种新型杂环化合物及其制备方法和作为激酶抑制剂的用途
WO2016024232A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor
SMT202100674T1 (it) 2014-08-11 2022-01-10 Acerta Pharma Bv Combinazioni terapeutiche di un inibitore di btk e un inibitore di bcl-2
RS63364B1 (sr) 2014-08-11 2022-07-29 Acerta Pharma Bv Terapeutske kombinacije btk inhibitora, pd-1 inhibitora i/ili pd-l1 inhibitora
WO2016026975A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Ratiopharm Gmbh Salt of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl)-lh-pyrazol-l-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile with benzenesulfonic acid
ES2874537T3 (es) * 2014-08-21 2021-11-05 Ratiopharm Gmbh Sal oxalato de ruxolitinib
WO2016035014A1 (en) * 2014-09-01 2016-03-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of ruxolitinib phosphate
WO2016063294A2 (en) * 2014-10-20 2016-04-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d], pyrimidin-4-yl)-1 h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile phosphate and its polymorphs thereof
CZ2014773A3 (cs) 2014-11-10 2016-05-18 Zentiva, K.S. Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
US20170335324A1 (en) 2014-11-12 2017-11-23 The General Hospital Corporation Methods for treating neurodegenerative diseases
CZ2015496A3 (cs) 2015-07-14 2017-01-25 Zentiva, K.S. Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava
DK3402515T3 (da) 2016-01-12 2021-11-15 Oncotracker Inc Forbedrede fremgangsmåder til monitorering af et individs immunstatus
CZ201629A3 (cs) 2016-01-22 2017-08-02 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
CN107573348B (zh) * 2016-01-29 2019-09-03 上海宣创生物科技有限公司 巴瑞克替尼三氟乙酸盐b晶型及其制备方法
CN105601635B (zh) * 2016-02-01 2017-12-12 上海宣创生物科技有限公司 巴瑞克替尼磷酸盐的a晶型、h晶型和i晶型及其制备方法
WO2017173451A1 (en) * 2016-04-01 2017-10-05 The General Hospital Corporation Targeting innate immune signaling in neuroinflammation and neurodegeneration
CN107759600A (zh) * 2016-06-16 2018-03-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
WO2018041989A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2
RU2644155C1 (ru) * 2016-12-12 2018-02-08 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ
AU2017376398B2 (en) * 2016-12-14 2021-07-15 Intervet International B.V. Aminopyrazoles as selective janus kinase inhibitors
US11635435B2 (en) 2017-06-13 2023-04-25 Oncotracker, Inc. Diagnostic, prognostic, and monitoring methods for solid tumor cancers
US10800775B2 (en) 2017-11-03 2020-10-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrmidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
BR112020008850A2 (pt) * 2017-11-03 2020-10-20 Aclaris Therapeutics, Inc. composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença mediada por jak1 e jak3
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
MD3746429T2 (ro) 2018-01-30 2022-08-31 Incyte Corp Procedee pentru prepararea de (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonicotinil)piperidin-4-onă)
CA3091339A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
RU2020132460A (ru) 2018-03-08 2022-04-08 Новартис Аг Применение антитела к p-селектину
WO2019191679A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
KR20260080448A (ko) 2018-03-30 2026-06-02 인사이트 코포레이션 Jak 억제제를 사용하는 화농성 한선염의 치료
CN112567247A (zh) 2018-04-13 2021-03-26 因赛特公司 用于移植物抗宿主病的生物标志物
IL278889B2 (en) 2018-06-01 2025-11-01 Incyte Corp Dosing regimen for the treatment of pi3k related disorders
CA3108065C (en) 2018-07-31 2025-10-07 Loxo Oncology, Inc. SPRAY-DRIED DISPERSIONS, FORMULATIONS AND POLYMORPHIES OF (S)-5-AMINO-3-(4-((5-FLUORO-2-METHOXYBENZAMIDO)METHYL)PHENYL)(1,1,1-TRIFLUOROPROPANE-2-YL)-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
JP7591500B2 (ja) 2018-08-10 2024-11-28 アクラリス セラピューティクス，インコーポレイテッド ピロロピリミジンｉｔｋ阻害剤
