ES2637295T3

ES2637295T3 - Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5h)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores mGluR2

Info

Publication number: ES2637295T3
Application number: ES14727824.6T
Authority: ES
Inventors: Michiel Luc Maria Van Gool; Sergio-Alvar Alonso-De Diego; José Maria CID-NÚÑEZ; Óscar DELGADO-GONZÁLEZ; Annelies Marie Antonius Decorte; Gregor James Macdonald; Antonius Adrianus Hendrikus Petrus Megens; Andrés Avelino TRABANCO-SUÁREZ; Aránzazu GARCÍA-MOLINA; José Ignacio ANDRÉS-GIL
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2013-06-04
Filing date: 2014-06-03
Publication date: 2017-10-11
Anticipated expiration: 2034-06-03
Also published as: CN107474050B; SG11201509938YA; US10106542B2; US10584129B2; TW201835084A; HRP20171051T1; CA2910507A1; KR20160015247A; NZ713458A; HK1246792A1; US20190055257A1; EA030426B1; TWI632144B; IL242868B; MX368861B; BR112015029982A2; CY1119499T1; JP2016524620A; SMT201700374T1; MX2015016692A

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una forma estereoisomérica del mismo, donde R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloC1-4, mono- o poli-halo alquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, -alquilC1-4-O-alquiloC1-4, monoo poli-haloalquilC1-4oxi, -alquilC1-4-OH, alquilC1-4tio, mono- o poli-haloalquilC1-4tio, ciano, cicloalquiloC3-7 opcionalmente sustituido por trifluorometilo y -SF5; o es**Fórmula** R2 se selecciona de**Fórmula** en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrógeno, halo, ciano, alquiloC1-4, - alquilC1-4-OH, cicloalquiloC3-7, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -alquilC1-4-O-alquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, mono- o polihaloalquilC1- 4oxi, 1-acetilazetidin-3-ilo y NR'R"; en donde R' se selecciona de hidrógeno y alquiloC1-4; R" se selecciona de hidrógeno y alquiloC1-4; o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico seleccionado del grupo de 1- azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo y 4-morfolinilo; en donde cada uno de los grupos heterocíclicos puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente que se selecciona de halo, hidroxilo, alquiloC1-4, mono- o polihaloalquiloC1- 4 y -(CO) alquiloC1-4; R3 se selecciona de hidrógeno y alquiloC1-4; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -alquilC1-4-O-alquiloC1-4 y -alquilC1-4- OH; o un N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

Description

5

10

15

20

25

30

DESCRIPCION

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a novedosos derivados de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona como moduladores alostericos negativos (NAM) del receptor de glutamato metabotropico subtipo 2 (“mGluR2”). La invencion tambien esta dirigida a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y composiciones para prevenir o tratar trastornos en los que esta implicado el subtipo mGluR2 de receptores metabotropicos.

Antecedentes de la invencion

El sistema glutamatergico en el SNC es uno de los sistemas neutrotransmisores que juegan un papel clave en varias funciones cerebrales. Los receptores de glutamato metabotropicos (mGluR) pertenecen a la familia acoplada a la protema G, y se han identificado ocho subtipos diferentes a la fecha, que se distribuyen en varias regiones cerebrales (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research, 326:483-504, 2006). Los mGluR participan en la modulacion de la transmision sinaptica y la excitabilidad neuronal en el SNC por union de glutamato. Esto activa el receptor para acoplarse con pares de senalizacion intracelular, produciendo eventos celulares (Niswender & Conn, Annual Review of Pharmacology & Toxicology 50:295-322, 2010).

Los mGluR se dividen ademas en tres subgrupos en base a sus propiedades farmacologicas y estructurales: grupo-I (mGluRI y mGluR5), grupo-II (mGluR2 y mGluR3) y grupo-III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8). Se considera que los ligandos del grupo II, tanto de modulacion ortoesterica como alosterica, son potencialmente utiles en el tratamiento de varios trastornos neurologicos, incluida la psicosis, trastornos del humor, enfermedad de Alzheimer y deficiencias cognitivas y de la memoria. Esto es consistente con su localizacion principal en areas del cerebro tales como la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research 326:483-504, 2006). Particularmente, se informa que los antagonistas y moduladores alostericos negativos tienen potencial para el tratamiento de trastornos del humor y disfuncion cognitiva o de la memoria. Esto se basa en hallazgos con antagonistas del receptor del grupo II y moduladores alostericos negativos evaluados en animales de laboratorio sometidos a un rango de condiciones experimentales que se consideran pertinentes para estos smdromes clmicos (Goeldner et al, Neuropharmacology 64:337-346, 2013). Ensayos clmicos se estan desarrollando, por ejemplo, con el antagonista de mGluR2/3 RO4995819 (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) en terapia conjunta en pacientes con Trastorno Depresivo Mayor que tienen una respuesta inadecuada al tratamiento actual con antidepresivos (Identificador de ClinicalTrials.gov NCT01457677, recuperado el 19 de febrero de 2014).

El documento WO 2013066736 (Merck Sharp & Dohme Corp.) describe compuestos de carboxamida de quinolina y carbonitrilo de quinolina como NAM de mGluR2. El documento WO2013174822 (Agentes terapeuticos de dominio) describe 4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-onas y 4H-pirrolo[1,2-a]quinazolin-5-onas y actividad de NAM de mGluR2 in vitro de las mismas. El documento WO 2014064028 (F. Hoffman-La Roche AG) divulga una seleccion de moduladores alostericos negativos de mGlu 2/3 y su uso potencial en el tratamiento de Trastornos del Espectro Autista (TEA).

Los receptores del grupo II principalmente se ubican en las terminales nerviosas presinapticas donde ejercen un bucle de respuesta negativo a la liberacion de glutamato en la sinasa (Kelmendi et al, Primary Psychiatry 13:80-86, 2006). La inhibicion funcional de estos receptores mediante antagonistas o moduladores alostericos negativos, por lo tanto, suelta el freno de la liberacion de glutamato, resultando en una senalizacion glutamatergica mejorada. Se cree que este efecto subyace a los efectos similares a los antidepresivos y procognitivos observados en especies preclmicas con inhibidores del receptor del Grupo II. Ademas, se ha demostrado que el tratamiento de ratones con antagonistas ortoestericos del grupo II mejora la senalizacion por parte de factores de crecimiento tales como el factor neurotrofico derivado deI cerebro (BDNF) (Koike et al, Behavioural Brain Research 238:48-52, 2013). Dado que se ha demostrado que el BDNF y otros factores de crecimiento estan cnticamente implicados en la mediacion de la plasticidad sinaptica, es probable que este mecanismo contribuya a las propiedades antidepresivas y procognitivas de estos compuestos. Por lo tanto, se considera que la inhibicion de mGluR de la familia receptora del grupo II representa un posible mecanismo terapeutico para trastornos neurologicos, incluida la depresion y la disfuncion cognitiva o de la memoria.

Descripcion de la invencion

La presente invencion se dirige a derivados de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona de Formula (I)

5

10

15

20

25

30

imagen1

y formas estereoisomericas de los mismos,

donde

R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, - alquilC1-4-O-alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquilC1-4oxi, -alquilC1-4-OH, alquilC1-4tio, mono- o poli-haloalquilCi-4tio, ciano, cicloalquiloC3-7 opcionalmente sustituido por trifluorometilo y -SF5; o es

imagen2

O.

O'

R2 se selecciona de

R-

imagen3

R6 R5

R6

imagen4

y

en donde R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, halo, ciano, alquiloCi-4, - alquilCi-4-OH, cicloalquiloC3-7, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -alquilCi_4-O-alquiloCi_4, -O-alquiloCi.4, mono- o poli- haloalquilCi-4oxi, 1 -acetilazetidin-3-ilo y NR'R”;

en donde R' se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;

R” se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4; o

R' y R” junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un grupo heterodclico seleccionado del grupo de 1 -azetidinilo, 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 1 -piperazinilo y 4-morfolinilo; en donde cada uno de los grupos heterodclicos puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente que se selecciona de halo, hidroxilo, alquiloC1-4, mono- o poli-halo alquiloC1-4 y -(CO) alquiloC1-4;

R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;

R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -alquilC1_4-O-alquiloC1_4 y -alquilC1- 4-OH;

y los N-oxidos, y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.

La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula (I) y un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable.

Adicionalmente, la invencion se refiere a un compuesto de Formula (I) para su uso como un medicamento, y a un compuesto de Formula (I) para su uso en el tratamiento o la prevencion de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico.

La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de Formula (I) en combinacion con un agente farmaceutico adicional para su uso en el tratamiento o la prevencion de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico.

5

10

15

20

25

30

La invencion tambien se refiere a un metodo para tratar o prevenir un trastorno del sistema nervioso central que se selecciona de trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico que comprende administrar a un individuo que lo necesita una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula (I) o una cantidad terapeuticamente efectiva de una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion.

La invencion tambien se refiere a un producto que comprende un compuesto de Formula (I) y un agente farmaceutico adicional, como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico.

Descripcion de las figuras

La Figura 1 muestra las distribuciones de frecuencia para la distancia recorrida obtenida en series historicas de ratas testigo pretratadas con disolvente. En la figura 1, — corresponde a escopolamina + JNJ 42153605; — corresponde a escopolamina sola; y-----------corresponde a no desaffo.

La Figura 2 muestra el efecto de Co. No. 1 (mg/kg via oral, 4 h antes de la prueba) en los tiempos de exploracion de brazo nuevo con respecto al brazo familiar por ratas en ausencia o presencia de PCP (0 (= veh) o 0.75 mg/kg s.c., 0.5 h antes de la prueba) en el laberinto en V. Los datos se informan como Media ± EEM, n = 12/grupo; ANOVA con LSD-post hoc, p con respecto al brazo familiar: *** p<0.001, *<0.05.

La Figura 3 muestra la interaccion de Co. No. 1 con reserpina en ratas.

Se muestran los efectos en el diametro de la pupila antes del desaffo con reserpina (Fig. 3a) y la reversion de la ptosis inducida por reserpina (Fig. 3b), miosis (Fig. 3c) y sedacion (Fig. 3d) medidas 1 h despues de administracion s.c. (panel izquierdo), 1 h despues de la dosis oral (panel del medio) y 4 h despues de la dosis oral (panel derecho) administracion del Co. No. 1.

La Figura 4 ilustra la colocacion del corte de cerebro de hipocampo en un pocillo de un biochip de MEA con 60 x electrodos de punta 3D (puntos negros). Las trazas muestran el potencial registrado en cada electrodo (Fig. 4a) y las trazas de fEPSP capturadas de pulsos apareados separados por 30 ms (Fig. 4b). Le preparacion se perfusiono con lfquido cefalorraqrndeo artificial (ACSF). (3D = tridimensional; fEPSP = potenciales postsinapticos de excitacion de campo; MEA = arreglo de microelectrodos; ms = milisegundos).

La Figura 5 muestra como el Co. No. 1 restaura el fEPSP deprimido por 1 pM

LY-354740 en el giro dentado de cortes cerebrales de hipocampo de rata.

Figura 5a: La amplitud de fEPSP (% de valor de referencia) se muestra despues de la aplicacion de LY-354740 (1 pM) con posterior aplicacion del Co. No. 1 (10 pM) y luego aplicacion del antagonista de mGlu2 LY-341495 y finalmente se realiza un lavado. Al final de los experimentos, se agregaron como testigos el antagonista de AMPA CNQX (6-ciano-7-nitroquinoxalina-2,3-diona, 50 pM) y acido quinurenico (1 mM) para fEPSP mediado por glutamato en bloque.

Figura 5b: Los mismos experimentos que se muestran en la Figura 5a, pero se presentan los resultados de la PPR. Las barras de error representan el EEM de 17 cortes independientes de 4 ratas Sd.

(ACSF = lfquido cefalorraqrndeo artificial; fEPSP = potencial postsinaptico de excitacion de campo; PPR = relacion de pulsos pareados; EEM = error estandar de la media).

La Figura 6 muestra como el Co. No. 1 facilita la potenciacion a largo plazo en el giro dentado de cortes cerebrales de hipocampo de rata.

El monitoreo de la respuesta post-sinaptica durante 80 min muestra una induccion de LTP despues de estimulacion theta debil (a los 30 min).

Figura 6a: fEPSP en respuesta al estimulo theta debil bajo condiciones de control (vehfculo: drculos abiertos) y despues de la aplicacion de 10 pM de Co. No. 1 (drculos continuos).

5

10

15

20

25

30

Figura 6b: PTP y LTP bajo condiciones de control y despues de la aplicacion de 10 pM de Co. No. 1. Las barras de error representan el EEM de 22 cortes independientes de 4 ratas SD.

LTP = potenciacion a largo plazo; NAM = modulador alosterico negativo; PTP = potenciacion post-theta; EEM = error estandar de la media.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se refiere en particular a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde

R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -O-alquiloCi-4, - alquilCi-4-O-alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquilCi-4oxi, -alquilCi-4-OH, mono- o poli-haloalquilCi-4tio, ciano y -SF5; o es

imagen5

O.

O'

R2 se selecciona de

R-

imagen6

R6 R5

R6

imagen7

y

en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, halo, ciano, alquiloCi.4, - alquilCi-4-OH, cicloalquiloC3-7, mono- o poli-haloalquiloCi.4, -alquilCi_4-O-alquiloCi_4, -O-alquiloCi.4, mono- o poli- haloalquilCi-4oxi y NR'R”;

en donde R' se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;

R” se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4; o

R' y R” junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un grupo heterodclico seleccionado del grupo de 1 -azetidinilo, 1 -pirrolidinilo y 1 -piperidinilo; en donde cada uno de los grupos heterodclicos puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente halo;

R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;

En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde

R1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, -alquilC1_4-O-alquiloC1_4, mono- o poli- haloalquilC^oxi, mono-o poli-haloalquilC1-4tio, ciano y -SF5;

o 2-piridinilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, y -O-alquiloC1-4;

R

R2 es

imagen8

R6

en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, halo, ciano, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-7, mono- o poli-halo alquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquilC^oxi y NR'R”;

5

10

15

20

25

30

en donde R' se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;

R” se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4; o

R' y R” junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un grupo heterodclico seleccionado del grupo de

1-azetidinilo, 1 -pirrolidinilo y 1-piperidinilo; en donde cada uno de los grupos heterodclicos puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente halo;

R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;

R4 se selecciona del grupo de alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, y -alquilCi_4-O-alquiloCi_4; en particular >CR3R4 se selecciona del grupo de >CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), y >CH(CH2OCH3);

Ri es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, poli-haloalquiloCi-4, -O-alquiloCi-4, -alquilCi_4-O-alquiloCi_4, poli-haloalquilCi-4oxi, poli- haloalquilCi-4tio, ciano y -SF5;

o 2-piridinilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, y

-O-alquiloCi-4;

R

R2 es

en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, ciano, alquiloCi-4, poli- haloalquiloCi-4, -O-alquiloCi-4 y NR'R”;

en donde R' se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;

R” es alquiloCi-4; o

R' y R” junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un i-azetidinilo;

R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;

R4 se selecciona del grupo de alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, y -alquilCi-4-O-alquiloCi-4; en particular >CR3R4 se selecciona del grupo de >CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), y >CH(CH2OCH3);

Ri se selecciona de

(a) un fenilo sustituido seleccionado del grupo de

imagen9

R6

imagen10

F3CO

F

imagen11

imagen12

5

10

15

20

25

30

f3c.

CN

f3c.^

imagen13

(b)

Cl

o

un 2-piridinilo sustituido seleccionado del grupo de

f3c.

N

imagen14

y

o

imagen15

imagen16

R2 se selecciona del grupo de

imagen17

N

imagen18

imagen19

'NH

imagen20

imagen21

imagen22

imagen23

y

imagen24

R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;

R4 se selecciona del grupo de alquiloC-M, mono- o poli-haloalquiloC1-4, y -alquilC-M-O-alquiloC-M; en particular >CR3R4 se selecciona del grupo de >CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), y >CH(CH2OCH3);

En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos que se seleccionan del grupo de

(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

5

10

15

20

25

30

(7S)-5-(4-Clorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-[3-Metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-[6-Etoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-7-MetN-3-(2-metNpmdin-4-N)-5-[4-(pentafluoro-A6-sulfaml)feml]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-3-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

5-[(7S)-7-MetN-3-(2-metNpmdin-4-N)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-N]-2-

(trifluorometil)benzonitrilo;

(7S)-3-(2-Metoxipiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-(2-Etilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-[2-(Etilamino)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-[2-(Dimetilamino)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-(5-Cloro-6-etoxipiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-7-Metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-metoxipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-{4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

4-{(7S)-7-Metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il}piridina-2-

carbonitrilo;

5

10

15

20

25

30

(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-(2-Azetidin-1-ilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-7-Metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

4- {(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il}-6- (metilamino)piridina-2-carbonitrilo;

(7S)-3-(2-Metoxipiridin-4-il)-5-[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona; y

ona;

(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona, o una sal clorhidrato, o una sal sulfato, o una sal metanosulfonato, o una sal maleato de la misma;

(7S)-5-[3-Etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-(4-Clorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona o una sal clorhidrato de la misma;

(7S)-5-[3-Metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona o una sal clorhidrato de la misma;

ona;

(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona o una sal clorhidrato de la misma;

4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona o una sal clorhidrato de la misma;

(7S)-3-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

5- [(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il]-2-

5

10

15

20

25

30

(trifluorometil)benzonitrilo;

4(5H)-ona;

ona;

(7S)-3-[2-(Dimetilamino)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-(5-Cloro-6-etoxipiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

ona;

(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-{4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona o una sal clorhidrato de la misma;

carbonitrilo;

(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2-metoxipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

ona;

(7S)-7-Metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

4-{(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il}-6-

(metilamino)piridina-2-carbonitrilo;

4(5H)-ona;

ona.

R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, poli-haloalquiloCi-4, -O -alquiloCi-4, -alquilCi-4-OH y ciano; o

2-piridinilo, sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, poli-haloalquiloCi-4, y -O-alquiloCi-4; R2 es

5

10

15

20

25

30

R5a

Rea

en donde R5a se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4, y R6a se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4, - alquilCi-4-O-alquiloCi-4, -O alquiloCi-4 y -alquilCi-4-OH; o

R6b R

en donde uno de R5b y R6b es hidrogeno, y la otra R5b o R6b es alquiloCi.4;

R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;

R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, y -alquilCi-4-O-alquiloCi-4; en particular >CR3R4 se selecciona del grupo de >CH2, >CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), >CH(CH2OCH3) y >C(CH3)2;

R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, metilo, CF3, -O-CH3, -O-CH2CH3, ciano, -CH(CH3)(OH); o

2-piridinilo, sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, CF3, y -O-CH2CH3; R2 es

R5a ^l\L .R6a

imagen25

en donde R5a se selecciona de hidrogeno y metilo y R6a se selecciona del grupo de hidrogeno, metilo, -CH2-O-CH3, - O-CH3, y -CH2-OH; o

R6b R

en donde uno de R5b y R6b es hidrogeno, y la otra R5b o R6b es metilo;

R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;

R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, y -alquilCi_4-O-alquiloCi_4; en particular >CR3R4 se selecciona del grupo de >CH2, >CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), >CH(CH2OCH3) y >C(CH3)2;

Ri es

(a)un sustituyente fenilo seleccionado del grupo de

imagen26

5

10

15

20

25

30

imagen27

F3C

imagen28

v^o.

imagen29

imagen30

NC

HO'

imagen31

imagen32

imagen33

F

O'

y

imagen34

imagen35

o

(b)un sustituyente 2-piridinilo seleccionado del grupo de

f3c.

N

f3c,

imagen36

C'l

N

F

imagen37

imagen38

Cl

5

10

15

20

25

30

R5Z

Rea

R6b R

en donde uno de R5b y R6b es hidrogeno, y el otro de R5b o R6b es metilo;

R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;

(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-[2-(Metoximetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-7-Metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7R)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7R)-5-[3-Etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

5-[3-Etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(4-Metoxi-3,5-dimetilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-7-Metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(4-Metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

3- (2-Metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3,4-Dimetoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-3-(2-Metoxipiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-Metil-5-(4-metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-Metil-5-[3-(i-metiletoxi)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

4- [(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-5(4H)-il]benzonitrilo; (7S)-5-(4-Etoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3,5-Difluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3-Etoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

imagen39

5

10

15

20

25

30

(7S)-5-(3-Fluoro-5-metox i fen il)-7-met il-3-(2-met i Ip i ri d in-4- il)-6,7-d ih i drop irazolo[1,5-a]p i raz in-4(5H)-ona;

(7S)-7-MetiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-5-feniI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-[4-(1-HidroxietiI)feniI]-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7R)-5-(3,4-Didorofenil)-7-(fluorometil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7R)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-(metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

y

(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(hidroximetil)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7R)-7-Etil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

ona;

(7S)-5-[3-(1-Hidroxietil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(4-Cloro-2-metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(2,4-Diclorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

7,7-Dimetil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(4-Cloro-2-metilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

ona;

(7S)-5-(5-Cloropiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-piridin-4-il-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(5-Etoxi-6-fluoropiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-3-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-(3-Cloro-6-etoxipiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona; y

(7S)-5-[6-Etoxi-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-3-[2-(Metoximetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona o una sal clorhidrato de la misma;

(7S)-7-Metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7R)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7R)-5-[3-Etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

,Jk: 0 £Z 0 c o X LO^ 0 X

X LO^ c: C o X LO^ 0 0 c o X LO^ ■^r _o c o o 0 c o LO^ c N cp X LO^

N 0: ■^r c o X LO c 0 c -i—» ’c 0 c X 0 c 2 c N 2

Jo: c N X 0 ■^r N 2 o c N 2 o N o LO^ o Jo 0

0: 2 LO^ c Q c Cl X 0 X c X lO Jo

LO: Cl 0 ■^r c X N 2 0 lO LO^ Cl 0 lO ■Q LO N 2 LO o' 0 lO 0 c

o' o N 0: lO Jg N 2 Cl LO^ ■^r c Q_ 0 lO o' o c N 2 X LO c N 2 Jo 0 LO c N 2 o N 2 o' o o X LO


: 0 N N O O Q_ o o N

O O: O N 2 lO 2 Cl o' o 2 O 0 lO O N 0 C N 0 0 lO Jo' 0 lO o o 0 o _c




: N o o o N

Jo TD k-: Q_ O ;g Jo O O N 2 0 lO 2 O O o Jo O o' o N O O O Jo. 0 lO o' o N N 2 Q_ o o' o N o k- CD o Jo o 2 Jo 0

CO: TD h- O O O O N O Jo k- CD 2 O "O o' 2 Q_ O 'r~ 2 o k- CD lO

■4 c: CO O Jo 2 O o O k- CD ’E 0 O O t~ h- CD o N 2 O O Jo o k- o o Jo c Jg ■4 o' o N

Jg Jo: 1 k- CD O Jo ’4 4— ■0 O k- ■4 c Q_ O "O O k- CD o k- Jo c Jg 0 o o

"0 E CM: ■0 E o o ’4 c O k- CD c Jo Q_ E o o 3 CD ’4 Jo Jo. o k- CD ■4 ’4 c Jo CD 0 E Jo ■0 E o Jo o

"pf": 3 ~o — c 0 CD~ c Jo _c CO CN k-

CO: jg ■»- c 0 4— 0 E o *0 -1—< Jo E 6 Jo Jo CD

"0 E h~-: 4—* LO Jo ■0 E CM E CO LO O ■0 E CN CO c X o ■4 Jo. ■0 E 0 E CN CO Jo ■0 E *0 E hp CO *0 E ’E a LO

’E £: CO c CO *0 o 3 4— 4—< ■0 E h~- 0 E h~- CN CO ■g I c Jg CN CO *0 E CN CO ’E 0 4— X o hp ’E 0 _c

*0 E: Jg Jo E k- ^r. ’E ,4 ’E a 0 E Jo. 0 ■0 E « hp ■0 E ■0 E 4— X o Jg Jo

TD: kk lO & C E E |> E c. 0 k- lO

LO: 0 — --k x O 0 i o M=- 1 ^ E 0

CO: E c 0 4— 4 o -1—< 0 E b ■4 O E o i -t—< E E o o ’E o o lO E

X o -1—< 0: CD_ CO 0 X o -1—< 0 c Jo Jo X o -1—< 0 2 LO 0 CO 0 LO ^ _i_ JZ % o CO 0 2 <£ 0 x ni 5 -g ^ O 3 4— b lO 0 4— X o 4—* LU 3 4— b ■4 o o 3 LL CO 0




: co~ CM ^ ° k- co" CO CO~ CO



: 0

lO: k- lO 2 lO CO k- ^ Sn co LO ^ lO lO lO lO k-

,Jk • -: ,jk ,Jk ,Jk ,Jk ,Jk h- J-v JZ ^Jk ^Jk ^Jk • - ^Jk ^Jk

CO <5: (f) C0 C0 C0 C0 CO ” W o C0 C0 C0 ^ C0 if)

: h- h- CO k- k- h- t § t-5 h- h- !bo k- k-

imagen40

4(5H)-ona;

5

10

15

20

25

30

4(5H)-ona;

y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.

(7S)-3-[2-(Metoximetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona o una sal clorhidrato de la misma;

(7R)-5-[3-Etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

5-[3-Etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(4-Metoxi-3,5-dimetilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-7-Metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(4-Metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

3- (2-Metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(3,4-Dimetoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-5-[3-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona o una sal clorhidrato de la misma;

4- [(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il]benzonitrilo;

(7S)-5-(4-Etoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona o una sal clorhidrato de la misma;

(7S)-5-(3,5-Difluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(3-Etoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(3,4-Difluoro-5-metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-[4-(1-Hidroxietil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7R)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-(metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona; y

(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(hidroximetil)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

5

10

15

20

25

30

ona;

4(5H)-ona;

4(5H)-ona.

R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -O-alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquilCi-4oxi, ciano y -SF5; o es

imagen41

O.

O'

R2 se selecciona de

R-

imagen42

R6 R5

R6

imagen43

y

en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloCi.4, mono- o poli- haloalquiloCi.4, -alquilCi_4-O-alquiloCi_4, -O-alquiloCi.4 y NR'R”;

en donde R' se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;

R” se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;

R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;

R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -alquilC1-4-O-alquiloC1-4 y - alquilC1-4-OH;

y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.

R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquilC1-4oxi, ciano y - SF5; o es

5

10

15

20

25

30

O.

imagen44

en particular

R2 se selecciona de

imagen45

R-

imagen46

R6 R5

R6

imagen47

y

en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloC1-4, -alquilC1-4-O- alquiloC1-4, -O-alquiloC1-4 y NR'R”;

en donde R' es hidrogeno;

R” es hidrogeno;

R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;

R4 se selecciona del grupo de hidrogeno y alquiloC1-4;

y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.

R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloC1-4, poli-haloalquiloC1-4 y -SF5;

R2 se selecciona de

R-

imagen48

R6 R5

R6

imagen49

y

en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloC1-4 y -O-alquiloC1- 4;

R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;

R4 es hidrogeno;

y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.

R2 se selecciona de

imagen50

R6

R\ „R6 R-

imagen51

y

5

10

15

20

25

30

R3 es hidrogeno;

R4 se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;

y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.

R1 es fenilo, sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo y poli-haloalquiloC1-4;

R2 es

R

imagen52

R6

en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloC1-4, -O-alquiloC1-4 y NR'R”;

en donde R' es hidrogeno;

R” es alquiloC1-4;

R3 es hidrogeno;

R4 es hidrogeno o alquiloC1-4; en particular R4 es alquiloC1-4; y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.

En una realizacion adicional, R1 se selecciona del grupo de

F3C

imagen53

F3C

imagen54

Cl

F3C

imagen55

F

F3C

imagen56

Cl

imagen57

O

F3C

imagen58

Cl

imagen59

y

F5S

imagen60

CF3

Cl

imagen61

y el resto de las variables son tal como se definen en la Formula (I) en la presente. En una realizacion adicional, R1 se selecciona del grupo de

F3C

Cl

imagen62

F3C

imagen63

F3C

imagen64

F

y

5

10

15

20

25

30

CFs

Cl

imagen65

y el resto de las variables son tal como se definen en la Formula (I) en la presente; y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de las mismas.

En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente en donde R3 es hidrogeno y R4 es un sustituyente diferente de hidrogeno que tiene una configuracion tal como se describe en la Formula (I') a continuacion, en donde el nucleo de la 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona, R1 y R2 estan en el plano del dibujo y R4 se proyecta sobre el plano del dibujo (enlace mostrado como una cuna en negrita), y el resto de las variables son tal como se definen en la Formula (I) en la presente

R

O

R2

'N

imagen66

,N

N

R4

(I').

En otra realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente en donde R4 es hidrogeno y R3 es un sustituyente diferente de hidrogeno, por ejemplo un sustituyente alquiloC1-4 que tiene una configuracion tal como se describe en la Formula (I”) a continuacion, en donde el nucleo de la 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona, R1 y R2 estan en el plano del dibujo y R3 se proyecta sobre el plano del dibujo (enlace mostrado como una cuna en negrita), y el resto de las variables son tal como se definen en la Formula (I) en la presente

R

O

R2

N

imagen67

N

R3

(I”).

En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I') tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde

R1 es fenilo, sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo y poli-haloalquiloC1-4;

R2 es

R

imagen68

R6

en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloC-M, -O-alquiloC-M y NR'R”;

en donde R' es hidrogeno;

R” es alquiloCi-4;

R4 es hidrogeno o alquiloCi-4; en particular R4 es alquiloCi-4, mas en particular metilo; y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.

5

10

15

20

25

30

R1 es fenilo, sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo y poli-haloalquiloCi-4;

R2 es

R

imagen69

R6

en donde uno de R5 y R6 es hidrogeno o metilo, en particular hidrogeno; y el otro de R5 o R6 se selecciona del grupo de alquiloCi-4, -O-alquiloCi-4 y NR'R”; en donde R' es hidrogeno;

R” es alquiloCi.4;

R4 es hidrogeno o alquiloCi-4; en particular R4 es alquiloCi.4, mas en particular metilo;

y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos espedficos de acuerdo con la invencion incluyen:

4(5H)-ona;

ona;

(7S)-5-(4-Cloro-3-metilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

ona;

4(5H)-ona;

7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

4(5H)-ona;

5-[(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il]-2-

(trifluorometil)benzonitrilo;

ona;

(7S)-5-(3-Clorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(3-Cloro-4-etoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

5

10

15

20

25

30

(7S)-5-(3-Cloro-4-metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(4-Fluoro-3-metilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-[2-(Metoximetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(3,4-Difluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-[4-(Difluorometoxi)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(4-Fluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-(5,6-Dimetilpiridin-3-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-(4-Cloro-2-fluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-piridin-3-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

ona;

(7S)-5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-(6-Aminopiridin-3-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

5-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

3-(2-Metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-

ona;

(7S)-3-[2-(etilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-3-(2-etil-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-5-[3-(2-Fluoroetoxi)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-5-[3-etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-

ona;

imagen70

imagen71

(7S)-7-Metil-5-[3-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

5

10

15

20

25

30

4- [(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il]benzonitrilo; (7S)-5-(4-Etoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3,5-D i fluorofen il)-7-met il-3-(2-met i Ip i ri d in-4- il)-6,7-d ih i drop irazolo[1,5-a]p i raz in-4(5H)-ona; (7S)-5-(3-EtoxifeniI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3,4-difIuoro-5-metoxi-feniI)-7-metiI-3-(2-metiI-4-piridiI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4-ona; (7S)-5-(3-fIuoro-5-metoxi-feniI)-7-metiI-3-(2-metiI-4-piridiI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4-ona; (7S)-7-MetiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-5-feniI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 7-(HidroximetiI)-3-(2-metiI-4-piridiI)-5-[4-(trifIuorometiI)feniI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4-ona;

5- [(7S)-3-(2-Metoxipiridin-4-iI)-7-metiI-4-oxo-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-5(4H)-iI]-2- (trifluorometil)benzonitrilo;

(7S)-5-(4-CIorofeniI)-3-(2-metoxipiridin-4-iI)-7-metiI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

5-(3,4-DicIorofeniI)-3-[2-(dimetiIamino)piridin-4-iI]-7-(fIuorometiI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona (7R o 7S);

5-(3,4-DicIorofeniI)-3-[2-(dimetiIamino)piridin-4-iI]-7-(fIuorometiI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona (7S o 7R);

(7S)-5-[3-CIoro-4-(trifIuorometiI)feniI]-3-[2-(3-fIuoroazetidin-1-iI)piridin-4-iI]-7-metiI-6,7-

dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

5-(3,4-DicIorofeniI)-7-(fIuorometiI)-3-[2-(metiIamino)piridin-4-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-3-[2-(3-FIuoroazetidin-1-iI)piridin-4-iI]-7-metiI-5-[4-(trifIuorometiI)feniI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

4-{(7S)-5-[3-CIoro-4-(trifIuorometiI)feniI]-7-metiI-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazoIo[1,5-a]pirazin-3-iI}-6-

(metiIamino)piridina-2-carbonitriIo;

(7S)-3-(2-Azetidin-1-iIpiridin-4-iI)-5-[3-cIoro-4-(trifIuorometiI)feniI]-7-metiI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-(2-Azetidin-1-iIpiridin-4-iI)-5-(3,4-dicIorofeniI)-7-metiI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-[3-(FIuorometiI)-4-(trifIuorometiI)feniI]-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-7-MetiI-5-[4-(trifIuorometiI)feniI]-3-[2-(trifIuorometiI)piridin-4-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

4-{(7S)-5-[3-CIoro-4-(trifIuorometiI)feniI]-7-metiI-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazoIo[1,5-a]pirazin-3-

iI}piridina-2-carbonitriIo;

(7S)-3-[2-(3-Hidroxiazetidin-1-iI)piridin-4-iI]-7-metiI-5-[4-(trifIuorometiI)feniI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-(2-Azetidin-1-iIpiridin-4-iI)-7-metiI-5-[4-(trifIuorometiI)feniI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-[3-CIoro-4-(trifIuorometiI)feniI]-7-metiI-3-[2-(metiIamino)piridin-4-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-[3-CIoro-4-(trifIuorometiI)feniI]-3-(2-metoxipiridin-4-iI)-7-metiI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-7-MetiI-3-(2-pirroIidin-1-iIpiridin-4-iI)-5-[4-(trifIuorometiI)feniI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-3-[2-(4-AcetiIpiperazin-1-iI)piridin-4-iI]-7-metiI-5-[4-(trifIuorometiI)feniI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-

5

10

15

20

25

30

(7S)-7-Metil-3-(2-morfolin-4-ilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

4- [(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]piridina-2- carbonitrilo;

(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(3,4-Didorofeml)-3-[2-(1-hidroxietN)pindin-4-N]-7-iTietN-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-[2-(Fluorometil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(difluorometil)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

5- (3,4-Diclorofenil)-7-(fluorometil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7S o 7R);

5-(3,4-Diclorofenil)-7-(fluorometil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7R o 7S);

(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(fluorometil)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

5-(3,4-Diclorofenil)-7-(metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7S o 7R);

5-(3,4-Diclorofenil)-7-(metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7R o 7S);

7-(Metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7R o 7S);

7-(Metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7S o 7R);

(7S)-3-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-(2-Etoxipiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-[2-(1-metiletil)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-[2-(1-metiletil)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

carbonitrilo;

(7S)-3-[2-(1-Hidroxietil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-7-Etil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-[2-(Difluorometil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

5

10

15

20

25

30

(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-etilpiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-[2-(Hidroximetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-{4-[1-(trifluorometil)cidopropil]fenil}-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-[2-(1-metiletoxi)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-[2-(1-metiletoxi)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-(4-Bromofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-(2-metil-1-oxidopiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-(4-terc-Butilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

5-(3,4-Diclorofenil)-7-(metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

7-(Metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-(2-Metoxi-6-metilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-3-(6-Metoxipiridin-3-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

5-{(7S)-7-Metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il}piridina-2-

carbonitrilo;

(7S)-7-Metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-3-piridin-4-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-5-[3-(1-metiletoxi)-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

5-[(7S)-7-Metil-4-oxo-3-piridin-4-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo;

(7S)-5-(4-Ciclopropilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-[3-(Metoximetil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(3,5-Diclorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

5

10

15

20

25

30

(7S)-5-[4-Cloro-3-(difluorometoxi)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-(3,4-D i clorofen il)-3-(2-fluorop ir i d in-4- il)-7-met il-6,7-d ih i drop irazolo[1,5-a]p i raz in-4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-[3-Cloro-4-(difluorometoxi)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-[4-Cloro-3-(trifluorometoxi)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-(2-metil-1-oxidopiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-3-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-[3-Cloro-4-(difluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-(2-piperazin-1-ilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-7-Metil-3-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(2-fluoroetoxi)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(4-Clorofenil)-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

5-[(7S)-7-Metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il]-2-

(trifluorometil)benzonitrilo;

4(5H)-ona;

7-(Difluorometil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-[3-Metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

5-(3,4-Diclorofenil)-7-(fluorometil)-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona (7R o 7S);

5-(3,4-Diclorofenil)-7-(fluorometil)-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona (7S o 7R);

ona;

5

10

15

20

25

30

(7S)-5-[6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-[4-Etox i -5-(tri fluoromet il)p iri d in-2- il]-7-met il-3-(2-met i Ip i ri d in-4- il)-6,7-d ih i drop irazolo[1,5-a]p i raz in- 4(5H)-ona;

(7S)-7-MetiI-3-piridin-4-iI-5-[5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(5-Etoxi-6-fIuoropiridin-2-iI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-7-MetiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-5-[6-metiI-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-7-MetiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-5-[4-metiI-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-3-(2,6-DimetiIpiridin-4-iI)-7-metiI-5-[5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-(3-CIoro-6-etoxipiridin-2-iI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-(5-CIoro-6-metiIpiridin-2-iI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-3-(2-FIuoropiridin-4-iI)-7-metiI-5-[5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-(4-CIoro-5-metiIpiridin-2-iI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-[6-Etoxi-3-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-(5-CIoro-6-etoxipiridin-2-iI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-(5,6-DicIoropiridin-2-iI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(4,5-DicIoropiridin-2-iI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-[4-CIoro-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-3-(2,6-DimetiIpiridin-4-iI)-5-[6-etoxi-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-7-metiI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(5-CIoro-6-metoxipiridin-2-iI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-5-[6-Metoxi-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-[6-Etoxi-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-7-metiI-3-piridin-4-iI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-3-(2-Azetidin-1-iIpiridin-4-iI)-5-[6-metoxi-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-7-metiI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-7-MetiI-3-[2-(metiIamino)piridin-4-iI]-5-[5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

5

10

15

20

25

30

(7S)-5-(4-Cloro-5-yodopiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-7-Metil-3-[2-(metilamino)-1-oxidopiridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-(2-Cloropiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

7-(1-Hidroxietil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (1R o 1S);

7-(1-Hidroxietil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (1S o 1R);

(7S)-3-(2-Cloropiridin-4-il)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

5-(3,4-Diclorofenil)-7-(hidroximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(4,5-Dicloro-2-yodofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-5-(3,4-Dicloro-2-yodofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

5-(3,4-Diclorofenil)-7-(fluorometil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-(2-Bromopiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-(hidroximetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

(7S)-3-(2-Yodopiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-(hidroximetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7S o 7R);

5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-(hidroximetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7R o 7S);

(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-[3-Bromo-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-5-(4-Yodofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-7-(hidroximetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona (7S o 7R);

5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-7-(hidroximetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona (7R o 7S);

5-(3,4-Diclorofenil)-7-(hidroximetil)-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-

ona;

(7S)-3-(2-Cloro-6-metoxipiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4(5H)-ona;

(7S)-3-[6-(1-Acetilazetidin-3-il)piridin-3-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona

4(5H)-ona;

(7S)-5-[6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

5

10

15

20

25

30

(7S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-5-[6-metoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4-ona;

(7S)-7-metil-3-[2-metil-6-(metilamino)-4-piridil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4-ona;

(7S)-3-[2-metoxi-6-(metilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4-ona;

(7S)-3-[2-fluoro-6-(metilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4- ona;

5- (2,4-diclorofenil)-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-5-[3-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4-ona;

(7S)-3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-5-[3-(fluorometil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4-ona;

(7S)-3-(2-fluoro-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-5-[3-(2-fluoroetoxi)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-

dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-5-[6-metoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4-ona;

(7S)-7-metil-3-[2-(metilamino)-4-piridil]-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4-ona;

(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metil-1-oxido-piridin-1-io-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4-ona;

(7S)-3-[2-[etil(metil)amino]-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-

ona;

(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-[etil(metil)amino]-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4-ona;

(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(etilamino)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-

ona;

(7S)-3-[2-(etilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-

ona;

(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(etilamino)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(propilamino)-4-piridil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4-ona;

(7S)-7-metil-3-[2-(propilamino)-4-piridil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-3-[2-(azetidin-1-il)-4-piridil]-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

4-ona;

(7S)-3-[2-(isopropilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4-ona;

(7S)-3-[2-(isopropilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-

ona;

(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(fluorometil)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-

5

10

15

20

25

30

(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-3-[2-(propilamino)-4-piridil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(isopropilamino)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4-ona;

(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(isopropilamino)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de dichos compuestos.

En otra realizacion, compuestos espedficos de acuerdo con la invencion incluyen:

sal clorhidrato de (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluoroiTietil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-

a]pirazin-4(5H)-ona;

sal sulfato de (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;

sal metanosulfonato de (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

sal maleato de (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-5-[3-Metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-5-(4-Clorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-5-(3-Cloro-4-etoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-5-(3-Cloro-4-metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-3-[2-(Metoximetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-5-(3,4-Difluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-5-(4-Fluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-5-(4-Metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4-ona;

sal clorhidrato de (7S)-5-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4-ona;

sal clorhidrato de (7S)-5-(4-isopropilfenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4- ona;

5

10

15

20

25

30

sal clorhidrato de (7S)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-5-(4-propilfenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4- ona;

sal clorhidrato de (7S)-5-[3-(difluorometoxi)-5-fluoro-fenil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

sal clorhidrato de (7S)-7-Metil-5-[3-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-5-(4-Etoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-7-Metil-3-(2-piperidin-1-ilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-3-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-etoxipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-[2-(1-metiletoxi)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-7-Metil-3-[2-(1-metiletoxi)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-

dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-3-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;

sal clorhidrato de (7S)-7-Metil-3-(2-piperazin-1-ilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-

dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona, y

sal clorhidrato de (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-{4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}-6,7-

dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona.

Los nombres de los compuestos de la presente invencion se generaron de acuerdo con las reglas de nomenclature que fueron acordadas por el Chemical Abstracts Service (C.A.S.) usando el software Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Nombre del producto version 10.01.0.14105, octubre de 2006). En el caso de las formas tautomericas, se genero el nombre de la forma tautomerica de la estructura mostrada. Sin embargo, debena aclararse que la otra forma tautomerica no representada tambien esta incluida dentro del alcance de la presente invencion.

Definiciones

La notacion “alquiloCW tal como se utiliza en la presente sola o como parte de otro grupo, define un radical hidrocarburo saturado, recto o ramificado que tiene, a menos que se indique lo contrario, de 1 a 4 atomos de carbono, tal como metilo, etilo, 1 -propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1 -metil-propilo, 2-metil-1 -propilo, 1,1-dimetiletilo y similares. La notacion “alquil-C-M-OH”, tal como se utiliza en la presente sola o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo C1-4, tal como se definio anteriormente, sustituido por un grupo OH en cualquier atomo de carbono disponible.

La notacion “halogeno” o “halo”, tal como se utiliza en la presente, sola o como parte de otro grupo, se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo, prefiriendose el fluoro o cloro.

La notacion “mono- y polihalo alquiloC1-4”, tal como se utiliza en la presente sola, o como parte de otro grupo, se refiere a un alquilo C1-4, tal como se definio anteriormente, sustituido por 1, 2, 3 o cuando sea posible por mas atomos de halo, tal como se definio anteriormente.

La notacion “cicloalquilo C3-7”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a un radical hidrocarburo cfclico saturado que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Un grupo cicloaquilo C3-7 particular es el ciclopropilo.

Las formas de N-oxido de los compuestos de acuerdo con la Formula (I) comprenden aquellos compuestos de Formula (I) en donde uno o varios atomos de nitrogeno se oxidan para formar el denominado N-oxido, particularmente aquellos N-oxidos donde un atomo de nitrogeno en un radical piridinilo se oxida. Los N-oxidos pueden formarse siguiendo los procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. La reaccion de N-oxidacion puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de la Formula (I) con un peroxido

5

10

15

20

25

30

organico o inorganico apropiado. Peroxidos inorganicos apropiados comprenden, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, peroxidos de metales alcalinos o metales alcalinos, por ejemplo, peroxido de sodio, peroxido de potasio/ peroxidos organicos apropiados pueden comprender peroxiacidos tales como, por ejemplo, acido bencenocarboperoxoico o acido bencenocarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo, acido 3-cloroperoxibenzoico (o acido 3-cloroperbenzoico), acidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, acido peroxoacetico, alquilhidroperoxidos, por ejemplo, terc-butil hidroperoxido. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano y mezclas de dichos disolventes.

R5n

imagen72

R6

i

En una realizacion particular, la invencion se refiere a un compuesto de Formula (I) donde R2 es < y

el resto de las variables son tal como se describe en la presente.

Siempre que se utiliza en la presente invencion, el termino "sustituido" hace referencia, a menos que se indique lo contrario o sea claro a partir del contexto, a que uno o mas hidrogenos, preferiblemente de 1 a 3 hidrogenos, mas preferiblemente de 1 a 2 hidrogenos, mas preferiblemente 1 hidrogeno, en el atomo o radical indicado en la expresion que utiliza el termino "sustituido" son reemplazados por una seleccion del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal y que la sustitucion resulte en un compuesto qmmicamente estable, es decir, un compuesto que es lo suficientemente fuerte como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado util de pureza a partir de una mezcla de reaccion y la formulacion en un agente terapeutico.

El termino "sujeto", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, preferentemente un mairnfero, mas preferentemente un ser humano, que es o que ha sido objeto de tratamiento, observacion o experimentacion.

La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de compuesto o agente farmaceutico activo que estimula la respuesta biologica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, la cual un investigador, veterinario, medico u otro profesional sanitario desea obtener, que incluye aliviar los smtomas de la enfermedad o trastorno que se este tratando.

Se pretende que el termino "composicion", tal como se utiliza en la presente, abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asf como tambien cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Se apreciara que algunos de los compuestos de formula (I) y sus solvatos y sales de adicion farmaceuticamente aceptables pueden contener uno o mas centros de quiralidad y existir como formas estereoisomericas.

La expresion “compuestos de la invencion”, tal como se utiliza en la presente, se pretende que incluya el compuesto de formula (I) y sus sales y solvatos.

Tal como se utiliza en la presente, cualquier formula qmmica con enlaces que se muestran solo como lmeas continuas y no como enlaces en forma de cuna continua o en forma de cuna discontinua, o que se indica de otro modo que tienen una configuracion particular (por ejemplo, R, S) alrededor de uno o mas atomos, contempla cada estereoisomero o mezcla de dos o mas estereoisomeros posible.

Anteriormente y en lo sucesivo en la presente, se pretende que la expresion "compuesto de formula (I)" incluya los estereoisomeros y las formas tautomericas de este.

Las expresiones “estereoisomeros”, “formas estereoisomericas” o “formas estereoqmmicamente isomericas” anteriormente o en lo sucesivo en la presente se utilizan indistintamente.

La invencion incluye todos los estereoisomeros de los compuestos de la invencion, ya sea como un estereoisomero puro o como una mezcla de dos o mas estereoisomeros.

Los enantiomeros son estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles el uno del otro. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es un racemato o mezcla racemica.

Los diastereomeros (o diastereoisomeros) son estereoisomeros que no son enantiomeros, es decir, que no estan relacionados como imagenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuracion E o Z.

Los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados dclicos bivalentes pueden tener tanto la configuracion cis como la trans, por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar tanto en la configuracion cis como en la trans.

5

10

15

20

25

30

Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereoisomeros, racemates, isomeros E, isomeros Z, isomeros cis, isomeros trans y mezclas de los mismos, siempre que sea posible desde un punto de vista qmmico.

El signficado de todos dichos terminos, es decir, enantiomeros, diastereoisomeros, racematos, isomeros E, isomeros Z, isomeros cis, isomeros trans y mezclas de los mismos, es conocido por los expertos en la tecnica.

La configuracion absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuracion en un atomo asimetrico es especificada por R o S. Los estereoisomeros resueltos cuya configuracion absoluta no se conoce pueden ser designados por medio de (+) o (-), dependiendo de la direccion en la que rotan la luz polarizada en el plano. Por ejemplo, los enantiomeros resueltos cuya configuracion absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la direccion en la cual hagan rotar el plano de la luz polarizada.

Cuando se identifica un estereoisomero espedfico, esto quiere decir que dicho estereoisomero esta sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, mas preferentemente menos de un 10%, aun mas preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y aun mas preferentemente menos de un 1%, de los otros isomeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero (S); cuando un compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero Z; cuando un compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero trans.

Algunos de los compuestos de acuerdo con la formula (I) tambien pueden existir en su forma tautomerica. Dichas formas, en la medida que puedan existir, aunque no se indique explteitamente en la formula anterior, deben incluirse dentro del alcance de la presente invencion.

De esto se desprende que un solo compuesto puede existir tanto en formas estereoisomericas como tautomericas.

Para uso terapeutico, las sales de los compuestos de Formula (I) son aquellas en las que el contraion es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de acidos y bases que no son farmaceuticamente aceptables tambien pueden ser utiles, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable. Todas las sales, ya sea farmaceuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del ambito de la presente invencion.

Se pretende que las sales de adicion de acidos y bases farmaceuticamente aceptables tal como se mencionan anteriormente o en lo sucesivo en la presente comprendan las formas salinas de adicion de acidos y bases atoxicas terapeuticamente activas que los compuestos de Formula (I) sean capaces de formar. Las sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma basica con un acido adecuado de este tipo. Los acidos apropiados comprenden, por ejemplo, acidos inorganicos tales como acidos hidrohalicos, por ejemplo, acido clorlddrico o bromlddrico, acido sulfurico, mtrico, fosforico y similares; o acidos organicos tales como, por ejemplo, acido acetico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico (es decir, etanodioico), malonico, sucdnico (es decir, acido butanodioico), maleico, fumarico, malico, tartarico, dtrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salidlico, p-aminosalidlico, pamoico y acidos similares. A la inversa, dichas formas salinas se pueden convertir en la forma basica libre tratandolas con una base adecuada.

Los compuestos de Formula (I) que contienen un proton acido tambien se pueden convertir en sus formas salinas de adicion de amina o metal atoxicas tratandolas con bases organicas e inorganicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino o alcalinoterreo, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases organicas, por ejemplo, aminas alifaticas y aromaticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isomeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoacidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma salina puede convertirse en la forma acida libre tratandola con acido.

El termino solvato comprende las formas de adicion de disolventes, asf como las sales de las mismas, que los compuestos de Formula (I) pueden formar. Algunos ejemplos de dichas formas de adicion de disolventes son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

En el marco de la presente solicitud, un elemento, en particular cuando se menciona en relacion con un compuesto de acuerdo con la Formula (I), comprende todos los isotopos y mezclas isotopicas de este elemento, ya sea de origen natural o producidos sinteticamente, con abundancia natural o en forma isotropicamente enriquecida, por ejemplo 2H. Los compuestos radioetiquetados de Formula (I) pueden comprender un isotopo radiactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 14C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isotopo radioactivo se selecciona del grupo constituido por 3H, 11C y 18F.

5

10

15

20

25

30

Preparacion

Los compuestos de acuerdo con la invencion, por lo general, se pueden preparar mediante una sucesion de pasos, con cada uno de los cuales estara familiarizado un experto en la tecnica. En particular, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con los siguientes metodos de smtesis.

La preparacion general de algunos ejemplos ffpicos de los compuestos de Formula (I) se describe mas adelante y en los ejemplos espedficos, y generalmente se preparan a partir de los materiales de partida que estan disponibles en el mercado o se preparan mediante procesos sinteticos estandar comunmente utilizados por los expertos en la tecnica. Los siguientes esquemas solo representan ejemplos de la invencion y no limitan la invencion de modo alguno.

Alternativamente, los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse por protocolos de reaccion analogos, tal como se describe en los esquemas generales a continuacion, combinados con procesos sinteticos estandar comunmente utilizados por los expertos en la tecnica de la qrnmica organica.

Los compuestos de la Formula (I) pueden sintetizarse en forma de mezclas racemicas de enantiomeros que pueden separarse uno del otro siguiendo los procedimientos de resolucion conocidos en la tecnica. Los compuestos racemicos de Formula (I) pueden convertirse en las formas salinas diastereoisomericas correspondientes por reaccion con un acido quiral adecuado. Dichas formas salinas diastereomericas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante una cristalizacion fraccionada o selectiva, y los enantiomeros se liberan de estas con alcali. Una forma alternativa de separar las formas enantiomericas de los compuestos de Formula (I) implica cromatograffa ffquida usando una fase estacionaria quiral o cromatograffa de fluidos supercnticos (SFC) quiral. Dichas formas estereoqmmicamente isomericas puras tambien pueden obtenerse a partir de las formas estereoqmmicamente isomericas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reaccion tenga lugar de manera estereoespedfica.

La configuracion absoluta de los compuestos de la invencion que se indica en la presente se determino por analisis de la mezcla racemica mediante cromatograffa de fluidos supercnticos (SFC) seguida por comparacion de SFC del o los enantiomeros separados que se obtuvieron mediante smtesis asimetrica o mediante separacion quiral de mezclas, seguida de un analisis de dicroismo circular vibratorio (VCD) del o los enantiomeros particulares.

A. Preparacion de los compuestos finales

Procedimiento experimental 1

Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) pueden prepararse mediante una reaccion de acoplamiento Goldberg de un compuesto de Formula (II) con un aril haluro apropiado de Formula (III) donde X es halo, en particular bromo o yodo, de acuerdo con las condiciones conocidas por los expertos en la tecnica. Dichas condiciones incluyen, por ejemplo, el uso de un catalizador de cobre(I) adecuado tal como yoduro de cobre(I), en presencia de un ligando, tal como W,W-dimetiletilendiamina, en presencia de una base, tal como carbonatos inorganicos, por ejemplo, carbonato de sodio (Na2CO3) o carbonato de potasio (K2CO3), en un disolvente adecuado, tal como tolueno o una mezcla de tolueno y W,A/-dimetilformamida (DMF), en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, normalmente en el rango entre 100°C y 140°C, en particular 110°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. Un compuesto de Formula (III) puede obtenerse del mercado o realizarse de acuerdo con los procedimientos conocidos en la tecnica. En el Esquema de Reaccion 1, todas las variables se definen como en la Formula (I).

imagen73

(II)

R1X

(III)

imagen74

Procedimiento experimental 2

De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) pueden prepararse mediante una reaccion de acoplamiento de tipo Suzuki de un compuesto de Formula (IVa) con una especie de boro adecuada o un compuesto de Formula (IVb), en donde R7a y R8a pueden seleccionarse cada uno independientemente de H, alquiloC1-4 o R7a y R8a se toman juntos para formar por ejemplo un radical bivalente de Formula -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- o -C(CH3)2C(CH3)2-, con un derivado de haluro de heteroarilo o haluro de arilo en presencia de un catalizador de paladio, de acuerdo con condiciones de reaccion conocidas por el experto. Dichas condiciones de reaccion incluyen el uso de un catalizador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o un sistema

5

10

15

20

25

30

catalizador alternativo preparado in situ a partir de Pd(OAc)2 y PPh3, una base adecuada, tal como Na2CO3, K2CO3, NaOAc, NaHCO3 o K3PO4, y en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano, o una mezcla de dimetoxietano (DME) y agua. Desgasificar la mezcla de reaccion con un gas inerte, tal como N2 o argon, y calentar la mezcla de reaccion hasta alcanzar temperatures altas, tal como temperature de reflujo bajo calentamiento clasico o irradiacion de microondas, en particular 80°C, puede mejorar el resultado de la reaccion. En los Esquemas de Reaccion 2a y 2b, todas las variables se definen como en la Formula (I).

Esquema de Reaccion 2a

imagen75

imagen76

Esquema de Reaccion 2b

(I)

imagen77

8a

imagen78

(IVb)

(i)

imagen79

La especie de boro adecuada puede seleccionarse por ejemplo de un acido boronico o un ester de boronato que, de

RlD.OR8a

B

OR

7a

forma conveniente, puede representarse como un compuesto de Formula (IIIa)

en donde R2 es tal

como se define en la Formula (I) en la presente y R7a y R8a pueden seleccionarse cada uno independientemente de H, alquiloCi-4 o R7a y R8a se toman juntos para formar por ejemplo un radical bivalente de Formula -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- o -C(CH3)2C(CH3)2-. Un experto puede prever que la reaccion en el Esquema de Reaccion 2a tambien puede llevarse a cabo en condiciones similares, cuando el compuesto de Formula (IVa) tiene un grupo bromo en lugar de un grupo yodo. Dicha reaccion puede representarse como en el Esquema de Reaccion 2c, en donde el compuesto de Formula (IV), en donde R2a es halo, en particular bromo o yodo y todas las otras variables son tal como se definen en la Formula (I), se somete a un acoplamiento de tipo Suzuki como se describe anteriormente en la presente.

Esquema de Reaccion 2c

imagen80

imagen81

Procedimiento experimental 3

De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I), en donde R2 es un 4-piridinilo o 3- piridinilo opcionalmente sustituido, a los que se hace referencia en la presente como compuestos de Formula (Ia) o Formula (Ib), respectivamente, pueden prepararse mediante una reaccion de desproteccion de un compuesto de Formula (Ia-1) o un compuesto de Formula (Ia-2) siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica. Un compuesto de Formula (Ia) o un compuesto de Formula (Ib) puede obtenerse eliminando el grupo protector tal como por ejemplo un grupo protector Boc en el compuesto de Formula (Ia-1) o compuesto de Formula (Ia-2), en presencia de un medio

5

10

15

20

25

30

acido, tal como acido trifluoroacetico, en un disolvente inerte tal como diclorometano (DCM), en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tipicamente TA, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. En los Esquemas de Reaccion 3a y 3b, todas las variables se definen como en la Formula (I) y R5a y R6aincluyen los residuos indicados en el alcance como R5 y R6 asf como sus formas protegidas.

Esquema de Reaccion 3a

imagen82

Esquema de Reaccion 3b

imagen83

Procedimiento experimental 4

De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (la) y Formula (Ib) pueden prepararse mediante manipulacion de un precursor adecuado de Formula (lb-1) y de Formula (lb-2) respectivamente, que tiene uno o mas grupos funcionales que pueden convertirse en los residuos R5 y R6 mediante reacciones simples conocidas por el experto en la tecnica, tal como por ejemplo introduccion de un alcohol o una amina en presencia de una base y un disolvente adecuado o acilacion con un cloruro de acilo en presencia de una base y un disolvente adecuado o reduccion por ejemplo utilizando un agente de reduccion adecuado tal como borohidruro de sodio, en un disolvente adecuado o mediante reacciones de acoplamiento cruzado conocidas por el experto en la tecnica, tal como por ejemplo la reaccion de Suzuki con una especie de boro adecuada o la reaccion de Stille con una especie de estano adecuada. En los Esquemas de Reaccion 4a y 4b, todas las variables se definen como en la Formula (I) y R5b y R6b incluyen los residuos indicados en el alcance como R5 y R6 asf como sus posibles precursores. El experto en la tecnica reconocera que deben elegirse condiciones de reaccion adecuadas para diferentes combinaciones de R5b y R6b, para evitar reacciones secundarias no deseadas.

Esquema de Reaccion 4a

imagen84

5

10

15

20

25

30

Esquema de Reaccion 4b

imagen85

Procedimiento experimental 5

De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (Ia) y Formula (Ib) pueden prepararse respectivamente mediante una reaccion de fluoracion de un compuesto de Formula (Ic-1) y de Formula (Ic-2) en donde Y es N, CH o CR9c y uno de R5c, R6c, R3c, R4c, R9c yR10c pueden seleccionarse cada uno independientemente de alquilC-M-OH o alquilCi-3-CHO y al que se hace referencia en la presente como un compuesto de Formula (Ic-1) y compuesto de Formula (Ic-2) respectivamente. Un compuesto de Formula (Ic-1) o compuesto de Formula (Ic-2) puede tratarse en presencia de un agente de fluoracion tal como por ejemplo ®Deoxofluor (Trifluoruro de [bis(2- metoxietil)amino]azufre) o trifluoruro de (dietilamino)azufre en un disolvente adecuado tal como por ejemplo DCM, y agitando la mezcla de reaccion a TA. En los Esquemas de Reaccion 5a y 5b, todas las variables se definen como en la Formula (I) y R5c, R6c, R3c, y R4c incluyen los residuos indicados en el alcance de Formula (I) como R5, R6, R3 ,R4 asf como sus posibles precursores, y R9c y R10c, cuando esta presente, incluyen los residuos indicados en el alcance de Formula (I) como sustituyentes en R1 asf como sus posibles precursores, en donde uno de R5c, R6c, R3c, R4c, y R9c y R10c cuando esta presente, es alquilC1-4-OH o alquilc1-3-CHO y en (R10d)n, n = 0-4.

Esquema de Reaccion 5a

imagen86

Esquema de Reaccion 5b

imagen87

Procedimiento experimental 6

imagen88

imagen89

imagen90

imagen91

De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (Ia) y Formula (Ib) pueden prepararse mediante manipulacion de un precursor adecuado de Formula (Id-1) o de Formula (Id-2) respectivamente, en donde Y es N, CH o CR9d, que tiene uno o mas grupos funcionales, R5d, R6d, R9d y R10 , que pueden convertirse en los

5

10

15

20

25

30

residuos R5, R6 y los sustituyentes de R1 tal como se definen en la Formula (I) mediante reacciones simples conocidas por el experto en la tecnica, tal como por ejemplo mediante reduccion de un enlace doble con la correspondiente forma saturada, por ejemplo mediante hidrogenacion catalftica. En los Esquemas de Reaccion 6a y 6b, todas las variables se definen como en la Formula (I) y R5d y R6d incluyen los residuos indicados en el alcance como R5, R6 asf como sus posibles precursores, y R9d y R10d cuando estan presentes incluyen los sustituyentes de R1 as^ como sus posibles precursores. El experto en la tecnica reconocera que deben elegirse condiciones de reaccion adecuadas para diferentes R5d, R6d, R9d y R10d combinaciones para evitar reacciones secundarias no deseadas y en (R10d)n, n = 0-4.

Esquema de Reaccion 6a

imagen92

(Id-1)

Esquema de Reaccion 6b

imagen93

(Id-1)

Procedimiento experimental 7

imagen94

imagen95

imagen96

De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (Id) pueden prepararse mediante una reaccion de oxidacion de un compuesto de Formula (I) en presencia de un oxidante, tal como por ejemplo acido 3- cloroperoxibenzoico y en un disolvente adecuado. En el Esquema de Reaccion 7, todas las variables se definen como en la Formula (I).

Esquema de Reaccion 7

imagen97

(I)

Procedimiento experimental 8

0

imagen98

(Id)

5

10

15

20

25

30

De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) pueden prepararse mediante amidacion intramolecular comenzando a partir de un compuesto de Formula (VI). Tfpicamente, pueden aplicarse condiciones de amidacion, tal como agitacion de los materiales de partida, disueltos en un disolvente adecuado, tal como DMF, en presencia de un agente de acoplamiento, tal como HATU (2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato) y en presencia de una base, tal como TEA (trietilamina). En el Esquema de Reaccion 8, todas las variables se definen como en la Formula (I).

Esquema de Reaccion 8

imagen99

Procedimiento experimental 9

imagen100

(I)

De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) pueden prepararse en un solo paso comenzando a partir de un compuesto de Formula (II). Primero, una reaccion de sustitucion nucleofflica de un compuesto de Formula (II) con un haluro de (hetero)arilo apropiado de Formula (III) en donde X es halo en presencia de una base tal como por ejemplo hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como por ejemplo DMF, y luego un acoplamiento de tipo peptfdico intramolecular del compuesto de Formula (VI) aplicando condiciones de acoplamiento de tipo peptfdico tipicas. Tfpicamente, pueden aplicarse condiciones de acoplamiento de peptidos, tal como agitacion de los materiales de partida, disueltos en un disolvente adecuado, tal como DMF, en presencia de un agente de acoplamiento de peptidos, tal como HATU y en presencia de una base, tal como TEA. En el Esquema de Reaccion 9, todas las variables se definen como en la Formula (I).

imagen101

(II)

R1X

imagen102

(VI)

imagen103

(I)

De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) pueden prepararse en un solo paso comenzando a partir de un compuesto de Formula (II). Primero mediante una reaccion de acoplamiento de un compuesto de Formula (II) con un haluro de heteroarilo apropiado de Formula (III) en donde X es halo en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), en presencia de un ligando, tal como 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, en presencia de una base, tal como Cs2CO3 y en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente entre 100°C y 140°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion, y luego un acoplamiento de tipo peptfdico intramolecular del compuesto de Formula (VI) aplicando condiciones de acoplamiento de tipo peptfdico tipicas. Tfpicamente, pueden aplicarse condiciones de acoplamiento de peptidos, tal como agitacion de los materiales de partida, disueltos en un disolvente adecuado, tal como DMF, en presencia de un agente de acoplamiento de peptidos, tal como HATU y en presencia de una base, tal como TEA. En el Esquema de Reaccion 9, todas las variables se definen como en la Formula (I).

B. Preparacion de los compuestos intermedios

Procedimiento experimental 10

El compuesto intermedio de acuerdo con la Formula (II) (Esquema de Reaccion 10a) puede prepararse siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica, tal como mediante sometimiento de un compuesto intermedio de Formula (Va) a una reaccion de acoplamiento de tipo Suzuki en condiciones conocidas para un experto. Dichas condiciones incluyen, por ejemplo, hacer reaccionar el compuesto intermedio de Formula (Va) con una especie de boro adecuada, tal como por ejemplo un acido boronico o un ester de boronato, por ejemplo como se describe en el Procedimiento Experimental 2 anteriormente en la presente, en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o un sistema catalizador alternativo preparado in situ a partir de Pd(OAc)2 y PPh3,

5

10

15

20

25

30

una base adecuada, tal como Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 y K3PO4, y en un disolvente adecuado, tal como 1,4- dioxano, o una mezcla de DME y agua. Desgasificar la mezcla de reaccion con un gas inerte, tal como N2 o argon, y calentar la mezcla de reaccion hasta alcanzar temperatures altas, tal como temperature de reflujo, en particular 80°C, puede mejorar el resultado de la reaccion. En el Esquema de Reaccion 10a, todas las variables se definen como en la Formula (I).

Esquema de Reaccion 10a

imagen104

Un experto puede prever que la reaccion en el Esquema de Reaccion 10a tambien puede llevarse a cabo en condiciones similares, cuando el compuesto de Formula (Va) tiene un grupo bromo en lugar de un grupo yodo. Dicha reaccion puede representarse como en el Esquema de Reaccion 10b, en donde el compuesto de Formula (V), en donde R2a es halo, en particular bromo o yodo y todas las otras variables son tal como se definen en la Formula (I), se somete a un acoplamiento de tipo Suzuki como se describe anteriormente en la presente.

Esquema de Reaccion 10b

imagen105

En un aspecto particular, la invencion por lo tanto se refiere a un compuesto intermedio de Formula (V), en donde R2a es halo, en particular Br o I

imagen106

En una realizacion particular, la invencion se refiere a un compuesto intermedio de Formula (V'), en donde R2a es halo, en particular, Br (al que se hace referencia en la presente como compuesto (I-13a) o I (al que se hace referencia en la presente como compuesto (I-13))

imagen107

Procedimiento experimental 11

El compuesto intermedio de Formula (Va) o de Formula (V) puede prepararse eliminando el grupo protector, por ejemplo un grupo Boc, en un intermedio de Formula (VIa) o de Formula (VIb), respectivamente, por ejemplo en presencia de un medio acido, tal como acido clorhndrico, en un disolvente inerte tal como 1,4-dioxano o acetonitrilo o acetato de etilo (EtOAc), en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tal como de 15 a 80°C, tfpicamente 80°C o de 15-30°C dependiendo del sistema disolvente, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion con posterior tratamiento con una base tal como Na2CO3, K2CO3 o NaHCO3, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente en el rango entre 0°C y 40°C, en particular de 15 a 30°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. En los

5

10

15

20

25

30

Esquemas de Reaccion 11a y 11b, R2a es halo, en particular bromo o yodo, R7 es alquiloCi-4, PG es un grupo protector, por ejemplo Boc, y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).

Esquema de Reaccion 11a

O

R(

O

imagen108

HN

Nk

PG-HN^X

R3 R4

N

imagen109

'N

3 d4

RJ R

imagen110

imagen111

Esquema de Reaccion 11b

O

R(

O

imagen112

R2a

PG-HN^X N

R3 R4

(Vlb)

imagen113

(V)

Procedimiento experimental 12

El compuesto intermedio de Formula (Via) o (VIb) en donde R7 es alquiloC-M y PG es un grupo protector, por ejemplo Boc, puede prepararse mediante una reaccion de tipo Mitsunobu entre un compuesto intermedio de Formula (Vila) o (VII) respectivamente, y un alcohol apropiado de Formula (VIM), en presencia de una triarilfosfina adecuada, tal como tfpicamente 1.5 equivalentes de trifenilfosfina, o una trialquilfosfina adecuada, y un reactivo dialquil azodicarboxilato adecuado, tal como tfpicamente 1.5 equivalentes de di-terc-butil azodicarboxilato o dietil azodicarboxilato, en un disolvente inerte adecuado, tal como tetrahidrofurano (THF), en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente en el rango entre 0°C y TA, por ejemplo 20°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. Un compuesto intermedio de Formula (VIII) puede obtenerse comercialmente o sintetizarse de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliograffa.