WO2020039401A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag Treatment comprising il-1βeta binding antibodies and combinations thereof
BR112021004063A2 (pt) 2018-09-04 2021-05-25 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc amidas heterocíclicas com 5 a 7 membros como inibidores de jak
KR20210109522A (ko) 2018-10-31 2021-09-06 인사이트 코포레이션 혈액 질환의 치료를 위한 병용 요법
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
JP7414827B2 (ja) 2018-12-20 2024-01-16 インサイト・コーポレイション アクチビン受容体様キナーゼ－２の阻害剤としてのイミダゾピリダジン及びイミダゾピリジン化合物
UA130579C2 (uk) 2019-03-05 2026-03-25 Інсайт Корпорейшн Інгібітори шляхів jak1 для лікування хронічної дисфункції алотрансплантата легень
WO2020201362A2 (en) 2019-04-02 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
WO2020212395A1 (en) 2019-04-16 2020-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
PH12021552036A1 (en) 2019-05-02 2022-05-23 Aclaris Therapeutics Inc Substituted pyrrolopyridines as jak inhibitors
US11602536B2 (en) * 2019-06-10 2023-03-14 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo by a JAK inhibitor
AU2020307667A1 (en) 2019-06-27 2022-01-20 Crispr Therapeutics Ag Use of chimeric antigen receptor T cells and NK cell inhibitors for treating cancer
WO2021046350A1 (en) 2019-09-05 2021-03-11 Incyte Corporation Ruxolitinib formulation for reduction of itch in atopic dermatitis
BR112022004225A2 (pt) 2019-09-16 2022-05-31 Novartis Ag Uso de um inibidor de mdm2 para o tratamento de mielofibrose
JP2022548627A (ja) 2019-09-16 2022-11-21 ノバルティス アーゲー 骨髄線維症の治療のための、高親和性のリガンドを遮断するヒト化抗ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３（ｔｉｍ－３）ｉｇｇ４抗体の使用
CA3156007A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Disc Medicine, Inc. METHODS OF TREATING MYELOFIBROSE AND ASSOCIATED CONDITIONS
WO2021072116A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
US12360120B2 (en) 2019-10-10 2025-07-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
JP7518900B2 (ja) 2019-10-16 2024-07-18 インサイト・コーポレイション 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
TW202131926A (zh) 2019-11-22 2021-09-01 美商英塞特公司 包含alk2抑制劑及jak2抑制劑的組合療法
EP3892280A3 (en) 2020-04-09 2022-01-12 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
WO2021206766A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
US11324750B2 (en) 2020-04-09 2022-05-10 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection
ES3075793T3 (en) 2020-05-13 2026-08-07 Disc Medicine Inc Anti-hemojuvelin (hjv) antibodies for treating myelofibrosis
AU2021273014A1 (en) 2020-05-13 2022-11-17 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Anti-hemojuvelin (HJV) antibodies for treating anemia of chronic disease
SI4157831T1 (sl) 2020-06-02 2025-02-28 Incyte Corporation Postopki za pripravo zaviralca jak1
HRP20251457T1 (hr) 2020-06-03 2026-01-02 Incyte Corporation Kombinacija ruksolitiniba s incb057643 za uporabu u liječenju mijeloproliferativnih neoplazmi
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP4171585A1 (en) 2020-06-26 2023-05-03 CRISPR Therapeutics AG Allogeneic cell therapy of b cell malignancies using genetically engineered t cells targeting cd19
CA3192055A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
IL300555A (en) 2020-08-18 2023-04-01 Incyte Corp Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
US20230364095A1 (en) 2020-09-16 2023-11-16 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo
US20230414620A1 (en) 2020-10-02 2023-12-28 Incyte Corporation Topical ruxolitinib for treating lichen planus
TW202227076A (zh) 2020-10-08 2022-07-16 瑞士商諾華公司 Ｅｒｋ抑制劑用於治療骨髓纖維化之用途
US20240000777A1 (en) 2020-10-08 2024-01-04 Novartis Ag Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
PT4255442T (pt) 2020-12-04 2025-05-19 Incyte Corp Inibidor de jak com um análogo da vitamina d para o tratamento de doenças da pele
IL303238A (en) 2020-12-08 2023-07-01 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
CA3207859A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Incyte Corporation Combination therapy comprising jak pathway inhibitor and rock inhibitor
EP4297750A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Impact Biomedicines, Inc. Use of a bet inhibitor alone or in combination with fedratinib or ruxolitinib for treating a hematological malignancy such as myelofibrosis
AU2022270072A1 (en) 2021-05-03 2023-11-02 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of prurigo nodularis
TW202317550A (zh) 2021-06-25 2023-05-01 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 作為jak抑制劑之咪唑吲唑化合物
CA3226714A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing baricitinib
JP2024540484A (ja) 2021-11-17 2024-10-31 アルトゥルバイオ， インコーポレイテッド 抗ｐｓｇｌ－１抗体をｊａｋ阻害剤と組み合わせて使用してｔ細胞媒介性炎症性疾患またはがんを治療する方法
WO2023102559A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine ph adjusting agent for treatment of skin diseases
US12642802B2 (en) * 2021-12-03 2026-06-02 Incyte Corporation Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine pH adjusting agent for treatment of skin diseases
US20250283174A1 (en) 2022-05-16 2025-09-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stem cells induced by chronic inflammation
CA3259499A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Incyte Corporation SOLID FORMS OF A JAK INHIBITOR AND THEIR PREPARATION METHOD
EP4565213A1 (en) 2022-08-03 2025-06-11 Medichem, S.A. Stable oral pharmaceutical formulation containing ruxolitinib hemifumarate
WO2024099396A1 (zh) * 2022-11-11 2024-05-16 浙江奥翔药业股份有限公司 芦可替尼晶体及其药物组合物
WO2024187416A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib
WO2024187415A1 (en) 2023-03-15 2024-09-19 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib
WO2024216287A1 (en) * 2023-04-14 2024-10-17 Emory University Uses of jak inhibitors in the management of sepsis and comorbidities
WO2024243225A1 (en) 2023-05-21 2024-11-28 Incyte Corporation Topical ruxolitinib foam
EP4491175A1 (en) 2023-07-10 2025-01-15 Genepharm S.A. A solid oral composition of ruxolitinib
US12247034B1 (en) 2024-04-19 2025-03-11 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Crystalline form of deuruxolitinib phosphate
KR20260035991A (ko) 2024-08-26 2026-03-13 인사이트 코포레이션 룩소리티닙의 약학적으로 허용 가능한 염의 국소 피부 제형
US20260060987A1 (en) 2024-09-03 2026-03-05 Incyte Corporation Methods and compositions for radioprotection and mitigation of radiation-induced injury using kinase inhibitors
WO2026093435A1 (en) 2024-10-31 2026-05-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of jak inhibitors for enhancing the potency of immunotherapy in the treament of cancer

Family Cites Families (286)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3832460A (en) * 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
GB2030584B (en) 1978-10-03 1983-03-23 Lankro Chem Ltd Photopolymerisable solder resist compositions
JPS5553537A (en) 1978-10-13 1980-04-19 Barron Robert Michael Abrasive foam material and its preparation
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
JPH0781138B2 (ja) 1986-12-02 1995-08-30 株式会社資生堂 抗酸化剤
KR0155955B1 (ko) 1989-10-11 1998-11-16 이따가끼 히로시 2 환성 피리미딘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 의약제제
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
US6638905B2 (en) 1993-06-18 2003-10-28 The Salk Institute For Biological Studies Cloning and recombinant production of CFR receptor(s)
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
MX9800136A (es) 1995-07-05 1998-03-29 Du Pont Pirimidinonas fungicidas.