El compuesto intermedio de Formula (VIIa) en donde R7 es alquiloC-M, puede prepararse mediante una reaccion de halogenacion del intermedio de Formula (IX) con un reactivo de halogenacion tal como W-yodosuccinimida, en un disolvente inerte tal como diclorometano, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente TA, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. El compuesto intermedio de Formula (VII), en donde R7 es metilo y R2a es bromo, puede obtenerse comercialmente y es un material particularmente preferido para su uso en la smtesis, incluida gran escala, de una variedad de los compuestos finales de Formula (I) de acuerdo con los procedimientos generales descritos en la presente. Un compuesto intermedio de Formula (IX) puede obtenerse comercialmente o sintetizarse de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliograffa.

En el Esquema de Reaccion 12a y 12b, R2a es halo, en particular bromo o yodo, R7 es alquiloC-M, PG es un grupo protector, tal como por ejemplo Boc, y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).

Esquema de Reaccion 12a

imagen114

Esquema de Reaccion 12b

imagen115

imagen116

imagen117

5

10

15

20

25

30

imagen118

Procedimiento experimental 13

El compuesto intermedio de Formula (IVb) puede prepararse mediante una reaccion de formacion de ester boronico o acido boronico comenzando a partir de un intermedio de Formula (IVa) con un agente de transmetalacion tal como por ejemplo BuLi o un reactivo de Grignard, incluyendo un ejemplo particular de reactivos solucion de complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio y una especie de boro tal como 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, en un disolvente inerte tal como THF anhidro, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente -25°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. Dependiendo de las condiciones de reaccion, se obtienen ester boronico o acido boronico. En el Esquema de Reaccion 13, R7a y R8a son H o alquilC1-4 o R7a y R8a se toman juntos para formar por ejemplo un radical bivalente de Formula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -C(CH3)2C(CH3)2-, y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).

Esquema de Reaccion 13

imagen119

imagen120

8a

(IVb)

Procedimiento experimental 14

El compuesto intermedio de Formula (IVa) puede prepararse mediante una reaccion de halogenacion de un intermedio de Formula (X) con un reactivo de halogenacion tal como yodo, en presencia de nitrato de amonio y cerio (IV) y en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente 70°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. De forma analoga, el compuesto intermedio de Formula (Va) puede prepararse a partir del intermedio de Formula (XI). En los Esquemas de Reaccion 14a y 14b, todas las variables se definen como en la Formula (I).

Esquema de Reaccion 14a O

imagen121

(X)

Esquema de Reaccion 14b

imagen122

5

10

15

20

25

30

imagen123

Procedimiento experimental 15

El compuesto intermedio de Formula (X) puede prepararse mediante una reaccion de acoplamiento de un compuesto intermedio de Formula (XI) con un haluro de heteroarilo/arilo apropiado de Formula (III) en donde X es halo con un catalizador de cobre (I) adecuado tal como yoduro de cobre (I), en presencia de un ligando, tal como W,W-dimetiletilendiamina, en presencia de una base, tal como Na2CO3, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente entre 100°C y 140°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. De forma analoga, el compuesto intermedio de Formula (IV) puede prepararse a partir del intermedio de Formula (V). Un compuesto intermedio de Formula (III) puede obtenerse comercialmente. En los Esquemas de Reaccion 15a y 15b, todas las variables se definen como en la Formula (I) y R2a es halo, en particular bromo o yodo.

Esquema de Reaccion 15a O HN

imagen124

N

R3 R4 (XI)

R1X

(III)

O

R

imagen125

(X)

imagen126

(V)

R1X

(III)

imagen127

(IV)

Procedimiento experimental 16

El compuesto intermedio de Formula (XI) puede prepararse eliminando el grupo protector en un intermedio de Formula (XII), por ejemplo en presencia de un medio acido, tal como acido clorhndrico, en un disolvente inerte tal como 1,4-dioxano, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tipicamente 80°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion con posterior tratamiento con una base, tal como Na2CO3 o NaHCO3, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tipicamente entre 0°C y 40°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. De forma analoga, el compuesto intermedio de Formula (V) puede prepararse a partir del intermedio de Formula (VIb). En los Esquemas de Reaccion 16a y 16b, R2a es halo, en particular bromo o yodo, R7 es alquiloC-M, PG es un grupo protector y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).

Esquema de Reaccion 16a

5

10

15

20

25

30

O

imagen128

Esquema de Reaccion 16b

imagen129

IVU,

pg-hn'^K' n

R3 R4

(Vlb)

imagen130

O

imagen131

(XI)

imagen132

(V)

Procedimiento experimental 17

El compuesto intermedio de Formula (XII) en donde R7 es alquiloC1-4 y PG es un grupo protector, puede prepararse mediante una reaccion de tipo Mitsunobu entre un compuesto de Formula (IX) y un alcohol apropiado de Formula

(VIII) , en presencia de una triarilfosfina adecuada, tal como trifenilfosfina, o una trialquilfosfina adecuada, y un reactivo dialquil azodicarboxilato adecuado, tal como di-ferc-butil azodicarboxilato, en un disolvente inerte adecuado, tal como THF, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente TA, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. Los compuestos intermedios de Formula

(IX) y de Formula (VIII) pueden obtenerse comercialmente o sintetizarse de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliograffa. En el Esquema de Reaccion 17, R7 es alquiloCi-4, PG es un grupo protector y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).

Esquema de Reaccion 17

imagen133

(IX)

PG-HN

OH

O

R3 R4

R'

(VIII)

PG-HN

imagen134

N

R3 R4

(XII)

Procedimiento experimental 18

El compuesto intermedio de Formula (IX) en donde R7 es alquiloC-M puede obtenerse mediante esterificacion del compuesto intermedio de Formula (XIII) comercialmente disponible, mediante metodos conocidos por el experto en la tecnica, o puede estar comercialmente disponible. La reaccion puede llevarse a cabo por ejemplo en presencia de un agente acido, tal como acido sulfurico, y un alcohol, tal como EtOH, en un disolvente adecuado, tal como EtOH, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente entre 80°C y 100°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. En el Esquema de Reaccion 18, R7 es alquiloC-M.

Esquema de Reaccion 18

O

imagen135

imagen136

Procedimiento experimental 19

5

10

15

20

25

30

El compuesto intermedio de Formula (XI) en donde R3 es H y R4 es CF3 al que en la presente se hace referencia como compuestos de Formula (XIa) puede prepararse mediante hidrogenacion de un intermedio de Formula (XIV) con posterior ciclizacion intramolecular de un solo paso, en presencia de un catalizador de hidrogenacion, tal como Pd/C (paladio sobre carbono), en una atmosfera de hidrogeno generada utilizando formiato de amonio, en un disolvente inerte tal como MeOH, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tipicamente 70°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. En el Esquema de Reaccion 19, R7 es alquilCi-4.

Esquema de Reaccion 19

imagen137

Procedimiento experimental 20

El compuesto intermedio de Formula (XIV) en donde R7 es alquilC1-4, puede prepararse mediante una reaccion intermolecular entre una hidrazina apropiada de Formula (XV), en presencia de un cetoester adecuado de Formula (XVI), tal como etil piruvato, en un disolvente inerte adecuado, tal como EtOH, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente TA, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. El compuesto intermedio de Formula (XVI) puede obtenerse comercialmente o sintetizarse de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliograffa. En el Esquema de Reaccion 20, R7 es alquilC1-4.

Esquema de Reaccion 20

imagen138

Procedimiento experimental 21

El compuesto intermedio de Formula (XV) puede prepararse mediante una reaccion de desproteccion de un compuesto de Formula (XVI) siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica. Un compuesto de Formula (XV) puede obtenerse eliminando el grupo protector tal como por ejemplo un grupo protector Boc en el compuesto de Formula (XVI), en presencia de un medio acido, tal como acido clorhndrico, en un disolvente inerte tal como MeOH, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente TA, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion.

El compuesto intermedio de Formula (XVI) puede obtenerse mediante adicion de una hidrazina protegida de Formula (XVIII) a 3,3,3-trifluoro-1-nitro-prop-1-eno (XVII) (preparado como se describe en J. Fluorine Chem. 2008, 767-774). En el Esquema de Reaccion 21, PG es un grupo protector, por ejemplo BOC.

Esquema de Reaccion 21

HI\TPG

nh2

(XVIII)

---------►

cf3

(XVII)

imagen139

0,N

,PG

HN

NH

CF3

(XVI)

Q,N

NH2

i

NH

CF3

5

10

15

20

25

30

Para obtener las formas de sal HCl de los compuestos, pueden usarse varios procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. En un procedimiento tfpico, por ejemplo, la base libre puede disolverse en DIPE o Et2O y posteriormente puede agregarse por goteo una solucion de HCl 6N en 2-propanol, solucion de HCl 4N en dioxano, o una solucion de HCl 1N en Et2O. Las mezclas normalmente se agitan durante 10 minutos, despues de lo cual el producto puede filtrarse. La sal HCl normalmente se seca al vacm.

Los expertos en la tecnica apreciaran que, en los procesos descritos anteriormente, es posible que sea necesario bloquear los grupos funcionales de compuestos intermedios con grupos protectores. En caso de que los grupos funcionales de compuestos intermedios se bloqueen con grupos protectores, los mismos pueden desprotegerse despues de una etapa de reaccion.

Farmacologia

Los compuestos que se proporcionan en la presente invencion son moduladores alostericos negativos (NAM) de receptores de glutamato metabotropicos, en particular son moduladores alostericos negativos de mGluR2. Los compuestos de la presente invencion no parecen unirse al sitio de reconocimiento de glutamato, el sitio de ligandos ortoestericos, sino a un sitio alosterico dentro de la region transmembrana siete del receptor. En presencia de glutamato, los compuestos de la presente invencion reducen la respuesta a mGluR2. Se espera que los compuestos que se proporcionan en la presente invencion tengan su efecto en mGluR2 en virtud de su capacidad de reducir la respuesta de dichos receptores a glutamato, atenuando la respuesta del receptor.

Tal como se utiliza en la presente, el termino "tratamiento" se refiere a todos los procesos, en donde puede haber una ralentizacion, interrupcion, detencion o finalizacion del avance de la enfermedad o un alivio de los smtomas, pero no necesariamente indica una eliminacion total de todos los smtomas.

Por lo tanto, la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo para su uso como un medicamento.

La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la fabricacion de un medicamento.

La invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento o la prevencion, en particular tratamiento, de una afeccion en un mairnfero, incluido un humano, cuyo tratamiento o prevencion es afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostericos de mGluR2, en particular moduladores alostericos negativos del mismo.

La presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion, en particular tratamiento, de una afeccion en un mamffero, incluido un humano, cuyo tratamiento o prevencion es afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostericos de mGluR2, en particular moduladores alostericos negativos del mismo.

La presente invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento, prevencion, mejora, control o reduccion del riesgo de padecer varios trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con disfuncion de glutamato en un mamffero, incluido un humano, cuyo tratamiento o prevencion es afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostericos negativos de mGluR2.

Asimismo, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento, prevencion, mejora, control o reduccion del riesgo de padecer varios trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con disfuncion de glutamato en un mamffero,

5

10

15

20

25

30

incluido un humano, cuyo tratamiento o prevencion es afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostericos negativos de mGluR2.

En particular, los trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con disfuncion de glutamato, incluyen una o mas de las siguientes afecciones o enfermedades del sistema nervioso central: trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico.

En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicotico seleccionado del grupo de esquizofrenia (en particular, en pacientes estabilizados con antipsicoticos), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicotico breve y trastorno psicotico inducido por sustancias.

En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancias seleccionado del grupo de dependencia del alcohol, abuso del alcohol, dependencia de anfetaminas, abuso de anfetaminas, dependencia de cafema, abuso de cafema, dependencia de cannabis, abuso de cannabis, dependencia de cocama, abuso de cocama, dependencia de alucinogenos, abuso de alucinogenos, dependencia de nicotina, abuso de nicotina, dependencia de opioides, abuso de opioides, dependencia de fenciclidina y abuso de fenciclidina.

En particular, el trastorno de sistema nervioso central es un trastorno del humor seleccionado del grupo de un trastorno depresivo mayor, depresion, depresion resistente al tratamiento, trastorno distfmico, trastorno ciclotfmico y trastorno del humor inducido por sustancias.

En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno usualmente diagnosticado por primera vez en la primera infancia, la ninez o la adolescencia seleccionado de retardo mental, trastorno del aprendizaje, trastorno de las capacidades motoras, trastorno de comunicacion, deficit atencional y trastornos de comportamientos alterados (tales como Deficit Atencional/Trastorno de Hiperactividad (DATH)). Otro trastorno usualmente diagnosticado por primera vez en la primera infancia, la ninez o la adolescencia es el trastorno autista.

En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de demencia, en particular, demencia de tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debido a enfermedad de VIH, demencia debido a un traumatismo craneoencefalico, demencia debido a enfermedad de Parkinson, demencia debido a enfermedad de Huntington, demencia debido a enfermedad de Pick, demencia debido a enfermedad de Creutzfeldt- Jakob y demencia persistente inducida por sustancias.

En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno amnesico, tal como un trastorno amnesico persistente inducido por sustancias.

Tal como se menciono anteriormente, el termino "tratamiento" no indica necesariamente una eliminacion total de todos los smtomas, pero puede hacer referencia tambien a un tratamiento sintomatico en cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente. En particular, los smtomas que pueden tratarse incluyen, a modo no taxativo, deficiencia de la memoria, en particular en demencia o en trastorno depresivo mayor, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deficiencia cognitiva leve y smtomas depresivos.

De los trastornos mencionados anteriormente, el tratamiento de demencia, trastorno depresivo mayor, depresion, depresion resistente al tratamiento, deficit atencional/trastorno de hiperactividad y esquizofrenia, en particular, en pacientes estabilizados con antipsicoticos, es de particular importancia.

La cuarta edicion del Manual Diagnostico y Estadfstico de Trastornos Mentales (DSM-IV) de la American Psychiatric Association proporciona una herramienta de diagnostico para la identificacion de los trastornos descritos en la presente. El experto en la tecnica se dara cuenta de que existen nomenclaturas, nosologfas y sistemas de clasificacion alternativos para los trastornos neurologicos y psiquiatricos descritos en la presente, y que estos aumentan con los avances medicos y cientfficos.

Un experto en la tecnica estara familiarizado con nomenclaturas, nosologfas y sistemas de clasificacion alternativos para las enfermedades o afecciones a las que se hace referencia en la presente. Por ejemplo, el “American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quinta Edicion. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013” (DSM-5tm) utiliza terminos tales como trastornos depresivos, en particular, trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente (distimia), trastorno depresivo inducido por medicamentos y sustancias; trastornos neurocognitivos (NCD) (tanto mayor como leve), en particular, trastornos neurocognitivos debido a enfermedad de Alzheimer, NCD vascular (tal como NCD vascular presente con infartos multiples), NCD debido a infeccion con VIH, NCD debido a lesion cerebral traumatica (TBI), NCD debido a enfermedad de Parkinson, NCD debido a enfermedad de Huntington, NCD frontotemporal, NCD debido a una enfermedad por priones y NCD inducido por sustancias/medicamentos; trastornos del neurodesarrollo, en particular, discapacidad intelectual, trastorno de aprendizaje espedfico, trastorno motor del neurodesarrollo, trastorno de comunicacion y deficit atencional/trastorno de hiperactividad (ADHD); trastornos relacionados con sustancias y trastornos adictivos, en particular, trastorno por uso de alcohol, trastorno por uso de anfetaminas, trastorno por uso de cannabis, trastorno por uso de cocama, trastorno por el uso de otros alucinogenos, trastorno por el uso de tabaco, trastorno por el uso de opioides y trastorno por el uso de fenciclidina; espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicoticos, en particular, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno

5

10

15

20

25

30

psicotico breve, trastorno psicotico inducido por sustancias/medicamentos: trastornos de smtomas somaticos; trastorno de hipersomnolencia; y trastorno ciclotfmico (que en el DSM-5™ se encuentra incluido dentro de la categona de trastornos bipolares y trastornos relacionados). Dichos terminos pueden ser utilizados por el experto en la tecnica como una nomenclatura alternativa para algunas de las enfermedades o afecciones a las que se hace referencia en la presente. Un trastorno del neurodesarrollo adicional incluye el trastorno del espectro autista (ASD), que comprende de acuerdo con el DSM-5tm trastornos que se conodan anteriormente con los terminos autismo infantil temprano, autismo de la infancia, autismo de Kanner, autismo de alto funcionamiento, autismo atfpico, trastorno generalizado del desarrollo que se no especifique de otro modo, trastorno desintegrativo de la infancia y smdrome de Asperger. En particular, el trastorno es autismo. Especificadores asociados con el ASD incluyen aquellos donde el individuo tiene un trastorno genetico, tal como en el smdrome de Rett o el Smdrome del X Fragil.

Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.

La invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma

estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del

mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.

mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para el tratamiento o la prevencion, en particular tratamiento, de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.

La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de cualquiera de las enfermedad condiciones mencionadas anteriormente en la presente.

Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse a mairnferos, preferiblemente humanos, para el tratamiento o la prevencion de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.

En vista de la utilidad de los compuestos de Formula (I), se proporciona un metodo para el tratamiento de animales de sangre caliente, incluidos humanos, que padecen cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, y un metodo para prevenir en animales de sangre caliente, incluidos humanos, cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.

Dichos metodos comprenden la administracion, es decir la administracion sistemica o topica, preferiblemente la administracion oral, de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula (I), una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, a animales de sangre caliente, incluidos humanos.

Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a un metodo para la prevencion y/o tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente que comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion a un sujeto que lo necesite.

Un experto en la tecnica reconocera que una cantidad terapeuticamente efectiva de los NAM de la presente invencion es la cantidad suficiente para modular la actividad de mGluR2 y que esta cantidad vana, inter alia, dependiendo del tipo de enfermedad, la concentracion del compuesto en la formulacion terapeutica, y el estado del paciente. Generalmente, una cantidad de NAM a administrar como agente terapeutico para tratar enfermedades en las que la modulacion del mGluR2 es beneficiosa, tal como los trastornos descritos en la presente, sera determinada segun cada caso por el medico tratante.

Generalmente, una dosis adecuada es aquella que resulta en una concentracion del NAM en el sitio de tratamiento en el rango de 0.5 nM a 200 pM, y mas comunmente 5 nM a 50 pM. Para obtener estas concentraciones de tratamiento, a un paciente que necesita tratamiento se le administrara probablemente una cantidad diaria terapeuticamente efectiva de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg peso corporal, mas preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg peso corporal, mas preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 2.5 mg/kg peso corporal, incluso mas preferiblemente de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg peso corporal, mas preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.5 mg/kg peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente

5

10

15

20

25

30

invencion, al que tambien se hace referencia en la presente como principio activo, que es necesario para lograr un efecto terapeutico, variara evidentemente segun cada caso, variara con el compuesto particular y la via de administracion, la edad y condicion del receptor y el trastorno o enfermedad particular que se esta tratando. Un metodo de tratamiento tambien puede incluir administrar el principio activo en un regimen comprendido entre una y cuatro tomas al dfa. En estos metodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invencion se formulan preferentemente antes de la admision. Tal como se describe a continuacion en la presente, las formulaciones farmaceuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes conocidos y de los que se puede disponer facilmente.

Los compuestos de la presente invencion pueden utilizarse en combinacion con uno o mas farmacos en el tratamiento, prevencion, control, mejora o reduccion del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de Formula (I) o los otros farmacos pueden resultar utiles, donde la combinacion de los farmacos juntos es mas segura y mas efectiva que el farmaco solo. Ejemplos de dichas combinaciones incluyen los compuestos de la invencion en combinacion con antipsicotico(s), antagonistas del receptor de NMDA (por ejemplo, memantina), antagonistas de NR2B, inhibidores de acetilcolinoesteresa (por ejemplo, donepazil, galantamina, fisostigmina y rivastigmina) y/o inhibidores de la recaptacion de neurotransmisores antidepresivos. Combinaciones particulares incluyen los compuestos de la invencion en combinacion con antipsicoticos, o los compuestos de la invencion en combinacion con memantina y/o antagonistas de NR2B.

Composiciones farmaceuticas

La presente invencion tambien proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las que la modulacion del receptor mGluR2 es beneficiosa, tal como los trastornos descritos en la presente. Aunque es posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composicion farmaceutica. Por lo tanto, la presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion, en particular un compuesto de acuerdo con la Formula (I), un N-oxido, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o una forma esteroqmmicamente isomerica del mismo, mas en particular, un compuesto de acuerdo con la Formula (I), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o una forma esteroqmmicamente isomerica del mismo. El portador o diluyente deben ser “aceptables” en el sentido de que han de ser compatibles con los demas ingredientes de la composicion y no han de ser perjudiciales para los receptores de estos.

Los compuestos de acuerdo con la invencion, en particular los compuestos de acuerdo con la Formula (I), los N- oxidos de los mismos, las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los solvatos y las formas esteroqmmicamente isomericas de los mismos, mas en particular los compuestos de acuerdo con la Formula (I), las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los solvatos y las formas esteroqmmicamente isomericas de los mismos, o cualquier subgrupo o combinacion de los mismos, pueden formularse para obtener varias formas farmaceuticas para su administracion. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar farmacos por via sistemica.

Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden preparar mediante cualquiera de los metodos conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, utilizando metodos como los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente la Parte 8: Preparados farmaceuticos y su elaboracion). Para preparar las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal, como el principio activo se combina mezclandose bien con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable, pudiendo tomar dicho portador o diluyente una gran variedad de formas, dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas son deseables en forma de dosificacion unitaria adecuada, en particular, para la administracion oral, topica, rectal o percutanea, por inyeccion parenteral o por inhalacion. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma de dosificacion oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores solidos tales como, por ejemplo, almidones, azucares, caolm, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administracion, se prefiere la administracion oral, y los comprimidos y capsulas representan las formas unitarias de dosificacion oral mas ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmaceuticos solidos. Para composiciones parenterales, el portador normalmente comprendera agua esteril, al menos en gran parte, a pesar de que tambien pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo surfactantes, para ayudar en la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprenda solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores lfquidos, agentes de suspension y similares que sean adecuados. Tambien se incluyen preparaciones en forma solida que deben convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma lfquida. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, donde los aditivos no provocan ningun efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la

5

10

15

20

25

30

administracion a la piel y/o pueden ser utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, p. ej., como un parche transdermico, como una uncion dorsal puntual o como una pomada.

Es especialmente conveniente formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en formas farmaceuticas unitarias debido a la uniformidad de la dosis y a que se pueden administrar facilmente. La expresion "forma farmaceutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, asociada con el portador farmaceutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificacion unitaria son comprimidos (incluidos comprimidos marcados o recubiertos), capsulas, pfldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, cucharaditas, cucharadas y multiplos segregados de los mismos.

Dado que los compuestos de acuerdo con la invencion son compuestos que pueden administrarse oralmente, las composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de asistencia para la administracion son especialmente ventajosas.

Para mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de Formula (I) en las composiciones farmaceuticas, puede ser ventajoso emplear a-, p- o Y-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas por hidroxialquilo, por ejemplo, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina o sulfobutil-p-ciclodextrina. Asimismo, codisolventes, tales como alcoholes, pueden mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invencion en composiciones farmaceuticas.

La dosis exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto particular de formula (I) utilizado, la afeccion particular que se este tratando, la gravedad de la afeccion que se este tratando, la edad, el peso, el sexo, el alcance del trastorno y el estado ffsico general del paciente particular, asf como tambien de otra medicacion que el individuo pueda estar tomando, como bien sabran los expertos en la tecnica. Ademas, es obvio que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescriba los compuestos de la presente invencion.

Dependiendo del modo de administracion, la composicion farmaceutica comprendera entre un 0.05 y un 99% en peso, preferentemente entre un 0.1 y un 70% en peso, mas preferentemente entre un 0.1 y un 50% en peso del principio activo, y entre un 1 y un 99.95% en peso, preferentemente entre un 30 y un 99.9% en peso, mas preferentemente entre un 50 y un 99.9% en peso de un portador farmaceuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composicion.

La cantidad de un compuesto de formula (I) que se puede combinar con un material portador para producir una unica forma farmaceutica variara dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mairnfero y el modo particular de administracion. Sin embargo, como norma general, las dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invencion pueden contener, por ejemplo, preferentemente entre 0.1 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferida consiste en 1 mg a aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria mas preferida consiste en 1 mg a aproximadamente 300 mg. Una dosis unitaria aun mas preferida consiste en 1 mg a aproximadamente 100 mg. Dichas dosis unitarias pueden administrarse mas de una vez al dfa, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al dfa, pero preferiblemente 1 o 2 veces al dfa, de forma que la dosificacion total para un adulto de 70 kg se encuentra en el rango de 0.001 a aproximadamente 15 mg por peso del sujeto en kg por administracion. Una dosis preferida es aquella comprendida entre 0.01 y aproximadamente 1.5 mg por kg de peso del sujeto por administracion, y dicha terapia se puede prolongar durante varias semanas o meses y, en algunos casos, anos. Sin embargo, se sobreentendera que el nivel posologico espedfico para cualquier paciente particular dependera de varios factores incluidos la actividad del compuesto espedfico empleado; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del individuo que este siendo tratado; el tiempo y la via de administracion; la tasa de excrecion; otros farmacos que hayan sido administrados previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que se este tratando, como bien sabran los expertos en la tecnica.

Una dosis tfpica puede ser de 1 mg a aproximadamente 100 mg de comprimido o 1 mg a aproximadamente 300 mg que se toman una vez al dfa, o multiples veces al dfa, o una capsula o comprimido de liberacion unica que se toma una vez al dfa y que contiene un contenido proporcionalmente mas alto de principio activo. El efecto de liberacion lenta se puede obtener con materiales capsulares que se disuelven a valores de pH diferentes, con capsulas que se liberan lentamente por accion de la presion osmotica, o mediante cualquier otro metodo conocido de liberacion controlada.

Puede ser necesario emplear dosis que no esten comprendidas en estos rangos en algunos casos como sera evidente para los expertos en la tecnica. Ademas, cabe destacar que el medico o profesional sanitario responsable del tratamiento sabra como y cuando comenzar, interrumpir, ajustar o finalizar la terapia teniendo en cuenta la respuesta del paciente individual.

Tal como se menciono anteriormente, la invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende los compuestos de acuerdo con la invencion y uno o mas farmacos para su uso como un medicamento o para su uso en el tratamiento, prevencion, control, mejora o reduccion del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de Formula (I) u otros farmacos pueden ser utiles. Tambien se contempla el uso de dicha

5

10

15

20

25

30

composicion para la fabricacion de un medicamento, as^ como el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento en el tratamiento, prevencion, control, mejora o reduccion del riesgo de las enfermedades o afecciones para las cuales tambien pueden ser utiles los compuestos de Formula (I) u otros farmacos. La presente invencion tambien se refiere a una combinacion de un compuesto de la presente invencion y un farmaco adicional seleccionado del grupo de antipsicoticos; antagonistas del receptor de NMDA (por ejemplo, memantina); antagonistas de NR2B; inhibidores de acetilcolinaesterasa (por ejemplo, donepezil, galantamina, fisostigmina y rivastigmina) y/o inhibidores de la recaptacion de neurotransmisores antidepresivos. En particular, la presente invencion tambien se refiere a una combinacion de un compuesto de acuerdo con la presente invencion y antipsicotico(s), o a una combinacion de un compuesto de acuerdo con la presente invencion y memantina y/o un antagonista de NR2B. La presente invencion tambien se refiere a dicha combinacion para su uso como medicamento. La presente invencion tambien se refiere a un producto que comprende (a) un compuesto de acuerdo con la presente invencion, un N-oxido del mismo, una sal farmaceuticamente aceptable de mismo o un solvato del mismo, en particular, una sal farmaceuticamente aceptable de mismo o un solvato del mismo, y (b) un componente adicional seleccionado de antipsicoticos, antagonistas del receptor de NMDA (por ejemplo, memantina), antagonistas de NR2B, inhibidores de acetilcolinesterasa y/o inhibidores de la recaptacion de neurotransmisores antidepresivos, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de una afeccion en un mairnfero, incluido un humano, cuyo tratamiento o prevencion es afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostericos de mGluR2, en particular, moduladores alostericos negativos de mGluR2. Mas en particular, el componente adicional (b) se selecciona de antipsicoticos o memantina y/o un antagonista de NR2B. Los diferentes farmacos de dicha combinacion o producto pueden combinarse en una sola preparacion junto con portadores o diluyentes farmaceuticamente aceptables, o pueden presentar cada uno una preparacion separada junto con portadores o diluyentes farmaceuticamente aceptables.

Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren el alcance de la presente invencion, pero sin limitarla.

Quimica

En los siguientes Ejemplos se ilustran diversos metodos para preparar los compuestos de esta invencion. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificacion adicional.

En adelante, “Boc” o “BOC” significa ferc-Butiloxicarbonilo; “CI” significa ionizacion quimica; “DAD” significa detector de arreglo de diodos; “THF” significa tetrahidrofurano; “TEA” significa trietilamina; “DIPE” significa diisopropileter; “DMF” significa W,A/-dimetilformamida; “Et2O” significa dietileter; “EtOAc” significa acetato de etilo; “DCM” significa diclorometano; “DMSO” significa dimetilsulfoxido; “L” significa litro; “LRMS” significa espectrometna/espectros de masa de baja resolucion; “HATU” significa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio; “HPLC” significa cromatograffa lfquida de alto rendimiento; “HRMS” significa espectrometna/espectros de masa de alta resolucion; “mL” o “ml” significa mililitro; “NH4Ac” significa acetato de amonio; “EtOH” significa etanol; “ES” significa electropulverizacion; “iPrOH” significa isopropanol; “iPrNH2” significa isopropilamina; “MeOH” significa metanol; “eq” significa equivalente(s); “RP” Fase Inversa; “ta" significa temperatura ambiente; “p.f.” significa punto de fusion; “min” significa minutos; “h” significa hora(s); “s” significa segundo(s); “TOF” significa tiempo de vuelo; “QTOF” significa Cuadrupolo-Tiempo de Vuelo; “sat.” significa saturado; “SFC” significa cromatograffa de fluidos supercnticos; “sol.” significa solucion.

Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un reactor monomodal: Reactor de microondas Initiator™ Sixty EXP (Biotage AB) o en un reactor multimodal: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).

La cromatograffa de capa fina (TLC) se llevo a cabo en placas de gel de sflice 60 F254 (Merck) utilizando disolventes aptos para el uso como reactivos. La cromatograffa en columna abierta se realizo sobre gel de sflice, tamano de partfcula 60 A, malla = 230-400 (Merck) usando tecnicas estandar.

La cromatograffa en columna instantanea automatizada se llevo a cabo usando cartuchos listos para conectar, sobre gel de sflice irregular, tamano de partfculas 15-40 pm (columnas instantaneas desechables de fase normal) en sistemas instantaneos diferentes: sistemas SPOT o LAFLASH de Armen Instrument, o sistemas PuriFlash® 430evo de Interchim o sistemas 971-FP de Agilent o sistemas Isolera 1SV de Biotage.

Resonancia magnetica nuclear (RMN): Para varios compuestos, los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrometro Bruker Avance III, Bruker DPX-400 o Bruker AV-500 con secuencias de pulsos estandar, que funcionan a 400 MHz y 500 MHz, respectivamente. Los desplazamientos qmmicos (8) se presentan en partes por millon (ppm) campo abajo respecto al tetrametilsilano (TMS), que se utilizo como patron interno.

5

10

15

20

25

30

Sintesis de los compuestos intermedios Intermedio 1 (I-1)

Ester etflico de acido 2H-pirazol-3-carbox^lico (I-1)

imagen140

Se agrego acido sulfurico (10 mL, 187.6 mmol) a una solucion de acido 1-H-pirazol-3- carboxflico (1.93 g, 17.22 mmol) en EtOH (20 mL). La mezcla se agito a 90°C durante 15 h. Luego se dejo enfriar hasta alcanzar TA y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo se vertio en agua y la solucion se basifico con K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-1 como un solido blanco (2.28 g, 93 % de pureza, 94%) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.

Intermedio 2 (I-2)

Ester etflico de acido 4-yodo-2H-pirazol-3-carboxflico (I-2)

O

imagen141

O

HN-

//

N

El Intermedio I-1 (100 g, 0.68 mol), W-yodosuccinimida (213.5 g, 0.95 mol) se disolvio en DCM (2 L). La mezcla se agito a TA durante 24 h. La mezcla se trato con una solucion saturada de Na2S2O3 y una solucion saturada de Na2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-2 como un solido blanco (160 g, 85%).

Intermedio 3 (I-3)

Ester ferc-butilico de acido (2R-hidroxi-propil)-carbamico (I-3)

O

NH

OH

Di-ferc-butil dicarbonato (58.1 g, 266.3 mmol) en DCM (50 mL) se agrego a una solucion agitada de (R)-(-)-1-amino- 2-propanol en DCM (50 mL) a 0°C bajo nitrogeno. La mezcla se agito a TA durante 2 h. La mezcla se diluyo con agua enfriada y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el intermedio I-3 como un aceite incoloro (47 g, cuant.). El producto se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.

Intermedio 4 (I-4)

Ester ferc-butilico de acido (2S-hidroxi-propil)-carbamico (I-4)

O

NH ^

OH

El compuesto intermedio I-4 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-3. Comenzando a partir de (S)-(-)-1-amino-2-propanol (3 mL, 38.1 mmol), el compuesto intermedio I-4 se obtuvo como un aceite incoloro (6.13 g, 89% de pureza, 82%) que solidifico en reposo a TA.

Intermedio 5 (I-5)

5

10

15

20

25

30

Ester ferc-butilico de acido (2-hidroxi-propil)-carbamico (I-5)

O

NH

OH

El compuesto intermedio I-5 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-3. Comenzando a partir de 1-amino-2-propanol (3 mL, 38.1 mmol), el compuesto intermedio I-5 se obtuvo como un aceite incoloro (6.69 g, 98%).

Intermedio 6 (I-6)

Ester etilico de acido 2-(2-terc-Butoxicarbonilamino-1S-metil-etil)-4-yodo-2H-pirazol-3-carboxflico (I-6)

O

imagen142

O

Se agrego di-ferc-butil azodicarboxilato (4.67 g, 20.3 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-2 (3 g, 11.28 mmol), intermedio I-3 (4.44 g, 22.55 mmol) y trifenilfosfina (5.32 g, 20.3 mmol) en THF (56 mL) bajo nitrogeno. La mezcla se agito a TA durante 5 h. El disolvente se evaporo al vado y el producto bruto se trituro con DIPE. El solido se filtro y el filtrado se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en Heptano 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-6 como un aceite incoloro (4.9 g, 91% de pureza, 93%).