PL188959B1 (pl) 1995-07-06 2005-05-31 Novartis Ag Pirolopirymidyny i sposoby ich wytwarzania
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
JP2000504023A (ja) 1996-04-03 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌治療方法
WO1997038664A2 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
AU3215197A (en) 1996-05-30 1998-01-05 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) * 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
WO1998044797A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US5908841A (en) 1997-08-11 1999-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-b:2',3'-e!azepine-6-ones and their use in the prevention of treatment of HIV infection
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU4231299A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
AU3951899A (en) 1998-06-19 2000-01-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
EA004032B1 (ru) * 1998-09-10 2003-12-25 Нюкомед Данмарк А/С Фармацевтические композиции лекарственных веществ с быстрым высвобождением
JP3869128B2 (ja) 1998-09-11 2007-01-17 株式会社ルネサステクノロジ 半導体集積回路装置の製造方法
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
EP1165084A4 (en) 1999-03-03 2002-05-15 Merck & Co Inc INHIBITORS OF PRENYL PROTEIN TRANSFERASES
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
ES2223588T3 (es) 1999-10-13 2005-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de imidazolidinona sustituidos.
OA12118A (en) * 1999-12-10 2006-05-04 Pfizer Prod Inc PyrroloÄ2,3-dÜpyrimidine compounds.
HUP0203895A3 (en) * 1999-12-24 2004-09-28 Aventis Pharma Ltd West Mallin Substituted azaindoles and pharmaceutical compositions containing them and their use
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
PT1142566E (pt) 2000-04-07 2004-02-27 Medidom Lab Formulacao oftalmica topica na forma de uma solucao aquosa e uso de uma ciclosporina em associacao com acido hialuronico ou um de seus sais e com polisorbato 80
WO2001081345A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Aromatic amide compounds
DE60144277D1 (de) 2000-04-25 2011-05-05 Icos Corp Hemmer der menschlichen phosphatidyl-inositol-3-kinase delta
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
CA2412215A1 (en) 2000-06-16 2001-12-27 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CA2413313C (en) * 2000-06-23 2011-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
OA12292A (en) 2000-06-26 2003-11-11 Pfizer Prod Inc PyrroloÄ2,3-dÜpyrimidine compounds as immunosuppressive agents.
EP1294358B1 (en) 2000-06-28 2004-08-18 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
CA2430539C (en) 2000-12-05 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
WO2002060492A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
JP4316893B2 (ja) * 2001-05-16 2009-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
CA2455181C (en) * 2001-08-01 2010-04-06 Merck & Co., Inc. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
CN100391958C (zh) 2001-09-19 2008-06-04 安万特医药股份有限公司 化合物
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
PT1441737E (pt) 2001-10-30 2006-12-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de estrutura como inibidores da actividade do receptor de tirosina cinase flt3
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
US6949668B2 (en) 2001-11-30 2005-09-27 Teijin Limited Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
EP1506189A1 (en) * 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
US7125888B2 (en) 2002-05-02 2006-10-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
BR0309844A (pt) 2002-05-07 2005-02-15 Control Delivery Sys Inc Processos para formação de um dispositivo para a distribuição de droga
CA2486183C (en) 2002-05-23 2012-01-10 Cytopia Pty Ltd. Protein kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
US7385018B2 (en) 2002-06-26 2008-06-10 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, process for producing the same, and hot-melt adhesive composition containing the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
JP2006502183A (ja) 2002-09-20 2006-01-19 アルコン，インコーポレイテッド ドライアイ障害の処置のためのサイトカイン合成インヒビターの使用
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
WO2004047843A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) * 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
CA2515132C (en) 2003-02-07 2012-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrroles useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7547794B2 (en) 2003-04-03 2009-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
WO2005020921A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
US7358255B2 (en) 2003-10-24 2008-04-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
CA2545192A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
RU2006120956A (ru) 2003-12-17 2008-01-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Пирроло{2, 3-d}пиримидиновые соединения для лечения отторжения трансплантата
JP5138938B2 (ja) 2003-12-19 2013-02-06 プレキシコン インコーポレーテッド Ｒｅｔ調節剤の開発のための化合物および方法
US7338968B2 (en) 2003-12-19 2008-03-04 Schering Corporation Thiadiazoles AS CXC- and CC- chemokine receptor ligands
EP2228369A1 (en) 2003-12-23 2010-09-15 Astex Therapeutics Ltd. Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050153989A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-14 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
CA2559285A1 (en) 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
ES2364340T3 (es) 2004-03-30 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas.