Intermedio 7 (I-7)

Ester etflico de acido 2-(2-ferc-butoxicarbonilamino-1R-metil-etil)-4-yodo-2H-pirazol-3-carboxflico (I-7)

O

imagen143

O

El compuesto intermedio I-7 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-6. Comenzando a partir del intermedio I-2 (1.18 g, 4.44 mmol) y el intermedio I-4 (1.75 g, 8.87 mmol), el compuesto intermedio I-7 se obtuvo como un solido blanco como dos fracciones (790 mg, 41%) y (900 mg, 86% de pureza, 41%).

Intermedio 8 (I-8)

Ester etflico de acido 2-(2-ferc-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4-yodo-2H-pirazol-3-carboxflico (I-8)

O

imagen144

O

5

10

15

20

25

30

El compuesto intermedio I-8 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-6. Comenzando a partir del intermedio I-2 (2.87 g, 10.79 mmol) y el intermedio I-5 (3.78 g, 21.6 mmol), el compuesto intermedio I-8 se obtuvo como un aceite incoloro (3.46 g, 75%).

Intermedio 9 (I-9)

Ester etilico de acido 2-(2-ferc-butoxicarbonilamino-etil)-4-yodo-2H-pirazol-3-carboxflico (I-9)

O

imagen145

O

El compuesto intermedio I-9 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-6. Comenzando a partir del intermedio I-2 (3.18 g, 11.95 mmol) y A/-(terc-butoxicarbonil)etanolamina (3.78 g, 23.9 mmol), el compuesto intermedio I-9 se obtuvo como un aceite incoloro (3.46 g, 75%).

Intermedio 10 (I-10)

Ester etflico de acido 2-(2-terc-Butoxicarbonilamino-1S-metil-etil)-2H-pirazol-3-carboxflico (I-10)

O

imagen146

O

El compuesto intermedio I-10 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-6. Comenzando a partir del intermedio I-1 (25.82 g, 184.25 mmol) y el intermedio I-3 (47.16 g, 239.5 mmol), el compuesto intermedio I-10 se obtuvo como un aceite amarillo (123 g, cuant) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.

Intermedio 11 (I-11)

Sal clorhidrato de ester etflico

de acido 2-(2-amino-1S-metil-etil)-4-yodo-2H-pirazol-3-carboxflico (I-11)

imagen147

O

.HCl

Una solucion 4M de HCl en 1,4-dioxano (10 mL, 40 mmol) se agrego a una solucion del intermedio I-6 (4.2 g, 9.63 mmol) en acetonitrilo (20 mL). La mezcla se agito a 80°C durante 2 h. El disolvente se evaporo al vacfo para proporcionar el compuesto intermedio I-11 (3.5 g, 97%).

Intermedio 12 (I-12)

Sal clorhidrato de ester etflico de acido 2-(2-amino-1S-metil-etil)-2H-pirazol-3-carboxflico (I-12)

imagen148

O

.HCl

5

10

15

20

25

30

El compuesto intermedio I-12 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-11. Comenzando a partir del intermedio I-10 (54.79 g, 184.25 mmol) y una solucion 4M de HCl en 1,4-dioxano (415 mL, 1.66 mol), el compuesto intermedio I-12 se obtuvo como un solido blanco (32.5 g, 82% de pureza, 75%) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.

Intermedio 13 (I-13)

3-Yodo-7S-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-13)

O

HN

imagen149

,N

N

El intermedio I-11 como sal HCl (180 g, 350.4 mmol) se disolvio en una solucion saturada de NaHCO3 (2 L). La mezcla se agito a TA durante 12 h. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM. Las capas organicas se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y los disolventes se evaporaron al vado. Luego el residuo se lavo con ferc-butil metil eter para proporcionar el compuesto intermedio I-13 (92 g, 90%). pf. 182.6-186.1°C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.42 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 3.26 - 3.35 (m, 1 H) 3.57 - 3.71 (m, 1 H) 4.44 - 4.60 (m, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 8.26 (s a, 1 H). LC-HRMS (ESI+) Calculado para CyHsINaO (M+H)+: 277.9790, Experimental: m/z 277.9796 (+0.6mDa), tR = 0.76 min (Metodo 13, remttase a la tabla 2). [a] = +11.7° (589 nm, c 1.00% p/v, CH3OH, 25 °C).

Intermedio 13a (I-13a)

(7S)-3-Bromo-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-13a)

imagen150

O

Br

HN

imagen151

l-13a

El intermedio 13a se preparo con un rendimiento del 71% de acuerdo con la siguiente descripcion general de una smtesis realizada a gran escala:

Una mezcla de 4-bromo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (denominado “pirazol SM” en la presente) (1 eq.), trifenilfosfina (1.2 eq.), I-3 (1.2 eq.) y THF anhidro (15 mL/g de pirazol SM) bajo nitrogeno se enfrio hasta 5-10 °C. Se agrego azodicarboxilato de di-ferc-butilo (1.2 eq.) en porciones a 5-15 °C bajo nitrogeno. La solucion se calento hasta 20-30 oC y se agito a 20-30 °C durante 2-3 h. La solucion obtenida se concentro y se coevaporo con acetato de isopropilo para eliminar el THF para obtener una solucion del ester metflico del acido 4-bromo-1-[(1S)-1-[[(1,1- dimetiletoxi)carbonil]amino]etil]-1H-pirazol-5-carboxflico I-6a crudo en acetato de isopropilo (20 mL/g de pirazol SM). En la solucion de I-6a se burbujeo HCl gaseoso a 15-30 °C hasta conseguir escindir el grupo protector Boc. Se burbujeo nitrogeno gaseoso en la suspension para eliminar la mayor parte del HCl gaseoso. La suspension se concentro hasta un volumen de aproximadamente 5 mL/g de pirazol SM por debajo de 50 °C y despues se agrego acetato de isopropilo (15 mL/g de pirazol SM) al residuo. Se agrego agua (10 mL/g de pirazol SM) a 10-20 °C. La mezcla se agito a 10-20 °C durante 20-30 min. La mezcla se filtro y se separo la capa acuosa. La capa organica se extrajo con agua (2 mL/g de pirazol SM). Las capas acuosas combinadas se lavaron con acetato de isopropilo (2 x 10 mL/g de pirazol SM) para eliminar el oxido de trifenilfosfina residual. Se obtuvo I-11a como una solucion acuosa (6.25 mL/g de pirazol SM). A la solucion acuosa de I-11a se agrego carbonato de potasio (~1 g/g de pirazol SM) para ajustar hasta pH=8-9 a 10-25 °C. La mezcla se agito a 10-25 °C durante 5-6 h y precipito el I-13a solido. La suspension se enfrio hasta 5-10 °C y se agito a 5-10 °C durante 2-3 h, despues se filtro y se lavo con agua (1 mL/g de pirazol SM) y heptanos (1 mL/g de pirazol SM), despues se seco al vado a 40-45 °C para obtener I-13a como un solido blanco, pf. 196.12 °C. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 ppm 1.61 (d, J=6.36 Hz, 3 H) 3.48 (ddd, J=12.72, 7.22, 2.60 Hz, 1 H) 3.75 - 3.84 (m, 1 H) 4.49 - 4.59 (m, 1 H) 6.54 (s a, 1 H) 7.56 (s, 1 H). LC-HRMS (ESI+) Calculado para CyHaBr^O (M+H)+: 229.9929, Experimental: m/z 229.9931 (+0.2mDa), tR= 0.62 min (Metodo 13, remftase a la tabla 2). [a] =+25.2 ° (589 nm, c 0.53% p/v, DMF, 20 °C).

Intermedio 14 (I-14)

7S-Metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-14)

5

10

15

20

25

30

O

HN

imagen152

N

El compuesto intermedio I-14 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-13. Comenzando a partir del intermedio I-12 (32.5 g, 139.1 mmol), el compuesto intermedio I-14 se obtuvo como un solido (14.8 g, 70%).

Intermedio 15 (I-15)

3-Yodo-7R-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-15)

O

HN

imagen153

N

R-

N

Una solucion 4M de HCl en 1,4-dioxano (2.3 mL, 9.2 mmol) se agrego a una solucion del intermedio I-7 (0.78 g, 1.84 mmol) en CH3CN (8.3 mL). La mezcla se agito a 80°C durante 7 h. Despues de que la desproteccion de Boc se completo, parte del disolvente se evaporo al vado y la solucion se basifico con una solucion saturada de NaHCO3. La mezcla se agito durante 16 h a TA. Luego la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM. Las capas organicas se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y los disolventes se evaporaron al vado. El solido se trituro con DIPE para proporcionar el compuesto intermedio I-15 como un solido blanco (0.42 g, 82%).

Intermedio 16 (I-16)

3-Yodo-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-16)

imagen154

El compuesto intermedio I-16 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-15. Comenzando a partir del intermedio I-8 (3.46 g, 8.17 mmol), el compuesto intermedio I-16 se obtuvo como un solido blanco (1.87 g, 82%).

Intermedio 17 (I-17)

3-Yodo-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-17)

imagen155

El compuesto intermedio I-17 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-15. Comenzando a partir del intermedio I-9 (4.89 g, 11.95 mmol), el compuesto intermedio I-17 se obtuvo como un solido blanco (1.87 g, 59%).

5

10

15

20

25

30

Intermedio 18 (I-18)

7S-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-18)

imagen156

Se agrego Pd(PPh3)4 (0.33 g, 0.29 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-13 (1.6 g, 5.77 mmol) y acido 2- picolina-4-boronico (0.95 g, 6.93 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) y una solucion saturada de NaHCO3 (4 mL) en un tubo sellado bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 16 h. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 6/94). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-18 como un solido blanco (1 g, 71%) pf. 173.20 °C. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 ppm 1.67 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 3.52 (ddd, J=12.79, 7.15, 2.89 Hz, 1 H) 3.84 (dt, J=12.72, 4.00 Hz, 1 H) 4.57 - 4.66 (m, 1 H) 6.10 (s a, 1 H) 7.51 (dd, J=5.20, 1.44 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.50 (d, J=5.20 Hz, 1 H). LC-HRMS (ESI+) Calculado para C13H14IN4O (M+H)+: 243.1246, Experimental: m/z 243.1250 (+0.4mDa), tR = 0.82 min (Metodo 13, remftase a la tabla 2). [a] = +32.8 ° (589 nm, c 0.52% p/v, DMF, 20 °C).

El intermedio I-18 se preparo de forma alternativa con un rendimiento del 70% de acuerdo con la siguiente descripcion de una smtesis realizada a gran escala:

Se creo el vado en una mezcla de I-13a (1 eq.), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina (1.1 eq.), fosfato de potasio anhidro (2 eq.), DME (7.5 mL/g de I-13a) y agua purificada (2.5 mL/g de I-13a) y se volvio a llenar de nitrogeno 3 veces. Se agregaron trifenilfosfina (0.261 eq.) y acetato de paladio (II) (0.131 eq.) en una porcion bajo nitrogeno. Se creo el vado en la mezcla y se volvio a llenar de nitrogeno 3 veces de nuevo, se calento hasta 75-80 °C y se agito a 75-80 °C durante 12-15 h bajo nitrogeno. La capa acuosa se separo a 60-70 °C y se desecho, y despues se agrego agua (8 mL/g de I-13a) a la capa organica. Se elimino el DME mediante concentracion por debajo de 40 °C. Se agrego acetato de isopropilo (15 mL/g de I-13a), el pH de la mezcla se ajusto a 1-2 con HCl conc. La mezcla se filtro y la masa retenida en el filtro se lavo con agua (1 mL/g de I-13a), la capa acuosa se separo y la capa organica se extrajo con agua (2 mL/g de I-13a). Las capas acuosas combinadas se lavaron con acetato de isopropilo (2 x 15 mL/g de I-13a). La capa acuosa se concentro para eliminar el DME y el acetato de isopropilo residuales. Se agrego MTBE (2 mL/g de I-13a), y la mezcla se enfrio hasta 0-5 °C y se agito a 0-5 °C durante 2-3 h. El I-18 se filtro, se lavo con agua fria (1 mL/g de I-13a) y se seco al vado a 45-50 °C para obtener I-18 como un solido blanquecino.

Intermedio 19 (I-19)

7R-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-19)

imagen157

El compuesto intermedio I-19 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-18. Comenzando a partir del intermedio I-15 (0.62 g, 2.24 mmol), el compuesto intermedio I-19 se obtuvo como un solido blanco (0.38 g, 70%).

5

10

15

20

25

30

Intermedio 20 (I-20)

7-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-20)

imagen158

El compuesto intermedio I-20 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-18. Comenzando a partir del intermedio I-16 (846 mg, 3.05 mmol), el compuesto intermedio I-20 se obtuvo como un solido amarillento (585 mg, 79%).

Intermedio 18 (I-18) y el intermedio 19 (I-19)

7S-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona

(I-18) y 7R-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-19).

imagen159

imagen160

(I-18) (I-19)

El intermedio I-20 (975 mg, 4.02 mmol) se purifico mediante RP HPLC (Fase estacionaria: sflice irregular simple 40 g), Fase movil: 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH) luego mediante sFc quiral ((Fase estacionaria: CHIRALCEL® OD-H 5pm 250x20mm), (Fase movil: 75% CO2, 25% iPrOH (0.3% iPrNH2)) para proporcionar el compuesto intermedio I-18 (390 mg) y el compuesto intermedio I-19 (395 mg).

Intermedio 21 (I-21)

3-(2-Metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-21)

imagen161

El compuesto intermedio I-21 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-18. Comenzando a partir del intermedio I-17 (908 mg, 3.45 mmol), el compuesto intermedio I-21 se obtuvo como un solido blanco (0.5 g, 63%).

Intermedio 22 (I-22)

7S-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-22)

F

imagen162

5

10

15

20

25

30

Una mezcla del intermedio I-14 (5 g, 33.01 mmol), yoduro de cobre (I) (3.78 g, 19.85 mmol) y K2CO3 (9.14 g, 66.15 mmol) en tolueno (150 mL) se enjuago con nitrogeno durante algunos min. Luego se agregaron 4- bromobenzotrifluoruro (9.3 mL, 66.1 mmol) y W,W-dimetiletilendiamina (2.1 mL, 19.8 mmol). La mezcla se agito bajo nitrogeno a TA durante 10 min y luego se agito a 100°C durante 16 h. Luego se agrego DMF (20 mL) y la mezcla se agito a 100°C durante 8 h. Luego se agregaron agua, una solucion concentrada de amomaco y DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-22 como un aceite amarillo claro (9.6 g, 98%).

Intermedio 23 (I-23)

3-Yodo-7S-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ona (I-23)

imagen163

Se agrego yodo (11.55 g, 45.5 mmol) a una solucion del intermedio I-22 (19.2 g, 65.0 mmol) y nitrato de amonio y cerio (IV)(24.95 g, 45.5 mmol) en acetonitrilo (350 mL). La mezcla se agito a 70°C durante 1 h. Luego la mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con una solucion saturada de Na2S2O3 y salmuera. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo se precipito con DIPE y luego se purifico mediante cromatograffa corta en columna (sflice, DCM) luego mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; DCM en heptano 50/50 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-23 como un solido (24.8 g, 90%).

Intermedio 24 (I-24)

Acido 2-amino-piridina-4-boronico (I-24)

HO^OH

N

NH2

Se agrego 2-amino-4-cloropiridina (3g, 23.34 mmol) a una mezcla de bis(pinacolato)diboro (17.78 g, 70.01 mmol), 2- diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0.38 g, 0.93 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0.21 g, 0.23 mmol) y acetato de potasio (3.89 g, 39.67 mmol) en 1,4-dioxano (78 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla resultante se agito a 100°C durante 3 h. La mezcla de reaccion caliente se filtro a traves de tierra de diatomeas y se lavo con EtOAc. La capa organica se evaporo al vado. El residuo se precipito con DIPE para proporcionar el compuesto intermedio I-24 como un solido blanco (5.84 g, cuant.) que se utilizo en el siguiente paso de la reaccion sin purificacion adicional.

Intermedio 25 (I-25)

3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-7S-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-25)

imagen164

Se agrego Pd(PPh3)4 (0.42 g, 0.36 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-13 (2 g, 7.22 mmol) y acido 2- metoxipiridina-4-boronico (1.77 g, 11.55 mmol) en 1,4-dioxano (16 mL) y una solucion saturada de NaHCO3 (8 mL) en un tubo sellado bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 3 dfas. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se

5

10

15

20

25

30

evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; MeOH en DCM 0/100 a 6/94). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-25 como un solido marron claro (1.6 g, 86%).

Intermedio 26 y compuesto final 215 (I-26 y Co. No. 215)

3-(2-Cloro-piridin-4-il)-7S-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-26 y Co. No. 215)

Esta reaccion se dividio en cuatro lotes hasta una cantidad total combinada indicada en la presente y se combino para la elaboracion y la purificacion. Se agrego Pd(PPh3)4 (401 mg, 0.35 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-23 (2.92 g, 6.94 mmol) y acido 2-cloropiridina-4-boronico (1.42 g, 9.02 mmol) en 1,4-dioxano (39 mL) y una solucion saturada de NaHCO3 (19.5 mL). La mezcla se agito a 150°C durante 10 min con irradiacion de microondas. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-26 como un solido amarillo (1.84 g, 65%).

Intermedio 27 (I-27)

7S-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-(2-vinil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-27)

Se agrego Pd(PPh3)4 (51 mg, 0.044 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-26 (600 mg, 1.48 mmol) y pinacolester de acido vinilboronico (0.325 mL, 1.92 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y una solucion saturada de NaHCO3 (5 mL). La mezcla se agito a 150°C durante 15 min con irradiacion de microondas. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en DCM 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-27 como un aceite amarillo (0.53 g, 90%).

Intermedio 28 (I-28)

Etil 2-[1-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-etil]-4-yodo-pirazol-3-carboxilato (I-28)

imagen165

Cl

imagen166

imagen167

5

10

15

20

25

30

Se agrego Di-ferc-butil azodicarboxilato (1.97 g, 8.53 mmol) a una solucion agitada de ester etflico de acido 4-yodo- 1H-pirazol-3-carboxflico (1.26 g, 4.74 mmol), ester ferc-bufflico de acido [3-(ferc-butildimetilsilaniloxi)-2- hidroxipropil]carbamico (2.90 g, 9.48 mmol) y trifenilfosfina (2.24 g, 8.53 mmol) en THF (23.6 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a TA durante 2.5 h. El disolvente se evaporo y el residuo se trato con DIPE. El solido (Ph3PO) se retiro mediante filtracion y el filtrado se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; DCM en Heptano 50/50 a 100/0 luego EtOAc en DCM 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-28 (2.57 g, 98%) como un aceite incoloro.

Intermedio 29 (I-29)

Sal clorhidrato de etil 2-[1-(aminometil)-2-hidroxi-etil]-4-yodo-pirazol-3-carboxilato (I-29)

NH2

OH . HCl

imagen168

Se agrego acido clorfffdrico (4 M en 1,4-dioxano, 5.80 mL, 23.21 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-28 (2.57 g, 4.64 mmol) en CH3CN (21 mL). La mezcla se agito a TA durante 1 h. La mezcla se concentro al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-29 (1.69 g) como un solido beige que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.

Intermedio 30 (I-30)

7-(Hidroximetil)-3-yodo-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-30)

imagen169

Se agrego TEA (1.38 mL, 9.93 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-29 (1.68 g, 4.48 mmol) en DMF (16.8 mL). La mezcla se agito a TA durante 3 h. La mezcla se trato con una solucion saturada de NaHCO3 y EtOAc y se filtro. El filtrado se dividio entre agua y EtOAc y se extrajo con EtOAc y EtOAc/THF. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-30 (0.88 g, 67%) como un solido blanco.

Intermedio 31 (I-31)

7-(Hidroximetil)-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-31)

imagen170

Se agrego Pd(PPh3)4 (134 mg, 0.12 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-30 (0.88 g, 3.00 mmol) y acido 2- picolina-4-boronico (658 mg, 3.00 mmol) en 1,4-dioxano (15.4 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a 90°C durante 16 h. Luego se agregaron mas acido 2-picolina-4-boronico (263 mg, 1.20 mmol) y Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol) a TA y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 7 h. Luego la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM

5

10

15

20

25

30

0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I- 31 (347 mg, 45%) como un solido naranja claro.

Intermedio 32 (I-32)

7-(Hidroximetil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-32)

O

HN'

imagen171

N

OH

Se agrego paladio 10% sobre carbon (907 mg, 0.0.853 mmol) a una solucion del intermedio I-30 (2.5 g, 8.53 mmol) y TEA (4.74 mL, 34.12 mmol) en DMF (125 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se hidrogeno (a presion atmosferica) a TA durante 16 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y el residuo se lavo con MeOH y solucion 7M de amomaco en MeOH. El filtrado se concentro al vado y el residuo se trato con una pequena cantidad de agua y se extrajo con EtOAc/THF. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-32 (1.4 g, cuant.) como un aceite marron.

Intermedio 33a (I-33a) y el intermedio 33b (I-33b)

(7S)-7-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-33a) y acido [(7S)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo-[1,5-a]pirazin-3-il]boronico (I-33b)

imagen172

imagen173

imagen174

(1-3

(I-33b)

Se agrego por goteo complejo de cloruro de /sopropilmagnesio y cloruro de litio (solucion 1.3M, 32.9 mL, 42.7 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-23 (10 g, 23.7 mmol) y 2-/sopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (9.7 mL, 47.5 mmol) en THF anhidro (100 mL) a -25°C bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito durante 30 min a -25°C. Luego la reaccion se aplaco con una solucion acuosa al 10% de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 3/97). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se trituro con DIPE, se filtro y seco para proporcionar el compuesto intermedio I-33a (6.4 g, 64%) como un solido blanco. La solucion y las fracciones impuras de la purificacion en columna se combinaron y purificaron nuevamente mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice, EtOAc en Heptano 30/70 a 70/30). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vado. El producto se trituro en DIPE/Heptano, se filtro y seco para proporcionar el compuesto intermedio I-33b (1 g, 10%) como un solido blanco.

Intermedios I-34 a I-37

Los siguientes intermedios se sintetizaron siguiendo intermedio 22.

un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el

imagen175

5

10

15

20

25

30

imagen176

(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-3-(2-metil-1-oxido-piridin-1-io-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-38 y Co. No. 170)

O

/

imagen177

Se agrego acido 3-cloroperoxibenzoico (2.03 g, 11.77 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-34 (2.28 g, 5.88 mmol) en DCM (37 mL) a 0°C. La mezcla se dejo alcanzar TA y se agito a TA durante 2 h. La mezcla se trato con una solucion saturada de Na2CO3 y se diluyo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los

5

10

15

20

25

30

disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-38 (1.84 g, 77%) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.

Intermedio 39 (I-39)

4-[(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]piridina-2-carbaldel'ndo (I-39)

imagen178

Se agrego dioxido de manganeso (2.39 g, 27.57 mmol) a una solucion del compuesto final 125 (E-14) (1.11 g, 2.75 mmol) en cloroformo (11.7 mL). La mezcla se agito a TA durante 16 h, a 60°C durante 5 h y luego a TA durante 16 h. Luego, la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. El disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-39 (537 mg, 48%) como un solido amarillo claro.

Intermedio 40 (I-40)

El siguiente intermedio se sintetizo siguiendo un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el intermedio 39.

Estructura: Numero del intermedio Material de partida

CHO: I-40 I-37

Intermedio 41 (I-41)

ferc-Butil 4-(5-cloro-2-piridil)piperazina-1-carboxilato (I-41)

O

imagen179

Una mezcla de 2-bromo-5-cloropiridina (1.5 g, 7.79 mmol), 1-BOC-piperazina (2.18 g, 11.69 mmol), ferc-butoxido de sodio (1.49 g, 15.59 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0.451 g, 0.78 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0.357 g, 0.390 mmol) en tolueno (25 mL) se agito a 120°C durante 16 h. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla corta de tierra de diatomeas. La capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice, EtOAc en DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-41 (0.888 g, 38%) como un solido naranja.

Intermedio 42 (I-42)

ferc-Butil 4-[5-[(7S)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-2-piridil]piperazina-1- carboxilato (I-42)

5

10

15

20

25

30

O

yo

N

imagen180

Una suspension del intermedio I-41 (478 mg, 1.60 mmol), intermedio I-33a (653 mg, 1.55 mmol), acetato de paladio(II) (7 mg, 0.032 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (26 mg, 0.064 mmol) y K2CO3 (554 mg, 4.013 mmol) en CH3CN (1.6 mL) y H2O (2.5 mL) se enjuago con nitrogeno por unos pocos minutos y la mezcla se agito a 80°C durante 24 h. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-42 (663 mg, 74%) como un aceite amarillo.

Intermedio 43 y compuesto final 188

(7S)-5-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-43 y Co. No. 188)

F3C

cr 'n

imagen181

imagen182

Se agrego Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.041 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-18 (100 mg, 0.413 mmol), 2,6- dicloro-3-(trifluorometil)piridina (86 pL, 0.620 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (47 mg, 0.082 mmol), Cs2CO3 (269 mg, 0.825 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) en un tubo sellado y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 120°C durante 4 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. El filtrado se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice, EtOAc en DCM 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado. Luego el producto se trituro con Et2O y se filtro para proporcionar el compuesto intermedio I-43 (71 mg, 40%) como un solido blanco.

Intermedio 44 (I-44)

7-(Difluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-44)

imagen183

Se agrego trifluoruro de dietilaminoazufre (0.373 mL, 3.866 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-40 (297 mg, 0.966 mmol) en DCM (33 mL) a 0°C. La mezcla se dejo entibiar hasta alcanzar TA y se agito durante 5 h. Luego se agrego mas trifluoruro de dietilaminoazufre (0.355 mL, 2.9 mmol) a 0°C y la mezcla se agito a TA durante 20 h. La mezcla se trato con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-44 (258 mg, 81%) como un aceite incoloro.

5

10

15

20

25

30

Intermedio 45 (I-45)

El siguiente intermedio se sintetizo siguiendo un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el intermedio 23.

Estructura: Numero del intermedio Materiales de partida

"Xi„v; F"S: I-45 I-44

Intermedio 46 (I-46)

El siguiente intermedio se sintetizo siguiendo un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el intermedio 18.

Estructura: Numero del intermedio Materiales de partida

r—N: I-45

o: r'N


: ( T

N: I-46

VN'n: r hob>

J: OH

F^"F

Intermedios 47 y 48 (I-47 e I-48)

OH ,, OH

W /

O-Si- \

I-47 I-48

i) se agrego NH3 (28% en agua, 54 mL) sobre 2-[1-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]-oxirano (4.73 g, 23.373 mmol) y la mezcla se agito a 120°C durante 40 min bajo irradiacion de microondas. El disolvente luego se concentro al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-47 como un aceite naranja (3.298 g, 64%).

ii) el Intermedio I-48 se sintetizo siguiendo un procedimiento analogo sintetico tal como se describe para el intermedio I-3. Comenzando a partir del intermedio I-47 (3.269 g, 14.9 mmol), el compuesto intermedio I-48 se obtuvo como un aceite incoloro (4.642 g, 97.5%).

Intermedios 49-52 (I-49 a I-52)

imagen184

Los siguientes intermedios se sintetizaron siguiendo un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el intermedio 6.

imagen185

5

10

15

20

25

30

imagen186

Intermedio 53 (I-53)

El siguiente intermedio se sintetizo siguiendo el procedimiento para la smtesis del intermedio I-29, seguido por el procedimiento para la smtesis del intermedio I-30.____________________________________________

Estructura: Numero del intermedio Materiales de partida

S /'

yv: I-53 I-51

HCX"

Intermedio 54 (I-54)

Etil 2-[1-(aminometil)-2-metoxi-etil]-4-yodo-pirazol-3-carboxilato (I-54)

imagen187

Se agrego HCl (4 M en dioxano, 2.2 mL, 8.82 mmol) a una solucion del intermedio I-52 (0.8 g, 1.765 mmol) en CH3CN (8 mL). La mezcla se agito a TA durante 1 h y luego el disolvente se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto intermedio I-54 (700 mg, 87%) como un solido crema.

Intermedio 55 (I-55)

3-Yodo-7-(metoximetil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-55)

5

10

15

20

25

30

imagen188

Se agrego Et3N (0.55 mL, 3.98 mmol) a una solucion del intermedio I-54 (0.7 g, 1.80 mmol) en DMF (6.7 mL). La mezcla se agito a TA durante 3 h luego se neutralizo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-55 (440 mg, 80%) como un solido blanco.

Intermedios 56 y 57 (I-56 e I-57)

Los siguientes intermedios se sintetizaron siguiendo un procedimiento sintetico analogo como el que se describio para el intermedio 15._________________________________________________________________

Estructura: Numero del intermedio Material de partida

f /'

: I-56 I-49

L /'

HN^r^s: I-57 I-50

Intermedios 58-61 (I-58 a I-61)

Los siguientes intermedios se sintetizaron siguiendo un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el

imagen189

5

10

15

20

25

30

imagen190

2-[(1S)-2-(3,4-dicloroanilino)-1-metil-etil]-4-(2-metil-4-piridil)pirazol-3-acido carboxflico (I-62)

imagen191

Se agrego hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral, 20 mg, 0.344 mmol) a una solucion de compuesto Co. No. 6a (200 mg, 0.516 mmol) en DMF (4 mL) y la mezcla se agito a 60°C durante 24 h. Luego se agrego mas hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral, 11 mg, 0.172 mmol) y la mezcla se agito a 60°C durante 3 h. Luego, la mezcla se aplaco con una solucion saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vacfo para proporcionar el compuesto intermedio I-62 (230 mg, cuantitativo) como un solido que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.

Intermedio 63 (I-63)

acido 2-[(1S)-2-(4,5-dicloro-2-yodo-anilino)-1-metil-etil]-4-(2-metil-4-piridil)pirazol-3-carbox^lico (I-63a) y acido 2-[(1S)-

2-(3,4-dicloro-2-yodo-anilino)-1-metil-etil]-4-(2-metil-4-piridil)pirazol-3-carbox^lico (I-63b)

imagen192

(I-63a) (I-63b)

Se agrego W-yodosuccimida (124 mg, 0.552 mmol) a una solucion del compuesto intermedio I-62 (224 mg, 0.5523 mmol) en cloroformo (5 mL) y la mezcla se agito a TA durante 3 h. Luego se agrego mas W-yodosuccimida (62 mg, 0.277 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 18 h. Luego la reaccion se aplaco con una solucion saturada de Na2SO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vacfo para proporcionar una mezcla de compuestos intermedios I-63a e I-63b (240 mg, 41%) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.

Intermedio 64 (I-64)

ferc-Butil W-[[2,2,2-trifluoro-1-(nitrometil)etil]amino]carbamato (I-64)

5

10

15

20

25

30

NO

imagen193

2

Se agrego ferc-butil carbazato (281 mg, 2.13 mmol) a una solucion agitada de 3,3,3-trifluoro-1-nitro-prop-1-eno (preparado como se describe en J. Fluor Chem. 2008, 767-774) (73 jL, 0.709 mmol) en MeOH (3.1 mL) a TA. La mezcla se agito durante 1 h y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice, EtOAc en Heptano 40/60 a 60/40) para proporcionar el compuesto intermedio I-64 (200 mg, cuant.)

Intermedio 65 (I-65)

Sal clorhidrato de [2,2,2-Trifluoro-1-(nitrometil)etil]hidrazina (I-65)

f3c

NO

2

h2n

NH

Se agrego HCl (6M en 1,4-dioxano, 10.5 mL, 42 mmol) a una solucion del intermedio I-64 (1.15 g, 4.2 mmol) en MeOH (10 mL) a TA. La mezcla se agito durante 2 h y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-65 (880 mg, cuant.) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.

Intermedio 66 (I-66)

Etil 2-[2,2,2-trifluoro-1-(nitrometil)etil]pirazol-3-carboxilato (I-66a) y etil 1-[2,2,2-trifluoro-1-(nitrometil)etil]pirazol-3- carboxilato (I-66b)

O

"O'

imagen194

o2n

N-n

CF3

o2n

n

CF3

r7

O

I-66a

I-66b

Se agitaron etil piruvato (77 jL, 0.692 mmol) y A/,W-dimetilformamida dimetil acetal (92 jL, 0.692 mmol) a TA durante 16 h. La solucion marron/roja oscura se agrego a una solucion del intermedio I-65 (145 mg, 0.692 mmol) en EtOH (2 mL). La mezcla se agito a 85°C durante 3 h. El disolvente se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en Heptano 30/70 a 60/40) para proporcionar los compuestos intermedios I-66a (78 mg, 40%) e I-66b (54 mg, 28%).

Intermedio 67 (I-67)

7-Metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-67)

HN

imagen195

‘N

CF-3

imagen196

Se agregaron Pd (10% sobre carbon, 100 mg, 0.094 mmol) y formiato de amonio (112 mg, 1.78 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-66 (100 mg, 0.355 mmol) en MeOH (3.3 mL). La mezcla se agito en un tubo sellado a 70°C durante 2 h. El disolvente se concentro al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-67 (70 mg, 96%) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.

Intermedio 68 (I-68)

5

10

15

20

25

30

3-Yodo-7-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-68)

imagen197

El compuesto intermedio I-68 se sintetizo siguiendo la secuencia de un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el intermedio I-22 comenzando a partir del intermedio I-67 y 4-bromobenzotrifluoruro, seguido por el procedimiento para el intermedio I-23.

Compuestos Finales

Ejemplo 1

(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (E-1, Co. No. 1)

imagen198

Procedimiento A: Se agrego yoduro de cobre (I) (872 mg, 4.58 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-18 (1.85 g, 7.64 mmol), 4-bromobenzotrifluoruro (2.14 mL, 15.27 mmol), K2CO3 (2.11 g, 15.27 mmol) y N,N'- dimetiletilendiamina (0.492 mL, 4.58 mmol) en tolueno (70 mL) en un tubo sellado y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 16 h. Luego se agrego DMF (10 mL) y la mezcla se agito a 100°C durante 8 h mas. La mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas y se lavo con EtOAc. La capa organica se lavo con solucion de NH4OH diluido, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; EtOAc en Heptano 20/80 a 50/50). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vado. El producto se precipito con heptano, se filtro y seco al vado para proporcionar el compuesto 1 como producto final como un solido blanco (2.32 g, 78%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.75 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H), 4.75 - 4.84 (m, 1 H), 7.44 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=3.8 Hz, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

Procedimiento B: Se agrego yoduro de cobre (I) (94 mg, 0.495 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-18 (200 mg, 0.825 mmol), 4-bromobenzotrifluoruro (0.231 mL, 1.651 mmol), K2CO3 (228 mg, 1.65 mmol) y N,N'- dimetiletilendiamina (53 pL) en tolueno (7.5 mL) en un tubo sellado y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante toda la noche. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice, EtOAc en Heptano 0/100 a 70/30). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto 1 (283 mg, 89%) como un solido rosa.