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
US20060106020A1 (en) * 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
WO2005105146A1 (en) 2004-05-03 2005-11-10 Novartis Ag Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
MXPA06013250A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Abbott Lab Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos.
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
MXPA06014247A (es) 2004-06-10 2007-03-12 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina quinasa.
WO2006001463A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
EP2325184A1 (en) 2004-06-30 2011-05-25 Vertex Pharmceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) * 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
CN101006186A (zh) 2004-08-23 2007-07-25 财团法人牧岩生命工学研究所 用于检测sars冠状病毒的引物和探针，包括该引物和/或探针的试剂盒及其检测方法
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
CN101899049A (zh) 2004-10-13 2010-12-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二取代吡唑并苯并二氮杂*类
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
DE602005023763D1 (de) 2004-11-04 2010-11-04 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete pyrazoloä1,5-aüpyrimidine
RU2007123675A (ru) 2004-11-24 2008-12-27 Новартис АГ (CH) Комбинации ингибиторов jak
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
WO2006065916A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(s)-hode and its analogs
US7981065B2 (en) 2004-12-20 2011-07-19 Cardiac Pacemakers, Inc. Lead electrode incorporating extracellular matrix
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
US20090124635A1 (en) 2005-01-20 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
US8633205B2 (en) * 2005-02-03 2014-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as inhibitors of protein kinases
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2006101783A2 (en) 2005-03-15 2006-09-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
BRPI0610514A2 (pt) 2005-04-05 2016-11-16 Pharmacopeia Inc composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
JP2008545660A (ja) 2005-05-20 2008-12-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピロロピリジン化合物
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006133411A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Targegen, Inc. Methods and compositions for the treatment of ocular disorders
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
MY153898A (en) 2005-06-22 2015-04-15 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2007010876A (ja) 2005-06-29 2007-01-18 Fujinon Corp レンズ駆動装置
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
WO2007038215A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
CN101801971A (zh) 2005-09-30 2010-08-11 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作janus激酶抑制剂的脱氮嘌呤
WO2007044894A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
PL1937664T3 (pl) 2005-10-14 2011-11-30 Sumitomo Chemical Co Związki hydrazydowe i ich zastosowanie jako pestycydy
BRPI0618011A2 (pt) 2005-10-28 2011-08-16 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito pró-apoptósico em um animal de sangue quente, para tratar doença e para produzir um efeito inibidor de jak em um animal de sangue quente
WO2007053452A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
HUE028588T2 (hu) 2005-12-13 2016-12-28 Incyte Holdings Corp Heteroaril-szubsztituált pirrolo[2,3-b]piridinek és pirrolo[2,3-b]pirimidinek mint Janus-kináz inhibitorok
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
WO2007076348A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Azaindole inhibitors of aurora kinases
NZ592968A (en) 2006-01-17 2012-08-31 Vertex Pharma Azaindoles substituted with either triazine or pyrimidine useful as inhibitors of janus kinases consisting of JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2
WO2007084667A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
EP1981887A2 (en) 2006-02-01 2008-10-22 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolo[2,3,b]pyridine derivatives useful as raf kinase inhibitors
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
RU2008140144A (ru) 2006-03-10 2010-04-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Азотосодержащее гетероциклическое производное и фармацевтическое средство, включающее такое производное в качестве активного ингредиента
EP2003132B1 (en) 2006-04-03 2014-03-05 Astellas Pharma Inc. Oxadiazole derivatives as S1P1 agonists
JP2009532475A (ja) * 2006-04-05 2009-09-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼの阻害剤として有用なデアザプリン
CA2647448A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 諾華公司 吡咯并嘧啶化合物及其用途
BRPI0713187A2 (pt) 2006-07-20 2012-10-16 Mehmet Kahraman método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
CA2660560A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
RU2009112719A (ru) 2006-09-08 2010-10-20 Новартис АГ (CH) Производные n-биарил(гетеро)арилсульфонамида, применимые в лечении заболеваний, опосредованных взаимодействием лимфоцитов
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
TW200831104A (en) 2006-10-04 2008-08-01 Pharmacopeia Inc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
TW200837064A (en) 2006-10-04 2008-09-16 Pharmacopeia Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
US7750007B2 (en) 2006-11-06 2010-07-06 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-beta]pyridazine and pyrazolo[1,5-alpha]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
GEP20125658B (en) 2006-11-22 2012-10-10 Incyte Corp Imidazotriazines and imidazo pyrimidines as kinase inhibitors
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
RU2009127095A (ru) 2006-12-15 2011-01-20 Эбботт Лэборетриз (Us) Новые оксадиазольные соединения
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
MX2009006543A (es) 2006-12-20 2009-06-26 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer.