Procedimiento C: Se agrego Pd(PPh3)4 (384 mg, 0.332 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-23 (2 g, 4.74 mmol) y ester de pinacol de acido 2-metilpiridina-4-boronico (1.66 g, 7.60 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y una solucion saturada de Na2CO3 (5 mL) en un tubo sellado bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 16 h. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM y DCM con una pequena cantidad de EtOH. La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; solucion 7M de amomaco en MeOH en DCM 0/100 a 3/97 luego EtOAc en Heptano 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado para proporcionar el compuesto 1 como un solido blanco (480 mg, 26%). (Se recuperaron 1.31 g de material de partida).

Procedimiento D; descripcion general de una smtesis realizada a gran escala mediante la cual se asilo el Co. No. 1 con un rendimiento del 90% antes de su purificacion:

Se creo el vado en una mezcla de I-18 (1 eq.), carbonato de potasio (2 eq.), yoduro de cobre (I) (0.3 eq.), 4- bromobenzotrifluoruro (1.3 eq.), N,N'-dimetiletilendiamina (0.35 eq.), DmF (5 mL/g de I-18) y tolueno (8 mL/g de I-18)

5

10

15

20

25

30

y se volvio a llenar de nitrogeno 3 veces. Se calento hasta 100-110 °C y se agito a 100-110 °C durante 7-8 h bajo nitrogeno. La solucion de reaccion se concentro para eliminar el tolueno por debajo de 50 °C. Se agrego acetato de isopropilo (15 mL/g de I-18). La mezcla se lavo con una solucion acuosa de NH4OH al 5% (3 x 7 mL/g de I-18), y despues N-acetil-L-cistema al 5% y una solucion acuosa de K2CO3al 5% (2 x 7 mL/g de I-18) a 10-25 °C. Por ultimo, se lavo con una solucion acuosa de NaCl al 5% (5 mL/g de I-18). La solucion obtenida se concentro y se coevaporo con MTBE para eliminar el acetato de isopropilo. El solido resultante se filtro y se seco al vado a 45-50 °C. Se obtuvo el Co. No. 1 como un solido blanquecino que se purifico adicionalmente como se indica a continuacion:

El Co. No. 1 se disolvio en una mezcla de disolventes constituida por IPA (4 mL/g de Co. No. 1) y agua (1 mL/g de Co. No. 1) a 48-55 °C. La solucion se filtro y se enfrio hasta 0-5 °C. Se utilizo una mezcla de IPA/agua (0.5 mL/g de Co. No. 1, 4/1 v/v) para lavar. Se agrego agua (650 pL/g de Co. No. 1) gota a gota y se agregaron germenes cristalinos de Co. No. 1. La mezcla se agito a 0-5 °C durante 3-4 h. Se agrego agua (14 mL/g de Co. No. 1) gota a gota a 0-5 °C durante 3-4 h y la suspension se agito a 0-5 °C durante 5-6 h. El producto humedo se filtro y se lavo con agua (2 mL/g de Co. No. 1), despues se seco al vado a 45-50 °C durante 16 h para obtener Co. No. 1 como un solido blanco.

Para el compuesto 1 (pf por DSC = 155.35°C), la sal clorhidrato (.HCl) (pf por DSC = se descompone por encima de 200°C); la sal sulfato (.H2SO4) (pf por DSC = se descompone por encima de 200°C); la sal metano sulfonato (.CH3SO3H) (pf por DSC = 252°C); y la sal maleato (.H02CCH=CHC02H-c/s) (pf por DSC = 163°C); en donde los pf se determinaron mediante DSC (Mettler Toledo Q2000 MDSC, calentando desde 25 hasta 350°C a 10°C /min) se obtuvieron siguiendo el procedimiento descrito a continuacion:

Se agitaron el compuesto 1 (1.5 g) en 9 mL de IPA o acetona (se generaron sales clorhidrato y sulfato en acetona; se generaron sales metanosulfonato y maleato en IPA) a 50°C hasta que se disolvio todo el solido. El acido (1.1 equivalentes molares) se agrego a la solucion y la mezcla de reaccion se agito adicionalmente durante 2 h a 50°C, luego se enfrio hasta alcanzar 20°C en 1 h y se agito adicionalmente durante 30 h a 20°C. La suspension se filtro y los solidos se secaron a 50°C en un horno de vado durante toda la noche.

Ejemplo 2

(7S)-7-Metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo [1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (E-2, Co. No. 2)

imagen199

Se agrego Pd(PPh3)4 (41 mg, 0.036 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-23 (300 mg, 0.71 mmol) y acido piridina-4-boronico (114 mg, 0.93 mmol) en 1,4-dioxano (3.3 mL) y una solucion saturada de NaHCO3 (1.5 mL). La mezcla se agito a 150°C durante 10 min con irradiacion de microondas. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 6/94). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa de intercambio ionico utilizando un cartucho ISOLUTE® SCX2 eluyendo primero con MeOH y luego con solucion 7M de amomaco en MeOH. Las fracciones deseadas contenidas en la solucion 7M de amomaco en MeOH se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo se precipito con DIPE para proporcionar el compuesto 2 como un solido blanco (215 mg, 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1.76 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 4.03 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H), 4.81 (qdd, J=6.7, 6.7, 6.7, 6.5, 4.3 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.60 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2 H).

Ejemplo 3

(7S)-3-(2-Aminopiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (E-3, Co. No. 71)

5

10

15

20

25

30

F

imagen200

,—N

U ^NH2 O \=J

Se agrego Pd(PPh3)4 (96 mg, 0.083 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-23 (700 mg, 1.66 mmol) y el intermedio I-24 (458 mg, 3.32 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y una solucion saturada de NaHCO3 (5 mL). La mezcla se agito a 150°C durante 10 min con irradiacion de microondas. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado y el residuo se purifico mediante RP HPLC (RP C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um), Fase movil (gradiente de 67% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 33% CH3CN a 50% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 50% CH3CN). El residuo se purifico mediante cromatograffa de intercambio ionico utilizando un cartucho ISOLUTE® SCX2 eluyendo primero con MeOH y luego con solucion 7M de amomaco en MeOH. Las fracciones deseadas contenidas en la solucion 7M de amomaco en MeOH se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto 71 como producto final como un solido blanco (163 mg, 25%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 4.01 (dd, J=12.6, 7.1 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.43 (s a., 2 H) 4.78 (quin, J=6.6, 4.3 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=5.5, 1.4 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.51 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 7.71 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.06 (d, J=4.9 Hz, 1 H).

(7S)-3-[2-(Etilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-4, Co. No. 44)

Se agrego triacetoxiborohidruro de sodio (246 mg, 1.16 mmol) a una solucion agitada del compuesto 71 (300 mg, 0.77 mmol) y acetaldeddo (0.048 mL, 0.85 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 mL). La mezcla se agito a TA durante 16 h. Luego la mezcla se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en heptano 0/100 a 40/60). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa de intercambio ionico utilizando un cartucho ISOLUTE® SCX2 eluyendo primero con MeOH y luego con solucion 7M de amomaco en MeOH. Las fracciones deseadas contenidas en la solucion 7M de amomaco en MeOH se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado y el residuo se purifico mediante RP HPLC (RP C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um), Fase movil (gradiente de 60% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 40% CH3CN a 43% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 57% CH3CN). El residuo se precipito con DIPE para proporcionar el compuesto 44 como un solido blanco (28 mg, 9%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 3.29 - 3.37 (m, 2 H) 4.00 (dd, J=12.6, 7.1 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.42 (br. t, J=4.6 Hz, 1 H) 4.74 - 4.82 (m, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.84 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.51 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.70 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.07 (d, J=5.5 Hz, 1 H).

(7S)-3-(2-Metoxi-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-5, Co. No. 45)

Ejemplo 4

imagen201

Ejemplo 5

F

imagen202

5

10

15

20

25

30

Se agrego yoduro de cobre (I) (66 mg, 0.348 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-25 (150 mg, 0.58 mmol), 4-bromobenzotrifluoruro (209 mg, 0.93 mmol), K2CO3 (161 mg, 1.16 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (0.037 mL, 0.348 mmol) en tolueno (3.75 mL) en un tubo sellado y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 24 h. Luego, se agrego mas 4-bromobenzotrifluoruro (131 mg, 0.58 mmol) y la mezcla se agito a 100°C durante 16 h mas. La mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. La capa organica se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; EtOAc en Heptano 0/100 a 20/80). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vado. El producto se precipito con Et2O. El solido se purifico mediante RP HPLC (RP C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um), fase movil (gradiente de 60% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 40% CH3CN a 43% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 57% CH3CN) para proporcionar el compuesto 45 como un solido blanco (130 mg, 56%). %). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 ppm 1.75 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.75 -4.83 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.23 (dd, J=5.5, 1.2 Hz, 1 H) 7.50 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.70 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.14 (d, J=5.5 Hz, 1 H).

Ejemplo 6

(7S)-3-(2-Etil-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-6, Co. No. 46)

imagen203

Una solucion del intermedio I-27 (114 mg, 0.29 mmol) en EtOH (5.7 mL) se hidrogeno en un reactor H-Cube® (1 mL/min, cartucho 30 mm Pd(OH)2/C 20%, modo completo de H2, TA, 1 ciclo). Luego, el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante RP HpLC (RP C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um), Fase movil (gradiente de 60% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 40% CH3CN a 43% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 57% CH3CN) para proporcionar el compuesto 46 como un solido blanco (84 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.85 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.80 (quin, J=6.7, 4.2 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=5.1, 1.6 Hz, 1 H) 7.48 (s a, 1 H) 7.51 (d a, J=8.3 Hz, 2 H) 7.71 (d a, J=8.3 Hz, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.51 (dd, J=5.3, 0.7 Hz, 1 H).

Ejemplo 7

7-(Hidroximetil)-3-(2-metil-4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-7, Co. No. 87)

imagen204

Se agrego yoduro de cobre (I) (0.135 g, 0.709 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-31 (305 mg, 1.18 mmol), 4-bromobenzotrifluoruro (298 pL, 2.12 mmol), K2CO3 (330 mg, 2.36 mmol) y N,N’-dimetiletilendiamina (76 pL, 0.71 mmol) en tolueno (7.63 mL) en un tubo sellado y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 18 h. Luego se agregaron mas K2CO3 (160 mg, 1.18 mmol), yoduro de cobre (I) (0.067 g, 0.354 mmol), N,N- dimetiletilendiamina (38 pL, 0.35 mmol) y 4-bromobenzotrifluoruro (132 pL, 0.95 mmol) bajo nitrogeno y la mezcla se agito a 100°C durante 5 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; metanol en DCM 0/100 a 7/93). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto 87 (321 mg, 68%) como aceite amarillo que se precipito en reposo a TA.

Ejemplo 8

7-(Fluorometil)-3-(2-metil-4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-8, Co. No. 52)

5

10

15

20

25

30

imagen205

Se agrego trifluoruro de (dietilamino)azufre (23 jL, 0.185 mmol) a una solucion agitada del compuesto 87 (50 mg, 0.124 mmol) en DCM (2.4 mL) a -10°C. La mezcla se dejo entibiar hasta alcanzar TA y se agito durante 18 h. La mezcla se trato con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; EtOAc en DCM 0/100 a 100/0 y MeOH en EtOAc 0/100 a 1/99). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado. Luego el compuesto se trituro con DIPE para proporcionar el compuesto 52 (14.5 mg, 29%) como un solido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 8 ppm 2.58 (s, 3 H) 4.31 (dd, J=13.1, 4.8 Hz, 1 H) 4.47 - 4.53 (m, 1 H) 4.86 - 5.07 (m, 3 H) 7.45 (d a, J=4.6 Hz, 1 H) 7.51 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.72 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

Ejemplo 9

(7S)-5-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-9, Co. No. 67)

imagen206

imagen207

El compuesto 67 se obtuvo comenzando a partir del intermedio I-18 (160 mg, 0.66 mmol), 5-bromo-2- fluorobenzotrifluoruro (149 jL, 1.06 mmol), W,W’-dimetiletilendiamina (42 jL, 0.396 mmol), yoduro de cobre (I) (75 mg, 0.396 mmol), K2CO3 (182mg, 1.32 mmol) en tolueno (4.27 mL), siguiendo un procedimiento similar al descrito en E-1, proporcionando el compuesto 67 (224 mg, 84%) como un solido amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 1.76 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 3.98 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.25 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.80 (quin, J=6.6, 4.3 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

Ejemplo 10

(7S)-5-[4-(2-Fluoroetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-

10, Co. No. 77)

n1

imagen208

imagen209

F

5

10

15

20

25

30

Se agrego hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral, 22 mg, 0.544 mmol) a una solucion de 2-fluoroetanol (453 |jL, 0.495 mmol) en DMF (4.5 mL) a 0°C y la mezcla se agito a TA durante 10 minutos. Luego se agrego el compuesto 67 (200 mg, 0.495 mmol). La mezcla se agito a 110°C durante 23 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar TA y una solucion de 2-fluoroetanol (227 jL, 0.247 mmol) y se agrego hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral, 12 mg, 0.297 mmol) en DMF (0.5 ml). La mezcla resultante se agito a 110°C durante 16 h. La mezcla se aplaco con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4) y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; solucion 7M de amomaco en MeOH en DCM/ DCM 0/100 a 2/98). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar 164 mg del compuesto 77, que se purifico adicionalmente mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um), Fase movil: Gradiente de 67% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 33% CH3CN a 50% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 50% CH3CN), proporcionando 125 mg del compuesto 77, que se purifico adicionalmente mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um), Fase movil: Gradiente de 67% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 33% CH3CN a 50% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 50% CH3CN), proporcionando 117 mg del compuesto 77 que se purifico adicionalmente mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 pm), Fase movil: Gradiente de 47% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 53% MeOH a 30% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 70% MeOH), proporcionando el compuesto 77 (39 mg, 18%), tambien se recuperaron 38 mg de material de partida, compuesto 67. Para el compuesto 77: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.75 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 3.96 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 1 H) 4.24 (dd, J=12.7, 4.4 Hz, 1 H) 4.28 - 4.38 (m, 2 H) 4.70 - 4.87 (m, 2 H) 4.75 - 4.83 (m, 1 H) 7.08 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 3 H) 7.79 (s, 1 H) 8.47 (dd, J=5.3, 0.5 Hz, 1 H).

Ejemplo 11

Sal clorhidrato de (7S)-5-(4-etoxifenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-11, Co. No. 81)

imagen210

imagen211

. HCl

Se agrego yoduro de cobre (I) (47 mg, 0.247 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-18 (0.1 g, 0.413 mmol), 4-yodofenetol (0.164 g, 0.661 mmol), K2CO3 (114 mg, 0.825 mmol) y W,W-dimetiletilendiamina (26 jL, 0.211 mmol) en tolueno (6 mL) en un tubo sellado y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 24 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. La capa organica se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en DCM 0/100 a 40/60). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto 81 como un aceite. El residuo se disolvio en EtOAc y se agrego HCl (4N) (103 jL, 0.413 mmol). El residuo se trituro de DIPE, se filtro y seco al vado para proporcionar el compuesto 81 (163 mg, 99%) como un solido blanco. Base libre: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.65 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 3.84 (dd, J=12.9, 7.0 Hz, 1 H) 3.97 (c, J=7.0 Hz, 2 H) 4.16 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1 H) 4.60 - 4.76 (m, 1 H) 6.87 (d a, J=8.8 Hz, 2 H) 7.18 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.43 (d a, J=4.8 Hz, 1 H) 7.48 (s a, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.39 (d a, J=4.3 Hz, 1 H); sal HCl: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.34 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.60 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 3.38 (s a., 1 H) 3.90 -4.14 (m, 3 H) 4.28 (dd, J=13.0, 4.1 Hz, 1 H) 4.78 - 4.94 (m, 1 H) 7.00 (d a, J=8.9 Hz, 2 H) 7.35 (d a, J=8.8 Hz, 2 H) 8.23 - 8.42 (m, 3 H) 8.69 (d, J=6.3 Hz, 1 H).

Ejemplo 12

4-[(7S)-7-Metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]piridina-2-carbonitrilo (E-12, Co. No. 127)

5

10

15

20

25

30

imagen212

Se agrego Pd(PPh3)4 (42 mg, 0.036 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-33a (250 mg, 0.593 mmol) y 4- bromopiridina-2-carbonitrilo (162 mg, 0.884 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) y una solucion saturada de Na2CO3 (2 mL). La mezcla se agito a 150°C durante 10 min con irradiacion de microondas. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado. El residuo se precipito con DIPE. El solido se filtro para proporcionar el compuesto 127 como un solido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 ppm 1.77 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 4.05 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=12.7, 4.0 Hz, 1 H) 4.79 - 4.88 (m, 1 H) 7.51 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 7.74 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 7.92 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1 H) 8.04 - 8.14 (m, 1 H) 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

Ejemplo 13

(7S)-3-(2-Isopropil-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-13, Co. No. 126)

imagen213

Se agrego Pd(PPh3)4 (26 mg, 0.022 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-33b (150 mg, 0.442 mmol) y 4- bromo-2-isopropil-piridina (preparado como se describe en el documento WO2009/118292) (97 mg, 0.486 mmol) en una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (1 mL) y 1,4-dioxano (1 mL). La mezcla se agito a 120°C durante 10 min con irradiacion de microondas. La mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. La capa organica se lavo con agua, se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ((sflice; solucion 7N de amomaco en MeOH en DCM 0/100 a 10/90) luego (sflice, EtOAc en DCM 0/100 a 30/70)) luego mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XSelect™ 19 x 100 mm 5 pm, Fase movil: Gradiente de 80% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 20% CH3CN a 0% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 100% CH3CN)). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado para proporcionar el compuesto 126 como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1.32 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 3.08 (spt, J=6.9 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=12.6, 4.0 Hz, 1 H) 4.80 (quin, J=6.7, 4.3 Hz, 1 H) 7.45 - 7.48 (m, 2 H) 7.51 (d a, J=8.3 Hz, 2 H) 7.71 (d a, J=8.6 Hz, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.50 - 8.55 (m, 1 H).

Ejemplo 14

(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(hidroximetil)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-14, Co. No. 125)

imagen214

Una suspension del intermedio I-34 (1.09 g, 4.56 mmol) en anddrido acetico (8 mL) se agito a 100°C durante 2 h. La mezcla se enfrio hasta alcanzar TA, y se vertio en agua (15 mL) y EtOAc (30 mL). La capa organica se separo, se lavo con una solucion saturada de NaHCO3, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El aceite resultante

5

10

15

20

25

30

se agito con hidroxido de litio (259 mg, 10.81 mmol) en MeOH (5.45 mL) y H2O (2.72 mL) a TA durante 30 min. Luego, se agrego EtOAc y la capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; solucion 7M de amomaco en MeOH en DCM 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado para proporcionar el compuesto 125 (670 mg, 61%).

El compuesto bruto 125 (100 mg) se purifico mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 um), Fase movil: Gradiente de 54% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 46% CH3CN a 64% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 36% CH3CN), proporcionando 72 mg compuesto 125. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 3.73 (s a., 1 H) 3.96 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.24 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1 H) 4.72 - 4.83 (m, 3 H) 7.23 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1 H).

Ejemplo 15

(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(1-hidroxietil)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-15, Co. No. 111)

imagen215

Se agrego por goteo cloruro de metilmagnesio 3M en THF (249 pL, 0.747 mmol) a una solucion del intermedio I-39 (150 mg, 0.374 mmol) en THF (1.24 mL) a -78°C y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a -78°C durante 2 h. Luego, se agrego mas cloruro de metilmagnesio 3M en THF (125 pL, 0.374 mmol) y la mezcla se agito a -78°C durante 1 h. Luego, se aplaco a -78°C con una solucion saturada de NH4Cl y se dejo alcanzar TA. Se extrajo la mezcla con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado. El residuo se precipito con eter/Heptano para proporcionar el compuesto 111 como un solido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1.52 (dd, J=6.6, 0.8 Hz, 3 H) 1.74 (dd, J=6.5, 2.3 Hz, 3 H) 3.91 - 4.02 (m, 1 H) 4.13 - 4.31 (m, 2 H) 4.72 - 4.84 (m, 1 H) 4.92 (c, J=6.5 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.56 (d a, J=5.3 Hz, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.52 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1 H).

Ejemplo 16

(7S)-7-Metil-3-(2-metil-1 -oxido-piridin-1 -io-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-16, Co. No. 140)

O

/

imagen216

Se agrego acido 3-cloroperoxibenzoico (2.96 g, 17.18 mmol) a una solucion agitada del compuesto final E-1 (3.32 g, 8.59 mmol) en DCM (133 mL) a 0°C. La mezcla se dejo alcanzar TA y se agito a TA durante 3 h. La mezcla se trato con solucion saturada de Na2CO3 y se diluyo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto 140 (3.4 g, 98%) como un solido amarillo claro.

Una pequena fraccion (350 mg) se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado. El residuo se precipito con Et2O y se filtro para proporcionar el compuesto 140 puro (290 mg, 8%). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 ppm 1.75 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.7, 4.0 Hz, 1 H) 4.75 - 4.85 (m, 1 H) 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.63 (dd, J=6.8, 2.5 Hz, 1 H) 7.67 - 7.77 (m, 3 H) 7.81 (s, 1 H) 8.21 (d, J=6.6 Hz, 1 H).

5

10

15

20

25

30

Ejemplo 17

(7S)-5-[4-(1-Hidroxietil)fenil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-17, Co. No. 149)

imagen217

Se agrego borohidruro de sodio (6 mg, 0.166 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-35 (60 mg, 0.166 mmol) en MeOH (5 mL) a 0°C. La mezcla se agito a TA durante 16 h. El disolvente se concentro al vado. El residuo se disolvio con DCM y se lavo con una solucion saturada de Na2CO3. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; MeOH en DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto 149 (40 mg, 66%). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1.52 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.73 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.31 (s a., 1 H) 2.57 (s, 3 H) 3.97 (dd, J=12.8, 6.9 Hz, 1 H) 4.16 - 4.39 (m, 1 H) 4.60 - 4.86 (m, 1 H) 4.95 (c, J=6.4 Hz, 1 H) 7.35 (d a, J=8.2 Hz, 2 H) 7.42 - 7.59 (m, 4 H) 7.81 (s, 1 H) 8.37 - 8.49 (m, 1 H).

Ejemplo 18

(7S)-5-(4-Ciclopropilfenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-18, Co. No. 156)

imagen218

Se agrego Pd(PPh3)4 (37 mg, 0.032 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-36 (255 mg, 0.642 mmol), acido ciclopropilboronico (165 mg, 1.92 mmol) y K2CO3 (177 mg, 1.28 mmol) en CH3CN (5 mL) y H2O (2 mL). La mezcla se agito a 150°C durante 10 min con irradiacion de microondas. Luego se agregaron mas acido ciclopropilboronico (165 mg, 1.92 mmol) y Pd(PPh3)4 (37 mg, 0.032 mmol). La mezcla se agito a 150°C durante otros 10 min bajo irradiacion de microondas. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en Heptano 0/100 a 75/25) y mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um, Fase movil: Gradiente de 67% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 33% CH3CN a 50% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 50% CH3CN). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto 156 (80 mg, 24%) como un solido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 0.62 - 0.77 (m, 2 H) 0.91 - 1.06 (m, 2 H) 1.72 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.91 (tt, J=8.5, 5.1 Hz, 1 H) 2.56 (s, 3 H) 3.93 (dd, J=12.9, 6.9 Hz, 1 H) 4.25 (dd, J=12.9, 4.2 Hz, 1 H) 4.75 (quin, J=6.6, 4.4 Hz, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 8.45 (d, J=5.1 Hz, 1 H)

Ejemplo 19

(7S)-7-Metil-3-(6-piperazin-1-il-3-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-19, Co. No. 176)

5

10

15

20

25

30

F-

F

imagen219

Se agrego acido trifluoroacetico (0.911 mL, 11.91 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-42 (663 mg, 1.19 mmol) en DCM (1.9 mL). La mezcla se agito a TA durante 1 h. El disolvente se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado. El residuo se precipito con Et2O y se filtro un solido que se purifico mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge™ 50 x 100 5 pm, Fase movil: Gradiente de 53% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 43% CH3CN a 40% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 60% CH3CN), para proporcionar el compuesto 176 (151 mg, 28%) como un solido. 1H RMN (500 MHz, CDCF) 8 ppm 1.73 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.76 (s a., 1 H) 2.92 - 3.02 (m, 4 H) 3.50 - 3.57 (m, 4 H) 4.00 (dd, J=12.4, 7.2 Hz, 1 H) 4.27 (dd, J=12.4, 4.0 Hz, 1 H) 4.70 - 4.82 (m, 1 H) 6.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.50 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.68 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.96 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

Ejemplo 20

(7S)-7-Metil-3-(2-metil-4-piridil)-5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-20, Co. No. 186)

imagen220

Se agrego Pd(PPh3)4 (155 mg, 0.134 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-18 (325 mg, 1.341 mmol), 2- cloro-5-(trifluorometil)piridina (365 mg, 2.012 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (155 mg, 0.268 mmol), Cs2CO3 (874 mg, 2.683 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) en un tubo sellado y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 120°C durante 7 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. El filtrado se evaporo al vado y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice, EtOAc en DCM 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa de intercambio ionico utilizando un cartucho ISOLUTE® SCX2 eluyendo primero con MeOH luego con solucion 7M de amomaco en MeOH. Las fracciones deseadas contenidas en la solucion 7M de amomaco en MeOH se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo se trituro con Et2O para proporcionar el compuesto 186 (415 mg, 80%) como un solido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCF) 8 ppm 1.73 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 4.35 - 4.44 (m, 1 H) 4.68 - 4.80 (m, 2 H) 7.41 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.94 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.69 - 8.73 (m, 1 H).

Ejemplo 21

(7S)-7-Metil-3-(2-metil-4-piridil)-5-[6-metil-5-(trifluorometil)-2-piridil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-21, Co. No. 192)

F3C

imagen221

N

imagen222

5

10

15

20

25

30

Se agrego tetrametilestano (32 pL, 0.231 mmol) a una mezcla del intermedio I-43 (65 mg, 0.154 mmol), cloruro de litio (13 mg, 0.308 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (6 mg, 0.007 mmol) en DMF desgasificado (2.4 mL), en un tubo sellado bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 110°C durante 5 h. La mezcla se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; EtOAc en DCM 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado. Luego el producto se trituro con Et2O para proporcionar el compuesto 192 (26 mg, 42%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.73 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 2.69 (d a, J=1.6 Hz, 3 H) 4.34 - 4.46 (m, 1 H) 4.66 - 4.80 (m, 2 H) 7.41 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1 H).

Ejemplo 22a

(7S)-5-[6-Etoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-22a,

Co. No. 189)

F3C

imagen223

EtO' %l

imagen224

Se agrego EtOH (114 pL, 1.95 mmol) a una suspension agitada de hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral) (78 mg, 1.95 mmol) en DMF (5 mL) a 0°C. La mezcla se agito a TA durante 10 min. Luego, una solucion de

2-cloro-4-yodo-5-(trifluorometil)piridina (0.5 g, 1.62 mmol) en DMF (5 mL) se agrego a 0°C y la mezcla se agito a TA durante 18 h. Luego, mas hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral) (26 mg, 0.65 mmol) y EtOH (38 pL, 0.65 mmol) se agregaron a 0°C y la mezcla se agito a TA durante 2 h. Luego se agrego Intermedio I-18 (157 mg, 0.65 mmol) y la mezcla se enfrio hasta alcanzar 0°C. Se agrego mas hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral) (52 mg, 1.301 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 1 h y a 80°C durante 16 h. Luego se agrego mas hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral) (13 mg, 0.325 mmol) a TA y la mezcla se agito a 80°C durante 2 h mas. La mezcla se trato con una solucion al 10% de NH4Cl y se extrajo con EtOAc/THF. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo se disolvio en DMF (10 mL). Se agregaron TEA (0.226 mL, 1.626 mmol) y HATU (0.247 g, 0.605 mmol). La mezcla se agito a TA durante 1 h. La mezcla se trato con una solucion saturada de NaHCOa/salmuera a 0°C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado. Luego el residuo se purifico nuevamente mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um, Fase movil: Gradiente de 54% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 46% CH3CN a 64% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 36% CH3CN) para proporcionar el compuesto 189 (27 mg, 4%) como un solido beige. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.46 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.71 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 4.15 - 4.27 (m, 2 H) 4.39 (dd, J=13.3, 7.2 Hz, 1 H) 4.65 - 4.80 (m, 2 H) 7.40 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

Ejemplo 22b

(7S)-5-[4-Cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-22b,

Co. No. 204)

F3C

Cl

N

imagen225

Se agregaron Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.041 mmol) y 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (134 mg, 0.619 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-18 (100 mg, 0.413 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (48 mg, 0.082 mmol) y Cs2CO3 (269 mg, 0.082 mmol) en 1,4-dioxano (2.5 mL) en un tubo sellado y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 110°C durante 4 h y a 100°C durante 2 dfas. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. El filtrado se evaporo al vado. El residuo se disolvio en DMF (7 mL) y se agregaron TEA (57 pL, 0.413 mmol) y luego HATU (157 mg, 0.413 mmol). La mezcla se agito a TA durante 2 h. La

5

10

15

20

25

30

mezcla se trato a 0°C con una solucion saturada de NaHCO3/salmuera y luego se agrego EtOAc. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; EtOAc en DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado. El residuo se purifico nuevamente mediante RP HpLC (Fase estacionaria: C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um, Fase movil: Gradiente de 54% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 46% CH3CN a 64% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 36% CH3CN) para proporcionar el compuesto 204 (27 mg, 15%) como un solido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.72 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 4.36 - 4.45 (m, 1 H) 4.68 - 4.79 (m, 2 H) 7.39 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H).

Ejemplo 23

(7S)-3-(2-Yodo-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-23, Co. No. 225)

imagen226

Se agrego cloruro de acetilo (84 pL, 1.18 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-26 (320 mg, 0.786 mmol) y Nal (1.18 g, 7.866 mmol) en CH3CN (12.8 mL) a TA. La mezcla se agito a 120°C durante 30 min bajo irradiacion por microondas. Luego la mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con una solucion saturada de Na2S2O3 y salmuera. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en Heptano 0/100 a 60/40). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado para proporcionar el compuesto 225 (289 mg, 74%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.75 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 4.02 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.80 (quin, J=6.7, 4.2 Hz, 1 H) 7.50 (d a, J=8.3 Hz, 2 H) 7.67 (dd, J=5.1, 1.6 Hz, 1 H) 7.72 (d a, J=8.3 Hz, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.03 - 8.05 (m, 1 H) 8.32 (dd, J=5.2, 0.6 Hz, 1 H).

Ejemplo 24

Sal clorhidrato de (7S)-7-metil-3-(2-piperazin-1-il-4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4- ona (E-24, Co. No. 175)

imagen227

imagen228

.HCl

El compuesto 175 se obtuvo comenzando a partir del intermedio I-33a (200 mg, 0.474 mmol), 1-(4-bromo-2- piridil)piperazina (CAS: 1201643-59-5,157 mg, 0.649 mmol, 1.06 mmol), Pd(PPh3)4 (34 mg, 0.029 mmol) en 1,4- dioxano (4 mL) y una solucion saturada de Na2CO3 (2 mL), siguiendo un procedimiento similar al descrito en E-12, y luego tratamiento con una solucion de HCl 5N en /PrOH, lo que proporciono el compuesto 175 (224 mg, 84%) como un solido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.59 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 3.22 (s a., 4 H) 3.83 (s a., 4 H) 4.10 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.39 (dd, J=12.9, 4.2 Hz, 1 H) 4.81 - 4.92 (m, 1 H) 7.29 (d a, J=4.4 Hz, 1 H) 7.56 (s a., 1 H) 7.69 (d a, J=8.6 Hz, 2 H) 7.84 (d a, J=8.6 Hz, 2 H) 8.11 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 8.19 (s a, 1 H) 9.20 (s a., 2 H).

Ejemplo 25

(7S)-3-[2-(4-Acetilpiperazin-1-il)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-

25, Co. No. 106)

5

10

15

20

25

30

O

imagen229

Se agrego cloruro de acetilo (4 jL, 0.060 mmol) a una solucion del compuesto 175 (25 mg, 0.054 mmol) y TEA (16 |jL, 0.115 mmol) en DCM (1 mL) bajo nitrogeno. La mezcla se agito a TA durante 5 h. Luego la mezcla se diluyo con HCl 0.1N y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; MeOH en DCM 0/100 a 05/95). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto 106 (17 mg, 62%) como un solido. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1.75 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 3.49 - 3.55 (m, 2 H) 3.55 - 3.61 (m, 2 H) 3.61 - 3.67 (m, 2 H) 3.70 - 3.77 (m, 2 H) 4.01 (dd, J=12.7, 6.9 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.79 (quin, J=6.6, 4.4 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.17 (s a, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 2 H) 7.66 - 7.76 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=5.2, 0.6 Hz, 1 H).

Ejemplo 26

7-(Difluorometil)-3-(2-metil-4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-26, Co. No. 181)

imagen230

El compuesto 181 se obtuvo comenzando a partir del intermedio I-46 (71 mg, 0.169 mmol) utilizando Pd/C 10% (36 mg, 0.033 mmol) en EtOH (3 mL) bajo presion atmosferica de H2, siguiendo un procedimiento similar al descrito en E-6, proporcionando el compuesto 181 (13 mg, 19%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 2.58 (s, 3 H) 4.36 (dd, J=13.6, 3.2 Hz, 1 H) 4.61 (ddd, J=13.6, 5.0, 1.3 Hz, 1 H) 4.88 - 4.99 (m, 1 H) 6.21 - 6.55 (m, 1 H) 7.45 (dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 3 H) 7.73 (d a, J=8.3 Hz, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.50 (d, J=5.1 Hz, 1 H).

Ejemplo 27

(7S)-7-Metil-3-[2-(metilamino)-4-piridil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-27, Co. No. 147)

imagen231

El Compuesto 147 se obtuvo comenzando a partir del intermedio I-33a (1.5 g, 3.561 mmol), 4-bromo-W-metil-piridin- 2-amina (799 mg, 4.273 mmol, 1.06 mmol), pd(PPh3)4 (206 mg, 0.178 mmol) en 1,4-dioxano (8.1 mL) y una solucion saturada de Na2CO3 (8.2 mL), siguiendo un procedimiento similar al descrito en E-12, proporcionando el compuesto 147 (1.14 g, 80%) como un solido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.93 (d, J=5.2 Hz, 3 H) 4.00 (dd, J=12.6, 7.1 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=12.7, 4.0 Hz, 1 H) 4.54 (d a, J=3.2 Hz, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 6.86 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.50 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 7.70 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.09 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

5

10

15

20

25

30

Ejemplo 28

(7S)-5-[4-Yodo-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-28, Co. No. 212)

F3C

imagen232

N

imagen233

Se agrego en porciones el Intermedio I-18 (320 mg, 1.32 mmol) a una suspension agitada de hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral, 78 mg, 1.98 mmol) en DMF (5 mL) a TA. La mezcla se agito a TA durante 15 min y una solucion de 2-cloro-4-yodo-5-(trifluorometil)piridina (446 mg, 1.453 mmol) en DMF (5 mL) se agrego a TA. La mezcla se agito a 80°C durante 16 h. Luego se agrego mas hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral, 27 mg, 0.66 mmol) a TA y la mezcla se agito a 80°C durante 1 h. La mezcla se trato con solucion al 10% de NH4Cl/salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se concentraron al vado para proporcionar el compuesto 212 (220 mg, 32%) como una espuma blanca.