ES2415863T3 (es) * 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
AU2007338210B2 (en) 2006-12-22 2013-01-31 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
CN101679266B (zh) 2007-03-01 2015-05-06 诺华股份有限公司 Pim激酶抑制剂及其应用方法
UA101611C2 (ru) 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2740731B1 (en) 2007-06-13 2016-03-23 Incyte Holdings Corporation Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
WO2009007839A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
BRPI0815042A2 (pt) 2007-08-01 2015-02-10 Pfizer Compostos de pirazol
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
CA2743756A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
EA020777B1 (ru) * 2007-11-16 2015-01-30 Инсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009089804A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry As Cr, V.V.I. Novel cytostatic 7-deazapurine nucleosides
UA106037C2 (uk) 2008-02-04 2014-07-25 Мерк'Юрі Терап'Ютікс, Інк. Модулятори ampk (амф-активованої протеїнкінази)
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
MY165582A (en) 2008-03-11 2018-04-05 Incyte Holdings Corp Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
WO2009115572A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
MX2010013562A (es) 2008-06-26 2011-02-15 Anterios Inc Aplicacion dermica.
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
RS53382B (sr) 2008-08-20 2014-10-31 Zoetis Llc Jedinjenja pirol [2,3-d]pirimidina
JP5564045B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-30 ノバルティス アーゲー 二環式キナーゼ阻害剤
PT2344474E (pt) 2008-09-02 2015-12-28 Novartis Ag Derivados de picolinamida como inibidores de cinase
WO2010026122A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Heterocyclic pim-kinase inhibitors
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
WO2010083283A2 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Incyte Corporation Processes for preparing jak inhibitors and related intermediate compounds
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
NZ596479A (en) 2009-05-22 2014-01-31 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
BRPI1012108B8 (pt) 2009-05-22 2021-05-25 Incyte Corp composto 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]octa no- ou heptano-nitrila, sua composição, seus usos e processo para preparar um sal de ácido fosfórico
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011029802A1 (en) 2009-09-08 2011-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
EA021478B1 (ru) 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
EA022120B1 (ru) 2009-10-20 2015-11-30 Целльзом Лимитид Аналоги гетероциклил пиразолопиримидина в качестве ингибиторов jak
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
EP2504032A4 (en) 2009-11-24 2013-06-19 Alderbio Holdings Llc IL-6 ANTAGONISTS FOR PREVENTING OR TREATING THROMBOSIS
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
CN102712640A (zh) 2010-01-12 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
US20110207754A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
CA2792508C (en) 2010-03-10 2018-01-16 Incyte Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
KR20130094710A (ko) 2010-04-14 2013-08-26 어레이 바이오파마 인크. Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
EA202091303A3 (ru) 2010-05-21 2021-05-31 Инсайт Холдингс Корпорейшн Композиция ингибитора jak для местного применения
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2012003457A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
WO2012045020A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
CN101974161B (zh) 2010-09-30 2012-10-31 中国科学院西双版纳热带植物园 一种溶解和快速水解木质纤维素生物质的方法及其设备和应用
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
EA201390815A1 (ru) 2010-12-03 2013-12-30 Им Байосайенсиз Острелиа Пти Лтд. Лечение jak2-опосредованных состояний
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
US8691807B2 (en) 2011-06-20 2014-04-08 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
EP2890691B1 (en) 2012-08-31 2018-04-25 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
US9263059B2 (en) 2012-09-28 2016-02-16 International Business Machines Corporation Deep tagging background noises
US20140095210A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 CareRev, Inc. Computer-implemented method and system for facilitating information sharing, communication, and collaboration in a healthcare facility
CA2888816A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
KR102242077B1 (ko) 2012-11-15 2021-04-20 인사이트 홀딩스 코포레이션 룩솔리티니브의 서방성 제형
EP3489239B1 (en) 2013-03-06 2021-09-15 Incyte Holdings Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor
CR20190156A (es) 2013-05-17 2019-05-16 Incyte Corp Derivados de bipirazol como inhibidores jak
TWI503855B (zh) 2013-07-05 2015-10-11 Timotion Technology Co Ltd 極限開關及具有該開關之線性致動器
MX376856B (es) 2013-08-07 2025-03-07 Incyte Holdings Corp Formas de dosificacion de liberacion prolongada para un inhibidor de jak 1 (cinasa de janus 1).
EA201690421A1 (ru) 2013-08-20 2016-06-30 Инсайт Корпорейшн Положительный эффект в форме увеличения продолжительности жизни у больных с солидными опухолями с повышенными уровнями c-реактивного белка
SG11201607083VA (en) 2014-02-28 2016-09-29 Incyte Corp Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
CA3158254C (en) 2014-04-08 2024-05-21 Incyte Corporation Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitors
SG11201609016VA (en) 2014-04-30 2016-11-29 Incyte Corp Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1

Also Published As

Publication number Publication date
CU20090213A7 (es) 2011-04-26
US20190046534A1 (en) 2019-02-14
ES2467665T5 (es) 2022-11-03
IL202524A0 (en) 2010-06-30
CA2689663A1 (en) 2008-12-24
KR20100049010A (ko) 2010-05-11
CY1117693T1 (el) 2017-05-17
HRP20160717T1 (hr) 2016-07-15
US9376439B2 (en) 2016-06-28
EA201070013A1 (ru) 2010-06-30
LT3070090T (lt) 2019-06-25
ME00960B (me) 2012-06-20
SG10201912675VA (en) 2020-02-27
PL2173752T3 (pl) 2014-08-29
US20140094476A1 (en) 2014-04-03
HUE043732T2 (hu) 2019-09-30
SI3070090T1 (sl) 2019-04-30
BRPI0814254B8 (pt) 2021-05-25
US10016429B2 (en) 2018-07-10
US20220288078A1 (en) 2022-09-15
CU20120155A7 (es) 2013-01-30
PL3070090T3 (pl) 2019-07-31
SG10201509887UA (en) 2016-01-28
IL232410A0 (en) 2014-06-30
SI2173752T1 (sl) 2014-07-31
JP5475653B2 (ja) 2014-04-16
NZ581803A (en) 2012-05-25
SI2740731T1 (sl) 2016-07-29
CA2689663C (en) 2016-08-09
KR20150036210A (ko) 2015-04-07
EA019784B1 (ru) 2014-06-30