Ejemplo 29

(7S)-5-(3,4-Dicloro-2-yodo-fenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (Co. No. 220) y (7S)-5-(3,4-dicloro-6-yodo-1-metil-ciclohexa-1,3,5-trien-1-il)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4-ona (Co. No. 221) (E-29, Co. No. 220 y Co. No. 221)

imagen234

Cl

imagen235

221

Se agrego HATU (89 mg, 0.235 mmol) a una solucion agitada de la mezcla de los compuestos intermedios I-63a e I- 63b (250 mg, 0.235 mmol) y TEA (65 pL, 0.471 mmol) en DMF (3 mL). La mezcla se agito a TA durante 2 h. La mezcla se trato con una solucion saturada de NH4Cl y una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en Heptano 0/100 a 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se concentraron al vado para proporcionar dos fracciones que se trituraron con DCM/Heptano para proporcionar el compuesto 220 (55 mg, 45%) y compuesto 221 (20 mg, 16%) como solidos. Compuesto 220: 1H RMN (500 MHz, CDCls) 8 ppm 1.78 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 1.85 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 3.82 (dd, J=12.7, 9.2 Hz, 0.65 H) 3.97 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 0.35 H) 4.00 - 4.07 (m, 1 H) 4.76 - 4.84 (m, 0.35 H) 4.92 - 5.00 (m, 0.65 H) 7.39 (s, 0.35 H) 7.40 (s, 0.65 H) 7.48 (d a, J=5.2 Hz, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.03 (s, 0.35 H) 8.03 (s, 0.65 H) 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1 H); compuesto 221: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 1.78 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 1.85 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 2.57 (s, 3 H) 3.81 (dd, J=12.7, 9.0 Hz, 0.65 H) 3.98 (dd, J=12.7, 4.6 Hz, 0.35 H) 4.02 - 4.11 (m, 1 H) 4.76 - 4.84 (m, 0.35 H) 4.95 - 5.04 (m, 0.65 H) 7.16 (d, J=8.7 Hz, 0.35 H) 7.17 (d, J=8.7 Hz, 0.65 H) 7.49 (d a, J=5.2 Hz, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.83 (s, 0.65 H) 7.83 (s, 0.35 H) 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

Los siguientes compuestos finales se sintetizaron siguiendo un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el compuesto 1 (E-1) seguido por el procedimiento para los intermedios I-18 e I-19 cuando fue necesario.

Estructura

Numero de compuesto

Material de partida

5

10

15

20

25

30

Estructura: Numero de compuesto Material de partida

/=N FsCxxnxP': Comp. N.° 70 I-59

,=N R =: Comp. N.° 129 Comp. N.° 70

/=N rX)jiSh VN'N sT: Comp. N.° 130

V--N: Comp. N.° 171 I-60

z=n tXvT k^N-/ [*R HO X: Comp. N.° 216 I-61

/=N FsC^^ O V_y u^V\ •Yn'n Js*S HO x: Comp. N.° 217

F fV .k^N~N *rT 1: Comp. N.° 120 I-58

5

10

15

20

25

30

Estructura: Numero de compuesto Material de partida

F __ s*tXxi^ *S I 1: Comp. N.° 121

El siguiente compuesto se sintetizo siguiendo la secuencia de un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el intermedio I-22 comenzando a partir del intermedio I-14 y 1-bromo-3,4-diclorobenceno, seguido por el procedimiento para los intermedios I-23 y luego siguiendo un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el compuesto 2 (E-2) utilizando 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.__________

Estructura: Numero de compuesto Material de partida

fV: Co. No. 6a I-14

Ejemplo 30

3-(2-Metil-4-piridil)-7-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (Co. No. 238)

imagen236

El compuesto 238 (E-30) se obtuvo comenzando a partir del intermedio I-68 (20 mg, 0.042 mmol), acido 2-picolina-

4-boronico (8 mg, 0.059 mmol), Pd(PPh3)4 (2 mg, 0.002 mmol) en 1,4-dioxano (0.4 mL) y una solucion saturada de NaHCO3 (0.4 mL) siguiendo un procedimiento similar al descrito en E-12 y se purifico mediante RP HPLC ((Fase estacionaria: C18 XBridge 30 x 100 5 um), (Fase movil: Gradiente de 60% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 40% CH3CN a 43% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 57% CH3CN)), proporcionando el compuesto 238 (14 mg, 75%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 2.53 (s, 3 H) 4.23 (dd, J=14.0, 1.3 Hz, 1 H) 4.67 - 4.74 (m, 1 H) 5.07 - 5.14 (m, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 3 H) 7.47 (s, 1 H) 7.67 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 7.87 (s, 1 H) 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

Las Tablas 1a (compuestos 1-87) y 1b (con una representacion alternativa para los compuestos 1-87) a continuacion enumeran compuestos adicionales de Formula (I).

Tablas 1a y 1b. Los siguientes compuestos se prepararon mediante los metodos empleados como ejemplos en la Parte experimental (Ej. n.°). Los compuestos que se emplean como ejemplos y se describen en la parte experimental estan marcados con un asterisco *. La elaboracion para los compuestos sintetizados mediante un procedimiento analogo a E1 puede realizarse por filtracion a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas o por extraccion con un disolvente organico, mediante lavado con amomaco acuoso. El agente de acoplamiento utilizado en la smtesis de los compuestos sintetizados por medio de un procedimiento analogo a E2 era un acido boronico o un ester boronico.

5

10

15

20

25

30

Para algunos compuestos, la configuracion estereoqmmica se ha designado como *R o *S cuando la estereoqmmica absoluta es indeterminada, a pesar de que el compuesto en sf mismo se ha aislado como un unico estereoisomero y es enantiomericamente puro.

Tabla 1a

imagen237

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 R4 R3 Forma salina

1: E1* -Me (S) -H

1a: .HCl

1b: .H2SO4

1c: .CH3SO3H

1d: .HO2CCH= CHCO2H- cis

2: E2* ''^0^CF3 --O -Me (S) -H

3: E1 Cl "^JKCF3 -Me (S) -H

4: E1 '■^Tj^SF5 -Me (S) -H

5: E1 -^J>-CF3 -Me (S) -H . HCl

6: E1 Cl -Me (S) -H . HCl

6a: E1 Cl -Me (S) -H

7: E1 ■■"Cj^cl -Me (S) -H

10

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 R4 R3 Forma salina

8: E1 OEt -Me (S) -H

9: E1 cf3 ~6^ -Me (S) -H

10: E1 F '"O-1cf3 -Me (S) -H

11: E1 ''^O^cFs -Me -H

12: E1 OMe "^JKCF3 -Me (S) -H . HCl

13: E1 CN "^JKCF3 -Me (S) -H

14: E2 "^O^cf3 --C5 -Me (S) -H

15: E1 -Oci -Me (S) -H . HCl

16: E1 Cl -Me (S) -H

17: E1 4= 0 m 1 i -Me (S) -H . HCl

18: E1 OEt -Me (S) -H

15

20

25

10

Comp. N.°: Ej. N.0 R1 R2 R4 R3 Forma salina

19: E1 OMe -Me (S) -H

20: E1 Cl -^jKOMe -Me (S) -H . HCl

21: E1 --^^f -Me (S) -H

22: E2 ''^0^CF3 /—OMe "O -Me (S) -H . HCl

23: E1 cf3 -Me (S) -H

24: E2 "^O^cf3 "<d -Me (S) -H

25: E1 F ~C^F -rf -Me (S) -H . HCl

26: E1 "^O^cf3 -Me(R) -H

27: E1 ~0%* -rf -Me (S) -H

28: E1 ~^F -rf -Me (S) -H . HCl

29: E2 ''^O^cFs -Me (S) -H

15

20

25

10

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 R4 R3 Forma salina

30: E1 ~^>Cl -Me (S) -H

31: E1 OEt "^jKCF3 -rf -Me(R) -H

32: E2 '■^0^CF3 /=N -o -Me (S) -H

33: E1 OEt "^jKCF3 -H -H

34: E1 —OMe -Me (S) -H

35: E1 -C^°Me F -Me (S) -H . HCl

36: E2 '■^0^CF3 -o- -Me (S) -H

37: E2 '■^0^CF3 /=N ■■^^NH2 -Me (S) -H

38: E1 -0^°Me -Me (S) -H . HCl

39: E1 F ''^Cf CF3 -H -H

40: E1 '■^O^cf3 -H -H

41: E1 OMe -^jK°Me -Me (S) -H

15

20

25

10

Comp. N.°: Ej. N.0 R1 R2 R4 R3 Forma salina

42: E1 0^ --•0-0 -Me (S) -H

43: E1 Cl --^J^cf3 --cfN -Me (S) -H

44: E4* "iDrCF3 HN—\ -■^N -Me (S) -H

45: E5* -Q_cf> 0— -"dN -Me (S) -H

46: E6* -Q_cf> -Me (S) -H

47: E1 Cl --cfN -Me (S) -H

48: E1 0^ -^J^CF3 -Me (S) -H

49: E1 oa ■'^C^CF3 --cfN -Me (S) -H

50: E1 Cl ■'^C^cf3 --O -Me (S) -H

51: E1 o— ■'^C^CF3 --cfN -Me (S) -H

15

20

25

10

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 R4 R3 Forma salina

52: E8* ■'^D^cf3 -CH2F -H

53: E1 ■'^J^SF5 --cfN -Me (S) -H

54: E1 cf3 ~6^ --cfN -Me (S) -H

55: E1 ■'^C^cf3 --O -Me (S) -H

56: E1 ■'^J^SF5 --O -Me (S) -H

57: E1 Cl -^J^CI --O -Me (S) -H

58: E1 ocf3 -Me (S) -H . HCI

59: E1 CN ■'^C^cf3 --cfN -Me (S) -H

60: E1 F "^C^cf3 --O -Me (S) -H

61: E1 F "^C^CF3 --cfN -Me (S) -H

62: E1 F ~CrCI -Me (S) -H

15

20

25

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 R4 R3 Forma salina

63: E1 Cl F -Me (S) -H . HCl

64: E1 O— ■'^C^cf3 --O -Me (S) -H

65: E1 -Me (S) -H . HCl

66: E1 -Me (S) -H . HCl

67: E9* cf3 -Me (S) -H

68: E1 cf3 --d- --O -Me (S) -H

69: E1 F /O^ < F F -Me (S) -H . HCl

70: E1 "^C^CF3 -CH2CH3 -H

71: E3* "^C^CF3 NHo --■d -Me (S) -H

72: E1 "Cj^Cl -Me (S) -H

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 R4 R3 Forma salina

73: E1 "Cj^ci --O -Me (S) -H

74: E1 -^j^CF3 -CH2OH -H

75: E1 F '"O-1cn -Me (S) -H

76: E1 -Me (S) -H

77: E10* cf3 F -Me (S) -H

78: E1 ■-D- -Me (S) -H

79: E1 oV -Me (S) -H . HCl

80: E1 -^~^cn -Me (S) -H

81: E11* -Me (S) -H . HCl

82: E1 F < F -Me (S) -H

83: E1 0^ -rf -Me (S) -H

5

10

15

20

25

30

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 R4 R3 Forma salina

84: E1 o— ~C^f F -Me (S) -H

85: E1 o— F -Me (S) -H

86: E1 -o -Me (S) -H

87: * LU -CH2OH -H

Table 1b

imagen238

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

1: E1* ''^J^CFi CH(CH3) (S)

1a: .HCl

1b: .H2SO4

1c: .CH3SO3H

1d: .HO2CCH=CHCO 2H-CS

2: E2* ''^J^CFi --O CH(CH3) (S)

3: E1 Cl -^J^CF3 CH(CH3) (S)

4: E1 '_h0^sf5 CH(CH3) (S)

10

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

5: E1 -^J>-CF3 CH(CH3) (S) . HCl

6: E1 Cl CH(CH3) (S) . HCl

6a: E1 Cl CH(CH3) (S)

7: E1 ■■"Cj^ci CH(CH3) (S)

8: E1 OEt ~^j^cF3 CH(CH3) (S)

9: E1 cf3 --C- CH(CH3) (S)

10: E1 F ''^J^CF3 CH(CH3) (S)

11: E1 ''^J^CF3 CH(CH3)

12: E1 OMe -^j^cf3 -rf CH(CH3) (S) . HCl

13: E1 CN -^J^CF3 -rf CH(CH3) (S)

14: E2 '■^J^CF3 CH(CH3) (S)

15

20

25

10

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

15: E1 -0^Cl ■■d CH(CH3) (S) . HCl

16: E1 Cl -d --d CH(CH3) (S)

17: E1 & 0 m 1 i ■■d CH(CH3) (S) . HCl

18: E1 OEt ■'dHCl ■■d CH(CH3) (S)

19: E1 OMe ■'dHCl ■■d CH(CH3) (S)

20: E1 Cl ~C^°Me ■■d CH(CH3) (S) . HCl

21: E1 --^^f ■■d CH(CH3) (S)

22: E2 ''^J^CF3 /—OMe CH(CH3) (S) . HCl

23: E1 cf3 -d -d CH(CH3) (S)

24: E2 "^j^CFi -d CH(CH3) (S)

25: E1 F ~CrF ■■d CH(CH3) (S) . HCl

15

20

25

10

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

26: E1 ''^j^CF3 CH(CH3) (R)

27: E1 -0°chp2 CH(CH3) (S)

28: E1 -Q~f CH(CH3) (S) . HCl

29: E2 "^T^CF3 CH(CH3) (S)

30: E1 ■■'0_C| CH(CH3) (S)

31: E1 OEt -^J^CF3 -rf CH(CH3) (R)

32: E2 '■^J^CF3 /=N -o CH(CH3) (S)

33: E1 OEt -^j^cf3 CH2

34: E1 —OMe CH(CH3) (S)

35: E1 -^>OMe F CH(CH3) (S) . HCl

36: E2 '■^J^CF3 -o- CH(CH3) (S)

37: E2 '■^J^CF3 /=N -^^NH2 CH(CH3) (S)

15

20

25

10

Comp. N.°: Ej. N.0 R1 R2 CR3R4 Forma salina

38: E1 CH(CH3) (S) . HCl

39: E1 F "^J^CF3 CH2

40: E1 ''^J^CF3 CH2

41: E1 OMe -C^°Me CH(CH3) (S)

42: E1 O^ ~{j~° CH(CH3) (S)

43: E1 Cl -^j^CF3 ■■cfN CH(CH3) (S)

44: E4* HN—\ -■^N CH(CH3) (S)

45: E5* O— CH(CH3) (S)

46: E6* CH(CH3) (S)

47: E1 Cl ■■cfN CH(CH3) (S)

48: E1 O^ -^J^CF3 CH(CH3) (S)

15

20

25

10

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

49: E1 ■■cfN CH(CH3) (S)

50: E1 Cl --^J^Cf3 "O CH(CH3) (S)

51: E1 o— ■'^C^CF3 CH(CH3) (S)

52: E8* ■■^D^cf3 CH(CH2F)

53: E1 ■'^J^SF5 CH(CH3) (S)

54: E1 cf3 --C- CH(CH3) (S)

55: E1 OA ■'^C^CF3 "O CH(CH3) (S)

56: E1 ■'^J^SF5 --O CH(CH3) (S)

57: E1 Cl --O CH(CH3) (S)

58: E1 ocf3 CH(CH3) (S) . HCl

15

20

25

10

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

59: E1 CN CH(CH3) (S)

60: E1 F '■^C^CF3 --O CH(CH3) (S)

61: E1 F "^C^cf3 CH(CH3) (S)

62: E1 F -CrCl CH(CH3) (S)

63: E1 Cl F CH(CH3) (S) . HCl

64: E1 O— ■'^C^CF3 --O CH(CH3) (S)

65: E1 CH(CH3) (S) . HCl

66: E1 CH(CH3) (S) . HCl

67: E9* cf3 CH(CH3) (S)

68: E1 cf3 --O CH(CH3) (S)

15

20

25

10

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

69: E1 F F F CH(CH3) (S) . HCl

70: E1 Li? 0 6 1 CH(CH2CH3 )

71: E3* Li? 0 6 1 NHo --■d CH(CH3) (S)

72: E1 ~i>Cl --C?1 CH(CH3) (S)

73: E1 "Cj^ci --O CH(CH3) (S)

74: E1 OA ■'^C^cf3 CH(CH2OH)

75: E1 F '"O-1cn CH(CH3) (S)

76: E1 CH(CH3) (S)

77: E10* cf3 F CH(CH3) (S)

78: E1 -o- CH(CH3) (S)

15

20

25

10

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

79: E1 oV ~0 CH(CH3) (S) . HCl

80: E1 CH(CH3) (S)

81: E11* CH(CH3) (S) . HCl

82: E1 F < F CH(CH3) (S)

83: E1 0^ CH(CH3) (S)

84: E1 o— ~C^f F CH(CH3) (S)

85: E1 0— < F CH(CH3) (S)

86: E1 -o CH(CH3) (S)

87: E7* Li? 0 6 1 CH(CH20H)

88: E3 CN ■~<CrCF3 o— CH(CH3) (S)

15

20

25

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

89: E3 ■”0“c' o— ~~<riN CH(CHa) (S)

90: E8 Cl \ N— CH(CH2F) (*R)

91: E8 Cl \ N— CH(CH2F) (*S)

92: E13 Cl "'"^3_cf3 F CH(CHa) (S)

93: E8 Cl HN— CH(CH2F)

94: E13 Li? 0 6 1 F CH(CHa) (S)

95: E13 Cl "'"^3_cf3 HN— CN CH(CHa) (S)

96: E1 Cl "'"^3_cf3 P ~"pjN CH(CHa) (S)

97: E13 Cl P -■pjN CH(CHa) (S)

10

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

98: E8 -~0“cF3 ■"rf CH(CHa) (S)

99: E13 Li? 0 6 1 cf3 CH(CHa) (S)

100: E13 Cl "'"^3_cf3 CN -<jN CH(CHa) (S)

101: E12 Li? 0 6 1 OH & CH(CHa) (S)

102: E12 Li? 0 6 1 P CH(CHa) (S)

103: E3 Cl "'"^3_cf3 HN— CH(CHa) (S)

104: E3 Cl "'"^3_cf3 o— ~~pjN CH(CHa) (S)

105: E12 Li? 0 6 1 0 CH(CHa) (S)

106: E25* Li? 0 6 1 V o N—' CH(CHa) (S)

15

20

25

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

107: E12 Li? 0 6 1 0 CH(CH3) (S) . HCl

108: E12 Li? 0 6 1 o N—' CH(CH3) (S)

109: E12 Cl -~Crci CN -<jN CH(CH3) (S)

110: E13 Cl -~Crci HN— CH(CH3) (S)

111: E15* Cl -~Crci V-OH ■“O CH(CH3) (S)

112: E8 Li? 0 6 1 y—F -~Gn CH(CH3) (S)

113: E6 -CK. CH(CH3) (S)

114: E8 Cl ■”0“cl F y—F -~CN CH(CH3) (S)

115: E8 Cl ■”0“cl CH(CH2F) (*S)

116: E8 Cl ■”0“cl CH(CH2F) (*R)

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

117: E8 Cl -~Crci y—F -~Gn CH(CH3) (S)

118: E1 Cl CH(CH2OM e) (*S)

119: E1 Cl ■~{j> CH(CH2OM e) (*R)

120: E1 Li? 0 6 1 CH(CH2OM e) (*R)

121: E1 '■'"O-01"3 ■~{j> CH(CH2OM e) (*S)

122: E13 Cl -~Crci CH(CH3) (S) . 2 HCl

123: E2 Li? 0 6 1 -cT CH(CH3) (S)

124: E13 Cl -~Crci CH(CH3) (S)

125: E14* Cl i—OH -o CH(CH3) (S)

126: E13* Li? 0 6 1 CH(CH3) (S)

127: E12* Li? 0 6 1 CN -<jN CH(CH3) (S)

10

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

128: E14 Li? 0 6 1 V-OH CH(CH3) (S)

129: E1 Li? 0 6 1 CH(CH2CH3 ) (R)

130: E1 Li? 0 6 1 ■"rf CH(CH2CH3 ) (S)

131: E8 Li? 0 6 1 F y—F -~CN CH(CH3) (S)

132: E1 F cFs F CH(CH3) (S)

133: E2 Cl CH(CH3) (S) . HCl

134: E6 Cl --■O' CH(CH3) (S)

135: E17 Li? 0 6 1 y—OH -o CH(CH3) (S)

136: E1 CH(CH3) (S)

137: E2 Cl ■”0“cl A4' CH(CH3) (S) . HCl

15

20

25

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

138: E2 Li? 0 6 1 CH(CH3) (S) . HCl

139: E1 ■“O-8' CH(CH3) (S)

140: E16* Li? 0 6 1 /={® © -W1-0 CH(CH3) (S)

141: E1 <Hr CH(CH3) (S)

142: E3 Cl ■”0“cl o— CH(CH3) (S)

143: E1 Cl -~Crci -^N CH(CH2OM e)

144: E1 Li? 0 6 1 ■"rf CH(CH2OM e)

145: E2 Li? 0 6 1 o— CH(CH3) (S)

146: E2 Cl -~Crci o— CH(CH3) (S)

147: E27* Li? 0 6 1 HN— CH(CH3) (S)

148: E1 OH ~~0 ■~{j> CH(CH3) (S)

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

149: E17* ■~{j> CH(CHa) (S)

150: E3 '■'"O-01"3 --O_o/ CH(CHa) (S)

151: E2 '""0~cF3 -■OcN CH(CHa) (S)

152: E1 ■~{j> CH(CHa) (S)

153: E1 '■'"C^_CF3 -o CH(CHa) (S)

154: E1 0—( ■■■■<CJ^cF3 ■~{j> CH(CHa) (S)

155: E1 CN "■^Cfcp3 -Q* CH(CHa) (S)

156: E18* ■~{j> CH(CHa) (S)

157: E1 '■'"C^_CF3 --C^n CH(CHa) (S)

158: E1 Q/ ■■■"0“cF3 ■~{j> CH(CHa) (S)

159: E1 Cl -0 Cl ■~{j> CH(CHa) (S)

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

160: E1 /=\ / CF3 -\J-° CH(CHa) (S)

161: E1 0 \ CH(CHa) (S)

162: E1 <rt CH(CHa) (S)

163: E1 M F CH(CHa) (S)

164: E3 -~C^ci Cl F ....pN CH(CHa) (S)

165: E1 /=\ VCF3 -\J-° CH(CHa) (S)

166: E13 '■'"O-01"3 \ N— ~~pN CH(CHa) (S)

167: E1 CH(CHa) (S)

168: E1 Cl F -“Cr0 F CH(CHa) (S)

169: E1 ocf3 CH(CHa) (S)

170: I-38* E16 Cl -~Crci /=\© © -W1-0 CH(CHa) (S)

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

171: E1 '■'"O-01"3 C(CH3)2

172: E1 ■”b“c' CH(CH3) (S)

173: E13 Li? 0 6 1 CH(CH3) (S) . HCl

174: E1 Cl ■”0~<F CH(CH3) (S)

175: E24* '■'"O-01"3 /—NH O CH(CH3) (S) . HCl

176: E19* '■'"O-01"3 /=N /—\ --yj“nwnh CH(CH3) (S)

177: E10 Cl "'"^3_cf3 CH(CH3) (S)

178: E3 HN— “O' CH(CH3) (S)

179: E3 CN "'"^3_cf3 HN— “O' CH(CH3) (S)

180: E3 o— o— ~~cjN CH(CH3) (S)

181: E26* ■■■"O-01"3 ■~{j> CH(CHF2)

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

182: E3 F cp3 HN— “O' CH(CHa) (S)

183: E3 o— HN— ~~{jN CH(CHa) (S)

184: E8 Cl HN— “O' CH(CH2F) (*R)

185: E8 Cl -~Crci HN— “O' CH(CH2F) (*S)

186: E20* n=x ~\J~'=p3 --cfN CH(CHa) (S)

187: E1 N=\ CH(CHa) (S)

188: I-43* E20 Cl n=/ CH(CHa) (S)

189: E22a* n=\ =p3 CH(CHa) (S)

190: E20 n=\ ~\J~'=p3 -Q* CH(CHa) (S)

191: E1 F “O-0^ --cfN CH(CHa) (S)

192: E21* N=\ '"'VJ-cp3 ■~cfN CH(CHa) (S)

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

193: E21 n=\ ■~CfN CH(CHa) (S)

194: E20 n=x ~\J~'=p3 CH(CHa) (S)

195: E20 N=^ X Cl ■~CfN CH(CHa) (S)

196: E20 N=\ --cfN CH(CHa) (S)

197: E3 n=x cp3 F CH(CHa) (S)

198: E18 N=\ -Q- Cl ■~CfN CH(CHa) (S)

199: E20 p~\ N=^ N ~Aj F3c ■~CfN CH(CHa) (S)

200: E20 N=^ N '■■■\_J~CF3 --cfN CH(CHa) (S)

201: E20 N=< N -\j-a ■~cfN CH(CHa) (S)

202: E20 Cl N=( ■~cfN CH(CHa) (S)

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

203: E20 N=\ Cl ■~CfN CH(CHa) (S)

204: E22b* N=\ =p3 Cl ■~CfN CH(CHa) (S)

205: E20 N=^ N '■■■\_J~CF3 CH(CHa) (S)

206: E20 o— N=( ■~CfN CH(CHa) (S)

207: E20 o— N=/ '"'VJ-cp3 --cfN CH(CHa) (S)

208: E20 N=^ N '■■■\_J~CF3 -Q* CH(CHa) (S)

209: E1 o— N=/ '"'VJ-cp3 SP -C^ CH(CHa) (S)

210: E3 N=\ ~\J~'=F3 HN— --<dN CH(CHa) (S)

211: E1 N=\ ~\J~'=F3 CH2

212: E28* N=\ =Fa 1 CH(CHa) (S)

213: E28 N=\ -Q-* Cl CH(CHa) (S)

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

214: E13 '■'"O-01"3 HN— /=\© © CH(CHa) (S)

215: I-26* E3 '""0“cF3 Cl -<riN CH(CHa) (S)

216: E1 '■'"O-01"3 \ H / y—(*R * OH

217: E1 '■'"O-01"3 \ H / * OH

218: E3 Cl Cl -<riN CH(CHa) (S)

219: E2 Cl ■~Crc' CH(CH2OH)

220: E29* Cl CH(CHa) (S)

221: E29* CH(CHa) (S)

222: E8 Cl ■~Crc' CH(CH2F)

223: E2 '■'"O-01"3 Br -C^ CH(CHa) (S)

224: E3 Cl F CH(CH2OH)

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

225: E23* '■'"O-01"3 1 -0 CH(CHa) (S)

226: E3 Cl ■~Crc' F -<jN CH(CH2OH) (*S)

227: E3 Cl F CH(CH2OH) (*R)

228: E3 Cl ■”C^_CF3 F CH(CHa) (S)

229: E1 Br -~-^CrCF3 F -<jN CH(CHa) (S)

230: E1 -O- ■~0 CH(CH3) (S)

231: E10 Cl \ N— --<dN CH(CH2OH) (*S)

232: E10 Cl \ N— CH(CH2OH) (*R)

233: E10 Cl HN— ~~<dN CH(CH2OH)

234: E3 '■'"O-01"3 o— -■0 Cl CH(CH3) (S)

235: E13 '""0“cF3 -■CK^c CH(CH3) (S)

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

236: E1 ''■'^SCF3 CH(CHa) (S) . HCl

237: E3 o— N=/ '"'VJ-cp3 HN— -^N CH(CHa) (S)

238: E30* '■'"O-01"3 CH(CFa)

239: E1 /—OH '■■"O- cp3 CH(CHa) (S)

240: E3 o— N=/ \_J~CF3 o— -rf* CH(CHa) (S)

241: E3 ■■■"0“cF3 HN— CH(CHa) (S)

242: E2 ■■■"0“cF3 HN— “0N 0— CH(CHa) (S)

243: E2 ■■■"0“cF3 HN— -0 F CH(CHa) (S)

244: E1 -0n CH2

245: E1 /—OH '■■"O- cp3 \ N— CH(CHa) (S)

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

246: E8 '■'"0“cF3 \ N— CH(CHa) (S)

247: E13 ■■■"0“cF3 F -<jN CH(CHa) (S)

248: E12 Cl -”C/ci \ N— CH(CHa) (S)

249: E1 ”'"CJ>_CF3 \ N— CH(CHa) (S)

250: E20 o— N=/ \_J~CF3 \ N— -<jN CH(CHa) (S)

251: E12 ■■■"C^_cF3 HN— -“CJN CH(CHa) (S)

252: E16 Cl ■"XZ/cF3 /=\© © ~\7-° CH(CHa) (S)

253: E13 ■■■"0“cF3 CH(CHa) (S)

254: E4 Cl ■"ZZ/cF3 CH(CHa) (S)

255: E13 Cl ■"XZ/cp3 HN—\ -C> CH(CHa) (S)

10

15

20

25

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

256: E12 HN—\ CH(CHa) (S)

257: E13 Cl -”C/ci HN—\ CH(CHa) (S)

258: E12 HN—^ -<iN CH(CHa) (S)

259: E13 ■""0“cF3 HN—^ CH(CHa) (S)

260: E12 ---^-CF, P -.^jN CH(CHa) (S)

261: E12 Cl HN—( ■~0 CH(CH3) (S)

262: E12 Cl --^-CF3 HN—( -Cs CH(CH3) (S)

263: E12 Cl HN—^ CH(CH3) (S)

264: E12 Cl --^-CF3 HN—^ CH(CH3) (S)

265: E8 Cl --^-CF3 /—F “O CH(CH3) (S)

5

10

15

20

25

30

Comp. N.°: Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina

266: E13 ”'"0-cF3 HN—( CH(CH3) (S)

267: E12 --^-CF3 HN—( CH(CH3) (S)

Los valores de la estequiometna salina o contenido acido en los compuestos tal como se proporcionan en la presente son aquellos obtenidos experimentalmente y pueden variar usando diferentes metodos analfticos. El contenido de acido clortudrico que se reporta en la presente se determino mediante integracion por 1H RMN y/o analisis elemental. Para el compuesto 1, la estequiometna salina se determino mediante cromatograffa de iones (clorhidrato y sales de sulfato) y por RMN (sales de metanosulfonato y maleato).

Parte analftica

Puntos de fusion

Los valores son valores pico y se obtienen con incertidumbres experimentales que comunmente se asocian con este metodo analttico.

Mettler FP 62 (A): Para varios compuestos, los puntos de fusion se determinaron en tubos capilares abiertos en un instrumento FP62 de Mettler. Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 3 o 10°C/minuto. La temperatura maxima fue de 300°C. El punto de fusion se leyo en una pantalla digital.

Mettler FP 62 (A1): Los puntos de fusion (p.f.) se determinaron en tubos capilares abiertos en un instrumento FP62 de Mettler. Los puntos de fusion se midieron con una temperatura en el rango de 50°C a 300°C, utilizando un gradiente de 10°C/minuto. El valor del punto de fusion se leyo en una pantalla digital.

Mettler FP 81HT / FP90 (B): Para algunos compuestos, los puntos de fusion se determinaron en tubos capilares abiertos en un instrumento FP 81HT / FP90 (Mettler-Toledo). Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 1, 3, 5 o 10°C/minuto. La temperatura maxima fue de 300°C. El punto de fusion se leyo en una pantalla digital.

Mettler Toledo MP50 (C): Para algunos compuestos, los puntos de fusion se determinaron en tubos capilares abiertos en un instrumento Mettler Toledo MP50. Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 10°C/minuto. La temperatura maxima fue de 300°C. Los datos de los puntos de fusion se leyeron en una pantalla digital y se verificaron a partir de un sistema de grabacion de video.

DSC823e (D): Para algunos compuestos, los puntos de fusion (p.f.) se determinaron con un DSC823e (Mettler- Toledo). Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 30°C/minuto. La temperatura maxima fue de 400°C. Se registraron los valores pico.

LCMS

Procedimiento general

La medicion de cromatograffa lfquida de alta resolucion (HPLC) se llevo a cabo utilizando una bomba de LC, un haz de diodos (DAD) o un detector de UV y una columna, segun se especifica en los metodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (remttase a la tabla y a los metodos a continuacion).

El flujo procedente de la columna se introdujo en un espectrometro de masas (MS), el cual se configuro con una fuente de iones a presion atmosferica. Un experto en la tecnica sera capaz de fijar los parametros ajustados (p. ej., intervalo de barrido, tiempo de permanencia...) para obtener iones que permitan la identificacion del peso molecular monoisotopico nominal del compuesto (PM). La adquisicion de datos se llevo a cabo con el software adecuado.

Los compuestos se describen segun sus tiempos de retencion experimentales (tR) e iones. Si no se especifica de otro modo en la tabla de datos, el ion molecular descrito corresponde a [M+H]+ (molecula protonada) y/o [M-H]- (molecula desprotonada). En el caso de que el compuesto no se pueda ionizar directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4I+, [M+HCOO]", [M+CH3CO0]", etc.). Para moleculas con multiples patrones isotopicos (Br,

5

10

15

20

25

30

En adelante, “LCT” significa LC-Tiempo de Vuelo, “SQD” Detector Cuadrupolo Unico, “MSD” Detector Selectivo de Masa, “QTOF” Cuadrupolo-Tiempo de Vuelo, “TA” temperatura ambiente, “BEH” etilsiloxano con puente/hforido de sflice, “DAD” Detector de Arreglo de Diodos.

Tabla 2 Metodos de LC-MS (Flujo expresado en mL/min; temperatura de columna (T) en °C; tiempo de ejecucion en minutos).

10

15

20

25

Metodo: Instru- mento Columna Fase movil Gradiente Flujo ------Col T Tiempo de analisis

1: Waters: Acquity® UPLC® - DAD y SQD Agilent: Eclipse Plus C18 RRHD (1.8pm, 2.1x50mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN De 95% A a 5% A en 4.6min, manteniendo durante 0.4min 1 50 5

2: Agilent: HP1100- DAD, Waters: SQD Agilent: Eclipse Plus C18 (3.5pm, 2.1x30mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: 1/1 CH3CN/ CH3OH 95% A manteniendo durante 0.2 min, a 0% A en 2.8min, manteniendo durante 0.15min, nuevamente a 95% A en 0.15min, manteniendo durante 1.7min 1 60 5

3: Agilent 1100 - DAD-MSD G1956A YMC-pack ODS-AQ C18 (50 x 4.6 mm, 3 pm) A: 0.1% HCOOH in H2O B: CH3CN From 95% A to 5% A in 4.8 min, held for 1.0 min, to 95% A in 0.2 min. 2.6 35 6.0

4: Waters: Acquity® UPLC® - DAD/SQD Agilent: Eclipse Plus C18 RRHD (1.8pm, 2.1x50mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN De 95% A a 5% A en 1.8min, manteniendo durante 0.2min 1 50 2

5: Waters: Acquity® UPLC® - DAD/SQD Waters: CSH™ C18 (1.7pm, 2.1x50mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN De 95% A a 5% A en 4.6min, manteniendo durante 0.4min 1 50
5

6: Agilent: HP1100- DAD, MSD G1956B Agilent: Eclipse Plus C18 (3.5pm, 2.1x30mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN 95% A durante 0.2 min, a 0% A en 2.8min, manteniendo durante 0.15min, nuevamente a 95% A en 0.15min, manteniendo durante 1.7min 1 60 5

7: Waters: Acquity® UPLC® - DAD/ SQD Waters: CSH™ C18 (1.7pm, 2.1x50mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN De 95% A a 40% A en 1.2min, a 5% A en 0.6min, manteniendo durante 0.2min 1 50 2

8: Waters: Acquity UPLC® - DAD / Quattro Micro™ Waters: BEH C18 (1.7pm, 2.1x100mm) A: 95% CH3COONH4 7mM / 5% CH3CN, B: CH3CN 84.2% A durante 0.49min, a 10.5% A en 2.18min, manteniendo durante 1.94min, nuevamente a 84.2% A en 0.73min, 0.343 40 6.2

5

10

15

20

25

30




: manteniendo durante 0.73min.

9: Agilent: HP1100- DAD, Waters: LCT Agilent: Eclipse Plus C18 (3.5pm, 2.1x30mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN/CH3OH, 1/1 De 95% A a 0% A en 5.0min, manteniendo durante 0.15min, nuevamente a 95% A en 0.15min, manteniendo durante 1.7min 1 ----- 60 7

10: Agilent: HP1100- DAD, Waters: SQD Agilent: Eclipse Plus C18 (3.5pm, 2.1x30mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN/CH3OH, 1/1 De 95% A a 0% A en 5.0min, manteniendo durante 0.15min, nuevamente a 95% A en 0.15min, manteniendo durante 1.7min 1 60 7

11: Waters: Acquity® UPLC® - DAD/SQD Agilent: Eclipse Plus C18 RRHD (1.8pm, 2.1x50mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN De 95% A a 40% A en 1.2min, a 5% A en 0.6min, manteniendo durante 0.2min 1 50 2

12: Waters: Acquity® UPLC® - DAD / QTOF G2-S Waters: CSH™ C18 (1.7pm, 2.1x50mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN De 95% A a 40% A en 1.2min, a 5% A en 0.6min, manteniendo durante 0.2min 1 50 2

13: Waters: Acquity® UPLC® - DAD / QTOF G2-S Waters: CSH™ C18 (1.7pm, 2.1x50mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN De 95% A a 5% A en 4.6min, manteniendo durante 0.4min 1 50 5

Tabla 3a. Datos analfticos - punto de fusion (P.f.) y LCMS: [M+H]+ significa la masa protonada de la base libre del compuesto, [M-H]" significa la masa desprotonada de la base libre del compuesto o el tipo de aducto especificado [M+CHsCOO]-). Rt significa tiempo de retencion (en min). Para algunos compuestos se determino la masa exacta.

Comp. N.°: P.f. (°C) [M+H]+ [M-H]-o adduct Tr Metodo de LCMS

1: 152.6 (B) 387 445 (M+CH3COO)- 2.73 2

2: 181.9 (A) 373 431 (M+CH3COO)- 2.07 1

3: 103.3 (B) 421 479 (M+CH3COO)- 2.48 1

4: 247.0 (A) 445 503 (M+CH3COO)- 2.4 1

5: >300 (A) 401 459 (M+CH3COO)- 2.42 1

6: >300 (A) 387 445 (M+CH3COO)- 2.29 1

7: 126.7 (B) 367 425 (M+CH3COO)- 2.25 1

8: 126.1 (B) 431 489 (M+CH3COO)- 2.5 1

10

15

20

25

Comp. N.°: P.f. (°C) [M+H]+ [M-H]-o adduct Tr Metodo de LCMS

9: 143.6 (B) 421 479 (M+CH3COO)- 2.44 1

10: 85.1 (B) 405 463 (M+CH3COO)- 2.32 1

11: 159.3 (B) 387 445 (M+CH3COO)- 2.19 1

12: 269.9 (A) 417 475 (M+CH3COO)- 2.22 1

13: 128.9 (B) 412 470 (M+CH3COO)- 2.12 1

14: 201.1 (B) 401 459 (M+CH3COO)- 2.33 1

15: >300 (A) 353 411 (M+CH3COO)- 1.96 1

17: >300(B) 397 455 (M+CH3COO)- 2.25 1

18: 98.5 (B) 397 455 (M+CH3COO)- 2.28 1

19: 137(B) 383 441 (M+CH3COO)- 2.01 1

20: 293.6 (B) 383 441 (M+CH3COO)- 1.98 1

21: 219.2 (A) 351 409 (M+CH3COO)- 1.99 1

22: 282.3 (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.19 1

23: 139.2 (A) 387 445 (M+CH3COO)- 2.18 1

24: 119.6 (B) 387 445 (M+CH3COO)- 2.29 1

26: 153.6 (B) 387 445 (M+CH3COO)- 2.73 2

27: 137.1 (A) 385 443 (M+CH3COO)- 1.96 1

29: 140.8 (B) 401 459 (M+CH3COO)- 2.41 1

30: 78.6 (B) 371 429 (M+CH3COO)- 2.07 1

31: 112.8 (B) 431 489 (M+CH3COO)- 2.49 1

32: NE 373 431 (M+CH3COO)- 2.05 1

33: 162.8 (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.26 1

34: >300(B) 377 435 (M+CH3COO)- 2.1 1

36: 128.2 (B) 387 445 (M+CH3COO)- 2.25 1

37: 254.0 (B) 388 446 (M+CH3COO)- 1.89 1

38: 294.0 (B) 349 407 (M+CH3COO)- 1.71 1

39: 185.2 (B) 391 449 (M+CH3COO)- 2.08 1

40: 137.0 (B) 373 431 (M+CH3COO)- 1.97 1

41: 166.9 (B) 379 437 (M+CH3COO)- 1.56 1

43: 203.9 (B) 435 493 (M+CH3COO)- 2.59 1

44: > 300 (B) 416 474 (M+CH3COO)- 2.21 5

45: 143.9 (A1) 403 461 (M+CH3COO)- 2.51 1

46: 124.6 (B) 401 459 (M+CH3COO)- 2.46 1

10

15

20

25

Comp. N.°: P.f. (°C) [M+H]+ [M-H]-o adduct Tr Metodo de LCMS

47: 185.6 (B) 401 459 (M+CH3COO)- 2.3 5

49: 183.9 (B) 445 503 (M+CH3COO)- 2.61 1

50: 146.8 (B) 407 465 (M+CH3COO)- 2.23 5

51: 93 (B) 431 489 (M+CH3COO)- 2.4 1

52: >300(B) 405 463 (M+CH3COO)- 1.99 5

53: 233.1 (B) 459 517 (M+CH3COO)- 2.37 5

54: 205.1 (B) 435 493 (M+CH3COO)- 2.39 5

55: 104.2 (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.29 5

56: 199(B) 431 489 (M+CH3COO)- 2.17 5

57: 153.2 (B) 373 431 (M+CH3COO)- 2.04 5

59: 214.1 (B) 426 484 (M+CH3COO)- 2.1 5

60: 163.8 (B) 391 449 (M+CH3COO)- 2.07 5

61: 73.3 (B) 419 477 (M+CH3COO)- 2.29 5

62: 141.7 (B) 371 429 (M+CH3COO)- 2.09 1

64: 273.9 (B) 403 461 (M+CH3COO)- 2.03 5

68: >300(B) 407 465 (M+CH3COO)- 2.19 5

70: NE 401 459 (M+CH3COO)- 2.29 5

71: 218.9 (B) 388 446 (M+CH3COO)- 1.88 1

72: 88 (B) 367 425 (M+CH3COO)- 2.15 1

73: 144.3 (B) 339 397 (M+CH3COO)- 1.77 5

74: 99.1 (B) 447 505 (M+CH3COO)- 2.03 1

77: 60.8 (A, Temp. grad.: 3°C/min) 449 507 (M+CH3COO)- 2.19 1

88: 157.75°C (D) 428 486 (M+CH3COO)- 2.29 5

92: NE 480 538 (M+CH3COO)- 2.48 5

93: NE 420 478 (M+CH3COO)- 2.00 5

94: NE 446 504 (M+CH3COO)- 2.28 5

95: 210.61°C (D) 461 519 (M+CH3COO)- 2.62 5

97: NE 428 486 (M+CH3COO)- 2.39 5

99: 126.4°C (B) 441 499 (M+CH3COO)- 2.63 5

100: 144.9°C (B) 432 490 (M+CH3COO)- 2.56 5

101: >300°C (B) 444 502 (M+CH3COO)- 1.91 5

102: 129.8°C (B) 428 486 (M+CH3COO)- 2.33 5

103: 164.7°C (B) 436 494 (M+CH3COO)- 2.25 5

10

15

20

25

Comp. N.°: P.f. (°C) [M+H]+ [M-H]-o adduct Tr Metodo de LCMS

104: 183°C (B) 437 495 (M+CH3COO)- 2.66 5

105: 124°C (B) 442 500 (M+CH3COO)- 2.61 5

106: NE 499 557 (M+CH3COO)- 2.04 5

107: 294°C (B) 456 514 (M+CH3COO)- 2.92 5

108: 128.1°C (B) 458 516 (M+CH3COO)- 2.27 5

109: 149.8°C (B) 398 456 (M+CH3COO)- 2.38 5

110: 257.9°C (B) 402 460 (M+CH3COO)- 2.09 5

111: >300°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 1.96 5

113: NE 415 473 (M+CH3COO)- 2.29 11

114: 177.6°C (B) 423 481 (M+CH3COO)- 2.94 2

115: NE 405 463 (M+CH3COO)- 2.79 8

116: NE 405 463 (M+CH3COO)- 2.79 8

118: NE 417 475 (M+CH3COO)- 2.87 8

119: NE 417 475 (M+CH3COO)- 2.87 8

120: NE 417 475 (M+CH3COO)- 2.78 8

121: NE 417 475 (M+CH3COO)- 2.78 8

122: NE 413 471 (M+CH3COO)- 2.55 5

123: 189.5°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 3.92 10

124: 62.4°C (B) 415 473 (M+CH3COO)- 2.57 5

125: 105.4 (A, temp. grad.: 3°C/min) 403 461 (M+CH3COO)- 1.81 5

126: 70.5°C (B) 415 473 (M+CH3COO)- 2.49 5

127: 155.1°C (B) 398 456 (M+CH3COO)- 2.29 5

128: 139.8°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 1.87 5

129: 135.1°C (B) 401.3 459 (M+CH3COO)- 2.92 8

130: 134.4°C (B) 401.3 459 (M+CH3COO)- 2.92 8

131: 134.7°C (B) 423 481 (M+CH3COO)- 2.36 5

132: 148°C (B) 423 481 (M+CH3COO)- 2.33 5

133: 191.5°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.70 5

134: NE 401 459 (M+CH3COO)- 2.40 5

135: 76.8°C (B) 403 461 (M+CH3COO)- 1.76 5

136: 126.2°C (B) 427 485 (M+CH3COO)- 2.38 5

137: 193.8°C (B) 431 489 (M+CH3COO)- 2.90 5

138: 173.9°C (B) 431 489 (M+CH3COO)- 2.78 5

10

15

20

25

Comp. N.°: P.f. (°C) [M+H]+ [M-H]-o adduct Tr Metodo de LCMS

140: 231.5°C (B) 403 461 (M+CH3COO)- 1.62 5

143: >300°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.17 5

144: 133.2°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.06 5

145: 57.5°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.59 5

146: 166.8°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.67 5

147: 85.9°C (B) 402 460 (M+CH3COO)- 2.01 5

150: >300°C (B) 403 461 (M+CH3COO)- 2.39 5

151: 157.6°C (B) 398 456 (M+CH3COO)- 2.28 5

152: 105.4°C (B) 403 461 (M+CH3COO)- 2.13 5

153: 162°C (B) 387 445 (M+CH3COO)- 2.15 5

154: 169.5°C (B) 445 503 (M+CH3COO)- 2.52 5

155: 101.8°C (B) 398 456 (M+CH3COO)- 1.86 5

157: 158.9°C (B) 415 473 (M+CH3COO)- 2.37 5

158: 48.2°C (B) 431 489 (M+CH3COO)- 2.15 5

159: 71.5°C (B) 387 445 (M+CH3COO)- 2.27 5

160: 129.5°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.04 5

162: 185.9°C (B) 369 427 (M+CH3COO)- 1.78 5

163: NE 419 477 (M+CH3COO)- 2.08 5

164: 170.3°C (A, temp. grad.: 3°C/min) 391 389 3.75 9

165: NE 431 489 (M+CH3COO)- 2.22 5

166: 99.8°C (B) 416 474 (M+CH3COO)- 2.33 5

168: 108.5°C (B) 419 417 2.09 5

169: 64.7°C (B) 437 495 (M+CH3COO)- 2.39 5

171: 158.8°C (B) 401 459 (M+CH3COO)- 2.32 5

173: NE 413 471 (M+CH3COO)- 2.44 5

174: 127.5°C (B) 403 461 (M+CH3COO)- 2.12 5

175: 220.8°C (B) 457 515 (M+CH3COO)- 1.70 5

176: >300°C (B) 457 515 (M+CH3COO)- 1.78 5

179: NE 427 485 (M+CH3COO)- 1.93 5

180: 76.8°C (A) 433 491 (M+CH3COO)- 2.41 5

181: 423 481(M+CH3COO)- 2.08 5

182: 67.8°C (B) 420 478 (M+CH3COO)- 2.11 5

5

10

15

20

25

30

Comp. N.°: P.f. (°C) [M+H]+ [M-H]-o adduct Tr Metodo de LCMS

183: 125.6°C (B) 432 490 (M+CH3COO)- 2.07 5

184: NE 420 478 (M+CH3COO)- 2.73 8

185: NE 420 478 (M+CH3COO)- 2.73 8

188: 161.4°C (B) 422 480 (M+CH3COO)- 2.50 5

189: 142.4°C (B) 432 490 (M+CH3COO)- 2.46 5

200: 122.3°C (A) 432 490 (M+CH3COO)- 2.81 1

201: 119.7°C (B) 398 456 (M+CH3COO)- 2.44 5

204: 292.8°C (B) 422 480 (M+CH3COO)- 2.51 5

205: 179.2°C (B) 446 504 (M+CH3COO)- 2.77 5

207: 147.6°C (B) 418 476 (M+CH3COO)- 2.44 5

208: 141.3°C (B) 418 476 (M+CH3COO)- 2.60 5

210: 125.66°C (D) 403 461 (M+CH3COO)- 2.09 5

214: NE 418 476 (M+CH3COO)- 1.67 5

216: NE 417 415 2.59 2

217: 255.5°C (B) 417 415 2.61 2

219: NE 403 401 1.72 5

220: NE 513 572 (M+CH3COO)- 2.48 5

222: >300°C (B) 405 463 (M+CH3COO)- 2.10 5

225: NE 499 557 (M+CH3COO)- 1.38 7

226: NE 407 405 1.10 7

227: NE 407 405 1.10 7

229: NE 465 523 (M+CH3COO)- 2.40 5

235: 93 (B) 470 528 (M+CH3COO)- 1.84 5

236: >300(B) 419 477 (M+CH3COO)- 2.37 5

237: 125.82 (D) 433 431 2.34 5

238: NE 439.0995 2.32 13

240: 107.87 (D) 434 492 (M+CH3COO)- 2.73 5

241: NE 416 474 (M+CH3COO)- 2.04 5

248: NE 416 474 (M+CH3COO)- 1.35 7

249: NE 478.1874 2.47 13

NE = sin determinar

Tabla 3b. Datos analfticos - punto de fusion (P.f.) y LCMS: [M+H]+ significa la masa protonada de la base libre del compuesto, Rt significa tiempo de retencion (en min), metodo se refiere al metodo utilizado para LCMS.

5

10

15

20

25

30

Comp. N.°: M.p. (°C) [M+H]+ Tr Metodo de LCMS

16: 174.0 (A) 353 2.00 1

25: >300 (A) 355 1.87 1

28: >300 (A) 337 1.74 1

35: >300 (A) 367 1.79 1

42: 250.1 (A) 377 1.71 1

48: 75.2 (A) 449 2.27 1

58: 281.9 (C) 403 2.51 3

63: >300 (C) 371 2.369 3

65: NE 361 2.626 3

66: 281.8 (C) 361 2.68 3

67: 138.0 (C) 405 1.16 4

69: NE 403 2.438 3

75: 186.5 (C) 362 2.087 3

76: 124.5 (C) 351 2.327 3

78: 91.1 (B) 333 2.149 3

79: 266.7 (C) 377 2.314 3

80: NE 344 1.902 3

81: 288.4 (C) 363 2.241 3

82: 144.2 (B) 355 2.178 3

83: 94.5 (A) (10°C/min) 363 2.178 3

84: 101.2 (A) (10°C/min) 385 2.263 3

85: 133.0 (A) (10°C/min) 367 2.278 3

86: 137.9°C (A) 319.2 2 3

87: NE 403 0.99 1

89: 136.75 (D) 369 2.17 5

90: 93.7 (A, temp. grad.: 3°C/min) 434 2.33 5

91: 86 (A, temp. grad.: 3°C/min) 434 2.34 5

96: 262.88 (D) 462 2.85 6

98: NE 419 2.15 5

112: 154.9 (A, temp. grad.: 3°C/min) 405 2.16 5

117: NE 405 2.26 5

139: 182.3 (B) 397 1.97 5

5

10

15

20

25

30

Comp. N.°: M.p. (°C) [M+H]+ Tr Metodo de LCMS

141: 93.5 (B) 375 2.51 5

142: >300(B) 403 2.45 5

148: 149.7 (A1, 10°C/min) 363.2 1.79 3

149: 197.7 (C) 363 0.36 3

156: 123.7 (B) 359 2.06 5

161: 82.7 (B) 383 1.92 5

167: 96.7 (B) 387 2.10 5

170: 276.2 (B) 403 1.70 5

172: 124.7 (B) 367 2.02 5

177: 174.13 (D) 469 2.72 5

178: NE 368 1.81 5

186: >300 (A) 388 2.28 1

187: 131.4 (B) 354 2.02 1

190: 117.6 (B) 374 2.02 5

191: 60.7 (A, temp. grad.: 3°C/min) 382 1.97 5

192: 155.9 (B) 402 2.43 5

193: 58 (B) 402 2.31 5

194: >300(B) 402 2.26 5

195: 75.9 (B) 398 2.08 5

196: 136.9 (B) 368 2.18 5

197: 146.6 (A, temp. grad.: 3°C/min) 392 2.37 5

198: 112.8 (B) 368 2.09 5

199: 112.8 (A) 432 2.37 1

202: 255.8 (B) 388 2.35 5

203: 131.8 (B) 388 2.31 5

206: NE 384 2.21 5

209: 138.26 (D) 459 2.91 6

211: NE 374 1.99 1

212: NE 514 1.44 11

213: NE 480 1.32 7

215: NE 407 1.33 7

218: 167.3 (A, temp. grad.: 3°C/min) 407 2.50 5

5

10

15

20

25

30

Comp. N.°: M.p. (°C) [M+H]+ Tr Metodo de LCMS

221: NE 513 2.40 5

223: NE 451 2.97 2

224: NE 407 2.80 2

228: NE 425 1.40 7

230: NE 445 1.25 12

231: NE 432 1.12 7

232: NE 432 1.11 7

233: NE 418 0.96 7

234: NE 437 2.88 13

239: NE 417 0.99 7

242: NE 432 2.44 5

243: 72.44 (D) 420. 1455 2.38 13

244: 188.41 (D) 373.0626 (+0.3mDa) 1.11 12

245: NE 446.1820 2.0 13

246: NE 448.1765 (+0.5mDa) 2.43 13

247: 155.12 (D) 391.1184 (+0.2mDa) 2.33 13

250: 158.03 (D) 447.1756 (0.0mDa) 2.78 13

251: 151.45 (D) 416.1698 (-0.0mDa) 2.29 13#

252: NE 437.0994 (+0.2mDa) 1.94 13

253: NE 430.1857 (+0.3mDa) 2.63 13

254: NE 464.1469 (+0.4mDa) 2.88 13

255: 136.39 (D) 450.1310 (+0.2mDa) 2.52 13

256: 153.60 (D) 430.1855 (+0.1mDa) 2.48 13

257: NE 416.1046 (+0.1mDa) 2.38 13

258: 121.41 (D) 444.2012 (+0.1mDa) 2.7 13

259: 115.50 (D) 430.1856 (+0.2mDa) 2.49 13

260: 141.74 (D) 442.1852 (-0.2mDa) 2.56 13

261: NE 430.1202 (+0.1mDa) 2.54 13

262: 116.12. 464.1463 (-0.2mDa) 2.71 13

263: NE 430.1199 (-0.2mDa) 2.55 13

264: NE 464.1465 (+0.0mDa) 2.72 13

5

10

15

20

25

30

Comp. N.°: M.p. (°C) [M+H]+ Tr Metodo de LCMS

265: NE 439.0951 (+0.2mDa) 2.50 13

266: 173.08 430.1853 (-0.1mDa) 2.51 13

267: 131.30 444.2012 (+0.1mDa) 2.69 13

NE = sin determinar SFC-MS

Procedimiento General

La medicion de SFC se realizo usando un sistema analftico a partir de un instrumento marca Berger que comprende un modulo de control de fluido de bomba dual FCM-1200 para administrar dioxido de carbono (CO2) y un modificador, un muestreador de lfquido automatico CTC Analytics, un modulo de control termico TCM-20000 para calentar a columna de temperatura ambiente a 80°C. Se utilizo un detector de arreglo de fotodiodos Agilent 1100 UV equipado con una celda de flujo de alta presion que soporta hasta 400 barras. El flujo procedente de la columna se desvio a un espectrometro MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion de presion atmosferica. Los siguientes parametros de ionizacion para el espectrofotometro de masa Waters ZQ son: corona: 9 pa, temp. de la fuente: 140°C, cono: 30 V, temp. de la sonda: 450°C, extractor: 3 V, 400L/h del gas de desolvatacion, 70 L/h del gas del cono. Se empleo nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un procesador de datos Micromass MassLynx-Openlynx de Waters.

Tabla 4 Metodos de SFC-MS analtticos (Flujo expresado en mL/min; temperatura de la columna (T) en °C; Presion en Mpa). __________________________________________________________________________

Metodo: Columna Fase movil Flujo T Presion

1: Chiralcel OD-H 250x4.6mm, 5pm Daicel CO2/EtOH (0.3% IPrNH2) 70/30 3 35 100

2: Chiralpak IC 250x4.6mm 5pm Daicel CO2/EtOH (0.3% IPrNH2) 70/30 3 35 100

3: Chiralpak IC 250x4.6mm 5pm Daicel CO2/EtOH (0.3% IPrNH2) 60/40 3 35 100

: Chiralpak IC CO2/MeOH (0.3%


: IPrNH2)/iPrOH

4: 250x4.6mm, 5pm (0.3% IPrNH2) 3 35 100

: Daicel 80/10/10

: Chiralpak AD-H CO2/MeOH (0.3%


: IPrNH2)/iPrOH

5: 150x4.6mm, 5pm (0.3% IPrNH2) 3 35 100

: Daicel 60/20/20

5

10

15

20

25

30

Tabla 5. Datos de SFC analiticos - Rt significa tiempo de retencion (en minutos), [M+H]+ significa la masa protonada del compuesto, metodo se refiere al metodo utilizado para analisis de SFC/Ms de compuestos enantiomericamente puros. La medicion se comparo con respecto a la mezcla.___________________

Comp. N.°: Tr [M+H]+ % de area UV Orden de elucion de isomeros Metodo

130: 2.65 401 100 A 1

129: 3.84 401 100 B 1

120: 3.28 417 100 A 2

121: 4.40 417 100 B 2

119: 4.86 417 100 A 3

118: 6.86 417 100 B 3

116: 3.74 405 100 A 4

115: 5.24 405 100 B 4

184: 3.62 420 100 A 5

185: 5.22 420 100 B 5

Rotaciones opticas

Las rotaciones opticas se midieron en un polanmetro 341 de Perkin-Elmer con una lampara de sodio y se presentan como se indica a continuacion: [a]° (A, c g/100ml, disolvente, T°C).

[a]xT = (100a) / (l x c) : donde l es la longitud de la via en dm y c es la concentracion en g/100 ml para una muestra a una temperatura T (°C) y una longitud de onda A (en nm). Si la longitud de onda de la luz utilizada es 589 nm (la lmea D de sodio), podna utilizarse el sfmbolo D. El signo de rotacion (+ o -) debena proporcionarse siempre. Cuando se utiliza esta ecuacion, la concentracion y el disolvente siempre se proporcionan entre parentesis despues de la rotacion. La rotacion se indica usando grados y no se proporcionan unidades de concentracion (se asume que es en g/100 ml).

Tabla 6 Datos de rotacion optica

Comp. N.°: aD (°) Longitud de onda (nm) Concentracion % p/v Disolvente Temp. (°C)

1: +21.2 589 0.59 DMF 20

3: +26.4 589 1.26 DMF 20

4: + 16.8 589 0.48 DMF 20

7: + 16.9 589 0.56 DMF 20

8: +21.5 589 0.54 DMF 20

9: + 19.8 589 0.40 DMF 20

10: +21.6 589 0.82 DMF 20

12: + 18.8 589 0.56 DMF 20

13: +22.4 589 0.52 DMF 20

14: + 19.9 589 0.54 DMF 20

16: +25.8 589 0.49 DMF 20

18: + 19.1 589 0.54 DMF 20

5

10

15

20

25

30

19

23

24

26

27

28

29

30

31

34

36

37

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

53

54

55

56

57

59

60 61 62

+22.5

+23.5

+ 18.6

-22.5

+ 16.6

+20.7

+ 18.6

+ 14.9

-22.9

+ 18.1

+ 19.6

+ 17.7

+ 18.2

+25.1

+22.9

+20.5

+22.3

+26.0

+ 17.0

+21.1

+27.4

+ 19.9

+23.7

+26.7

+24.8

+ 16.1

+24.1

+27.9

+20.7

+23.1

589

0.49

0.63

0.54

0.59

0.61

0.68

0.52

0.54

0.52

0.64

0.48

0.49

0.59

0.54

0.48

0.68

0.49

0.50

0.54

0.50

0.52

0.40

0.50

0.65

0.50

0.58

0.42

0.57

0.52

DMF

5

10

15

20

25

30

64

68

71

72

73 77 88

90

91

92

94

95

96

97

98

99

100 101 102

103

104

105

107

108

109

110 112

113

114

115

116

117

118

+24.1

+24.9

+22.7

+22.9

+ 16.4

+20.3

-2.1

+3.0

+24.7

+22.3

+26.1

+45.1

+32.6

+22.5

+ 18.7

+26.4

+20.3

+21.2

+27.1

+25.2

+21.2

+ 18.8

+ 19.4

+26.1

+22.6

+20.7

+ 15.6

+20.0

+3.9

-2.5

+26.4

589

0.58

0.59

0.50

0.48

0.58

0.48

1.0

0.53

0.51

0.50

0.60

1.00

0.60

1.50

0.45

1.45

0.49

0.50

0.51

0.88

0.50

0.55

0.51

0.52

0.49

0.53

0.49

0.52

0.56

0.48

DMF

5

10

15

20

25

30

119

120 121

123

124

125

126 127

129

130

131

132

133

135

136

137

138

139

140

141

142

145

146

147

150

151

152

153

154

155

156

157

158

+44.2

-45.9

+ 18.8

+23.2

+23.6

+ 17.5

+25.7

+ 12.2

-12.6

+21.5

+21.1

+ 18.7

+ 19.5

+ 15.9

+ 17.6

+ 11.9

+21.6

+20.3

+ 17.2

+25.0

+ 18.6

+21.5

+21.1

+20.3

+ 19.8

+ 15.6

-30.9

+20.7

+ 19.9

+ 14.5

+22.6

589

0.58

0.63

0.61

0.62

0.53

0.52

0.58

0.54

0.52

0.51

0.6

0.71

0.55

0.53

0.50

0.51

0.57

0.45

0.49

0.54

0.61

0.51

0.49

0.59

0.50

0.58

0.51

0.48

0.52

DMF

5

10

15

20

25

30

159

160 161 162

163

164 166

167

168 169

171

172

174

175

176

177

178

179

180 182

183

184

185

186

187

188

189

190

191

195

196

197

198

+ 16.1

-16.8

-33.9

+20.4

+27.2

+21.8

+ 12.4

+22.2

+21.7

-0.7

+ 16.7

+25.8

+ 15.4

+ 13.3

+ 19.2

+ 11.5

+ 13.0

+ 15.5

+ 18.3

+ 19.7

+0.5

-4.9

+ 11.1

+30.5

-16.8

+42.8

+29.4

+28.3

-55.0

+26.8

+33.7

589

0.51

0.62

0.46

0.54

0.50

0.41

0.61

0.77

0.74

0.64

0.52

0.51

0.50

0.49

0.45

0.40

0.47

0.51

0.46

0.49

0.59

0.53

0.54

0.53

0.62

0.54

DMF

5

10

15

20

25

30

199

200 201 202

203

204

205

206

207

208

209

210 218 235 237

240

241

242

243 250 253 255

257

258

259

260 261 262

263

264 266 267

-16.0 +0.8 -5.3 +24.2 +39.4 +46.3 +3.2 -2.2 +33.1 + 1.3 +5.9 +28.5 + 17.6 + 18.6 + 10.5 +2.2 +20.3 +21.5 + 19.0 +2.3 + 16.2 +25.0 + 16.4 +23.7 +21.3 + 19.4 +21.4 25.9

19.2

23.3

20.3

589

0.48

0.46

1.00

0.54

0.52

0.84

0.50

0.49

0.58

0.54

1.40

0.51

0.49

0.60

0.50

0.55

0.50

0.51

0.48

0.69

0.54

0.40

0.80

0.57

0.49

0.54

0.51

0.52

0.49

0.53

DMF

5

10

15

20

25

30

RMN

Co. No. 237: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.96 (d, J=5.2 Hz, 3 H) 4.05 (s, 3 H) 4.42 (dd, J=13.7, 7.1 Hz, 1 H) 4.53 - 4.59 (m, 1 H) 4.64 (dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1 H) 4.70 - 4.78 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.84 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=5.2 Hz, 1 H)

Ejemplos farmacologicos

Los compuestos proporcionados en la presente invencion son moduladores alostericos negativos de mGluR2. Estos compuestos parecen inhibir las respuestas de glutamato mediante union a un sitio alosterico que no es el sitio de union de glutamato. La respuesta de mGluR2 a una concentracion de glutamato se reduce cuando los compuestos de Formula (I) estan presentes. Se espera que los compuestos de Formula (I) tengan su efecto basicamente en mGluR2 en virtud de su capacidad de reducir la funcion del receptor. Los efectos de los moduladores alostericos negativos evaluados en mGluR2 mediante el uso del metodo de ensayo de union a [35S]GTPyS que se describe mas adelante y que es adecuado para la identificacion de dichos compuestos, y mas particularmente los compuestos de acuerdo con la Formula (I), se muestran en la Tabla 7.

1) Ensayo de union a [35S]GTPyS

El ensayo de union a [35S]GTPyS es un ensayo basado en membrana funcional utilizado para estudiar la funcion del receptor acoplado a la protema G (GPCR) por medio del cual se mide la incorporacion de una forma no hidrolizable de GTP, [35S]GTPyS (guanosina 5'-trifosfato, etiquetada con emisiones gama 35S). La subunidad a de la protema G cataliza el intercambio de guanosina 5'-disfosfato (GDP) mediante guanosina trifosfato (GTP) y tras la activacion del GPCR mediante un agonista, [35S]GTPyS, se incorpora y no puede escindirse para continuar el ciclo de intercambio (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). La cantidad de incorporacion de [35S]GtPyS radiactiva es una medida directa de la actividad de la protema G y, por lo tanto, puede determinarse la actividad del antagonista. Se muestra que los receptores mGlu2 se acoplan preferiblemente a la protema Gai, un acoplamiento preferencial para este metodo, y, por lo tanto, se utiliza ampliamente para estudiar la activacion de los receptores mGlu2 tanto en lmeas celulares recombinantes como en tejidos. Aqm describimos el uso del ensayo de union a [35S]GTPyS mediante el uso de membranas de celulas transfectadas con el receptor mGlu2 humano y adaptadas a partir de Schaffhauser et al. (Molecular Pharmacology, 2003, 4:798-810) para la deteccion de las propiedades de modulacion alosterica negativa (NAM) de los compuestos de la presente invencion.

Preparacion de las membranas

Se cultivaron celulas CHO hasta preconfluencia y se estimularon con 5 mM de butirato durante 24 h. Las celulas se recolectaron raspando en PBS y se centrifugo la suspension celular (10 min a 4000 RPM en una centrifugadora de mesa). El sobrenadante se desecho y se resuspendio el granulo suavemente en 50 mM de Tris-HCl, pH 7.4 mezclando con un homogenizador Ultra Turrax. La suspension se centrifugo a 12,400 RPM (Sorvall F14S-6x250Y) durante 10 minutos y se desecho el sobrenadante. El granulo se homogenizo en 5 mM de Tris-HCl, pH 7.4 usando un homogenizador Ultra Turrax y se volvio a centrifugar (13,000 RPM, 20 min, 4°C). El granulo final se resuspendio en 50 mM de Tris-HCl, pH 7.4 y se almaceno a -80°C en almuotas apropiadas antes de su uso. La concentracion de protemas se determino mediante el metodo Bradford (Bio-Rad, Ee.UU.) con albumina de suero bovino como estandar.

Ensayo de union a f35SlGTPvS

La medicion de la actividad moduladora alosterica negativa de mGluR2 de los compuestos de prueba se realizo de la siguiente forma. Los compuestos de prueba y glutamato se diluyeron en una solucion amortiguadora de ensayo que contema 10 mM de acido de HEPES, 10 mM de sal de HEPES, pH 7.4, 100 mM de NaCl, 3 mM de MgCh y 10 pM de GDP. Las membranas que conteman el receptor mGlu2 humano se descongelaron sobre hielo y se diluyeron en solucion amortiguadora de ensayo complementada con 18 pg/ml de saponina. Las membranas fueron preincubadas con el compuesto junto con una concentracion (~CEs0) predefinida de glutamato (60 pM) durante 30 min a 30 °C. Despues de la adicion de [35S]GTPyS (c.f. 0.1 nM), las mezclas de ensayo se agitaron brevemente y se incubaron adicionalmente para permitir la incorporacion de [35S]GTPyS tras la activacion (30 minutos, 30°C). Las mezclas de ensayo finales conteman 7 pg de protema de membrana en 10 mM de acido de HEPES, 10 mM de sal de HEPES, pH 7.4, 100 mM de NaCl, 3 mM de MgCh, 10 pM de GDP y 10 pg/ml de saponina. El volumen de la reaccion total fue de 200 pl. Las reacciones se terminaron mediante filtracion rapida a traves de placas Unifilter-96 GF/B (Perkin Elmer, Massachusetts, EE.UU.) utilizando una cosechadora universal de 96 pocillos Filtermate. Los filtros se lavaron 6 veces con agua helada, 10 mM de NaH2PO^10 mM de Na2HPO4, pH 7.4. Luego los filtros se secaron al aire y se agregaron a cada pocillo 30 pl de coctel de centelleo lfquido (Microscint-O). La radiactividad unida a la membrana se conto en un contador Topcount.

Analisis de los datos

Las curvas de concentracion-respuesta de compuestos representativos de la presente invencion se generaron usando la interfaz del software Lexis (desarrollado en J&J). Los datos se calcularon como % de respuesta de

glutamato testigo, definida como la respuesta que se genera tras la adicion de una concentracion equivalente a CE80-de glutamato. Las curvas de concentracion-respuesta sigmoideas que representan graficamente estos porcentajes con respecto a la concentracion logantmica del compuesto de prueba se analizaron usando un analisis de regresion no lineal. La concentracion que produce la inhibicion maxima media se calculo como la CI50.

Los valores de pCl50 se calcularon como el -logCl50, cuando la CI50 se expresa en M. Emax se define como el efecto maximo (es decir, % de inhibicion maxima con respecto a la respuesta de glutamato testigo).

Tabla 7 Datos farmacologicos para compuestos de acuerdo con la invencion.

10

15

20

25

Comp. N.°: GTPyS - hmGluR2 anGT PCI50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax

1: 8.05 106

2: 7.65 104

3: 8.75 106

4: 8.48 104

5: 8.29 105

6: 8.3 106

6a: 8.32 112

7: 8.12 102

8: 8.23 105

9: 7.98 103

10: 7.93 104

11: 7.72 103

12: 7.71 104

13: 7.53 103

14: 7.62 104

15: 7.58 103

16: 7.29 102

17: 7.32 104

18: 7.28 102

19: 7.16 105

20: 7.06 104

21: 7.21 107

22: 7.16 104

23: 6.96 104

24: 6.92 104

25: 6.84 103

Comp. N.°: GTPyS - hmGluR2 anGT PCI50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax

26: 6.76 105

27: 6.86 104

28: 6.62 105

29: 6.64 102

30: 6.59 104

31: 6.36 107

32: 6.25 101

33: 6.24 99

34: 6.25 100

35: 6.22 100

36: 6.08 100

37: 6.01 99

38: 6.02 103

39: 5.79 100

40: 5.83 105

41: 5.45 95

42: 5.51 102

43: 8.54 107

44: 8.21 105

45: 8 104

46: 8.2 105

47: 8.19 105

48: 8.11 100

49: 8.06 103

50: 8.02 103

51: 7.96 104

5

10

15

20

25

30

Comp. N.°: GTPyS - hmGluR2 anGT PCI50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax

52: 7.98 107

53: 8.01 102

54: 7.98 105

55: 7.79 104

56: 7.79 102

57: 7.89 104

58: 7.66 107

59: 7.45 98

60: 7.5 101

61: 7.55 106

62: 7.48 105

63: 7.47 105

64: 7.58 103

65: 7.35 106

66: 7.39 107

67: 7.2 104

68: 7.15 100

69: 7.27 103

70: 7.1 106

71: 7.01 103

72: 6.97 103

73: 6.89 102

74: 6.67 100

75: 6.56 100

76: 6.55 100

77: 6.41 101

78: 6.32 103

79: 6.29 104

80: 6.29 107

81: 6.27 103

82: 6.2 101

Comp. N.°: GTPyS - hmGluR2 anGT PCI50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax

83: 6.1 104

84: 6.09 104

85: 6.02 101

86: 6 102

87: NE

88: 7.39 102

89: 7.38 104

90: 8.51 103

91: 7.25 103

92: 8.53 107

93: 7.74 105

94: 7.26 108

95: 8.75 110

96: 8.91 108

97: 8.78 104

98: 8.19 111

99: 7.84 108

100: 8.16 109

101: 6.39 109

102: 8.08 107

103: 8.55 107

104: 8.43 108

105: 7.56 108

106: 6.22 109

107: 7.75 114

108: 6.91
108

109: 7.73 107

110: 8.29 108

111: 6.53 108

112: 7.45 103

113: 7.04 103

5

10

15

20

25

30

Comp. N.°: GTPyS - hmGluR2 anGT PCI50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax

114: 8.15 104

115: 8.15 108

116: 6.25 105

117: 8.12 109

118: 7.71 105

119: 5.6 100

120: 7.19 106

121: 4.79 75

122: 8.43 108

123: 8.18 107

124: 8.52 108

125: 6.75 105

126: 8.24 108

127: 7.56 103

128: 6.23 104

129: 6.16 100

130: 7.77 102

131: 7.61 105

132: 7.62 103

133: 8.08 104

134: 8.49 104

135: 6.19 103

136: 7.36 102

137: 7.74 107

138: 7.17 105

139: 7.44 106

140: 6.29 104

141: 7.21 102

142: 8.18 105

143: 7.61 104

144: 7.02 103

Comp. N.°: GTPyS - hmGluR2 anGT PCI50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax

145: 7.73 105

146: 7.78 105

147: 8.24 106

148: 5.25 100

149: <4.3 49

150: 6.33 103

151: 5.92 103

152: 8 105

153: 7.84 103

154: 7.7 104

155: 7.09 103

156: 7.25 106

157: 8.06 104

158: 7.6 106

159: 7.87 104

160: 6.97 106

161: 4.81 76

162: 6.89 102

163: 7.96 103

164: 8.26 107

165: 7.71 102

166: 8.6 102

167: 6.12 105

168: 7.6 106

169: 8.22 105

170: 7.14 107

171: 4.77 94

172: 5.98 105

173: 8.36 106

174: 8 105

175: 5.87 102

5

10

15

20

25

30

Comp. N.°: GTPyS - hmGluR2 anGT PCI50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax

176: 5.2 85

177: 8.03 105

178: 7.62 107

179: 7.44 103

180: 7.88 106

181: 6.38 103

182: 8.08 106

183: 7.64 103

184: 6.56 105

185: 8.22 104

186: 7.42 102

187: 6.49 108

188: 8.39 108

189: 7.39 102

190: 6.68 105

191: 5.97 109

192: 8.13 106

193: 7.72 103

194: 6.86 107

195: 5.39 92

196: 7.3 107

197: 6.82 104

198: 7.04 104

199: 4.59 67

200: 8.23 105

201: 8.08 105

202: 7.99 103

203: 8.17 105

204: 8.31 107

205: 7.99 102

206: 7.75 111

Comp. N.°: GTPyS - hmGluR2 anGT PCI50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax

207: 8.42 109

208: 7.65 107

209: 8.19 104

210: 7.63 105

211: 5.43 92

212: NE

213: NE

214: NE

215: NE

216: NE

217: 5.35 97

218: NE

219: NE

220: NE

221: NE

222: NE

223: NE

224: NE

225: NE

226: NE

227: NE

228: NE

229: NE

230: NE

231: NE

232: NE

233: NE

234: NE

235: 5.9 102

236: 8.14 105

237: 8.5 111

5

10

15

20

25

30

Comp. N.°: GTPyS - hmGluR2 anGT pCl50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax

238: 5.67 103

239: NE

240: 8.17 109

241: 7.74 109

242: 7.89 110

243: 7.65 116

244: 5.06 80

245: NE

246: 8.38 116

247: 7.52 109

248: NE

249: 8.08 109

250: 8.4 120

251: 8.2 116

252: NE

253: 8.21 111

NE= sin determinar

Comp. N.°: GTPyS - hmGluR2 anGT pCl50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax

254: 8.77 109

255: 8.82 107

256: 8.44 108

257: 8.44 108

258: 8.22 108

259: 7.75 105

260: 8.45 105

261: 7.96 107

262: 8.21 109

263: 8.33 109

264: 8.57 108

265: 8.26 111

266: 7.28 106

267: 7.65 107

2) Reversion del efecto del mGluR2 PAM JNJ-42153605 en la hiperlocomocion inducida por escopolamina

Aparato

La actividad motora se midio en arenas de actividad motora con base en un microprocesador (cilindros de PVC grises cerrados con una altura de 39 cm y un diametro de 31 cm). Cada arena se coloco en una caja iluminada LED infrarroja (LED de 8 x 8) (caja cuadrada de PVC blanco; 40 x 40 cm2; altura de 12.5 cm. Una camara de tubo sensible infrarroja y una fuente de luz blanca se montaron en el techo sobre la camara de observacion para seguir al animal. La distancia total recorrida (cm) se registro y analizo usando el Sistema de Seguimiento por Video Noldus Ethovision XT (Version 7.0.418; Noldus, Wageningen, Pafses Bajos). La intensidad de la luz dentro de las jaulas de actividad (medida en el centro a nivel del piso) estuvo en el rango de entre 4 y 8 LUX.

Procedimiento General

Las ratas fueron pretratadas con un compuesto de prueba o vehfculo a los 60 min antes del comienzo de los registros de actividad y se colocaron en jaulas individuales. Las ratas fueron desafiadas con JNJ-42153605 (3-(ciclopropilmetil)-7- (4-fenilpiperidina-1-il)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; WO2010/130424; Cid et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 8770-8789) (20 mg/kg, i.v.) 30 min antes del comienzo de los registros de actividad combinada con escopolamina (0.16 mg/kg, i.v.) justo antes del comienzo de las mediciones de actividad. Inmediatamente despues de la inyeccion de escopolamina, las ratas se colocaron en los monitores de actividad y se midio la distancia total recorrida en los primeros 30 min.

Ratas testigo pretratadas con disolvente.

Las distribuciones de frecuencia obtenidas en series historicas de ratas testigo pretratadas con disolvente se proporcionan en la figura 1 y en la Tabla 8 a continuacion. Los animales que recibieron la combinacion de JNJ- 42153605 y escopolamina (n = 433) casi siempre recorrieron una distancia de menos de 1500 cm (< 1500 cm) (solo

5

10

15

20

25

30

2.5% de las ratas testigo recorrieron una distancia de mas de 1500 cm (> 1500 cm)). Por otro lado, los animales desafiados con escopolamina sola (n = 215) siempre recorrieron una distancia total de mas de 1500 cm (> 1500 cm) y casi siempre (en 95.8% de las ratas) una distancia de mas de 4400 cm (> 4400 cm). Las ratas que no recibieron ningun desaffo recorrieron casi siempre una distancia de mas de 1500 cm (> 1500 cm) (en 93.3% de las ratas) y menos de 4400 cm (< 4400 cm) (en 98.9% de las ratas). Para la reversion del efecto inhibitorio de JNJ-42153605 en la hiperlocomocion inducida por escopolamina, se adoptaron dos criterios de todo o nada: (1) inversion: distancia total > 1500 cm; (2) normalizacion: distancia total > 4400 cm.

Los resultados en la reversion del efecto de JNJ-42153605 se muestran en la tabla 9 a continuacion.

Tabla 8 Distribuciones de frecuencia obtenidas en series historicas de ratas testigo pretratadas con disolvente. Nevaluados significa numero de animales evaluados. __________________________________________________

: Mediana (cm) > 1500 cm (%) > 4400 cm (%) Nevaluados

Combinacion: 480 2.5 0.0 433

Sin desaffo: 2618 93.3 1.1 638

Escopolamina: 7246 100 95.8 215

Tabla 9 Reversion del efecto de JNJ 42153605 en la hiperlocomocion inducida por escopolamina. DE50 significa dosis efectiva; PO significa via oral; SC significa via subcutanea. _____________________________________

Comp. N.°: Via DE50

26: SC > 10

1: PO 0.45

SC: 3.54

8: PO 5

SC: > 10

16: SC > 10

15: PO 1.26

12: PO 1.25

2: PO 1.26

186: PO 3.15

6: PO 0.80

200: PO 3.15

4: PO 1.26

5: PO > 2.5

14: PO 5

19: PO > 10

Comp. N.°: Via DE50

3: PO 1.99

10: PO 0.79

9: PO > 2.5

13: PO 7.94

18: PO > 10

45: PO 1.26

46: PO > 2.5

43: PO 1.26

47: PO 1.99

44: PO > 2.5

152: PO 1.99

166: PO 0.50

201: PO > 2.5

147: PO 0.50

142: PO 1.99

5

10

15

20

25

30

Comp. N.°: Via DE50

236: PO > 2.5

127: PO 1.99

104: PO > 2.5

103: PO 0.96

102: PO > 2.5

100: PO > 10

99: PO > 2.5

95: PO > 2.5

180: PO > 2.5

182: PO 2

237: PO 1.99

242: PO >2.5

251: PO >0.63

255: PO 0.79

256: PO >2.5

257: PO >2.5

5

10

15

20

25

30

La prueba de laberinto en V es una tarea de memoria de funcionamiento visual-espacial a corto plazo de dos ensayos en base a una exploracion espontanea de un brazo nuevo y uno familiar en un laberinto de 2 brazos (Embrechts et al. (2013) “Longitudinal characterization of the TauPS2APP mouse model of Alzheimer's disease in a two trial discrimination task of visuo-spatial recognition memory”, 45a Reunion de la Sociedad Europea del Cerebro y el Comportamiento, 6-9 de septiembre de 2013, Munich, Resumen P202). La realizacion en esta tarea puede alterarse por una dosis baja de PCP, de forma tal que los animales no discriminen mas entre el brazo nuevo y el familiar.

Metodo

Ratas macho Long Evans (Janvier, Francia, peso corporal 280 a 295 g) se alojaron en grupos en jaulas ventiladas individualmente enriquecidas y se habituaron a las condiciones ambientales durante 5 dfas. Despues de la aclimatacion, los animales se alojaron individualmente durante 4 dfas hasta las pruebas. Durante este penodo, los animales se manipularon durante 2 min por dfa y recibieron una dosificacion de control una vez por dfa durante 3 dfas antes de la prueba. El laberinto en V consistfa en dos brazos (LxAnxAl: 70*10*30 cm) en un angulo de 90° entre sf para formar un laberinto en forma de V conectado por puertas en guillotina a una zona central. Las paredes de cada brazo fueron de un contexto diferente, mostrando rayas horizontales negras y blancas en un brazo con respecto a las paredes uniformes negras en el otro. Se proporciono una iluminacion infrarroja de fondo mediante el fondo del laberinto y se utilizo una camara de video de vision superior sobre la plataforma para grabar en video los experimentos. La exploracion del animal de cada brazo se cuantifico automaticamente usando Ethovision XT 7.0 (Noldus, Pafses Bajos). Los animales fueron tratados con Co. No. 1 o su vehfculo (20% HP-p-CD + 1 eq. HCl) administrados por via oral 4 h antes del comienzo de la prueba. Se administro PCP (0.75 mg/kg s.c.) o su vehfculo (0.9% de solucion de NaCl) 30 min antes de la prueba. La prueba consistio en 2 sesiones de 5 min cada una: en la primera sesion (exploracion) el animal se coloco en la zona central y se le proporciono acceso a uno de los brazos (=familiar). Despues de 5 min, el animal se retiro del laberinto, tambien se abrio la puerta del otro brazo (nuevo), y el animal se volvio a colocar en la zona central para una segunda sesion (eleccion). Se registro durante 5 min el tiempo que paso en el brazo familiar y el brazo nuevo respectivamente durante la sesion de eleccion.

Resultados

El Co. No. 1 se evaluo en ratas en una serie de estudios de respuesta a la dosis que evaluan dosis de 0.16 a 10 mg/kg. Mientras que los animales testigo (tratados con vehfculo del compuesto de prueba y el vehfculo de PCP) mostraron una notoria preferencia por la exploracion del brazo nuevo con respecto al brazo familiar en la segunda sesion, las ratas tratadas con PCP ya no discriminaron entre los dos brazos en cada uno de estos estudios. Las ratas desafiadas con PCP que fueron pretratadas con Co. No. 1 en dosis de 0.32 mg/kg en adelante mostraron nuevamente una clara preferencia por el nuevo brazo (Figura 2). Este efecto de reversion contra PCP se observo hasta la dosis mas alta evaluada (10 mg/kg).

4) Prueba de interaccion con reserpina en ratas

Se observo que algunos compuestos ejemplificados indujeron la midriasis en ratas.

Se investigo hasta que punto la accion midriatica de los compuestos de prueba fue suficiente como para contrarrestar la miosis inducida por el agente de reserpina de agotamiento de monoaminas (10 mg/kg; SC) en ratas Wiga. Los compuestos de prueba indujeron la midriasis antes del desaffo con reserpina (tiempo = 1 h a menos que se indique lo contrario; Tabla 10).

Por ejemplo, el Co. No. 1 indujo la midriasis antes del desaffo con reserpina (DE50: 1.78 mg/kg s.c.; 1.55 mg/kg via oral, -1 h; 0.89 mg/kg, via oral, -4 h) y revertio la ptosis inducida por reserpina (DE50: 1.03 mg/kg s.c.; 0.78 mg/kg via oral, -1 h; 0.78 mg/kg, via oral, -4 h), miosis (DE50: 4.1 mg/kg s.c.; 9.4 mg/kg via oral, -1 h; 9.4 mg/kg, via oral, -4 h) y sedacion (DE50: 9.4 mg/kg s.c.; 7.1 mg/kg via oral, -1 h; 14 mg/kg, via oral, -4 h). Los efectos se ilustran en la Figura 3. El Co. No. 1 no afecto la respuesta al pellizco de la cola antes de la reserpina ni la respuesta al bloqueo del pellizco de la cola inducido por reserpina y no indujo rascado ni hiperemia despues de la reserpina. Los NAM de mGlu2 de referencia RO- 4995819 (40 mg/kg, via oral), Ro-4491533 (40 mg/kg, via oral; 10 mg/kg, s.c.) y [CAS 579473-69-1] (40 mg/kg, s.c.) fueron desprovistos de estas interacciones con reserpina.

Sin animo de cenirse a la teona, el efecto observado puede ser mediado por un mecanismo diferente y adicional a la actividad de NAM de mGluR2.

Tabla 10 Reversion de ptosis inducida por reserpina (reserpina; 10 mg/kg; SC; -1h) en ratas Wiga.

Comp. N.°: Via Tiempo DE50

40: PO 60 0.32

5

10

15

20

25

30

Comp. N.°: Via Tiempo DE50

33: PO 60 0.5

26: PO 60 0.5

31: PO 60 0.79

1: PO 60 0.67

240: 0.89

SC: 60 1.01

2: PO 60 0.32

186: PO 60 3.15

200: PO 60 0.13

35: PO 60 > 10

41: PO 60 3.15

38: PO 60 5

36: PO 60 5

24: PO 60 > 10

34: PO 60 0.8

22: PO 60 0.13

79: PO 60 5

78: PO 60 > 10

82: PO 60 5

81: PO 60 5

80: PO 60 > 2.5

148: PO 60 1.99

83: PO 60 5

86: PO 60 > 10

187: PO 60 3.15

149: PO 60 1.99

84: PO 60 1.26

45: PO 60 1.26

150: PO 60 > 10

85: PO 60 1.99

190: PO 60 5

191: PO 60 3.15

44: PO 60 3.15

5

10

15

20

25

30

Comp. N.°: Via Tiempo DE50

194: PO 60 5

195: PO 60 1.25

161: PO 60 3.15

167: PO 60 0.1

147: PO 60 7.94

171: PO 60 5

172: PO 60 1.26

129: PO 60 > 10

125: PO 60 5

119: PO 60 > 2.5

116: PO 60 > 10

244: PO 60 7.94

5) Prueba de interaccion con Ro-4-1284 en ratas

La capacidad relativa de Co. No. 1 de aumentar la abertura palpebral tambien se estudio en ratas desafiadas con otro agente de agotamiento de monoaminas, a saber, Ro-4-1284 (1.25 mg/kg, s.c.). Tambien se midieron los efectos en su temperature corporal inmediatamente antes de la inyeccion de Ro-4-1248. El puntaje de abertura palpebral acumulado (cada 5 min en un penodo de 1 h) se utilizo para la evaluacion. La abertura palpebral acumulada media en animales testigo pretratados con disolvente (n = 70) fue de 18; puntajes > 25 ocurrieron en solo 1.4% de estos animales testigo y se adopto como criterio de todo o nada para reversion inducida por farmacos de la ptosis palpebral inducida por Ro-4- 1284. El Co. No. 1 aumento la abertura palpebral hasta los puntajes > 25 (DE50: 0.51 mg/kg, via oral) sin afectar la temperatura corporal (> 10 mg/kg, via oral).

6) Reversion de la reduccion de la abertura palpebral inducida por LY-404039 en ratas desafiadas con apomorfina.

Ratas macho Wiga Wistar (Crl:WI; Charles River Germany; 220 ± 40 g) se alojaron bajo condiciones de laboratorio estandar (21 ± 2°C; 50-65% de humedad relativa; ciclo de luz-oscuridad fijado en 12 h; las luces se encienden a las 6.00 h) y se sometieron a ayuno durante la noche antes del comienzo de los experimentos (se les permitio el acceso a agua del grifo ad libitum). Durante el penodo de prueba, se alojaron en jaulas individuales. El Comite Etico local aprobo todos los estudios de acuerdo con la Declaracion de Helsinki. La abertura palpebral se puntuo cada 5 min durante la primera hora despues de la inyeccion de apomorfina (1.0 mg/kg, i.v.) en animales pretratados o no pretratados con LY-404039 (2.5 mg/kg, s.c.) 1 h antes de la inyeccion de apomorfina. Los animales fueron pretratados con el compuesto de prueba o disolvente a un intervalo predefinido antes del desaffo con apomorfina. El sistema de puntaje era: (5) exoftalmia, (4) bien abierta, (3) abierta tres cuartos, (2) medio abierta, (1) abierta por un cuarto, (0) cerrada. Los puntajes para la abertura palpebral se acumularon en un penodo de observacion de 60 min. Un puntaje de abertura palpebral acumulado > 26 se selecciono para reversion inducida por farmacos de la reduccion inducida por LY-404039 de abertura palpebral (ocurrencia en 3.2% de animales testigo pretratados con LY-404039 (n = 154) con respecto al 99.5% de las ratas testigo no pretratadas con LY-404039 (n = 6335)).

La Tabla 11a muestra el puntaje de abertura palpebral en animales testigo que recibieron apomorfina sola y en animales que recibieron apomorfina y lY-404039. En animales que recibieron solo apomorfina, la abertura palpebral media es 43, mientras que en animales que recibieron apomorfina y LY-404039, la abertura palpebral media es 17. En animales tratados con apomorfina sola, el puntaje de abertura palpebral es casi siempre (en el 95.5% de las ratas) mayor que 34, mientras que en animales tratados con la combinacion (apomorfina+LY-404039) solo 3.2% de los animales mostraron abertura palpebral mayor que 26.

5

10

15

20

25

30

Tabla 11a. Puntaje de abertura palpebral en animales testigo

Medicion: Apomorfina sola (n = 6335) Apomorfina + LY-404039 (n = 154)

Puntaie de abertura palpebral

Puntaje medio:: 43 17

Puntaje de ocurrencia > 26 (%):: 99.5 3.2

Puntaje de ocurrencia > 34 (%):: 95.9 0.0

Tabla 11b. Reversion de la reduccion de abertura palpebral inducida por LY-404039 en ratas desafiadas con apomorfina.__________________________________________________

Comp. N.°: Via DE50

33: PO >2.5

31: PO >10

1: PO 0.45

SC: 0.3

8: PO 5

15: PO 11.22

2: PO 0.50

5: PO >10

45: PO 0.79

46: PO 0.32

44: PO 0.50

167: PO >40

147: PO 1.26

172: SC >40

140: PO 1.99

7) Reversion del agonismo de mGluR2 en cortes cerebrales de hipocampo

Introduccion

Los registros de electrofosiolog^a de potenciales postsinapticos de excitacion de campo (fEPSP) en cortes cerebrales de hipocampo representan un modelo para evaluar la transmision y plasticidad sinaptica. El efecto del Co. No. 1 en la transmision y plasticidad sinaptica en sinapsis de giro dentado se investigo usando este modelo. Se selecciono esta region debido a la expresion alta de mGluR 2 (Shigemoto et al., The Journal of Neuroscience, 1 de octubre de 1997, 17(19), 7503-7522).

5

10

15

20

25

30

Metodos

Resultados

La superfusion de cortes cerebrales de hipocampo de rata con el agonista espedfico de mGlu2/3 LY-354740 (1 |jM) deprimio el fEPSP un 50% dentro de los 15 min siguientes a la aplicacion (Figura 5) y se asocio con un aumento de la relacion de pulsos pareados (PPR), lo que indica un mecanismo presinaptico. Quince min despues de la aplicacion de 10 jM de Co. No. 1 la depresion del fEPSP se hada recuperado un 80%. Esto se asocio con una disminucion del PPR, lo que indica un aumento en la liberacion de neurotransmisores (Figura 5, n = 17 cortes de 4 ratas).

Posteriormente, se evaluaron los efectos del Co. No. 1 en la funcion sinaptica usando protocolos de potenciacion a largo plazo en el giro dentado (Goeldner et. al., Neuropharmacology 2013, 64, 337-346).

Se indujo la LTP de pequena magnitud (110%) utilizando fEPSP mediado por glutamato: se aplicaron trenes de estimulacion con rafagas theta que se sabe que inducen la LTP en estas sinapsis particulares (Dinklo et al., J, Pharmacol. Exp. Ther. 2011, 336(2), 560-574). En presencia de 10 jM de Co. No. 1, la magnitud de LTP mejoro un 150% en comparacion con el valor de referencia (p=0.005). Tambien cabe senalar el hallazgo de que la potenciacion post-theta (PTP) en presencia de 10 jM de Co. No. 1 fue considerablemente diferente al tratamiento con vedculo: 160% con respecto a 120% respectivamente (p=0.01) (Figura 6, 22 cortes de 4 ratas SD). Al final de los experimentos, la adicion de 1mM de acido quinurenico para bloquear la neurotransmision glutamatergica confirmo que la respuesta post-sinaptica es mediada por la neurotransmision de glutamato.

Analisis

LY-354740 estimula los receptores mGlu22/3 presinapticos para limitar la liberacion de glutamato. Asimismo, los efectos de los agonistas y antagonistas de mGlur del Grupo II en modelos de cognicion de roedores estan totalmente ausentes en ratones con desactivacion de mGluR2 (Higgins et al. Neuropharmacology, 2004, 46, 907-917). El Co. No. 1 revertio la depresion sinaptica evocada por el agonista de mGlu2/3 LY-354740. Estos datos ilustran que el Co. No. 1 es capaz de restaurar la transmision sinaptica deprimida en cortes de hipocampo de rata in vitro. El aumento de la excitabilidad de la red, como resultado de la neurotransmision de excitacion mejorada, afecto el umbral de induccion de LTP. Por lo tanto, la LTP se indujo eficientemente por estimulacion theta debil, pero solo cuando se aplico previamente el Co. No. 1. Por lo tanto, el compuesto puede actuar como potenciador cognitivo por medio de una capacidad de elevar la resistencia sinaptica en sinapsis glutamatergicas y cebando el sistema para LTP mejorada.

Ejemplos de composicion teoricos

“Principio activo”, tal como se utiliza en estos ejemplos, se refiere a un compuesto final de Formula (I), a las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, los solvatos y las formas estereoqdmicamente isomericas y los tautomeros del mismo.

A continuacion se describen ejemplos tfpicos de recetas para la formulacion de la invencion:

1. Comprimidos

Principio activo 5 a 50 mg

Difosfato de calcio 20 mg

Lactosa 30 mg

Talco 10 mg

Estearato de magnesio 5 mg

Almidon de papa hasta 200 mg

En este ejemplo, el principio activo puede reemplazarse con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invencion, en particular con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos empleados como ejemplo.

5

10

15

20

25

30

2. Suspension

3. Inyectable

Se prepara una composicion parenteral agitando un 1.5% en peso de un principio activo de la invencion en un 10% en volumen de propilenglicol en agua.

4. Pomada

Principio activo: 5 a 1000 mg

Alcohol esteanlico: 3 g

Lanolina: 5 g

Petroleo blanco: 15 g

Agua: hasta 100 g

Claims

5

10

15

20

25

30

1.

Un compuesto de formula (I)

imagen1

o una forma estereoisomerica del mismo,

donde

R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, mono- o poli-halo alquiloCi-4, -O-alquiloCi-4, -alquilCi_4-O-alquiloCi_4, mono- o poli-haloalquilCi-4oxi, -alquilCi-4-OH, alquilCi-4tio, mono- o poli-haloalquilCi-4tio, ciano, cicloalquiloC3-7 opcionalmente sustituido por trifluorometilo y -SF5; o es

imagen2

O.

O'

R2 se selecciona de

R-

imagen3

R6 R5

R6

imagen4

y

en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, halo, ciano, alquiloCi.4, - alquilCi-4-OH, cicloalquiloC3-7, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -alquilCi_4-O-alquiloCi_4, -O-alquiloCi.4, mono- o poli- haloalquilCi-4oxi, 1 -acetilazetidin-3-ilo y NR'R”;

en donde R' se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;

R” se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4; o

R' y R” junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un grupo heterodclico seleccionado del grupo de 1- azetidinilo, 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 1 -piperazinilo y 4-morfolinilo; en donde cada uno de los grupos heterodclicos puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente que se selecciona de halo, hidroxilo, alquiloC-M, mono- o poli- haloalquiloC-M y -(CO) alquiloC-M;

R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;

R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloC-M, mono- o poli-haloalquiloC-M, -alquilC1_4-O-alquiloC1_4 y -alquilC-M- OH;

o un N-oxido, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una forma estereoisomerica del mismo, en donde

R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, -alquilC1_4-O-alquiloC1_4, mono- o poli-haloalquilC^oxi, -alquilC1-4-OH, mono- o poli-haloalquilC^tio, ciano y -SF5; o es

imagen5

O

O

5

10

15

20

25

30

R2 se selecciona de

R'

imagen6

R6 R5

R6

imagen7

y

en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, halo, ciano, alquiloC-M, - alquilCi-4-OH, cicloalquiloC3-7, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -alquilC1-4-O-alquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, mono- o poli- haloalquilC1-4oxi y NR'R”;

en donde R' se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;

R” se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4; o

R' y R” junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un grupo heterocrolico seleccionado del grupo de 1- azetidinilo, 1 -pirrolidinilo y 1-piperidinilo; en donde cada uno de los grupos heterodclicos puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente halo;

R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;

R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -alquilCi_4-O-alquiloCi_4 y -alquilCi-4- OH;

o un N-oxido, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion i o 2, o una forma estereoisomerica del mismo, en donde

Ri es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -O-alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquilCi-4oxi, ciano y -SF5; o es

imagen8

O.

O'

R2 se selecciona de

R'

imagen9

R6 R5

R6

imagen10

y

en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4, mono- o poli- haloalquiloCi-4, -alquilCi-4-O-alquiloCi-4, -O-alquiloCi-4 y NR'R”;

en donde R' se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;

R” se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4; R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;

R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -alquilCi-4-O-alquiloCi-4 y -alquilCi-4- OH;

o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones i a 3, o una forma estereoisomerica del mismo, en donde

R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -O-alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquilCi-4oxi, ciano y -SF5; o es

5

10

15

20

25

30

imagen11

R2 se selecciona de

R'

imagen12

R6 R5

R6

imagen13

y

en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4, -alquilC-M-O- alquiloCi-4, -O-alquiloC1-4 y NR'R”;

en donde R' es hidrogeno;

R” es hidrogeno;

R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;

R4 se selecciona del grupo de hidrogeno y alquiloCi-4; o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una forma estereoisomerica del mismo, en donde

R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, poli-haloalquiloCi-4 y -SF5;

R2 se selecciona de

R5

imagen14

R6 R5

R6

imagen15

y

en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4 y -O-alquiloCi-4;

R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;

R4 es hidrogeno;

o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una forma estereoisomerica del mismo, en donde Ri se selecciona del grupo de

F3C

F3C

imagen16

Cl

F3C

imagen17

F

F3C

imagen18

O

F3C

imagen19

F5S

imagen20

5

10

15

20

25

30

Cl

Cl

Cl

imagen21

y

CF3

Cl

imagen22

y el resto de variables son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 para su uso como un medicamento.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 para su uso en el tratamiento o la prevencion de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 para su uso en el tratamiento o la prevencion de trastornos o afecciones del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos depresivos; trastornos neurocognitivos; trastornos del neurodesarrollo; trastornos adictivos y relacionados con sustancias; trastornos del espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos de smtomas somaticos y relacionados; y trastorno de hipersomnolencia.
11. El compuesto o la composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9 o 10, en donde las afecciones o enfermedades del sistema nervioso central se seleccionan de demencia o trastorno neurocognitivo, trastorno depresivo mayor, depresion, depresion resistente al tratamiento, trastorno de hiperactividad/deficit atencional y esquizofrenia.
12. Un proceso para preparar la composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 que se caracteriza por que un portador farmaceuticamente aceptable se mezcla bien con una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
13. Un producto que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un agente farmaceutico adicional como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico.
14. Un producto que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un agente farmaceutico adicional como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos depresivos; trastornos neurocognitivos; trastornos del neurodesarrollo; trastornos adictivos y relacionados con sustancias; trastornos del espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos de smtomas somaticos y relacionados; y trastorno de hipersomnolencia.
15. Un compuesto de Formula (V)

.,v*

R3 R4 (V)

en donde R2a es halo y R3 y R4 son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 15 que tiene la Formula (V')

5

10

15

20

25

30

imagen23
17.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 15 o 16 que tiene la Formula (I-13) o (I-13a)

O

HN

imagen24

,N

N

(I-13)

imagen25

(I-13a),

o una sal del mismo.
18.

Un compuesto de Formula (II) O r2

"N

R3 R4 (||)

en donde R2, R3 y R4 son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
19. Un proceso para la preparacion de un compuesto de acuerdo con la Formula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende los pasos a) y b)

a) hacer reaccionar un compuesto de Formula (V), en donde R2a es halo, con una especie de boro adecuada, en presencia de un catalizador de paladio y una base y disolvente adecuados, para formar un compuesto de Formula (II)

imagen26

b) hacer reaccionar el compuesto de Formula (II) obtenido en el paso a) con un compuesto de Formula (III) en donde X es halo, en presencia de un agente de acoplamiento adecuado o un catalizador y ligando, en presencia de una base en un disolvente adecuado

imagen27

R1X

(MI)

imagen28
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el compuesto es

5

10

15

20

25

30

imagen29

o un N-oxido, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 20, en donde el compuesto es la base libre, la sal clorhidrato, la sal sulfato, la sal metanosulfonato o la sal maleato.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 20, en donde el compuesto es

imagen30

o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el compuesto es

imagen31

o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.