DOP2009000280A (es) 2010-03-31
SI2173752T2 (sl) 2022-09-30
RS58449B1 (sr) 2019-04-30
EP3495369B1 (en) 2021-10-27
EP3070090A1 (en) 2016-09-21
DK3070090T3 (en) 2019-03-18
RS53245B (sr) 2014-08-29
TN2009000514A1 (en) 2011-03-31
ZA200908826B (en) 2014-05-28
DK2740731T3 (en) 2016-04-11
CN101932582B (zh) 2013-09-25
EP4606378A2 (en) 2025-08-27
CY1115145T1 (el) 2016-12-14
CU23933B1 (es) 2013-07-31
US8822481B1 (en) 2014-09-02
US11213528B2 (en) 2022-01-04
BRPI0814254A8 (pt) 2017-07-11
US10610530B2 (en) 2020-04-07
SMP201000002B (it) 2010-07-13
IL287708A (en) 2021-12-01
EP4011883A1 (en) 2022-06-15
ES2575797T3 (es) 2016-07-01
EP4011883B1 (en) 2025-04-23
AU2008266183A1 (en) 2008-12-24
JP2010529209A (ja) 2010-08-26
EP2173752A2 (en) 2010-04-14
US8829013B1 (en) 2014-09-09
US20140094477A1 (en) 2014-04-03
IL287708B1 (en) 2023-01-01
KR101549876B1 (ko) 2015-09-03
US20080312259A1 (en) 2008-12-18
BRPI0814254A2 (pt) 2015-01-06
US20160339031A1 (en) 2016-11-24
US20200197401A1 (en) 2020-06-25
IL264276B (en) 2021-02-28
ECSP099802A (es) 2010-01-29
EP4606378A3 (en) 2025-11-05
HRP20140541T4 (hr) 2022-08-19
PL2740731T3 (pl) 2016-10-31
EP3495369A1 (en) 2019-06-12
WO2008157208A3 (en) 2009-02-12
IL280401A (en) 2021-03-01
HRP20190385T1 (hr) 2019-04-19
HK1143161A1 (en) 2010-12-24
MX342814B (es) 2016-10-13
PT2173752E (pt) 2014-05-30
TR201903488T4 (tr) 2019-04-22
MX2009013402A (es) 2010-02-24
AU2008266183B2 (en) 2013-09-12
EP2173752B1 (en) 2014-03-19
IL264276A (en) 2019-02-28
EP2740731B1 (en) 2016-03-23
MA31517B1 (fr) 2010-07-01
WO2008157208A2 (en) 2008-12-24
SMAP201000002A (it) 2010-05-07
RS54878B1 (sr) 2016-10-31
GEP20125533B (en) 2012-05-25
MY154969A (en) 2015-08-28
CN103524509B (zh) 2016-03-02
CU24179B1 (es) 2016-04-25
US20140303196A1 (en) 2014-10-09
IL280401B (en) 2021-12-01
IL202524A (en) 2017-03-30
DK2173752T3 (da) 2014-03-31
PL2173752T5 (pl) 2022-12-05
EP2173752B2 (en) 2022-07-13
DK2173752T4 (en) 2022-08-01
HUE029236T2 (en) 2017-02-28
HK1198652A1 (en) 2015-05-22
GT200900314A (es) 2010-09-21
UA99467C2 (xx) 2012-08-27
CO6251256A2 (es) 2011-02-21
ES2467665T3 (es) 2014-06-12
CY1121338T1 (el) 2020-05-29
NI200900216A (es) 2011-09-05
CN101932582A (zh) 2010-12-29
BRPI0814254B1 (pt) 2021-03-16
CR11151A (es) 2010-03-16
ES2714092T3 (es) 2019-05-27
CN103524509A (zh) 2014-01-22
NO2019025I1 (no) 2019-06-11
EP3070090B1 (en) 2018-12-12
HRP20140541T1 (hr) 2014-07-18
US8722693B2 (en) 2014-05-13
EP2740731A1 (en) 2014-06-11
SG182198A1 (en) 2012-07-30
ES2903444T3 (es) 2022-04-01
PT3070090T (pt) 2019-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11213528B2 (en) Salts of the janus kinase inhibitor (R)-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
HK40076114B (en) Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
HK40076114A (en) Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
HK1230166A1 (en) Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
HK40008263B (en) Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
HK40008263A (en) Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
HK1230166B (en) Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
HK1198652B (en) Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
HK1143161B (en) Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile