RS56128B1 - 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5h)-ona jedinjenje i njegova upotreba kao negativnih alosternih modulator mglur2 receptora - Google Patents

6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5h)-ona jedinjenje i njegova upotreba kao negativnih alosternih modulator mglur2 receptora

Info

Publication number
RS56128B1
RS56128B1 RS20170800A RSP20170800A RS56128B1 RS 56128 B1 RS56128 B1 RS 56128B1 RS 20170800 A RS20170800 A RS 20170800A RS P20170800 A RSP20170800 A RS P20170800A RS 56128 B1 RS56128 B1 RS 56128B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
4alkyl
methyl
dihydropyrazolo
pyrazin
phenyl
Prior art date
Application number
RS20170800A
Other languages
English (en)
Inventor
Gool Michiel Luc Maria Van
Diego Sergio-Alvar Alonso-De
José Maria Cid-Núñez
Óscar Delgado-González
Annelies Marie Antonius Decorte
Gregor James Macdonald
Antonius Adrianus Hendrikus Petrus Megens
Andrés Avelino Trabanco-Suárez
Aránzazu García-Molina
José Ignacio Andrés-Gil
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS56128B1 publication Critical patent/RS56128B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nov derivat 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona kao negativne alosterne modulatore (NAMs) metabotropnog glutamatnog receptora podtipa 2 ("mGluR2"). Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, postupke za pripremanje takvih jedinjenja i kompozicija, kao i upotrebu takvih jedinjenja i kompozicija u prevenciji ili tretmanu poremećaja u koje su uključeni mGluR2 podtipovi metabotropnih receptora.
Pozadina pronalaska
[0002] Glutamaterijski sistem u CNS-u je jedan od neurotransmiterskih sistema koji igra ključnu ulogu u nekoliko moždanih funkcija. Metabotropni glutamatni receptori (mGluR) pripadaju porodici G-proteina i do danas je identifikovano osam različitih podtipova koji su raspoređeni u različitim regionima mozga (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research, 326:483-504, 2006). mGluR učestvuju u modulaciji transmisije u sinapsama i neuronskoj ekscitabilnosti u CNS-u vezivanjem glutamata. To aktivira receptor da započne intracelularne signalne procese, time dovodeći do ćelijskog događaja. (Niswender & Conn, Annual Review of Pharmacology & Toxicology 50:295-322,2010).
mGluRs se dalje dele u tri podgrupe prema njihovim farmaceutskim i strukturalnim svojstvima : grupa-I (mGluR1 i mGluR5), grupa-II (mGluR2 i mGluR3) i grupa-III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8). Ligandi grupe-II, oba ortosterično i alosterno modulišući, smatraju se potencijalno korisnim u tretmanu različitih neuroloških oštećenja, uključujući psihološke, poremećaje raspoloženja, Alzhajmerovu bolesti i kongitivne memorijske deficijencije. Ovo je povezano sa njihovom primarnom lokacijom u areama mozga kao sto su korteks, hipokampus i striatum (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research 326:483-504, 2006). naročito anatagonisti i negativni alosterični modulatori imaju potencijal za tretman poremećaja raspoloženja i kongitivnih i memorijskih disfunkcija. Ovo je bazirano na pronalascima grupe-II receptorskih antagonista i negativnih alosteričkih modulatora testiranih u laboratoriji na životinjama u rasponu eksperimentalnih uslova relevantnim za ove kliničke sindrome (Goeldner et al, Neuropharmacology 64:337-346, 2013).
[0003] Klinička istraživanja su, na primer, u toku sa antagonistom mGluR2/3 RO4995819 (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) u adjuvantnoj terapiji kod pacijenata sa Velikom depresivnom epizodom koji imaju neodgovarajući odgovor na antidepresivni tretman. (ClinicalTrials.gov Identifier NCT01457677, retrieved 19 February 2014).
WO 2013066736 (Merck Sharp & Dohme Corp.) opisuje jedinjenja hinolin karboksiamida i hinolin karbonitrila kao mGluR2 NAMs. WO2013174822 (Domain therapeutics) opisuje 4H-pirazolo[1,5-a]kinazolin-5-ona i 4H-pirolo[1,2-a]kinazolin-5-ona i aktivnost mGluR2 in vitro. WO 2014064028 (F. Hoffman-La Roche AG) otkriva selekciju mGlu2/3 negativnih alosteričkih modulatora i njihovu potencijalnu upotrebu u tretmanu spektra autističnih poremećaja (ASD).
[0004] Receptori II grupe su uglavnom lokalizovani na presinaptičkim nervnim terminalima gde primenjuju petlju sa negativnom povratnom spregom da bi oslobodili glutamat u sinapsu (Kelmendi et al, Primary Psychiatry 13:80-86, 2006). Funkcionalna inhibicija ovih receptora antagonistima negativnih alosteričkih modulatora stoga podiže kočnicu oslobađanja glutamata , rezultujući povećanom glutamanergičnom signalizacijom. Za ovaj efekat se veruje da leži u osnovi antidepresivno-sličnih i prokognitinih efekata posmatranih u prekliničkim vrstama sa inhibitorima receptora grupe II. Osim toga, pokazano je da tretman miševa ortosteričnim antagonistima grupe II povećava signalizaciju faktora rasta kao što je neurotrofni faktor (BDNF) (Koike et al, Behavioural Brain Research 238:48-52, 2013). Pošto je pokazano da su BDNF i ostali neurotropni faktori kritično uključeni u promenu sinaptičkog plasticiteta, ovaj mehanizam verovatno doprinosi i antidpresivnim i prokognitivnim osobinama ovih jedinjenja. Stoga se smatra da inhibicija mGluRs grupe II receptorske porodice predstavlja potencijalni terapijski mehanizam neuroloških poremećaja, uključujući depresiju i kongitivne memorijske disfunkcije.
Opis pronalaska
[0005] Predmetni pronalazak je usmeren na 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona formule (I)
i njegovih stereoizomernih formi, gde
R<1>je fenil 2-piridinila, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno selektovan iz grupe halo, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -O-C1-4alkil, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkiloksi, -C1-4alkil-OH, C1-
4alkiltio, mono- ili poli-haloC1-4alkiltio, cijano, C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa trifluorometilom, i -SF5; ili je
gde su R<5>i R<6>svaki nezavisno izabrani iz grupe hidrogen, halo, cijano, C1-4alkil, -C1-
4alkil-OH, C3-7cikloalkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, -O-C1-
4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkiloksi, 1-acetilazetidin-3-il, i NR'R";
u kome je R' izabran od hidrogen i C1-4alkila;
R" je izabran od hidrogen i C1-4alkil; ili
R' i R" zajedno sa atomom azota sa kojim su povezani formiraju heterocikličnu grupu izabranu iz grupe 1-azetidinil, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, and 4-mofoholinil; pri čemu svaka od heterocikličnih grupa može biti opciono supstituisana sa supstituentima izabranim od halo, hidroksil, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, i -(CO)C1-4alkila;
R<3>je izabran od hidrogena i C1-4alkila;
R<4>je izabran iz grupe hidrogena, C1-4alkila, mono- ili poli-haloC1-4alkila, -C1-4alkil-O-C1-4alkila, i -C1-4alkil-OH;
I azotnih oksida ,i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
[0006] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže terapijski efikasnu količinu jedinjenja Formule (I) i farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijenta.
[0007] Dodatno, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) za upotrebu kao lek, i na jedinjenja Formule (I) za upotrebu u tretmanu ili prevenciji stanja centralnog nervnog sistema ili bolesti izabranih među poremećajima raspoloženja, delirijuma, demencije, amnezije i drugih kongitivnih poremećaja; poremećaja dijagnostikovanih u infantilnom periodu, detinjstvu ili adolescenciji; poremećajima povezanim sa supstancom; šizofrenija i drugih psihotičnih poremećaja; somatoformnih poremećaja; i poremećaja preteranog spavanja.
[0008] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja Formule (I) u kombinaciji sa dodatnim farmaceutskim agentima za upotrebu u tretmanu ili prevenciji stanja centralnog nervnog sistema ili bolesti izabranih od poremećaja raspoloženja; delirijuma, demencije, amnezije i drugih kongitivnih poremećaja; poremećaja dijagnostikovanih u infantilnom periodu, detinjstvu ili adolescenciji; poremećajima povezanim sa supstancom; šizofrenija i drugih psihotičnih poremećaja; somatoformnih poremećaja; i poremećaja preteranog spavanja.
[0009] Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na proces pripremanja farmaceutskih jedinjenja prema pronalasku, naznačenih time da se farmaceutski prihvatljiv nosač dobro meša sa terapijski efektivnom količinom jedinjenja Formule (I).
[0010] Pronalazak se takođe odnosi na metod tretmana ili prevencije poremećaja centralnog nervnog sistema izabranih od poremećaja raspoloženja; delirijuma, demencije ili amnezije i drugih kongitivnih poremećaja; poremećaja koji su uglavnom prvo u infantilnom periodu dijagnostikovani, detinjstvu ili adolesenciji; poremećaji povezani sa supstancom; šizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja; somatoformnih poremećaja; i poremećaja povećanog spavanja koji porazumeva davanje, terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili terapijski efikasne količine farmaceutskig jedinjenja prema pronalasku, subjektu u potrebi.
[0011] Pronalazak se takođe odnosi na produkte koje se sastoje od jedinjenja Forumule (1) i dodatnog farmaceutskog agensa, kao i kombinovane pripreme za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u tretmanu ili prevenciji poremećaja centralnog nervnog sistema izabranih od poremećaja raspoloženja; delirijuma, demencije ili amnezije i drugih kongitivnih poremećaja; poremećaja koji su uglavnom prvo u infantilnom periodu dijagnostikovani, detinjstvu ili adolesenciji; poremećaji povezani sa supstancom; šizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja; somatoformnih poremećaja; i poremećaja povećanog spavanja .
Opis slika
[0012]
Slika 1pokazuje distribucije frekvenci pređenog rastojanja sadržanih u istorijskoj seriji kontrolnih pacova pretretiranim rastvaračima. Slika 1, - oni koji odgovaraju skopolaminu JNJ 42153605; - - - oni koji odgovaraju samo skopolaminu; i - - - oni koji ne odgovaraju nikakvim izazovima.
Slika 2 pokazuje efekat Co. No.1 (mg/kg p.o., 4 h pre testa) na vremena istraživanja novih u odnosu na poznat krak od strane pacova u prisustvu ili odsustvu PCP (0 (= veh) ili 0.75 mg/kg s.c., 0.5 h pre testa) u V-lavirintu. Podaci su prijavljeni kao Mean ± SEM, n = 12/grupa; ANOVA sa LSD-post hok, p u odnosu na familijarni krak : *** p<0.001, *<0.05.
Slika 3 pokazuje interakciju Co. No.1 sa rezerpinom kod pacova. Pokazani su efekti na dijametar zenice pre izazova sa rezerpinom (Fig.3a) i povratnost rezerpinomindukovane ptoze (Fig.3b), mioze (Fig.3c) i sedacije (Fig.3d) merene 1 h nakon s.c. (levi panel), 1 h nakon p.o. (srednji panel) i 4 h nakon p.o. (desni panel) administracije Co. No.1.
Slika 4 ilustruje postavljanje hipokampalnog režnja mozga u bunar MEA biočipa, sa 60 x 3D-tip elektrodama (crne tačkice). Tragovi pokazuju snimljen potencijal na svakoj elektrodi (Fig.4a), i zabeležene fEPSP tragove uparenih pulseva razdvojenih za 30 ms (Fig.4b). Priprema je perfuzirana veštačkom cerebrospinalnom tečnošću (ACSF). (3D = tro-dimenzionalan; fEPSP = polje ekscitatornih postsinaptičkih potencijala; MEA = niz mikro-elektroda; ms = milisekunde).
Slika 5 pokazuje kako Co. No.1 vraća fEPSP depresiran od srane 1 µM LY-354740 u dentatnom girusu isečka mozga hipokampusa pacova.
Slika 5a: fEPSP amplituda (% osnovnog nivoa) je pokazana nakon primene LY-354740 (1 µM), praćenoj primenom Co. No.1 (10 µM), a zatim primenom mGlu2 antagoniste LY-341495, i na kraju ispiranjem. Na kraju eksperimenata, AMPA antagonista CNQX (6-cijano-7-nitrohinoksalin-2,3-dion, 50 µM) i kinurenična kiselina (1 mM) su dodati kao kontrole da blokiraju glutamatom-posredovane fEPSP. Slika 5b: Isti eksperimenti pokazani Slici 5a, ali prezentovani PPR rezultatima. Linije greške predstavljene SEM od 17 nezavisnih reznjeva od 4 SD pacova. (ACSF = veštačka cerebrospinalna tečnosti; fEPSP = polja ekscitatornog postsinaptočkog potencijala; PPR = odnos uparenog pulsa; SEM = standardna srednja greška).
Slika 6 pokazuje kako Co. No.1 olakšava dugotrajnu potencijaciju dentalnog girusa hipokampanih reznjeva mozga.
Monitoring postsinaptičkog odgovora 80 min pokazuje uvođenje LTP nakon slabe theta stimulacije (u 30 min).
Slika 6a: fEPSP u odgovoru na slab theta stimulans u kontrolisanim uslovima (vozilo: otvoreni krugovi) a praćen aplikacijom 10 µM Co. No.1 (čvrsti krugovi).
Slika 6b: PTP i LTP pod kontrolisanim uslovima i nakon primene 10 µM Co. No.1. Linije greške predstavljaju SEM od 22 nezavisna isečka 4 SD pacova. LTP = dugoročna potencijacija; NAM = negativni alosterični modulator; PTP = post-theta potencijacija; SEM = standardna srednja greška.
Detaljan opis pronalaska
[0013] Predmetni pronalazak se naročito odnosi na jedinjenja Formule (I) kako je ovde definisano, i njihovih stereoizomernih formi, pri čemu
R<1>je fenil 2-piridinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabranim iz grupe halo, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -O-C1-4alkil, -C1-
4alkil-O-C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkiloksi, -C1-4alkil-OH, mono- ili poli-haloC1-
4alkiltio, cijano, i -SF5; ili je
R<2>je izabran od
pri čemu R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani iz grupe hidrogen, halo, cijano, C1-4alkil, -C1-
4alkil-OH, C3-7cikloalkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, -O-C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkiloksi, i NR'R"; gde je R' izabran iz grupe hidrogen i C1-4alkila; R" je izabran od hidrogen ili C1-4alkila; ili
R' ili R" zajedno sa atomom atota sa kojim su povezani da pofmiraju heterocikličnu grupu izabranu iz grupe 1-azetidinila, 1-pirolidinila, i 1-piperidinala; pri čemu se svaka od heterocikličnih grupa može opciono supsituisati halo supstituentom;
R<3>je izabran od hidrogena i C1-4alkila;
R<4>je izabran iz grupe hidrogen, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, i -C1-4alkil-OH;
i azotni oksidi, i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi solvati.
[0014] U dodatnom otelotvorenju, se predmetni pronalazak odnosi na jedinjenja Formule (I) kako je ovde definisano, i njihove stereoizomeri, pri čemu
R<1>je fenil opciono susptituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta svakim nezavisno izabranim iz grupe halo, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -O-C1-4alkil, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkiloksi, mono- ili poli-haloC1-4alkiltio, cijano, ili -SF5;
ili 2-piridinila opciono susptituisan sa jednim ili dva supstituenta selektovanim iz grupe halo, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, i -O-C1-4alkila;
R<2>je
pri čemu R<5>i R<6>su svaki nezavisno selektovani iz grupe hidrogen, halo, cijano, C1-4alkil, C3-
7cikloalkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -O-C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkiloksi, i NR'R";
gde je R' izabran od hidrogena i C1-4alkila;
R" je izabran od hidrogena i C1-4alkila; ili
R' ili R" zajegno sa atomom azota sa kojim su povezani formiraju heterocikličnu grupu izabranu iz grupe 1-azetidinil, 1-pirolidinil, i 1-piperidinila; pri čemu svaka od heterocikličnih grupa može biti opciono supstitisana halo supstituentom
R<3>je izabran od hidrogena ili C1-4alkila;
R<4>je odabran iz grupe C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, i -C1-4alkil-O-C1-4alkil; opcioni >CR<3>R<4>je izabran iz grupe >CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), i >CH(CH2OCH3); i azotnih oksida, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
[0015] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (1) kao što je ovde definisano, i njihovih stereoizomernih formi, pri čemu
R<1>je fenil opciono supstituisan sa jednim, dva ili više susptituenta koji je svaki nezavisno izabran od halo, C1-4alkil, poli-haloC1-4alkil, -O-C1-4alkil, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, poli-haloC1-
4alkiloksi, poli-haloC1-4alkiltio, cijano, i -SF5;
ili 2-piridinil opciono supstituisan sa jednim, dva ili više susptituenta koji je svaki nezavisno izabran od halo, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, i -O-C1-4alkil;
R<2>je
pri čemu R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe hidrogen, cijano, C1-4alkil, poli-haloC1-4alkil, -O-C1-4alkil, i NR'R";
gde je R' izabran od hidrogena i C1-4alkila;
R" je C1-4alkil; ili
R' i R" zajedno sa atomom azota sa kojim su povezani formiraju 1-azetidinil;
R<3>je izabran od hidrogena i C1-4alkila;
R<4>je izabran iz grupe C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, i -C1-4alkil-O-C1-4alkil; a opcioni >CR<3>R<4>je izabran iz grupe>CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), i >CH(CH2OCH3); azotnih oksida, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
[0016] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (1) kao što je ovde definisano, i njegovih stereoizomernih formi, pri čemu
R<1>je izabran od
(a) Supstituisanog fenila izabranog iz grupe
ili
(b) supstituisanog 2-piridinila izabranog iz grupe
R<3>izabran iz hidrogena i C1-4alkila;
R<4>je izabran iz grupe C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, i -C1-4alkil-O-C1-4alkila; opcioni >CR<3>R<4>je izabran iz grupe >CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), i >CH(CH2OCH3);
i azotnih oksida, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
[0017] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja izabranim iz grupe (7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-[3-Etoksi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(4-Hlorophenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-[3-Metoksi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-Metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-[6-Etoksi-5-(trifluorometil)piridin2-il]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(pentafluoro-λ<6>-sulfanil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-3-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-[3-Hloro-4-(trifluorometill)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-[4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 5-[(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il]-2-(trifluorometil)benzonitril; (7S)-3-(2-Metoksipiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-3-(2-Etilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-[3-Hloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-3-[2-(Ethilamino)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometoksi)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-3-[2-(Dimetilamino)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(5-Hloro-6-etoksipiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-Metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-3-(2-metoksipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-{4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 4-{(7S)-7-Metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il}piridine-2-karbonitril; (7S)-5-[3-Hloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2-metoskipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-[3-Hloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-3-(2-Azetidin-1-ilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-Metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 4-{(7S)-5-[3-Hloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il}-6-(metilamino)piridin-2-karbonitril; (7S)-3-(2-Metoksipiridin-4-il)-5-[3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7dihidropirazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-ona; (7S)-5-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; and (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; i azotnim oksidima, i njegovim farmaceutski prihvatljivim solima i solvatima.
[0018] U dodatnom otelotvorenju, prezentovani pronalazak se odnosi na jedinjenja izabrana iz grupe (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona, ili hidrohloridnu so ili sulfatnu so, ili metansulfonatnu so ili njegovu solu maleat; (7S)-5-[3-etoksi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4- il)-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona; (7S)-5-(4-hlorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H) Hidrohloridna so; (7S)-5-[3-Metoksi-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona ili njegove hidrohloridne soli; (7S)-7-metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on; (7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona; (7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona Ili njegova hidrohloridna so; (7S)-5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-(2- metilpiridin-4- il)-6,7- dihidropirazolo[1,5-]pirazin-4(5H)-on; (7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(pentafluoro-l6-sulfanil)fenil, Dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on; (7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona ili njegove hidrohloridne soli; (7S)-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-ona; (7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona; (7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona; (7S)-5-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona; 5 -[(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5 (4H)-il]-2 -(trifluorometil) benzonitril; (7S)-3-(2-metoksipiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-3-(2-etilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]-4(5H)-on; (7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-3-[2-(etilamino)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona; (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4(trifluorometoksi)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-3-[2-(Dimetilamino)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona; (7S)-5-(5-hloro-6-etoksipiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on; (7S)-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona; (7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-3-(2-metoksipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona ; (7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5- {4 -[(trifluorometil)sulfanil]fenil} -6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-on ili njegova hidrohloridna so; 4-{(7S)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3- il}piridin-2-karbonitril; (7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-3-(2-metoksipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona; (7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4- il]-6,7-dihidropirazolo[1,5- Pirazin-4(5H)-ona; (7S)-3-(2-azetidin-l-ilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona; (7S)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 4(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin- Il} -6-(metilamino)piridin-2-karbonitril; (7S)-3-(2-metoksipiridin-4-il)-5-[3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona; (7S)-5-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4- il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-Pirazin-4(5H)-ona; i (7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona.
[0019] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) kao sto je ovde definisano, i njegove stereoizomerne forme, pri čemu
R<1>je fenil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe halo, C1-4alkil, poli-haloC1-4alkil, -O-C1-4alkil, -C1-4alkil-OH i cijano; ili 2-piridinila, supstituisanih sa jednim ili dva supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe halo, polihaloC1-4alkil, i -O-C1-4alkila;
R<2>je
gde je R<5a>odabran od hidrogena i C1-4alkila, i R<6a>je odabran iz grupe hidrogen, C1-4alkil, -C1-
4alkil-O-C1-4alkil, -OC1-4alkil, i -C1-4alkil-OH; ili
gde je jedan od R<5b>ili R<6b>hidrogen, a drugi R<5b>ili R<6b>C1-4alkil;
R<3>je odabran od hidrogena i C1-4alkila;
R<4>je odabran iz grupe hidrogen, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, i -C1-4alkil-O-C1-
4alkil; opcioni >CR<3>R<4>je odabran iz grupe >CH2, >CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), >CH(CH2OCH3) i >C(CH3)2;
i azotnih oksida, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
[0020] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) kao sto je ovde definisano, i njegove stereoizomerne forme, pri čemu
R<1>je fenil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe fluoro, hloro, metil, CF3, -O-CH3, -O-CH2CH3, cijano, -CH(CH3)(OH); ili
2-piridinil, supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe fluoro, hloro, CF3, ili -O-CH2CH3;
R<2>je
gde je R<5a>izabran od hidrogena i metila, i R<6a>je odabran iz grupe hidrogen, metil, -CH2-O-CH3, -O-CH3, i -CH2-OH; ili
gde jedan od R<5b>i R<6b>hidrogen, a drugi R<5b>ili R<6b>je metil;
R<3>je odabran od hidrogena i C1-4alkila;
R<4>je odabran iz grupe hidrogen, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, i -C1-4alkil-O-C1-
4alkil; a opcioni >CR<3>R<4>je odabran iz grupe >CH2, >CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), >CH(CH2OCH3) i >C(CH3)2;
i azotnih oksida, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
[0021] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazal se odnosi na jedinjenja Formule (I) kao sto je ovde definisano, i njegove stereoizomerne forme, pri čemu
R<1>je
(a) fenil supstituent odabran iz grupe (i)
ili
(b) 2-piridinil supstituent odabran iz grupe
R<2>je
gde je R<5a>selektovan od hidrogena i metila, i R<6a>je odabran iz grupe hidrogen, metil, -CH2-O-CH3, -O-CH3, i -CH2-OH; ili
gde su R<5b>i R<6b>hidrogeni, a drugi R<5b>ili R<6b>metili;
R<3>je odabran od hidrogena ili C1-4alkila;
R<4>je odabran iz grupe hidrogen, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, i -C1-4alkil-O-C1-
4alkil; opcioni >CR<3>R<4>odabran iz grupe >CH2, >CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), >CH(CH2OCH3) i >C(CH3)2;
i azotnih oksida, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
[0022] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja odabrana iz grupe (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-3-[2-(Metoksimetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona; (7S)-7-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7R)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7R)-5-[3-etoksi-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2- metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona; 5-[3-etoksi-4-(trifluorometil)fenil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(4-Metoksi-3,5-dimetilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-on; (7S)-7-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(4-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on; 3-(2-Metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on; (7S)-5-(3,4-dimetoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-(5H)-ona; (7S)-3-(2-metoksipiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-metil-5-(4-metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-metil-5-[3-(1 -metiletoksi)fenil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-ona; 4 [(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5 (4H)-il] benzonitril; (7S)-5-(4-etoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on; (7S)-5-(3,5-difluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on ; (7S)-5-(3-etoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3,4-difluoro-5-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona; (7S)-5-(3-fluoro-5-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-[4-(1-hidroksietil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-ona; (7R)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-(fluorometil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7R)-5-(3,4-Dihlorofenil)-7-(metoksimetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;i (7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-3-[2-(hidroksimetil)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona; (7R)-7-etil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona; (7S)-5-[3-(1-Hidroksietil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-ona; (7S)-5-(4-hloro-2-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5- -ona; (7S)-5-(2,4-dihlorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona ; 7,7-Dimetil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(4-hloro-2-metilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona; (7S)-5-(5-hloropiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-metil-3-piridin-4-il-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(5-etoksi-6-fluoropiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin -4(5H)-ona; (7S)-5-(3-Hloro-6-etoksipiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; i (7S)-5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[ A]pirazin-4(5H)-ona; i azotni oksid, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0023] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja odabrana iz grupe (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5a]pirazin-4(5H)-ona, ili hidrohloridnu so ili sulfatnu so, ili metansulfonatnu so ili njegovu so maleat; (7S)-7-metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-3-[2-(Metoksimetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona ili njegova hidrohloridna so; (7S)-7-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7R)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7R)-5-[3-etoksi-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2- metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona; 5-[3-etoksi-4-(trifluorometil)fenil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(4-Metoksi-3,5-dimetilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona; (7S)-7-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(4-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 3-(2-Metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3,4-dimetoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-(5H)-ona; (7S)-3-(2-metoksipiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-metil-5-(4-metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-metil-5-[3-(1 -metiletoksi)fenil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-ona ili njegova hidrohloridna so; 4 -[(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5 (4H)-il] benzonitril; (7S)-5-(4-etoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H) Hidrohlorid jedan; (7S)-5-(3,5-difluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3-etoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3,4-difluoro-5-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona; (7S)-5-(3-fluoro-5-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-[4-(1-hidroksietil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-ona; (7R)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-(fluorometil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7R)-5-(3,4-Dihlorofenil)-7-(metoksimetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; i (7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-3-[2-(hidroksimetil)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona; (7R)-7-etil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5a]pirazin-5H)-ona; (7S)-5-[3-(1-Hidroksietil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-ona; (7S)-5-(4-hloro-2-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5- -ona; (7S)-5-(2,4-dihlorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 7,7-Dimetil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(4-hloro-2-metilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona; (7S)-5-(5-hloropiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-metil-3-piridin-4-il-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(5-etoksi-6-fluoropiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin -4(5H)-ona; (7S)-5-(3-Hloro-6-etoksipiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; i (7S)-5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[ A]pirazin-4(5H)-ona;
[0024] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja odabrana iz grupe
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona, ili hidrohloridnu so ili sulfatnu so, ili metansulfonatnu so ili njegovu so maleat;
(7S)-7-metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(Metoksimetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona ili njegova hidrohloridna so;
(7R)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7R)-5-[3-etoksi-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2- metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
5-[3-etoksi-4-(trifluorometil)fenil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Metoksi-3,5-dimetilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
3-(2-Metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-dimetoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-(5H)-ona;
(7S)-3-(2-metoksipiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-5-[3-(1 -metiletoksi)fenil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-on ili njegova hidrohloridna so;
4 -[(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5 (4H)-il] benzonitril;
(7S)-5-(4-etoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H) hidrohloridna so;
(7S)-5-(3,5-difluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3-etoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-difluoro-5-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-(3-Fluoro-5-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[[1,5-a]pirazin- )-ona;
(7S)-5-[4-(1-hidroksietil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
(7R)-5-(3,4-Dihlorofenil)-7-(metoksimetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; i
(7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-3-[2-(hidroksimetil)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-[3-(1-Hidroksietil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[[l, 5-a]pirazin-5H)-ona;
(7S)-5-(4-hloro-2-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[[1,5-a]pirazin- )-ona;
(7S)-5-(2,4-Dihlorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
7,7-dimetil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-hloro-2-metilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[[1,5-a]pirazin- )-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-(5-hloropiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[[l, 5-a]pirazin- )-ona;
(7S)-7-metil-3-piridin-4-il-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(5-etoksi-6-fluoropiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin -4(5H)-ona;
(7S)-5-(3-Hloro-6-etoksipiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; i
(7S)-5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-(2- metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-]pirazin-4(5H)-ona.
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0025] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi jedinjenja Formule (I) kao što je ovde definisano, i njihovih stereoizomernih formi odabranih iz grupe, pri čemu R<1>je fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani iz grupe halo, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -O-C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-
4alkiloksi, cijano i -SF5; ili je
R<2>je odabran od
gde su R<5>i R<6>svaki nezavisno izabrani iz grupe hidrogen, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-
4alkil, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, -O-C1-4alkil, i NR'R";
gde je R' odabran od hidrogena i C1-4alkila;
R" je odabran od hidrogena i C1-4 alkila;
R<3>je odabran od hidrogena i C1-4alkila;
R<4>je odabran od hidrogena i C1-4 alkila, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, i -C1-4 alkil-OH;
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
[0026] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) kao što je ovde definisano, i njihovih stereoizomernih formi odabranih iz grupe, gde je R<1>fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani iz grupe halo, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -O-C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-
4alkiloksi, cijano i -SF5; ili je
naročito
R<2>izabran od
gde su R<5>i R<6>svaki nezavisno izabrani iz grupe hidrogen, C1-4alkil, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, -O-C1-4alkil, i NR'R";
gde je R' hidrogen;
R" je hidrogen;
R<3>je izabran iz grupe hidrogena i C1-4alkila;
R<4>je izabran iz grupe hidrogena i C1-4alkila; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
[0027] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) kao sto je ovde definisano, i njihovih stereoizomerskig formi, gde je
R<1>fenil, opciono susptituisan sa jednim ili više susptituenata koji su svaki nezavisno izabrani iz grupe halo, C1-4alkila, poli-haloC1-4alkila i -SF5;
R<2>je odabran od
gde su R<5>i R<6>svaki nezavisno izabrani iz grupe hidrogena, C1-4alkila i -O-C1-4alkila;
R<3>je izabran od hidrogena i C1-4alkila;
R<4>je hidrogen;
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
[0028] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) kao sto je ovde definisano, i njihovih stereoizomerskig formi, gde je
R<1>fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe halo, C1-4alkila, poli-haloC1-4alkila i -SF5;
R<2>je izabran od
gde su R<5>i R<6>svaki opcioni izabrani iz grupe hidrogena, C1-4alkila i -O-C1-4alkila;
R<3>je hidrogen;
R<4>je izabran od hidrogena i C1-4alkila;
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
[0029] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) kao sto je ovde definisano, i njihovih stereoizomerskig formi, gde je
R<1>fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe halo, C1-4alkila, poli-haloC1-4alkila;
R<2>je
gde su R<5>i R<6>svaki opcioni izabrani iz grupe hidrogena, C1-4alkila i -O-C1-4alkila;
i NR'R";
gde je R' hidrogen;
R" je C1-4alkil;
R<3>je hidrogen;
R<4>je hidrogen ili C1-4alkil; naročito R<4>je C1-4alkil;
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
[0030] U dodatnom otelotvorenju, R<1>je odabran iz grupe
i ostalih varijabli definisanih ovde u Formuli (I).
[0031] U dodatnom otelotvorenju, R<1>je odabran iz grupe
i ostalih varijabli definisanih ovde u Formuli (I);
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
[0032] U narednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) kao što je ovde definisano gde je R<3>hidrogen i R<4>je supstituisana različita forma vodonika koja ima konfiguraciju definisanu Formulom (I) ispod, gde su 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona jezgro, R<1>i R<2>u ravni crteža i R<4>je projektovan iznad ravni crteža (veza prikazana boldiraim klinom), i ostalih varijabli koje su ovde definisane u Formuli (I)
[0033] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Fomule (I) kao što je ovde definisano gde je R<4>hidrogen i R<3>različita supstituisana forma hidrogena, na primer C1-4alkilni supstituent koji ima konfiguraciju kao što je prikazano u Formuli (I") ispod, gde je 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona jezgro, R<1>i R<2>su u ravni crteža i R<3>je projektovan iznad ravni crteža (veza prikazana boldovanim klinom), a ostale varijable su kao što je definisano ovde u Formuli (I)
[0034] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Fomule
kao što je ovde definisano, i njihovim stereoizomernim formama, gde je
R<1>fenil, supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su svaki nezavisno izabrani iz grupe halo, i poli-haloC1-4alkila;
R<2>je
gde su R<5>i R<6>svaki nezavisno izabrani iz grupe hidrogen, C1-4alkil, -O-C1-4alkil, i NR'R"; gde je R' hidrogen;
R" je C1-4alkil;
R<4>je hidrogen ili C1-4alkil; naročito je R<4>C1-4alkil, posebnije metil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0035] U dodatnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Fomule
kao što je ovde definisano, i njihovim stereoizomernim formama, gde je
R<1>, supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su svaki nezavisno izabrani iz grupe halo, i poli-haloC1-4alkila;
R<2>je
gde je jedan od R<5>i R<6>hidrogen ili metil, naročito hidrogen; i
drugi od R<5>ili R<6>je izabran iz grupe C1-4alkila, -O-C1-4alkila, i
NR'R";
gde je R' hidrogen;
R" je C1-4alkil;
R<4>je hidrogen ili C1-4alkil; naročito je R<4>C1-4alkil, posebnije metil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0036] Specifična jedinjenja prema pronalasku uključuju :
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(pentafluoro-l6-sulfanil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-hloro-3-metilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-etoksi-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Metoksi-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
5 -[(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5 (4H)-il]-2 -(trifluorometil) benzonitril;
(7S)-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-ona;
(7S)-5-(4-hlorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3-hlorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3-hloro-4-etoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-hloro-3-etoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-hloro-3-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3-hloro-4-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(Metoksimetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-difluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7R)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[4-(Difluorometoksi)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-fluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(5,6-dimetilpiridin-3-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-ona;
(7S)-5-(4-hloro-2-fluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7R)-5-[3-etoksi-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2- metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-piridin-3-il-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-[3-etoksi-4-(trifluorometil)fenil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
(7S)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
3-(2-Metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-dimetoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-(5H)-ona;
(7S)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[ A]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5- -4-ona;
(7S)-3-[2-(etilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-(2-etil-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-[3-(2-fluoroetoksi)-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-5-[3-etoksi-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]-4-ona;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-5-[3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]-4-ona;
7-(fluorometil)-3-(2-metil-4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-5-[4-(pentafluoro- l6-sulfanil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]-4-ona;
(7S)-5-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5- -4-ona;
(7S)-5-[3-etoksi-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-7-metil-5-[4-(pentafluoro-l6-sulfanil)fenil-3-(4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-metil-3-(4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-on; (7S)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-5-[3-(trifluorometoksi)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5a]pirazin-4-ona;
5 -[(7S)-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5-il] (Trifluorometil) benzonitril;
(7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]-4-ona;
(7S)-5-(4-hloro-3-fluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3-hloro-5-fluoro-fenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-ona;
(7S)-5-[3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-(4-izopropilfenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-5-(4-propilfenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-[3-(difluorometoksi)-5-fluoro-fenil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
7-etil-3-(2-metil-4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-hlorofenil)-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-(4-hlorofenil)-7-metil-3-(4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-on; 5-[3-etoksi-4-(trifluorometil)fenil-7-(hidroksimetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-ona;
2-fluoro-4 -[(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5 (4H) Il] benzonitril;
(7S)-5-(3-fluoro-4-metilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[4-(2-fluoroetoksi)-3-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-]pirazin-4-ona;
(7S)-7-metil-5-(4-metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-5-[3-(1 -metiletoksi)fenil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-ona;
4 -[(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5 (4H)-il] benzonitril;
(7S)-5-(4-etoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,5-difluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3-etoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-difluoro-5-metoksi-fenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-(3-fluoro-5-metoksi-fenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on;
7-(hidroksimetil)-3-(2-metil-4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
5 -[(7S)-3-(2-metoksipiridin-4-il)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5 (4H)-il]-2 -(trifluorometil) benzonitril;
(7S)-5-(4-hlorofenil)-3-(2-metoksipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-Dihlorofenil)-3-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-7-(fluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7R ili 7S);
5-(3,4-dihlorofenil)-3-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-7-(fluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7S ili 7R);
(7S)-5-[3-Hloro-4-(trifluorometil)fenil-3-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[ 1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-Dihlorofenil)-7-(fluorometil)-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[ A]pirazin-4(5H)-ona;
4-{(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin- Il} -6-(metilamino)piridin-2-karbonitril;
(7S)-3-(2-azetidin-l-ilpiridin-4-il)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-azetidin-l-ilpiridin-4-il)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
(7S)-5-[3-(Fluorometil)-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5- -4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
4-{(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin- Il}piridin-2-karbonitril;
(7S)-3-[2-(3-hidroksiazetidin-1-il)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[ A]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-azetidin-l-ilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4- il]-6,7-dihidropirazolo[1,5- Pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-3-(2-metoksipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-pirolidin-l-ilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[ A]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-piperidin-l-ilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-morfolin-4-ilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
4 -[(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il] piridin-2 -karbonitril;
(7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H )-ona;
(7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-3-[2-(1-hidroksietil)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(Fluorometil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5 -a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-3-[2-(difluorometil)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-ona;
5-(3,4-dihlorofenil)-7-(fluorometil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H) Ili 7R);
5-(3,4-Dihlorofenil)-7-(fluorometil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H) Ili 7S);
(7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-3-[2-(fluorometil)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5- )-ona;
5-(3,4-Dihlorofenil)-7-(metoksimetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H) Ili 7R);
5-(3,4-Dihlorofenil)-7-(metoksimetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H) Ili 7S);
7-(metoksimetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H) 7R ili 7S);
7-(metoksimetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H) 7S ili 7R);
(7S)-3-(2-ciklopropilpiridin-4-il)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-etoksipiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-7-metil-3-[2-(1-metiletil)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-3-[2-(hidroksimetil)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-ona;
(7S)-7-metil-3-[2-(1-metiletil)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
4-{(7S)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3- il}piridin-2-karbonitril;
(7S)-3-[2-(1-hidroksietil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7R)-7-etil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-etil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(difluorometil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
(7S)-5-[3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-3-(2-etoksipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-3-(2-etilpiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(hidroksimetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5- {4-[1-(trifluorometil) ciklopropil]fenil} -6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-7-metil-3-[2-(1 -metiletoksi)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-[2-(1 -metiletoksi)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-bromofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-metil-l-oksidopiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-(4-terc-Butilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-3-(2-metoksipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-dihlorofenil)-7-(metoksimetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
7-(metoksimetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-Metoksi-6-metilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-3-(2-metoksi-6-metilpiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
(7S)-5-[3-(1-hidroksietil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-ona;
(7S)-5-[4-(1-hidroksietil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-ona;
(7S)-3-(6-metoksipiridin-3-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-{(7S)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3- il}piridin-2-karbonitril;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometoksi)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil-3-piridin-4-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-5-[3-(l-metiletoksi)-4-(trifluorometil)fenil-3-(2-metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-]pirazin-4(5H)-ona;
5 -[(7S)-7-metil-4-okso-3-piridin-4-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5 (4H)-il]-2-(trifluorometil) Benzonitril;
(7S)-5-(4-ciklopropilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5- -4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-(Metoksimetil)-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin -4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,5-Dihlorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin -4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-hloro-2-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5- -ona;
(7S)-5-[4-(Difluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-(5H)-ona;
(7S)-5-[4-hloro-3-(difluorometoksi)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoksi)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5 -a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(Dimetilamino)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
(7S)-5-(2,4-dihlorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-[4-hloro-3-(trifluorometoksi)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-7-metil-3-(2-metil-1-oksidopiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
7,7-Dimetil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-hloro-2-metilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-ciklopropilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-hloro-4-(difluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-piperazin-1-ilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(6-piperazin-l-ilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-3-[2-(2-fluoroetoksi)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[ A]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-hlorofenil)-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5 -[(7S)-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5 (4H)]-2-(trifluorometil) benzonitril;
(7S)-3-(2-metoksipiridin-4-il)-5-[3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
7-(difluorometil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4- il]-6,7-dihidropirazolo[1,5- Pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Metoksi-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4- il]-6,7-dihidropirazolo[1,5- Pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-Dihlorofenil)-7-(fluorometil)-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7R ili 7S);
5-(3,4-dihlorofenil)-7-(fluorometil)-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7S ili 7R);
(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il] , 7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(5-hloropiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il )-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[6-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[4-etoksi-5-(trifluorometil)piridin -2-il]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-piridin-4-il-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(5-etoksi-6-fluoropiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-metil-5-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin -4(5H)-ona;
(7S)-5-(3-Hloro-6-etoksipiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(5-hloro-6-metilpiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-(4-hloro-5-metilpiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[6-etoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-(2- metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-(2- metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(5-hloro-6-etoksipiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(5,6-dihloropiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
(7S)-5-(4,5-dihloropiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
(7S)-5-[4-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-(2- metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5 -a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(5-hloro-6-metoksipiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[6-Metoksi-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-(2- metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-piridin-4- il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-(5H)-ona;
(7S)-3-(2-azetidin-l-ilpiridin-4-il)-5-[6-metoksi-5-(trifluorometil)piridin-2- il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[l , 5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-5-[5-(trifluorometil)piridin-2- il]-6,7-dihidropirazolo[1,5- Pirazin-4(5H)-ona;
3-(2-Metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[4-jodo-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-(2- metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-hloro-5-jodopiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-metil-3-[2-(metilamino)-1-oksidopiridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin -4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-hloropiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
7-(1-hidroksietil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (1R ili 1S);
7-(1-hidroksietil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (1S ili 1R);
(7S)-3-(2-hloropiridin-4-il)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-(5H)-ona;
5-(3,4-dihlorofenil)-7-(hidroksimetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4,5-dihloro-2-jodofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-dihloro-2-jodofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
5-(3,4-dihlorofenil)-7-(fluorometil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-Bromopiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-dihlorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-(hidroksimetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-jodopiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-Dihlorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-(hidroksimetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H) Ili 7R);
5-(3,4-Dihlorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-(hidroksimetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H) Ili 7S);
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-[3-bromo-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-5-(4-jodofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-Dihlorofenil)-3-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-7-(hidroksimetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7S ili 7R);
5-(3,4-Dihlorofenil)-3-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-7-(hidroksimetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7R ili 7S);
5-(3,4-Dihlorofenil)-7-(hidroksimetil)-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-hloro-6-metoksipiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona;
(7S)-3-[6-(1-Acetilazetidin-3-il)piridin-3-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[ A]pirazin-4(5H)-ona
(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5- {4 -[(trifluorometil)sulfanil]fenil} -6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona;
(7S)-5-[6-metoksi-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7- dihidropirazolo[ 5-a]pirazin-4(5H)-on;
3-(2-Metilpiridin-4-il)-7-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-(hidroksimetil)-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5- -4-ona;
(7S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-5-[6-metoksi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5- Pirazin-4-ona;
(7S)-7-metil-3-[2-metil-6-(metilamino)-4-piridil]-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]-4-ona;
(7S)-3-[2-metoksi-6-(metilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]-4-ona;
(7S)-3-[2-fluoro-6-(metilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]-4-ona;
5-(2,4-dihlorofenil)-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona; (7S)-3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-5-[3-(hidroksimetil)-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-]pirazin-4-ona;
(7S)-3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-5-[3-(fluorometil)-4-(trifluorometil)fenil-7-metil6,7-dihidropirazolo[1,5-]pirazin-4-ona;
(7S)-3-(2-fluoro-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-5-[3-(2-fluoroetoksi)-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5 -a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-5-[6-metoksi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[ A]pirazin-4-ona;
(7S)-7-metil-3-[2-(metilamino)-4-piridil]-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5- -4-ona;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metil-1-oksido-piridin-1 -ium-4-il)-6,7-dihidropirazolo[L, 5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-[2-[etil (metil) amino]-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5- -4-ona;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-3-[2-[etil (metil) amino]-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5 -a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-3-[2-(etilamino)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina -4-ona;
(7S)-3-[2-(etilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]-4-ona;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-3-[2-(etilamino)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil-3-[2-(propilamino)-4-piridil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin -4-ona;
(7S)-7-metil-3-[2-(propilamino)-4-piridil]-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-[2-(azetidin-l-il)-4-piridil]-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5 -a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-[2-(izopropilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5- -4-ona;
(7S)-3-[2-(izopropilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4- ;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-3-[2-(fluorometil)-4-piridil]-7-metil-6,7dihidropirazolo[1,5-a]pirazina -4-ona;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-[2-(propilamino)-4-piridil]-6,7-dihidropirazolo[1,5- -4-ona;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-metil-3-[2-(propilamino)-4-piridil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil-3-[2-(izopropilamino)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]-4-ona;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-3-[2-(izopropilamino)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
I njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0037] U narednom otelotvorenju, specifična jedinjenja prema pronalasku uključuju:
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona hidrohloridna so;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona sulfatnu so;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona metan sulfonatna so;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona maleatna so;
(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona hidrohloridne soli;
(7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona hidrohloridna so;
(7S)-5-[3-Metoksi-4-(trifluorometil)fenil-7-metil-3-(2-metilpiridin-4- il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona hidrohloridne soli;
(7S)-5-(4-hlorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-(5H)-ona hidrohloridne soli ;
(7S)-5-(3-hloro-4-etoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona hidrohloridne soli;
(7S)-5-(3-hloro-4-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona hidrohloridne soli;
(7S)-3-[2-(Metoksimetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona hidrohloridne soli;
(7S)-5-(3,4-difluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona hidrohloridna so;
(7S)-5-(4-fluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona hidrohloridne soli ;
(7S)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona hidrohloridne soli;
(7S)-5-(4-Metoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona hidrohloridne soli ;
(7S)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-5-[3-(trifluorometoksi)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona hidrohloridne soli ;
(7S)-5-(3-hloro-5-fluoro-fenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-ona hidrohloridna so;
(7S)-5-(4-izopropilfenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona hidrohloridna so;
(7S)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-5-(4-propilfenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona hidrohloridne soli;
(7S)-5-[3-(difluorometoksi)-5-fluoro-fenil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona hidrohloridna so;
(7S)-7-metil-5-[3-(1 -metiletoksi)fenil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- )-ona hidrohloridne soli;
(7S)-5-(4-etoksifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona hidrohlorid ;
(7S)-7-metil-3-(2-piperidin-l-ilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona hidrohloridne soli;
(7S)-3-(2-ciklopropilpiridin-4-il)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona hidrohloridna so;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-3-(2-etoksipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-(5H)-ona hidrohloridna so;
(7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-7-metil-3-[2-(1 -metiletoksi)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona hidrohloridne soli;
(7S)-7-metil-3-[2-(1 -metiletoksi)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona hidrohloridne soli;
(7S)-3-(2-ciklopropilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona hidrohloridna so;
(7S)-7-metil-3-(2-piperazin-1-ilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-(5H)-ona hidrohloridne soli i
(7S)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5- {4 -[(trifluorometil)sulfanil]fenil} -6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5H)-ona hidrohloridne soli.
[0038] Nazivi jedinjenja predmetnog pronalaska su generisani prema pravilima nomenklature dogovorenog prema Chemical Abstracts Service (C.A.S.) koristeći Advanced Chemical Development, Inc., softver (ACD/Name product version 10.01.0.14105, October 2006). U slučaju tautomernih formi, naziv naznačenog tautomernog oblika forme je generisan.
Međutim, moglo bi biti jasno da se druga ne-naznačena tautomerna forma takođe uključuje u okvir predmetnog pronalaska.
Definicije
[0039] Oznaka "C1-4alkyl" se ovde koristi samostalno ili kao deo druge grupe, definiše zasićeni, prav ili razgranat, ugljovodinični radikal koji, ako nije drugačije naznačeno,je formiran 1 do 4 ugljenikova atoma, kao što su metil, ethil, 1-propil, 1-metilethil, butil, 1-metil-propil, 2-metil-1-propil, 1,1-dimetilethil i slični. Oznaka "-C1-4alkyl-OH" se ovde koristi samostalno ili kao deo druge grupe, osnosi se na C1-4alkil kao što je ranije definisano, supstituisan sa jednom OH grupom na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu.
[0040] Oznaka "halogen" ili "halo" se ovde koristi samostalno ili kao deo druge grupe, odnosi se na fluoro, hloro, bromo ili jodo, poželjno sa fluoro ili hloro.
[0041] Oznaka "mono- ili polihaloC1-4alkil" se ovde koristi samostalno ili kao deo druge grupe, odnosi se na C1-4alkl kao što je definisano ranije, supstiuisan sa 1, 2, 3 ili gde je moguće više halo atoma kao što je definisano ranije.
[0042] Oznaka "C3-7cikloalkyl" se ovde odnosi na saturisani, ciklični hidrokarbonski radikal koji ima od 3 do 7 atoma ugljenika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ckloheksil i cikloheptil. naročito C3-7cikloalkilna grupa je ciklopropil.
[0043] Azotno-oksidne forme jedinjenja prema Formuli (I) su obuhvaćene onim jedinjenjima Formule (I) gde su jedan ili nekoliko azotnih atoma oksidisani u takozvani azotni-oksid, a naročito oni azotni-oksidi u kojima je atom azot oksidisan u piridinilskom radikalu. Azotni oksidi se mogu formirati procedurama poznatim stručnim licima. Reakcija azotne oksidacije može biti generalno izvršena reagovanjem sa početnim materijalima Formule (I) sa odgovarajućim organskim ili neorganskim peroksidom. Odgovarajući neorganski peroksidi obuhvataju, na primer, hidrogen peroksid, alkalne metale ili perokside alkalnih metala, npr natrijum peroksid, kalijum peroksid / odgovarajući organski peroksidi mogu da sadrže peroksi kiseline kao što je, na primer, benzenkarboperoksična kiselina ili benzo-karboksikiselinska kiselina sa halo supstancom, npr.3-hloroperoksibenzojeva kiselina (ili 3-hlorperbenzojeva kiselina), peroksalkanske kiseline, npr. peroksocetna kiselina, alkilhidroperoksidi, npr. terc-butil hidroperoksid. Pogodni rastvarači su npr voda, niži alkanoli, npr. etanol i slično, ugljovodonici, npr. toluen, ketoni, npr.2-butanon, halogenirani ugljovodonici, npr. dihlorometan i smeša takvih rastvarača.
U posebnom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) gde je R<2>
i na ostale ovde definisane varijable.
[0044] Kada god se termin “supstituisan” koristi u predmetnom pronalasku, misli se na, ukoliko nije drugačije indikovano ili jasno iz konteksta, da bi se naznačilo da je jedan ili više vodonika, poželjno od 1 do 3 vodonika, više poželjno od 1 do 2 vodonika, na atomu ili radikalu navedenom u izrazu “supstituisan” zamenjen sa izabranom formom indikovane grupe, po uslovom da se ne prelazi normalna valentnost, i da je rezultat supstitucije hemijski stabilno jedinjenje, odnosno jedinjenje koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše, i formuliaciju u terapeutski agens.
[0045] Termin “subjekat” koji je ovde korišćen, odnosi se na životinju, naročito sisara, još više naročito na čoveka, koji je ili je bio objekat tretmana, opservacije ili eksperimenta.
[0046] Termin “terapeutski efikasna količina” koji je ovde korišćen, označava onu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivnom sistemu, životinjama ili ljudima koje traži istraživač, veterinar, doctor medicine ili drugi kliničar, koji uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretira.
[0047] Kao što je ovde korišćen, termin „kompozicija“ ima za cilj da obuhvati proizvod koji se sastoji od specifičnih sastojaka u specifičnim količinama, kao i bilo koji proizvod sa rezultatima, direktno ili indirektno, od kombinacije specifičnih sastojaka u specifičnim količinama.
[0048] Biće poželjno da neka od jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvati mogu sadržati jedan ili više centara hiralnosti i postojati u stereoizomernim formama.
[0049] Termin “jedinjenja pronalaska” koji je ovde korišćen, namenjen je da uključi jedinjenja Formule (I), i njegove soli i solvate.
[0050] Kako se ovde koristi, svaka hemijska formula prikazana samo sa punim linijama a ne punim iskrivljenim ili isprekidanim krivama, ili na neki drugi način naznačenom posebnom konfiguracijom (npr. R,S) oko jednog ili više atoma, odnosi se na svaki mogući stereoizomer, ili mešavinu dva ili više stereoizomera.
[0051] Kao što se napred i niže koristi, termin “jedinjenje Formule (I)” porazumeva njegove stereoizomere i njihove tautomerne forme.
[0052] Termini “stereoizomeri”, “stereoizomerne forme” ili “stereohemijske izomerne forme” se ovde i u daljem tekstu koriste izmenično.
[0053] Pronalazak uključuje sve stereoizomere jedinjenja pronalaska bilo kao čiste stereoizomere ili kao mešavinu dva ili više stereoizomera.
[0054] Enantiomeri su stereoizomeri koji su jedan drugom slika u ogledalu. Mešavina para entantiomera 1:1 je racemat ili racematska smeša.
[0055] Diastereomeri (ili diastereoizomeri) su stereoizomeri koji nisu enantiomeri, npr nisu u odnosu kao slike u ogledalu. Ako jedinjenje sadrži duplu vezu, supstituenti mogu biti u E ili Z konfiguraciji.
[0056] supstituenti sa bivalentnim cikličnim (parcijalno) radikalima mogu imati ili cis- ili trans- konfiguraciju; na primer ako jedinjenje sadrži disupstituisanu cikloalkil grupu, supstituenti mogu biti u cis ili trans konfiguraciji.
[0057] Stoga, pronalazak uključuje enantiomere, diastereoizomere, racemate, E izomere, Z izomere, cis izomere, trans izomere i njihove mešavine, kad god je to hemijski moguće.
[0058] Značenje svih tih termina, npr. enantiomeri, diastereoizomeri, racemati, E izomeri, Z izomeri, cis izomeri, trans izomeri i njihove mešavine su poznate stručnoj osobi.
[0059] Apsolutna konfiguracija je specificirana prema Cahn-Ingold-Prelog sistemu.
Konfiguracija u asimetričnom atomu je specifično ili R ili S. Rešeni stereoizomeri čija apsolutna konfiguracija nije poznata može biti određena (+) ili (-) u zavisnosti od pravca u kom rotiraju polarizacino svetlo. Na primer, rešeni enantiomeri čija apsolutna konfiguracija nije poznata mogu biti određeni kao (+) ili (-) u zavisnosti od pravca u kom rotiraju polarizacionu svetlost.
[0060] Kada su specifični stereoizomeri identifikovani, to znači das u pomenuti stereoizomeri supstancijalno slobodni, tj povezan sa manje od 50%, poželjno manje od 20%, preferiranije manje od 10 %, jos preferiranije manje od 5%, a naročito manje od 2%, posebnije manje od 1%, ostalih izomera. Stoga, kada je jedinjenje Formule (I) na primer određeno kao (R), to znači da je jedinjenje supstancijalno slobodno od (S) izomera; kada je jedinjenje Formule (I) naprimer određeno kao E, to znači da je jedinjenje supstancijalno slobodno od Z izomera; kada je jedinjenje Formule (I) na primer određeno kao cis, to znači da je jedinjenje supstancijalno slobodno od trans izomera.
[0061] Neka jedinjenja prema Formuli (I) mogu takođe postojati u njihovim tautomernim formama. Takve forme dok god postoje, iako nije eksplicitno indikovano u gornjoj formuli su namenjena da budu uključena u opseg predmetnog pronalaska.
[0062] Sledi da jedno jedinjenje može postojati kako u stereoizomernoj tako i u tautomernoj formi.
[0063] Za terapijsku upotrebu, soli jedinjenja Formule (I) su one u kojima je kontrast farmaceutski prihvatljiv. Ipak, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu takođe biti primenjene, na primer, u pripremanju i purifikaciji farmaceutski prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bilo da su farmaceutski prihvatljive ili ne, su uključene u obim predmetnog pronalaska.
[0064] Farmaceutski prihvatljive kiseline i bazne adicione soli kao je pomenuto gore ili u daljem tekstu podrazumeva se da sadrže terapeutski aktivne forme ne toksičnih kiselina i baznih adicionih soli koje su jedinjenja Formule (I) sposobna da formiraju. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli se mogu pogodno dobiti tretiranjem bazne forme sa pogodnom kiselinom. Odgovarajuće kiseline sadrže, na primer, neorganske kiseline kao što su hidrohalične kiseline, tj. hidrohlornu ili hidrobromnu kiselinu, sufuričnu, nitričnu, fosforičnu i slične kiseline, ili organske kisline kao što su, na primer, sirćetna, propionska, hidroksirćetna, mlečna, piruvična, oksalna (tj. etandiočna), malonična, sukcinična (tj. butanedioična kiselina), maleinska, fumarna, malična, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, P-toluensulfon, ciklamna, salicilna, p-aminosalicilna, pamoična i slične kiseline. Nasuprot tome, forme soli se mogu konvertovati tretmanom sa specifičnom bazom u slobodnu baznu formu.
[0065] Jedinjenja Formule (I) koja sadrže kiseli proton se takođe mogu konvertovati u njihove forme ne toksičnih metale ili amin adicionih soli tretmanom odgovarajućim organskim i neorganskim bazama. Odgovarajuće forme baznih soli sadrže, na primer, amonijum soli, alkalne ili zemljane alkalne metalne soli, tj. litijum, natrijum, magnezijum, kalcijum soli ili slične, soli sa organskim bazama, tj primarne, sekundarne i tercijarne alifatične i aromatične amine kao što su metilamin, etilamin, propilamin, izopopilamin, , četiri butilaminska izomera, dimetilamin, dietilamin, dietolamin, dipropilamin,diizopropilamin, di-n-butilamin, pirolidin, piperidin, morfolin, trimetilamin, trietilamin, pripropilamin, kinuklidin, piridin, kinokolin i izokinokolin; betazidin, N-metil-D-glukamin, soli hidrabamina i soli sa amino kiselinama kao što su, na primer, arginin, lizin i slično. Nasuprot tome, oblik soli se može pretvoriti tretiranjem kiseline u formu slobodne kiseline.
[0066] Termin solvat obuhvata rastvorljive adicione forme kao i njihove soli, koje su jedinjenja Formule (I) sposobne da formiraju. Primeri takvih rastvorljivih adicionih formi su na primer hidrati, alkoholati i slično
[0067] U okviru ove primene, element, naročito kada je pomenut u relaciji sa jedinjenjem prema Formuli (I), obuhvata sve izotope i izotopne mešavine ovog elementa, prirodno ili sintetički proizvedene, sa prirodnim ili izotopno poboljšanom formom, na primer<2>H.
Radioobeležena jedinjenja Formule (I) mogu obuhvatati radioactive izotope izabrane iz grupe<3>H,<11>C,<14>C, 18<F>,<122>I,<123>I,<125>I,<131>I,<75>Br,<76>Br ,<77>Br i<82>Br. poželjno, radiokativni izotopi se biraju iz grupe<3>H,<11>C i<18>F.
Priprema
[0068] Jedinjenja prema pronalasku se mogu generalno pripremati uzastopnim koracima, koji su svi poznati stručnoj osobi. Posebno, jedinjenja se mogu pripremati prema sledećim sintetičkim metodama.
[0069] Opšta priprema nekih od tipičnih primera jedinjenja Formule (I) je opisana u daljem tekstu i specifičnim primerima, i generalno se priprema od početnih materijala koja su komercijalno dostupna ili pripremljena standardnim sintetičkim procesima često korišćenim od strane stručne osobe. Naredne šeme su namenjene za prezentaciju primera pronalaska a ni u kom slučaju nisu namenjena da ograniče pronalazak.
[0070] Alternativno, jedinjenja predmetnog pronalaska se takođe mogu pripremiti prema protokolima analognih reakcija kao što je opisano u opštim šemama ispod, kombinovano sa standardnim sintetičkim procesima često korišćenim od strane stručnih osoba u organskoj hemiji.
[0071] Jedinjenja Formule (I) mogu biti sintetisana u formi racematnih mešavina enantiomera koja može biti odvojena od drugih rezolucionih procedura poznatih u nauci. Racematna jedinjenja Formule (I) mogu biti konvertovana u odgovarajuće forme soli diastereoizomera reakcijama sa odgovarajućom hiralnom kiselinom. Pomenute forme diastereoizomernih soli se postepen odvajaju, na primer, selektivnom ili frakcionom kristalizacijom time se oslobađaju enantiomerne forme od alkila. Alternativni način odvajanja enantiomernih formi jedinjenja Formule (I) uključuje tečnu hromatografiju koristeći hiralnu stacionarnu fazu ili hiralnu superkritičku fluidnu hromatografiju (SFC). Pomenute čiste forme stereohemijskih izomera mogu se dobiti iz odgovarajućih formi stereohemijskih izomera od pogodnih startnih materijala, sa tim da se reakcija odvija stereospecifično.
Apsolutna konfiguracija jedinjenja pronalaska koja je ovde predstavljena je određena analizom racematnih mešavina putem superkritične fluidne hromatografije (SFC) praćeno SFC upoređivanjem odvojenog(ih) entantiomera koji je(su) dobijen(i) asimetričnom sintezom ili hiralnim odvajanjem smeša, praćeno analizom određenog enantiomera vibracionim cirkularnim dihrozomom (VCD).
A. Priprema finalnih jedinjenja
Eksperimentalna procedura 1
[0072] Prema Formuli (I) finalna jedinjenja se mogu pripremiti putem Goldbergove reakcije spajanja jedinjenja Formule (II) sa odgovarajućim alkilnim halidom Formule (III) gde je X halo, naročito bromo ili jodo, prema uslovima poznatim stručnim osobama. Takvi uslovi uključuju na primer korišćenje odgovarajućeg katalizatora bakra (I) kao sto je bakar(I)jodid, u prisustvu liganda, kao što je N,N'-dimetilethilenediamin, u prisustvu baze, kao što su neorganski karbonati, na primer natrijum karbonat (Na2CO3) ili kalijum karbonat (K2CO3), u odgovarajućem rastvaraču, kao što je toulen ili mešavini toulenaiI N,N- dimetilformamida (DMF), pod odgovarajućim uslovima rekacije, kao što je zgodna temperature, koja je tipično u opsegu između 100 °C i 140 °C, naročito 110 °C, onaj vremenski period koji osigurava završetak rekacije. Jedinjenje Formule (III) može se dobiti komercijalno ili napraviti prema procedurama poznatim u struci. U reakcionoj šemi 1, sve varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 2
[0073] Alternativno, konačna jedinjenja prema Formuli (I) mogu se pripremiti prema Suzuki tipu reakcije kuplovanja jedinjenja Formule (IVa) sa pogodnom vrstom bora ili jedinjenjima Formule (IVb), pri čemu R<7a>i R<8a>mogu biti svaki zasebno izabrani od H, C1-4alkil ili R<7a>i R<8a>su zajedno uzezi iz primera bivalentih radikala formule -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ili-C(CH3)2C(CH3)2-, sa pogodnim heteroaril halidnim ili aril halidnim derivatima u prisustvu paladijum katalizatora, prema uslovima reakcije poznatim stručnoj osobi. Takvi uslovi reakcije uključuju upotrebu paladijum katalizatora, kao što je kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) ili alternativni katalitički sistem koji je in situ pripremljen od Pd (OAc) 2 i PPh3, pogodne baza, kao Na2C03, K2C03, NaOAc, NaHC03 ili K3PO4 i u pogodnom rastvaraču, kao što je 1,4-dioksan, ili smeša dimetoksietana (DME) i vode.
Degasiranje reakcione smeše sa inertnim gasom, kao što je N2 ili argon, i zagrevanje reakcione smeše do visokim temperaturama, kao što je temperatura refluksa kod klasičnog zagrevanja ili mikrotalasnog zračenja, naročito na 80 ° C, može poboljšati ishod reakcije. U reakcionim šemama 2a i 2b, sve varijable su definisane kao u Formuli (I).
Pogodne vrste broma se mogu izabrati na primer od borne kiseline ili bornog estra, koji mogu biti konvencionalno predstavljeni kao jedinjenje Formule (IIIa)
gde je R<2>definisan u Formuli (I) ovde i R<7a>i R<8a>mogu biti svaki nezavisno izabrani od H, C1-
4alkila ili R<7a>i R<8a>su uzeti zajedno od na primer bivalentnih radikala formule -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ili -C(CH3)2C(CH3)2-. Stručna osoba može predvideti da se reakcija pod reakcionom šemom 2a takođe može izvesti pod sličnim uslovima, kada jedinjenje formule (IVa) nosi bromo grupu umesto jodo grupe. Takva reakcija može biti predstavljena kao u reakcionoj šemi 2c, pri čemu se jedinjenje formule (IV), gde je R<2a>halo, naročito bromo ili jodo i sve druge varijable su kako je definisano u Formuli (I), podvrgava sklopu Suzuki tipa kao što je ovde opisano.
Eksperimentalna procedura 3
[0074] Alternativno, krajnja jedinjenja prema Formuli (I), gde je R<2>opciono supstituisan sa 4-piridinil ili 3-piridinilom, time se odnoseći prema jedinjenjima Formule (Ia) ili Formule (Ib), respektivno, mogu biti pripremljena reakcijom deprotekcije jedinjenja Formule (Ia-1) ili jedinjenja Formule (Ia-2) praćenjem stručnih procedura. Jedinjenje Formule (Ia) ili jedinjenja Formule (Ib) mogu se dobiti uklanjanjem zaštitne grupe kao što je na primer Boc zaštitna grupa jedinjenja Formule (Ia-1) ili jedinjenja Formule (Ia-2), u prisustvu kiselih medijuma , kao što je trifluoroacetatna kiselina, inertnog rastvarača kao što je dihlorometan (DCM), pod odgovarajućim uslovima reakcije, kao što je pogodna temperatura, tipično rt, period vremena koji osigurava završetak reakcije. U reakcionim šemama 3a i 3b, sve varijable su definisane kao u Formuli (I) i R<5a'>i R<6a'>uključuju ostatke indikovane spektrom kao R<5>i R<6>kao i njihovim zaštićenim formama.
Eksperimentalna procedura 4
[0075] Alternativno, finalna jedinjenja prema Formuli (Ia) i Formuli (Ib) mogu se pripremiti manipulacijom pogodnih prekursora Formule (Ib-1) i Formule (Ib-2) respektivno, noseći jednu ili više funkcionalnih grupa koje mogu biti konvertovane u ostatke R<5>i R<6>jednostavnim reakcijama poznatim stručnoj osobi, kao što sun a primer uvođenje alkohola ili amnina u prisustvu baze i pogodnog rastvarača ili alkilacijom sa alkil hloridom u prisustvu baze i pogodnog rastvarača ili redukcijom koristeći na primer pogodan redukcioni agens kao što je natrijum borohidrat, u pogodnom rastvaraču ili putem unakrsne ukrštajuće reakcije poznate stručnoj osobi, kao što je na primer Suzuki reakcija sa pogodnim vrstama bora ili Stilovom reakcijom sa pogodnom vrstom kalaja. U reakcionim šemama 4a i 4b, sve varijable su definisane kao u Formuli (I) i R<5b>i R<6b>uključuju ostatke indikovane u opsegu kao R<5>i R<6>kao i njihove moguće prekursore. Stručna osoba će prepoznati da pogodni uslovi reakcije treba da budu izabrani za različite R<5b>i R<6b>kombinacije, da bi se izbegle neželjene sporedne reakcije.
Experimental procedure 5
[0076] Alternativno, finalna jedinjenja prema Formuli (Ia) i Formuli (Ib) mogu respektivno biti pripremljena reakcijom fluorinacije jedinjenja Formule (Ic-1) i Formule (Ic-2) gde je Y N, CH ili CR<9c>i jedan R<5c>, R<6c>, R<3c>, R<4c>, R<9c>i R<10c>mogu biti svaki nezavisno izabrani od C1-4alkil-OH ili C1-3alkil-CHO i ovde se respektivno odnose kao jedinjenja Formule (Ic-a) i jedinjenja Formule (Ic-2). Jedinjenja Formule (Ic-1) ili jedinjenja Formule (Ic-2) mogu se tretirati u prisustvu fluorinatnog agensa kao što su na primer ®Deoksiofluor ([Bis(2-metoksietil)amino]sulfur trifluorid) ili (dietilamino)sulfur trifluorid u odgovarajućem rastvaraču kao što je, na primer DCM, počevši mešanje reakcije na rt. U reakcionim šemama 5a i 5b, sve varijable su definisane kao u Formuli (I) i R<5c>, R<6c>, R<3c>, i R<4c>uključuju ostatke indikovane opsegom Formule (I) kao R<5>, R<6>, R<3>,R<4>kao i njihove moguće prekursore, i R<9c>i R<10c>, kada su prisutni, uključuju ostatke indikovane opsegom Formule (I) kao suspstituente u R<1>kao i njihove moguće prekursore, gde je jedan od R<5c>, R<6c>, R<3c>, R<4c>, i R<9c>i R<10c>kada je prisutan, C1-4alkil-OH ili C1-3alkil-CHO i u (R<10d>)n, n = 0-4.
Eksperimentalna procedura 6
[0077] Alternativno, finalna jedinjenja prema Formuli (Ia) i Formuli (Ib) mogu biti pripremljena manipulacijom odgovarajućim prekursorima Formule (Id-1) ili Formule (Id-2) respektivno, gde je Y N, CH ili CR<9d>, noseći jednu ili više funkcionalnih grupa, R<5d>, R<6a>, R<9a>i R<10d>, koje mogu biti konvertovane do ostataka R<5>, R<6>i supstituenti R<1>kao što je definisano u Formuli (I) putem jednostavnih rekcija poznatim stručnoj osobi, kao što su na primer redukcija duple veze do odgovarajuće saturisane forme, na primer putem katalitičke hidrogenacije. U reakcionim šemama 6a i 6b, sve varijable su definisane kao u Formuli (I) i R<5d>i R<6d>, uključuju sve ostatke indikovane opsegom kao R<5>, R<6>kao i njihve moguće prekursore, i R<9d>i R<10d>kada prisutni uključuje supstituente R<1>kao i njihove moguće prekursore. Stručna osoba će prepoznazi da odgovarajući uslovi reakcije treba budu izabrani za različite R<5d>, R<6d>, R<9a>i R<10d>kombinacije da bi se izbegle neželjene sporedne reakcije i u (R<10d>)n, n = 0-4.
Eksperimentalna procedura 7
[0078] Alternativno, finalna jedinjenja prema Formuli (Id) mogu se pripremiti putem reakcija oksidacije jedinjenja Formule (I) u prisustvu oksidanta, kao što je na primer 3-hloroperoksibenzoična kiselina u odgovarajućem rastvaraču. U reakcionoj šemi 7, sve varijable su kao što je definisano u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 8
[0079] Alternativno, finalna jedinjenja prema Formuli (I) mogu se pripremiti intramolekularnom amidacijom počevši od jedinjenja Formule (VI). Tipično, mogu se primeniti amidacioni uslovi, kao što je mešanje početnih materijala, rastvaranje u pogodnom rastvaraču, kao što je DMF, u prisustvu sredstva za spajanje, kao što je HATU (2-(7-aza-1Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat) i u prisustvu baze, kao što je TEA (trietilamin). U reakcionoj šemi 8, sve varijable su kao što je definisano u Formuli (I).
Experimental procedure 9
[0080] Alternativno, finalna jedinjenja prema Formuli (I) mogu se pripremiti u jednom sudu počevši sa jedinjenjem Formule (II). Prvo, reakcija nukleofilne supstitucije jedinjenja Formule (II) sa odgovarajućim (hetero)aril halidom Formule (III) gde je X halo u prisustvu baze kao što je na primer natrijum halid u pogodnom rastvaraču kao što je na primer DMF, praćeno intramolekularnom peptinom vrstom spajanja jedinjenja Formule (VI) primenjujući tipične uslove peptidnog tipa spajanja. Tipično se uslovi peptidnog spajanja mogu primeniti, kao i mešanje početnih materijala, rastvorenih u odgovarajućem rastvaraču, kao što je DMF, u prisustvu peptidnog spajajućeg agensa, kao što je HATU u prisustvu baze, kao što je TEA. U reakcionoj šemi 9, sve varijable su kao što je definisano u Formuli (I).
[0081] Alternativno, finalna jedinjenja prema Formuli (I) mogu se pripremiti u jednom sudu počevši sa jedinjenjem Formule (II). Prvo reakcijom spajanja jedinjenja Formule (II) sa odgovarajućim halidom Formule (II) gde je X halo u prisustvu kalizatora paladijuma, kao što je tetrakis(trifenilfozin)paladijum(0), u prisustvu liganta, kao što 4,5-bis(difenilfofino)-9,9-dimeilksantin, u prisustvu baze, kao što je Cs2CO3 i pogodnog rastvarča, kao što je 1,4-dioksan, pod odgovarajućim uslovima reakcije, kao što je na odgovarajućoj temperaturi, tipično u opsegu između 100 °C i 140 °C, period vremena koji osigurava završetak reakcije, praćeno tipom intramolekularne peptidne reakcije spajanja jedinjenja Formule(VI) primenjujući tipične uslove tipa peptidnog spajanja. Tipično, uslovi peptidnog spajanja se mogu primeniti, kao što su mešanje početnih materijala, rastvorenih u pogodnom rastvaraču, kao što je DMG, u prisustvu peptidnog spajajućeg agensa, kao što je HATU i u prisustvu baze, kao što je TEA. U reakcionoj šemi 9, sve varijable su kao što je definisano u Formuli (I).
B. Priprema intermdiejarnih jedinjenja
Eksperimentalna procedura 10
[0082] Intermedijerna jedinjenja prema Formuli (II) (reakciona šema 10a) mogu biti pipremljena prema sledećim stručnim procedurama, kao što su podvrgavanje jedinjenja Formule (Va) tipu Suzuki spajajuće reakcije pod uslovima poznatim stručnoj osobi. Takvi uslovi uključuju na primer, reagovanje intermedijernig jedinjenja Formule (Va) sa odgovarajućim vrstama bora, na primer bornom kiselinom ili bornim estrom, na primer kao što je opisano ovde u eksperimentalnoj proceduri 2, u prisustvu katalizatora paladijuma, kao što je tetrakis(trifenilfosfine)paladijum(0) ili alternativnog sistema katalizatora pripremljenog in situ od Pd(OAc)2ili PPh3, odgovarajuće baze, kao što je Na2CO3, K2CO3, NaHCO3i K3PO4, i u odgovarajućem rastvaraču, kao što je 1,4-dioksan, ili mešavini DME i vode. Degasiranje reakcione smeše sa inertnim gasom, kao što je N2 ili argon, i zagrevanje reakcione smeše na visoke temperature, kao što je refluksna temperatura, naročito 80 °C, mogu poboljšati ishod reakcije. U reakcionoj šemi 10a, sve varijable su kao što je definisano u Formuli (I).
[0083] Stručna osoba može predvideti da se reakcija pod reakcionom šemom 10a takođe može izvesti pod sličnim uslovima, kada jedinjenje Formule (Va) nosi bromo grupu umesto jodne grupe. Takva reakcija može biti predstavljena kao u reakcionoj šemi 10b, pri čemu se jedinjenje formule (V), gde je R2a halo, naročito bromo ili jodo, a sve druge varijable su kako je definisano u Formuli (I), podvrgava tipa Suzuki spajanja kao što je ovde opisano.
U posebnom aspektu, pronalazak se stoga odnosi na intermedijarna jedinjenja Formule (V), gde je R<2a>halo,naročito Br ili J.
U konkretnom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na intermedijarno jedinjenje Formule (V '), gde je R2a halo, naročito Br (ovde se označava kao jedinjenje (I-13a) ili J (ovde označeno kao jedinjenje (J-13))
Eksperimentalna procedura 11
[0084] Intermedijerno jedinjenje Formule (Va) ili Formule (V) može se dobiti uklanjanjem zaštitne grupe, na primer Boc grupe, u intermedijeru sa Formulom (VIa) ili Formulom (VIb), respektivno, na primer u prisustvu kiselih medijuma, kao što je hlorovodonična kiselina, u inertnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan ili acetonitril ili etil acetat (EtOAc) pod odgovarajućim uslovima reakcije, kao što je prikladna temperaturi, na primer od 15 do 80 °C , tipično 80 °C ili od 15-30 °C u zavisnosti od sistema rastvarača, u vremenskom periodu kako bi se osiguralo završetak reakcije praćene tretmanom sa bazom kao što je Na2CO3, K2CO3 ili NaHCO3, pod odgovarajućim uslovima reakcije, kao što je na prigodnoj temperaturi, obično se kreće između 0 °C i 40 ° C, naročito od 15 do 30 ° C, u vremenskom periodu kako bi se osigurala završetak reakcije. U reakcionim šemama 11a i 11b, R2a je halo, naročito bromo ili jodo, R7 je Ci-4alkil, PG je zaštitna grupa, na primer Boc, i sve ostale varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 12
[0085] Intermedijerno jedinjenje Formule (VIa) ili (VIb) gde je R7 C1-4alkil i PG je zaštitna grupa, na primer Boc, može se dobiti respektivno reakcijom Mitsunobu tipa između intermedijarnih jedinjenja formule (VIla) ili (VII), i odgovarajućim alkoholom Formule (VIII), u prisustvu pogodnog triarilfosfina, kao što je trifenilfosfin tipično 1,5 ekvivalenta ili pogodan trialkilfosfin, i odgovarajući dijalil azodikarboksilatni reagens, kao što je di-tercbutil azodikarboksilat ili dietil azodikarboksilat tipično 1,5 ekvivalenta, u pogodnom inertnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran (THF), pod odgovarajućim uslovima reakcije, kao što je prikladna temperatura, obično u rasponu od 0 °C i rt, npr.20 ° C, tokom određenog vremenskog perioda kako bi se osiguralo završetak reakcije. Intermedijerno jedinjenje Formule (VIII) može se dobiti komercijalno ili sintetizovano prema procedurama u literaturi.
[0086] Intermedijerno jedinjenje Formule (VIIa) gde je R7 C1-4 alkil može se dobiti reakcijom halogenizacije intermedijara Formule (IX) reagensom za halogeniranje kao što je N-jodosukcinimid, u inertnom rastvaraču kao što je dihlorometan, pod odgovarajućim uslovima reakcije, kao što je primernoj temperaturi, tipično rt, u vremenskom periodu kako bi se osigurao završetak reakcije. Intermedijerno jedinjenje formule (VII), gde je R<7>metil i R<2a>je bromo, može se komercijalno dobiti i naročito je poželjan materijal za upotrebu u sintezi, uključujući veliki broj različitih finalnih jedinjenja Formule (I) prema opštim procedurama opisanim ovde. Intermedijerno jedinjenje Formule (IX) može se dobiti komercijalno ili sintetizovano prema procedurama u literaturi.
[0087] U reakcionoj šemi 12a i 12b, R<2a>je halo, naročito bromo ili jodo, R<7>je C1-4alkyl, PG je zaštitna grupa, kao što je naprimer Boc, i sve druge varijable definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 13
[0088] Intermedijerno jedinjenje Formule (IVb) se može pripremiti putem reakcije formiranja bornog estra ili borovih kiselina, počevši od intermedijara Formule (IVa) sa sredstvom za transmetalaciju kao što je, na primer, BuLi ili Grignard reagens, poseban primer reagensa koji uključuje Izopropilmagnezijum hlorid litijum hlorid kompleksni rastvor i borne vrste kao što je 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, u inertnom rastvaraču, kao što je anhidrovan THF, pod odgovarajućim uslovima reakcije, kao što je pogodna temperatura, tipično -25 ° C, u vremenskom periodu kako bi se osiguralo završetak reakcije. U zavisnosti od uslova reakcije dobijaju se borni estar ili borna kiselina. U reakcionoj šemi 13, R<7a>i R<8a>su H ili C1-4 alkil ili R<7a>i R<8a>uzeti zajedno da formiraju, na primer, dvovalentni radikal sa formulom -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ili -C (CH3) 2C (CH3) 2- , a sve druge varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedure 14
[0089] Intermedijerno jedinjenje formule (IVa) se može pripremiti putem reakcije halogenizacije intermedijara formule (X) sa reagensom za halogeniranje kao što je jod, u prisustvu amonijum cerijum (IV) nitrata i u inertnom rastvaraču kao što je acetonitril, pod odgovarajućim uslovima reakcije, kao što je prikladna temperatura, tipično 70 ° C, u vremenskom periodu kako bi se osigurala završetak reakcije. Na sličan način, intermedijerno jedinjenje Formule (Va) može se dobiti iz intermedijara Formule (XI). U reakcionim šemama 14a i 14b, sve varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 15
[0090] Intermedijerno jedinjenje formule (X) može se dobiti reakcijom kuplovanja intermedijarnog jedinjenja Formule (XI) sa odgovarajućim aril / heteroaril halidom Formule (III) gde je X halo sa odgovarajućim katalizatorom bakra (I), kao što je bakar (I) jodid, u prisustvu liganda, kao što je N, N'-dimetiletilendiamin, u prisustvu baze, kao što je Na2CO3, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, pod odgovarajućim uslovima reakcije, kao što je pogodna temperatura, obično u rasponu između 100°C i 140° C, u vremenskom periodu kako bi se osigurao završetak reakcije. Na sličan način, intermedijerno jedinjenje formule (IV) može se dobiti iz intermedijera formule (V). Intermedijerno jedinjenje formule (III) može se dobiti komercijalno. U reakcionim šemama 15a i 15b, sve varijable su definisane kao u Formuli (I) i R<2a>je halo, naročito bromo ili jodo.
Eksperimentalna procedura 16
[0091] Intermedijerno jedinjenje Formule (XI) se može pripremiti uklanjanjem zaštitne grupe u intermedijeru Formuloe (XII), na primer u prisustvu kiselih medijuma, kao što je hlorovodonična kiselina, u inertnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, pod odgovarajućim uslovima reakcije, kao što prikladna temperatura, tipično 80° C, u vremenskom periodu kako bi se osiguralo završetak reakcije praćen tretiranjem bazom, kao što je Na2CO3 ili NaHCO3, pod odgovarajućim uslovima reakcije, kao što je pogodna temperatura, obično u rasponu od 0 °C do 40 ° C, u vremenskom periodu kako bi se osigurao završetak reakcije. Na sličan način, intermedijerno jedinjenje Formule (V) može se dobiti iz intermedijara Formule (VIb). U reakcionim šemama 16a i 16b, R<2a>je halo, naročito bromo ili jodo, R<7>je C1-4alkyl, PG je zaštitna grupa, a sve ostale varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 17
[0092] Intermedijerno jedinjenje Formule (XII), gde je R<7>C1-4alkyl i PG je zaštitna grupa, mogu se dobiti reakcijom tipa Mitsunobu između jedinjenja Formule (IX) i odgovarajućeg alkohola Formule (VIII), u prisustvu pogodnog triarilfosfina, kao što je trifenilfosfin ili pogodan trialkilfosfin, i odgovarajući dijalil azodikarboksilatni reagens, kao što je di-tercbutil azodikarboksilat, u pogodnom inertnom rastvaraču, kao što je THF, pod odgovarajućim uslovima reakcije, kao što je prikladna temperatura, obično rt, tokom određenog vremenskog perioda kako bi se osigurao završetak reakcije. Intermedijarna jedinjenja Formule (IX) i Formule (VIII) mogu se dobiti komercijalno ili sintetizovati prema postupcima u literaturi. U reakcionoj šemi 17, R<7>je C1-4alkil, PG je zaštitna grupa, a sve druge varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 18
[0093] Intermedijerno jedinjenje formule (IX) u kome je R<7>C1-4alkyl mogu se dobiti esterifikacijom komercijalno raspoloživog intermedijarnog jedinjenja Formule (XIII), postupcima poznatim stručnjaku ili mogu biti komercijalno dostupni. Reakcija se može izvesti na primer u prisustvu kiselog sredstva, kao što je sumporna kiselina i alkohol, kao što je EtOH, u pogodnom rastvaraču, kao što je EtOH, pod odgovarajućim uslovima reakcije, kao što prikladna temperatura, tipično između 80 °C i 100 ° C, tokom određenog vremenskog perioda kako bi se osigurao završetak reakcije. U reakcionoj šemi 18, R<7>je C1-4alkil.
Eksperimentalna procedura 19
[0094] Intermedijerno jedinjenje formule (XI) u kome je R<3>H i R<4>je CF3 ovde se pominju kao jedinjenja Formule (XIa) mogu se dobiti hidrogenizacijom intermedijera sa formule (XIV) praćenom jednom pot intramolekularnom ciklizacijom, u prisustvu katalizatora hidrogenizacije, kao što je Pd /C (paladijum na ugljeniku), pod atmosferom vodonika generisanog korišćenjem amonijum formata, u inertnom rastvaraču kao što je MeOH, pod odgovarajućim uslovima reakcije, kao što je prikladna temperatura, tipično 70 ° C, za vremenski period da se osigura završetak reakcije. U reakcionoj šemi 19, R<7>je C1-4alkil.
Eksperimentalna procedura 20
[0095] Intermedijerno jedinjenje Formule (XIV) gde je R<7>C1-4alkyl, može se dobiti intermolekularnom reakcijom između odgovarajućeg hidrazina Formule (XV), u prisustvu pogodnog ketoestra Formule (XVI), kao što je etil piruvat, u pogodnom inertnom rastvaraču, kao što je EtOH, pod odgovarajućim uslovima reakcije, kao što je pogodna temperatura, tipično rt, u vremenskom periodu kako bi se obezbedio završetak reakcije. Intermedijerno jedinjenje Formule (XVI) može se dobiti komercijalno ili sintetizovano prema postupcima iz literature. U reakcionoj šemi 20, R<7>je C1-4alkyl.
Eksperimentala procedura 21
[0096] Intermedijerno jedinjenje Formule (XV) se može pripremiti reakcijom uklanjanja zaštite jedinjenja Formule (XVI) prateći poznate procedure. Jedinjenje formule (XV) se može dobiti uklanjanjem zaštitne grupe kao što je npr. Boc zaštitna grupa u jedinjenju formule (XVI), u prisustvu kiselih medijuma, kao što je hlorovodonična kiselina, u inertnom rastvaraču kao što je MeOH, pod odgovarajućim uslovima reakcije, kao što je prikladna temperatura, tipično rt, u vremenskom periodu kako bi se osigurao završetak reakcije.
[0097] Intermedijerno jedinjenje formule (XVI) se može dobiti dodavanjem zaštićenog hidrazina Formule (XVIII) do 3,3,3-trifluoro-1-nitro-prop-1-en (XVII) (pripremljen kao što je opisano u J.Fluorine Chem.2008, 767-774). U reakcionoj šemi 21, PG je zaštitna grupa, na primjer BOC.
[0098] U cilju dobijanja oblika soli HCl jedinjenja, može se koristiti nekoliko postupaka poznatih stručnjacima. U tipičnoj proceduri, na primer, slobodna baza se može rastvoriti u DIPE ili Et2O, a zatim se, u kapima može dodati 6N HCl rastvor u 2-propanolu, 4N HCl rastvoru u dioksanu ili 1N HCl rastvor u Et2O. Smeša se obično meša 10 minuta nakon čega se proizvod može filtrirati. HCl sol se obično osuši in vacuo.
Stručnjaci u ovoj oblasti će ceniti da će u opisanim postupcima možda biti potrebno da funkcionalne grupe srednjih jedinjenja budu blokirane zaštitnim grupama. U slučaju da su funkcionalne grupe intermedijarnih jedinjenja blokirane zaštitnim grupama, one se mogu ukloniti nakon koraka reakcije.
Farmakologija
[0099] Jedinjenja koja su omogućena ovi pronalaskom su negativni alosterični modulatori (NAMs) metabotropnih glutamatnih receptora, naročito oni su negativni alosterični modulatori mGluR2. Jedinjenja predmetnog pronalaska se izleda ne vezuju za mesto za prepoznavanje glutamata, mesto ortosteričnog liganda, već za alosteričko mesto unutar sedam transmembranskih regiona receptora. U prisustvu glutamata, jedinjenja ovog pronalaska smanjuju mGluR2 odgovor. Očekuje se da jedinjenja obezbeđena u ovom pronalasku imaju svoj efekat na mGluR2 zahvaljujući svojoj sposobnosti da smanjuju reakciju takvih receptora na glutamat, atenuirajući reakciju receptora.
[0100] Kako je ovde korišćeno, termin "tretman" ima za cilj da se odnosi na sve postupke, pri čemu može doći do usporavanja, prekida, zarobljavanja ili zaustavljanja progresije bolesti ili ublažavanja simptoma, ali ne mora nužno ukazati na potpunu eliminaciju svih simptoma.
[0101] Prema tome, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje prema opštoj Formuli (I), ili njegovu stereoizomernu formu, ili njegov N-oksid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat, naročito , jedinjenje Formule (I ) Ili njegov stereoizomerni oblik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat koji se mogu upotrebljavati kao lek.
[0102] Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja prema opštoj Formuli (I), ili njegovoj stereoizomernoj formi, ili njegovom N-oksidu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat, naročito , jedinjenje Formule (I) ili njegovu stereoizomernu formu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat, ili farmaceutski preparat prema pronalasku za proizvodnju leka.
[0103] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje prema opštoj Formuli (I), ili njegovu stereoizomernu formu, ili njegov N-oksid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat, naročito jedinjenje Formule (I) ili njegovu stereoizomernu formu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvate, ili farmaceutski preparat prema pronalasku za upotrebu u tretmanu ili prevenciji, naročito tretmanu, stanja kod sisara, uključujući i čoveka, njegov tretman ili je prevenciju koji su zahvaćeni ili olakšani neuromodulatornim efektom alosterskih modulatora mGluR2, naročito njegovih negativnih alosterskih modulatora.
[0104] Predmetni pronalazak se odnosi i na upotrebu jedinjenja prema opštoj Formuli (I), ili njegovom stereoizomernom obliku, ili njegovom N-oksidu, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, naročito , jedinjenja Formule (I) ili njegove stereoizomerne formu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu soli ili solvate, ili njegovog farmaceutskog preparata prema pronalasku za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju, naročito tretmana, stanja kod sisara , uključujući čoveka, čiji tretman ili prevencija su pogođeni ili olakšani neuromodulatornim efektom alosterskih modulatora mGluR2, naročito njegovih negativnih alosterskih modulatora.
[0105] Predmetni pronalazak se odnosi i na jedinjenje prema opštoj Formuli (I), ili njegovu stereoizomernu formu, ili njegov N-oksid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, posebno, jedinjenje Formule (I) Ili njegovu stereoizomernu formu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov farmaceutski preparat prema pronalasku za upotrebu u lečenju, prevenciji, poboljšanju, kontroli ili redukciji rizika od različitih neuroloških i psihijatrijskih poremećaja povezanih sa glutamatnom disfunkcijom kod sisara, uključujući čoveka, čiji tretman ili prevencija je pogođen ili olakšan neuromodulatornim efektom negativnih alosterskih modulatora mGluR2.
[0106] Takođe, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja prema opštoj Formuli (I), ili njegovoj stereoizomernoj formi, ili njegovom N-oksidu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat, naročito jedinjenje Formule (I) ili njegova stereoizomerna forma, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili farmaceutski preparat prema pronalasku za proizvodnju leka za lečenje, sprečavanje, ublažavanje, kontrolisanje ili smanjenje rizika od različitih neuroloških i psihijatrijski poremećaja koji su povezani sa glutamatnom disfunkcijom kod sisara, uključujući čoveka, tretman ili prevencija od koji su pogođeni ili olakšani neuromodulatornim efektom negativnih alosterskih modulatora mGluR2.
[0107] Konkretno, neurološki i psihijatrijski poremećaji povezani sa glutamatnom disfunkcijom, uključuju jedno ili više sledećih stanja ili bolesti centralnog nervnog sistema: poremećaji raspoloženja; delirium, demencija, amnezija i drugi kognitivni poremećaji; poremećaji koji se najčešće prvo dijagnostikuju po rođenju, u detinjstvu ili adolescenciji; poremećaji vezani sa supstancama; šizofrenija i drugi psihotični poremećaja; somatiformni poremećaji; i hipersomni poremećaj spavanja.
[0108] Konkretno, poremećaj centralnog nervnog sistema je psihotični poremećaj odabran iz grupe šizofrenija (naročito kod pacijenata stabilizovanih sa antipsihotikom), šizofreniformnog poremećaja, šizoafektivnog poremećaja, poremećaja sa deluzijama, kratkih psihotičnih poremećaja i psihotičkog poremećaja izazvanog supstancama.
[0109] Konkretno, poremećaj centralnog nervnog sistema je poremećaj vezan za supstancu izabran iz grupe zavisnosti od alkohola, zloupotrebe alkohola, zavisnosti od amfetamina, zloupotrebe amfetamina, zavisnosti od kofeina, zloupotrebe kofeina, zavisnosti od kanabisa, zloupotrebe kanabisa, zavisnosti od kokaina, zloupotrebe kokaina, halucinogena zavisnost, zloupotreba halucinogena, nikotinska zavisnost, zloupotreba nikotina, opioidna zavisnost, opioidna zloupotreba, zavisnost od fensclidina i zloupotreba fensclidina.
[0110] Pogotovo, poremećaj centralnog nervnog sistema je poremećaj raspoloženja odabran iz grupe velikih depresivnih poremećaja, depresije, depresije otporne na tretman, distimičnog poremećaja, ciklotimičnog poremećaja i poremećaja raspoloženja izazvane supstancama.
[0111] Konkretno, poremećaj centralnog nervnog sistema je poremećaj koji se najčešće prvi put dijagnostikuje u infantilnom periodu, detinjstvu, ili adolescenciji odabran od mentalne retardacije, poremećaja u učenju, poremećaja u motornim veštinama, poremećaja komunikacije, poremećaja pažnje i poremećaja poremećaja ponašanja (kao što je pažnjadeficit / hiperaktivnost poremećaj (ADHD)). Dodatni poremećaj koji se najčešće prvi put dijagnostikuje u infantilnom periodu, detinjstvu ili adolescenciji je autizam.
[0112] Konkretno, poremećaj centralnog nervnog sistema je kognitivni poremećaj odabran iz grupe demencije, naročito demencije Alchajmerovog tipa, vaskularne demencije, demencije usled HIV bolesti, demencije usled povrede glave, demencije usled Parkinsonove bolesti, demencije usled Hantingtonove bolesti, demencije usled Pickove bolesti, demencije usled Creutzfeldt-Jakobove bolesti i postojane dementije izazvane supstancama.
[0113] Posebno, poremećaj centralnog nervnog sistema je poremećaj amnezije, kao što je uporna amnezija indukovana supstancama.
[0114] Kao što je već pomenuto, termin "lečenje" ne mora nužno ukazati na potpunu eliminaciju svih simptoma, ali se takođe može odnositi na simptomatski tretman bilo kog gore pomenutog poremećaja. Posebno, simptomi koji se mogu tretirati uključuju, ali se ne ograničavaju na, oštećenje memorije naročito kod demencije ili kod velikih depresivnih poremećaja, kognitivnog pada vezanog za uzrast, blagog kognitivnog oštećenja i depresivnih simptoma.
[0115] Od pomenutih poremećaja, od posebnog je značaja lečenje demencije, velikog depresivnog poremećaja, depresije, depresije otporne na tretman, poremećaja pažnje i hiperaktivnosti i šizofrenije, naročito kod pacijenata stabilizovanih sa antipsihotikom.
[0116] Četvrto izdanje Dijagnostičkog i statističkog priručnika mentalnih poremećaja (DSM-IV) Američkog udruženja psihijatara pruža dijagnostički alat za identifikaciju poremećaja opisanih ovde. Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da postoji alternativna nomenklatura, nosolozi i sistemi klasifikacije za neurološke i psihijatrijske poremećaje koji se ovde opisuju i da se one razvijaju medicinskim i naučnim napretkom.
[0117] Stručna osoba će biti upoznata sa alternativnim nomenklaturama, nozologijama i klasifikacionim sistemima za bolesti ili uslove koji su ovde navedeni. Na primer, "Američka psihijatrijska asocijacija: dijagnostički i statistički priručnik mentalnih poremećaja, peto izdanje. Arlington, VA, američka psihijatrijska asocijacija, 2013" (DSM-5 ™) koristi pojmove kao što su depresivni poremećaji, naročito veliki depresivni poremećaj, uporni depresivni poremećaj (distimija), depresivni poremećaji izazvani supstancima i lekovima; neurokognitivni poremećaji (veliki i mali), naročito neurokognitivni poremećaji zbog Alchajmerove bolesti, vaskularni NCD (kao što je vaskularni NCD prezentovan višestrukim infarktima), NCD usled HIV infekcije, NCD usled traumatske povrede mozga (TBI) , NCD usled Parkinsonove bolesti, NCD usled Huntingtonove bolesti, frontotemporalne NCD, NCD usled prionske bolesti i NCD-a izazvane supstancom / lekovima; neurorazvojni poremećaji, naročito intelektualna onesposobljenost, specifični poremećaji učenja, neurorazvojni motorni poremećaj, poremećaj komunikacije i poremećaj pažnja-deficit / hiperaktivnost (ADHD); poremećaji vezani za supstance i zavisne bolesti, pogotovo poremećaj upotrebe alkohola, poremećaj upotrebe amfetamina, poremećaj upotrebe kanabisa, poremećaj upotrebe kokaina, poremećaj upotrebe halucinogena, poremećaj upotrebe duvana, poremećaj upotrebe opioida, i poremećaj upotrebe fensclidina; spektar shizofrenija i drugih psihotičnih poremećaja, naročito , šizofrenija, šizofreniformni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, poremećaj deluzija, kratki psihotični poremećaj, psihotični poremećaj izazvani supstancom / lekovima; poremećaji somatskih simptoma; poremećaj hipersomnolencije; i ciklotimični poremećaj (koji pod DSM-5 ™ pada pod kategoriju bipolarnih i srodnih poremećaja). Ovakve termine mogu koristiti stručne osobe kao alternativnu nomenklaturu za neke od bolesti ili uslova koji su ovde navedeni. Dodatni neurorazvojni poremećaj obuhvata poremećaj spektra autizma (ASD), koji obuhvata prema DSM-5 ™, poremećaje ranije poznati pod pojmom rani infantilni autizam, autizam iz detinjstva, Kannerov autizam, visoko funkcionalni autizam, atipični autizam, prodorni razvojni poremećaj drugačije nespecifikovan, dezintegrativni poremećaj u detinjstvu, i Aspergerov poremećaj. Posebno, poremećaj je autizam.
Specifikatori povezani sa ASD uključuju one u kojima pojedinac ima genetski poremećaj, kao što su Rett sindrom ili Fragil X sindrom.
[0118] Prema tome, pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje prema opštoj Formuli (I) ili njegovu stereoizomernu formu, ili njegov N-oksid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, naročito , jedinjenje Formule (I ) Ili njegovu stereoizomernu formu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju bilo koje od bolesti koje su prethodno pomenute
[0119] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje prema opštoj Formuli (I), ili na njegovu stereoizomernu formu, ili njegov N-oksid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, naročito jedinjenje Formule (I) ili njegovu stereoizomernu formu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju bilo koje od bolesti pomenutih ovde.
[0120] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje prema opštoj Formuli (I), ili na njegovu stereoizomernu formu, ili njegov N-oksid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, naročito jedinjenje Formule (I) ili njegovu stereoizomernu formu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju ili prevenciji, naročito tretmanu, bilo koje od bolesti pomenutih ovde.
[0121] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje prema opštoj Formuli (I), ili na njegovu stereoizomernu formu, ili njegov N-oksid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, naročito jedinjenje Formule (I) ili njegovu stereoizomernu formu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za proizvodnju leka radi lečenja ili prevencije bilo koje od bolesti pomenutih ovde.
[0122] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti davana sisarima, naročito ljudima, za tretman ili prevenciju bilo koje bolesti koja je ovde pomenuta.
[0123] S obzirom na korisnost jedinjenja Formule (I), obezbeđen je postupak lečenja toplokrvnih životinja, uključujući ljude, koji pate od bilo koje od ranije pomenutih bolesti, i postupak prevencije kod toplokrvnih životinja, uključujući ljude, bilo koje od bolesti pomenutih u prethodnom tekstu.
[0124] Ove metode obuhvataju administraciju, tj. sistemsku ili topikalnu primenu, poželjno oralnu primenu, terapeutski efikasnih količina jedinjenja Formule (I), njegovih stereoizomernih formi, ili njegovog N-oksida, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvate, naročito , jedinjenja Formule (I) ili njihove stereoizomerne forme, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, za toplokrvne životinje, uključujući ljude.
[0125] Stoga, pronalazak se takođe odnosi na metod za prevenciju i/ili tretman bilo koje od ranije pomenutih bolesti podrazumevajući administraciju terapijski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku onom subjektu koji ima potrebu.
[0126] Stručnjak će prepoznati da je terapeutski efikasna količina NAM-ova predmetnog pronalaska količina koja je dovoljna da moduliše aktivnost mGluR2 i da ova količina varira inter alia, u zavisnosti od vrste bolesti, koncentracija jedinjenja u terapeutskoj formulaciji i stanju pacijenta. Generalno, količina NAM koja se primenjuje kao terapeutsko sredstvo za lečenje bolesti kod kojih je modulacija mGluR2 korisna, kao što su poremećaji opisani ovde, biće određeni od slučaja do slučaja od strane prisutnog lekara.
[0127] Generalno, pogodna doza je ona koja rezultira koncentracijom NAM na mestu tretmana u opsegu od 0.5 nM do 200 µM, a obično 5 nM do 50 µM. Za dobijanje ovih koncentracija lečenja, pacijentu kojem je potrebna terapija verovatno će se davati efikasna terapeutska dnevna količina od oko 0,01 mg / kg do oko 50 mg / kg telesne težine, poželjno od oko 0,01 mg / kg do oko 25 mg / kg težine, poželjnije od oko 0,01 mg / kg do oko 10 mg / kg telesne težine, poželjnije od oko 0,01 mg / kg do oko 2,5 mg / kg telesne težine, čak i poželjnije od oko 0,05 mg / kg do oko 1 mg / kg telesne težine, poželjnije od oko 0,1 do oko 0,5 mg / kg telesne težine. Količina jedinjenja prema predmetnom pronalasku, takođe ovde označena kao aktivni sastojak, koja je potrebna da se postigne terapeutski efekat, će se, naravno, razlikovati od slučaja do slučaja, varira sa određenim jedinjenjem, načinom primene, uzrastom i stanjem primaoca, i određenim poremećajem ili bolesti koja se leči. Postupak terapije takođe može uključiti davanje aktivnog sastojka režimom između jednog i četiri unosa dnevno. U ovim postupcima tretiranja jedinjenja prema pronalasku su poželjno formulisana pre primene. Kao što je ovde opisano, odgovarajuće farmaceutske formulacije se pripremaju poznatim procedurama koristeći dobro poznate i lako dostupne sastojke.
[0128] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova u lečenju, prevenciji, kontroli, ublažavanju ili smanjenju rizika od bolesti ili stanja za koje mogu biti korisna jedinjenja Formule (I) ili drugi lekovi, gde je kombinacija lekova sigurnija ili efikasnija od bilo kojeg samog leka. Primeri takvih kombinacija uključuju jedinjenja pronalaska u kombinaciji sa antipsihotičnim antagonistima NMDA receptora (npr. memantin), NR2B antagoniste, inhibitore acetilholinesteraze (npr. donepezil, galantamin, fizostigmin i rivastigmin) i / ili inhibitore ponovnog uzimanja antidepresivnih neurotransmitera. Posebne kombinacije uključuju jedinjenja pronalaska u kombinaciji sa antipsihoticima, ili jedinjenjima pronalaska u kombinaciji sa memantinom i / ili NR2B antagonistima.
Farmaceutske kompozicije
[0129] Ovaj pronalazak takođe sadrži preparate za sprečavanje ili tretiranje bolesti u kojima je korisna modulacija receptora mGluR2, kao što su poremećaji opisani ovde. Iako je moguće da se aktivni sastojak administrira samostalno, poželjno je da bude prisutan kao farmaceutska kompozicija. Prema tome, predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač i, kao aktivni sastojak, terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku, naročito jedinjenja prema Formuli (I), N- oksida, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog solvata ili njegove stereohemijski izomerne forme, a naročito jedinjenja prema Formuli (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegove solvate ili njegove stereohemijski izomerne forme.
Nosilac ili razređivač mora biti "prihvatljiv" u smislu da bude kompatibilan sa ostalim sastojcima kompozicije i da ne bude štetan za primaoce.
[0130] Jedinjenja prema pronalasku, naročito jedinjenja prema Formuli (I), njihovi N-oksidi, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njegovi solvati i stereohemijski izomerne oblici, naročito jedinjenja prema Formuli (I) , njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i stereohemijski izomerne oblici, ili bilo koja podgrupa ili njihova kombinacija mogu se formulisati u različite farmaceutske forme u svrhe primene. U odgovarajućim kompozicijama mogu se navesti sve kompozicije koje se obično koriste za lekove koji se sistemski primenjuju.
[0131] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu se pripremiti bilo kojim postupcima koji su dobro poznati u farmaciji, na primer, koristeći metode kao što su one opisane u Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Compani, 1990, vidi naročito deo 8: Farmaceutski preparati i njihova proizvodnja). Da bi se pripremile farmaceutske kompozicije ovog pronalaska, terapeutski efikasna količina određenog jedinjenja, opciono u obliku soli, kao aktivni sastojak se kombinuje u intimnoj smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, pri čemu nosilac ili razblaživač mogu uzeti širok spektar oblika u zavisnosti od oblika preparata koji je poželjan za administraciju. Ove farmaceutske kompozicije su poželjne u jediničnom doznom obliku pogodnom, naročito za oralnu, topikalnu, rektalnu ili perkutanu primenu, parenteralnu injekciju ili inhalacijom. Na primer, u pripremi kompozicija u oralnom doznom obliku, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tečnih preparata kao što su, na primer, suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i rastvori; ili čvrsti nosači kao što su, na primer, skrobovi, šećeri, kaolin, razređivači, sredstva za podmazivanje, veziva, sredstva za dezintegraciju i slično i slučaj praška, pilula, kapsula i tableta. Zbog jednostavne administracije, poželjna je oralna primena, a tablete i kapsule predstavljaju najpovoljnije oblike oralnih doznih jedinica, u kom slučaju očigledno koriste solidne farmaceutske nosače. Za parenteralne kompozicije, nosač će obično sadržati sterilnu vodu, barem u velikoj meri, iako se mogu uključiti i drugi sastojci, na primjer, površinski aktivni sastojci za pomoć u rastvorljivosti. Na primer, mogu se pripremati injektabilni rastvori u kojima nosač sadrži fiziološki rastvor, rastvor glukoze ili smešu rastvora soli i rastvora glukoze. Injekcione suspenzije, na primer, mogu takođe biti pripremljene tako da se koriste odgovarajući nosači tečnosti, sredstva za suspendovanje i slično. Uključeni su i preparati čvrste forme koji su namijenjeni pretvaranju, neposredno prije upotrebe, u preparate sa tečnom formom. U kompozicijama pogodnim za perkutanu primenu, nosač opciono sadrži sredstvo za poboljšanje penetracije i / ili agens pogodan za vlaženje, opciono kombinovan sa odgovarajućim aditivima bilo koje prirode u manjim proporcijama, pri čemu aditivi ne izazivaju značajan štetni efekat na kožu. Navedeni aditivi mogu olakšati administraciju na kožu i / ili mogu biti korisni za pripremu željenih kompozicija. Ove kompozicije mogu se primenjivati na različite načine, npr. kao transdermalni flaster, kao spot-on, kao mast.
[0132] Naročito je pogodno formulisati pomenute farmaceutske kompozicije u jediničnoj doznoj formi za lakšu primenu i jedinstvenost doziranja. Jedinična dozna forma koja se ovde koristi odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinične doziranje, svaka jedinica koja sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka izračunatog da bi proizvela željeni terapeutski efekat u saradnji sa zahtevanim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih jediničnih doznih formi su tablete (uključujući tablete sa tablama ili obložene tablete), kapsule, pilule, pakovanja u prahu, oblice, supozitorije, injekciona rastvore ili suspenzije i slično, čajne kašičice, supine kašike njihove odvojene višeslojeve.
[0133] Pošto su jedinjenja prema pronalasku oralno primenljiva jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje obuhvataju pomoćna jedinjenja za oralnu upotrebu su naročito potrebna.
[0134] U cilju povećanja rastvorljivosti i / ili stabilnosti jedinjenja Formule (I) u farmaceutskim kompozicijama, može biti poželjno koristiti α -, β- ili γ -ciklodekstrine ili njihove derivate, naročito hidroksialkil supstituisane ciklodekstrine, tj.2-hidroksipropil- β -ciklodekstrin ili sulfobutil- β -ciklodekstrin. Takođe, ko-rastvarači kao što su alkoholi mogu poboljšati rastvorljivost i / ili stabilnost jedinjenja prema pronalasku u farmaceutskim kompozicijama.
[0135] Tačna doza i učestalost administracije zavise od određenog jedinjenja Formule (I) koje se koristi, specifičnog stanja koji se leči, težine stanja koji se tretira, starosti, težine, pola, obima poremećaja i opšteg fizičkog stanja određenog pacijenta, kao i od drugih lekova koje pojedinac može uzimati, što je dobro poznato stručnjacima. Nadalje, očigledno je da se navedena efektivna dnevna količina može smanjiti ili povećati u zavisnosti od odgovora tretiranog subjekta i / ili u zavisnosti od procene lekara koji propisuje jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0136] U zavisnosti od načina primene, farmaceutska kompozicija će sadržati od 0,05 do 99 težine%, poželjno od 0,1 do 70 težine%, poželjnije od 0,1 do 50 težine% aktivnog sastojka, i od 1 do 99,95% težine, poželjno od 30 do 99,9 težine.%, poželjnije od 50 do 99,9 težine% farmaceutski prihvatljivog nosača, svi procenti se baziraju na ukupnoj težini kompozicije.
[0137] Količina jedinjenja Formule (I) koja se može kombinovati sa materijalom nosača za proizvodnju jediničnog doznog oblika variraće zavisno od tretirane bolesti, vrste sisara i određenog načina primene. Međutim, kao opšti vodič, pogodne jedinične doze jedinjenja iz ovog pronalaska mogu poželjno, na primer, da sadrže između 0.1 mg do oko 1000 mg aktivnog jedinjenja. Poželjna jedinična doza je između 1 mg i oko 500 mg. Poželjnija jedinična doza je između 1 mg i oko 300 mg. Još poželjnija jedinična doza je između 1 mg i oko 100 mg. Takve jedinične doze mogu se davati više od jednom dnevno, na primer, 2, 3, 4, 5 ili 6 puta dnevno, ali poželjno 1 ili 2 puta dnevno, tako da je ukupna doza odrasle osobe od 70 kg bude u opsegu od 0,001 do oko 15 mg po kg težine subjekta po primeni. Poželjna doza je od 0,01 do oko 1,5 mg po težini subjekta po primeni, a takva terapija može se produžiti tokom nekoliko nedelja ili meseci, a u nekim slučajevima i godina. Međutim, razume se da će specifični nivo doze za bilo kog određenog pacijenta zavisiti od različitih faktora uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koji se koristi; starost, telesna težina, opšte zdravlje, pol i dijeta osobe koja se leči; vreme i način primene; stopa izlučivanja; drugi lekovi koji su prethodno bili primenjivani; i ozbiljnost određene bolesti koja se tretira, kao što je dobro poznato od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
[0138] Tipična doza može biti jedna tableta od 1 mg do oko 100 mg ili od 1 mg do oko 300 mg uzeta jednom dnevno, ili, više puta dnevno, ili kapsula ili tableta sa jednim vremenom oslobađanja uzeta jednom dnevno koja sadrži proporcionalno veći sadržaj aktivnog sastojka. Efekat vremenskog oslobađanja može se dobiti pomoću kapsulnih materijala koji se rastvaraju pri različitim pH vrednostima, kapsulama koje se polako oslobađaju osmotskim pritiskom ili bilo kojim drugim poznatim sredstvima kontrolisanog oslobađanja.
[0139] U nekim slučajevima može biti neophodno da se u nekim slučajevima koriste doze izvan ovih opsega što će biti očigledno stručnjacima. Dalje, primećuje se da će lekar ili kliničar znati kako i kada započeti, prekinuti, prilagoditi ili prekinuti terapiju u vezi sa individualnim odgovorom pacijenta.
[0140] Kao što je već pomenuto, pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenja prema pronalasku i jedan ili više drugih lekova za upotrebu kao lek ili za upotrebu u lečenju, prevenciji, kontroli, poboljšanju ili smanjenju rizika od oboljenja ili uslova za koje jedinjenja Formule (I) ili drugi lekovi mogu biti korisni. Upotreba takvog sastava za proizvodnju medikamenta, kao i upotreba takvog sastava za proizvodnju leka u lečenju, prevenciji, kontroli, ublažavanju ili redukciji rizika od bolesti ili stanja za koje su jedinjenja Formule ( I) ili drugi lekovi takođe moguće korisni. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju jedinjenja prema predmetnom pronalasku i dodatnog leka izabranog iz grupe antipsihotika; NMDA receptorski antagonisti (npr. Memantin); NR2B antagonisti; inhibitori acetilholinesteraze (npr. donepezil, galantamin, fizostigmin i rivastigmin) i / ili inhibitori ponovnog preuzimanja antidepresivnih neurotransmitera. naročito se ovaj pronalazak odnosi i na kombinaciju jedinjenja prema predmetnom pronalasku i antipsihotike, ili kombinaciji jedinjenja prema predmetnom pronalasku i memantina i / ili NR2B antagonista. Predmetni pronalazak takođe se odnosi na takvu kombinaciju radi upotrebe u lečenju. Predmetni pronalazak se odnosi i na proizvod koji sadrži (a) jedinjenje prema predmetnom pronalasku, njegov N-oksid, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat, naročito njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat, i (b) dodatnu komponentu izabranu od antipsihotika, antagonista NMDA receptora (npr. Memantin), NR2B antagonista, inhibitora acetilholinesteraze i / ili inhibitora ponovnog uzimanja neurotransmitera, kao kombinovanog preparata za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u tretmanu ili prevenciji stanja kod sisara, uključujući i čoveka, čiji tretman ili prevencija je pogođen ili olakšan neuromodulatornim efektom mGluR2 alosterskih modulatora, naročito negativnih mGluR2 alosterskih modulatora. Još naročito , dodatna komponenta (b) je izabrana od antipsihotika ili memantina i / ili NR2B antagonista. Različiti lekovi takvih kombinacija ili proizvoda mogu se kombinovati u jedinstvenom preparatu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, ili mogu pojedinačno biti prisutni u odvojenom preparatu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima.
[0141] Svrha narednih primera je da ilustruju ali ne i ograniče raspon predmetnog pronalaska.
Hemija
[0142] Nekoliko metoda za pripremu jedinjenja pronalaska su prikazane u narednim primerima. Ako nije drugačije naznačeno, svi startni materijali su dobijeni iz komercijalnih zaliha i korišćeni bez dalje purifikacije.
[0143] U daljem tekstu, "Boc" ili "BOC" označava terc-butiloksikarbonil; "CI" označava hemijsku jonizaciju; "DAD" označava detektor diode; "THF" označava tetrahidrofuran;
"TEA" označava trietilamin; "DIPE" znači diizopropiletar; "DMF" znači N, N-dimetilformamid; "Et2O" znači dietiletar; "EtOAc" označava etil acetat; "DCM" označava dihlormetan; "DMSO" označava dimetilsulfoksid; "L" znači litar; "LRMS" označava spektrometriju mase / spektru niske rezolucije; "HATU" označava 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat; "HPLC" označava tečnu hromatografiju visokih performansi; "HRMS" označava masovnu spektrometriju / spektru visoke rezolucije; "mL" ili "ml" označava mililitar; " NH4Ac " označava amonijum acetat; "EtOH" znači etanol; "ES" označava elektrosprej; "iPrOH" znači izopropanol; " iPrNH2" znači izopropilamin; "MeOH" znači metanol; "Eq" znači ekvivalent (i); "RP" označava reverznu fazu; "Rt" označava sobnu temperaturu; "M.p." označava tačku topljenja; "Min" znači minuta; "h" znači sat (i); "s" znači sekund (a); "TOF" označava vreme letenja; "QTOF" označava Quadrupole-Time of Flight; "sat." znači zasićeno; "SFC" označava superkritičnu tečnu hromatografiju; "sol." označava rastvor.
[0144] Mikrotalasima asistirirane reakcije su izvedene u jedan-režim reaktoru: Initiator ™ Sikti EKSP mikrotalasni reaktor (Biotage AB), ili u multimodnom reaktoru: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
[0145] Hromatografija tankog sloja (TLC) se odvija na silicijumskom gelu 60 F254 ploče (Merck) korišteći rigidne. Hromatografija otvorenih kolona se odvija na silicijumskom gelu, veličina čestica 60 Å, mesh = 230-400 (Merck) korišćenjem standardnih tehnika.
[0146] Automatska hromatografija sa fleš kolonom vršena je pomoću kertridža spremnih na povezivanje, na nepravilnom silicijumskom gelu, veličina čestica 15-40 mm (uobičajene faze za jednokratnu upotrebu) na različitim fleš sistemima: bilo SPOT ili LAFLASH sistemima od Armen Instrumenta ili PuriFlash® 430evo sistema iz Interchim-a, ili 971-FP sistema iz Agilent-a, ili Isolera 1 SV sistema iz Biotage-a.
[0147] Nuklearna magnetna rezonanca (NMR): za broj jedinjenja,<1>H NMR spektri su zabeleženi na Bruker Avance III, na Bruker DPX-400 ili Bruker AV-500 spektrometar sa standardnim pulsnim sekvencama, koji rade na 400 MHz i 500 MHz, respektivno. Hemijske smene (δ) su prijavljene u delovima na milion (ppm) prema tetrametilsilanu (TMS), koji je korišćen kao interni standard.
Sinteza intermedjarnih jedinjenja
Intermedijer 1 (I-1)
2H-Pirazol-3-karbokslična kiselina etil estar (I-1)
[0148]
[0149] U rastvor 1-H-pirazol-3-karboksilne kiseline (1.93 g, 17.22 mmol) u EtOH (20 mL) doda se sumporna kiselina (10 mL, 187.6 mmol). Smeša je mešana na 90 °C tokom 15 časova. Tada je bilo dozvoljeno da se ohladi do rt i rastvarači su evaporisani u vakuumu. Ostatak se sipa u vodu i rastvor se bazira sa K2CO3 i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je evaporisan u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-1 kao bela čvrsta supstanca (2.28 g, 93% čistoće, 94%), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja .
Intermedijer 2 (I-2)
4-Jodo-2H-pirazol-3-karboksilična kiselina ethil estar (I-2)
[0150]
[0151] Intermedijer I-1 (100 g, 0,68 mol), N-jodosukcinimid (213,5 g, 0,95 mol) rastvoren je u DCM (2 L). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Smeša je tretirana sat. sol. Na2S2O3i sat. sol. Na2CO3i ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je evaporisan u vakuumu da bi se dobilo intermedijsko jedinjenje I-2 kao bela čvrsta supstanca (160 g, 85%).
Intermedijer 3 (I-3)
(2R-Hidroksi-propil)-karbamidna kiselina terc-butil estar (I-3)
[0152]
[0153] U mešani rastvor (R)-(-)-1-amino-2-propanola u DCM (50 mL) dodaje se di-terc-butil dikarbonat (58.1 g, 266.3 mmol) u DCM (50 mL) na 0 °C pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Smeša je razređena sa hladnom vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarači su evaporisani u vakuumu da bi se dobio intermedijer I-3 kao bezbojno ulje (47 g, qvant.). Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 4(I-4)
(2S-Hidroksi-propil)-karbamična kiselina terc-butil estar (I-4)
[0154]
[0155] Intermedijerno jedinjenje I-4 je sintetizovano sličnim pristupom opisanim za intermedijer I-3. Polazeći od (S)-(-)-1-amino-2-propanola (3 mL, 38.1 mmol), intermedijerno jedinjenje I-4 dobijeno je kao bezbojno ulje (6.13 g, 89% čistoće, 82%), nakon učvršćenja na sobnoj temperaturi.
Intermedijer 5 (I-5)
(2-Hidroksi-propil)-karbamična kiselina terc-butil estar (I-5)
[0156]
[0157] Intermedijerno jedinjenje I-5 je sitetizovano prema sličnom pristupu opisanom za intermedijer I-3. Počevši od 1-amino-2-propanola (3 mL, 38.1 mmol), intermedijerno jedinjenje I-5 je dobijeno kao bezbojno ulje (6.69 g, 98%).
Intermedijer 6 (I-6)
2-(2-terc-Butoksikarbonilamin-1S-metil-etil)-4-jodo-2H-pirazol-3-karbokslična kiselina etil estar (I-6)
[0158]
[0159] U mešani rastvor intermedijara I-2 (3 g, 11,28 mmol), intermedijara I-3 (4,44 g, 22,55 mmol) i trifenilfosfina (5,32 g, 20,3 mmol) doda se di-terc-butil azodikarboksilat (4,67 g, 20,3 mmol) u THF (56 mL) pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h.
Rastvarač je evaporisan u vakuumu a sirovi proizvod je triturisan sa DIPE. Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u heptanu 0/100 do 30/70). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači su upareni u vakuumu da bi se dobilo međuproizvod jedinjenje I-6 kao bezbojno ulje (4,9 g, 91% čistoće, 93%).
Intermedijer 7 (I-7)
2-(2-terc-Butoksikarbonilamino-1R-metil-etil)-4-jodo-2H-pirazol-3-karbokilična kiselina etil estar (I-7)
[0160]
[0161] Intermedijerno jedinjenje I-7 je sintetisano prema sličnim procedurama opisanim za intermedijer I-6. Počevši od intermedijera I-2 (1.18 g, 4.44 mmol) i intermedijera I-4(1.75 g, 8.87 mmol), intermedijerno jedinjenje I-7 se dobije kao bela čvrsta materija sa dve frakcije (790 mg, 41 %) i (900 mg, 86% čistoća, 41 %).
Intermedijer 8 (I-8)
2-(2-terc-Butoksikarbonilamino-1-metil-etil)-4-jodo-2H-pirazole-3-karboksilična kiselina etil estar (I-8)
[0162]
[0163] Intermedijerno jedinjenje I-8 je sintetisano prema sličnim procedurama opisanim za intermedijer I-6. Počevši od intermedijera I-2 (2.87 g, 10.79 mmol) i intermedijera I-5 (3.78 g, 21.6 mmol), intermedijerno jedinjenje I-8 je dobijeno kao bezbojno ulje (3.46 g, 75%).
Intermedijer 9 (I-9)
2-(2-terc-Butoksikarbonilamino-ethil)-4-jodo-2H-pirazol-3-karbokslična kiselina etil estar (I-9)
[0164]
[0165] Intermedijerno jedinjenje I-9 je sintetisano prema sličnim procedurama opisanim za intermedijer I-6. Počevši od intermedijera I-2 (3.18 g, 11.95 mmol) i N-(tercbutoksikarbonil)etanolamina (3.78 g, 23.9 mmol), intermedijerno jedinjenje I-9 je dobijeno kao bezbojno ulje (3.46 g, 75%).
Intermedijer 10 (I-10)
2-(2-terc-Butoksikarbonilamino-1S-metil-etil)-2H-pirazol-3-karbokslična kiselina etil estar (I-10)
[0166]
[0167] Intermedijerno jedinjenje I-10 je sintetisano prema sličnim procedurama opisanim za intermedijer I-6. Počevši od intermedijera I-1 (25.82 g, 184.25 mmol) i intermedijera I-3 (47.16 g, 239.5 mmol), intermedijerno jedinjenje I-10 je dobijeno kao žuto ulje (123 g, quant) koje je korišćeno bez prečišćavanja u narednim koracima.
Intermedijer 11 (I-11)
2-(2-Amino-1S-metil-etil)-4-jodo-2H-pirazol-3-karbokslična kiselina etil estar hidrohloridna so (I-11)
[0168]
[0169] 4M rastvoru HCl u 1,4-dioksanu (10 mL, 40 mmol) dodat je u rastvor intermedijara I-6 (4.2 g, 9.63 mmol) u acetonitrilu (20 mL). Smeša je mešana na 80 °C tokom 2 časa.
Rastvarač je evaporisan u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-11 (3.5 g, 97%).
Intermedijer 12 (I-12)
2-(2-Amino-1S-metil-etil)-2H-pirazol-3-karbokslična kiselina etil estar hidrohloridna so (I-12)
[0170]
[0171] Intermedijerno jedinjenje I-12 je sintetisano prema sličnim procedurama opisanim za intermedijer I-11. Počevši od intermedijera I-10 (54.79 g, 184.25 mmol) i 4M rastvora HCl u 1,4-dioksanu (415 mL, 1.66 mol), intermedijerno jedinjenje I-12 je dobijeno kao bela čvrsta materija (32.5 g, 82% čistoća, 75%) koja je bez daljeg prečišćavanja korišćena u narednom koraku.
Intermedijer 13 (I-13)
3-Jodo-7S-metil-6,7-dihidro-5H-pirazol[1,5-a]pirazin-4-ona (I-13)
[0172]
[0173] Intermedijer I-11 kao sol HCl (180 g, 350.4 mmol) je rastvoren u sat. sol. NaHCO3 (2 L). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski slojevi su odvojeni, osušeni (Na2SO4), filtrirani i rastvarači su evaporisani u vakuumu. Tada je ostatak ispran terc-butil metil etrom da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-13 (92 g, 90%),mp 182.6-186.1°C.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 3.26 -3.35 (m, 1 H) 3.57 -3.71 (m, 1 H) 4.44 -4.60 (m, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 8.26 (br. s., 1 H). LC-HRMS (ESI+) Calculated for C7H8IN3O (M+H)<+>: 277.9790, Found: m/z 277.9796 (+0.6mDa), Rt = 0.76 min (Metod 13, vidi tabelu 2).[α] = 11.7° (589 nm,C 1.00 w/v %, CH3OH, 25 °C).
Intermedijer 13a (I-13a)
(7S)-3-Bromo-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirazol[1,5-a]pirazin-4-ona (I-13a)
[0174]
[0175] Intermedijer 13a je pripremljen u 71% prinosu prateći opšti opis sinteze odigranoj u velikom delu:
Smeša metil 4-bromo-1H-pirazol-5-karboksilata (ovde navedena) "pirazol SM" (1 eq.), Trifenilfosfina (1,2 eq.), I-3 (1,2 eq.) i anhidrovanog THF (15 mL / g pirazola SM) pod azotom je ohlađen na 5-10 °C. Di-terc-butil azodikarboksilat (1,2 eq.) je dodat u porcijama na 5-15 °C pod azotom. Rastvor je zagrejan na 20-30 °C i mešan na 20-30 °C u trajanju od 2-3 sata. Dobijeni rastvor je koncentrovan i koevaporisan sa izopropil acetatom da bi se uklonio THF da bi se dobio rastvor sirovog 4-bromo-l -[(lS)-1 -[[(l, l-dimetiletoksi) karbonil] amino] etil] 1H-pirazol-5-karboksilne kiseline I-6a u izopropil acetatu (20 mL / g pirazola SM). Do rastvora I-6a je ispaljen HCl gas na 15-30 °C sve dok se ne završi cepanje Boc zaštitne grupe. Suspenzija je propuštena gasom azota da bi se uklonila većina HCl gasa. Suspenzija je koncentrovana do zapremine od oko 5 mL / g pirazola SM ispod 50 ° C, a zatim je ostatku dodat izopropil acetat (15 mL / g pirazola SM). Dodata je voda (10 mL / g pirazola SM) na 10-20 °C. Smeša je mešana na 10-20 °C tokom 20-30 min. Smeša je filtrirana i vodeni sloj je odvojen. Organski sloj je ekstrahovan vodom (2 mL / g pirazola SM).
Kombinovani vodeni slojevi su isprani izopropil acetatom (2 k 10 ml / g pirazola SM) da bi se uklonio ostatak trifenilfosfin oksida. I-IIa je dobijen kao vodeni rastvor (6.25 mL / g pirazola SM). U vodeni rastvor I-11a dodato je kalijum karbonat (~ 1 g / g pirazola SM) da se prilagodi pH = 8-9 na 10-25 °C. Smeša je mešana na 10-25 °C tokom 5-6 sati, a čvrsta I-13a precipitirana. Suspenzija je ohlađena na 5-10 °C i mešana na 5-10 °C tokom 2-3 h, zatim je filtrirana i isprana vodom (1 mL / g pirazola SM) i heptanima (1 mL / g pirazola SM) , Zatim osušena pod vakuumom na 40-45 °C da bi se dobio I-13a kao bela čvrsta supstanca,mp. 196.12 °C.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.61 (d, J=6.36 Hz, 3 H) 3.48 (ddd, J=12.72, 7.22, 2.60 Hz, 1 H) 3.75 -3.84(m, 1 H) 4.49 -4.59 (m, 1 H) 6.54(br. s., 1 H) 7.56 (s, 1 H). LC-HRMS (ESI+) Calculated for C7H8BrN3O (M+H)<+>: 229.9929, Found: m/z 229.9931 (+0.2mDa), Rt = 0.62 min (Method 13, see table 2).[α] =+25.2° (589 nm,C 0.53 w/v %, DMF, 20 °C).
Intermedijer 14(I-14)
7S-Metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-14)
[0176]
[0177] Intermedijerno jedinjenje I-14 je sintetisano prema sličnim procedurama opisanim za intermedijer I-13. Počevši od intermedijera I-12 (32.5 g, 139.1 mmol), intermedijerno jedinjenje I-14 je dobijeno kao čvrsta supstanca (14.8 g, 70%).
Intermedijer 15 (I-15)
3-Jodo-7R-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-15)
[0178]
[0179] U rastvor intermedijara I-7 (0,78 g, 1,84 mmol) u CH3CN (8,3 mL) dodat je 4M rastvor HCl u 1,4-dioksanu (2.3 mL, 9.2 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 7 h. Nakon uklanjanja Boc protekcije, deo rastvarača je evaporisan u vakuumu i rastvor je baziran sa sat. sol. NaHCO3. Smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski slojevi su odvojeni, osušeni (MgSO4), filtrirani i rastvarači evaporisani u vakuumu. Čvrsta supstanca je triturirana sa DIPE da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje I-15 kao bela čvrsta supstanca (0.42 g, 82%).
Intermedijer 16 (I-16)
3-Jodo-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-16)
[0180]
[0181] Intermedijerno jedinjenje I-16 je sintetisano prema sličnim procedurama opisanim za intermedijer I-15. Počevši od intermedijera I-8 (3.46 g, 8.17 mmol), intermedijerno jedinjenje I-16 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (1.87 g, 82%).
Intermedijer 17 (I-17)
3-Jodo-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-17)
[0182]
[0183] Intermedijerno jedinjenje I-17 je sintetisano prema sličnim procedurama opisanim za intermedijer I-15. Počevši od intermedijera I-9 (4.89 g, 11.95 mmol), intermedijerno jedinjenje I-17 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (1.87 g, 59%).
Intermedijer 18 (I-18)
7S-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-18) [0184]
[0185] Pd(PPh3)4(0.33 g, 0.29 mmol) je dodato u mešanu suspenziju međuproizvoda I-13 (1,6 g, 5,77 mmol) i 2-pikolin-4-borne kiseline (0,95 g, 6,93 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) i sat. sol. NaHCO3(4 mL) u zaptivenoj cevi pod azotom. Smeša je mešana na 100 °C tokom 16 h. Tada je smeša razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarač evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, MeOH u DCM 0/100 do 6/94). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači su evaporisani u vakuumu da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje I-18 kao bela čvrsta supstanca (1 g, 71%),mp 173.20 °C.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.67 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 3.52 (ddd, J=12.79, 7.15, 2.89 Hz, 1 H) 3.84(dt, J=12.72, 4.00 Hz, 1 H) 4.57 -4.66 (m, 1 H) 6.10 (br. s., 1 H) 7.51 (dd, J=5.20, 1.44 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.50 (d, J=5.20 Hz, 1 H). LC-HRMS (ESI+) Calculated for C13H14IN4O (M+H)<+>: 243.1246, Found: m/z 243.1250 (+0.4mDa), Rt = 0.82 min (Method 13, see table 2).[α] = 32.8 ° (589 nm,C 0.52 w/v %, DMF, 20 °C).
[0186] Intermedijer I-18 je alternativno pripremljen u udelu od 70% prema sledećim oštim opisima sineze odigrane na velikom obimu:
Smeša I-13a (1 eq.), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-piridin (1,1 eq.), kalijum fosfat (2 eq.), DME (7,5 ml / g I-13a) i prečišćena voda (2,5 ml / g I-13a) je evakuisana i napunjena azotom 3 puta. U jednoj porciji pod azotom su dodati trifenilfosfin (0,261 eq.) i paladijum (II) acetat (0,131 eq.). Smeša je evakuisana i napunjena azotom ponovo 3 puta, zagrevana je na 75-80 °C i mešana na 75-80 °C u toku 12-15 sati pod azotom. Vodeni sloj je odvojen na 60-70 °C i odbačen, a zatim u organski sloj dodata voda (8 mL / g I-13a). DME je uklonjen koncentracijom ispod 40 °C. Dodat je izopropil acetat (15 mL / g I-13a), pH mešavine je podešena na 1-2 sa konc. HCl. Smeša je filtrirana i filter kolač je ispran vodom (1 mL / g I-13a), vodeni sloj je odvojen i organski sloj je ekstrahovan sa vodom (2 mL / g I-13a). Kombinovani vodeni slojevi su isprani sa izopropil acetatom (2 k 15 mL / g I-13a ). Vodeni sloj je koncentrovan da bi se uklonio ostatak DME i izopropil acetat. Dodato je MTBE (2 mL / g I-13a) i smeša je ohlađena na 0-5 ° C, mešana na 0-5 °C tokom 2-3 h. I-18 je filtriran, ispran hlađenom vodom (1 mL / g I-13a) i osušen u vakuumu na 45-50 °C da bi se dobio I-18 kao sivo bela čvrsta supstanca.
Intermedijer 19 (I-19)
7R-Metil-3-(2-metil-piridin-4-yl)-6,7-dihidro-SH-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-19) [0187]
[0188] Intermedijerno jedinjenje I-19 je sintetisano prema sličnim procedurama opisanim za intermedijer I-18. Počevši od intermedijera I-15 (0.62 g, 2.24 mmol), intermedijerno jedinjenje I-19 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0.38 g, 70%).
Intermedijer 20 (I-20)
7-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-20)
[0189]
[0190] Intermedijerno jedinjenje I-20 je sintetisano prema sličnim procedurama opisanim za intermedijer I-18. Počevši od intermedijera I-16 (846 mg, 3.05 mmol), intermedijerno jedinjenje I-20 je dobijeno kao žućkasta čvrsta supstanca (585 mg, 79%).
Intermedijer 18 (I-18) i intermedijer 19 (I-19)
7S-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-18) i 7R-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-19).
[0191]
[0192] Intermedijer I-20 (975 mg, 4.02 mmol) je očišćen RP HPLC (Stacionarna faza: iregularan goli silicijum 40 g), Mobilna faza: 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH) zatim hiralnim SFC ((Stacionarna faza: CHIRALCEL® OD-H 5 µm 250x20mm), (Mobilna faza: 75% CO2, 25% iPrOH (0.3% iPrNH2)) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-18 (390 mg) i intermedijerno jedinjenje I-19 (395 mg).
Intermedijer 21 (I-21)
3-(2-Metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-21)
[0193]
[0194] Intermedijerno jedinjenje I-21 je sintetisano prema sličnim procedurama opisanim za intermedijer I-18. Počevši od intermedijera I-17 (908 mg, 3.45 mmol), intermedijerno jedinjenje I-21 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0.5 g, 63%).
Intermedijer 22 (I-22)
7S-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-22) [0195]
[0196] Smeša intermedijera I-14(5 g, 33,01 mmol), bakar (I) jodida (3,78 g, 19,85 mmol) i K2CO3(9,14 g, 66,15 mmol) u toluenu (150 mL) je ispirana azotom nekoliko minuta. Zatim su dodati 4-bromobenzotrifluorid (9.3 mL, 66.1 mmol) i N, N'-dimetiletilendiamin (2.1 mL, 19.8 mmol). Smeša je mešana pod azotom na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta i zatim mešana na 100 °C tokom 16 časova. Zatim je dodato DMF (20 mL) i smeša je mešana na 100 °C tokom 8 h. Zatim voda, konc. sol. amonijaka i DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarači evaporisani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u DCM 0/100 do 50/50). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači su evaporisani u vakuumu da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje I-22 kao bledo žuto ulje (9,6 g, 98%).
Intermedijer 23 (I-23)
3-Jodo-7S-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-23)
[0197]
[0198] U rastvor intermedijera I-22 (19,2 g, 65,0 mmol) i amonijum cerijum (IV) nitrata (24,95 g, 45,5 mmol) u acetonitrilu (350 mL) dodat je jod (11,55 g, 45,5 mmol). Smeša je mešana na 70 °C tokom 1 h. Zatim se smeša razblaži sa EtOAc i opere sat. sol. Na2S2O3 i slanim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarači su evaporisani u vakuumu. Ostatak je staložen sa DIPE i zatim prečišćen kratkom kolonskom hromatografijom (silicijum, DCM), zatim fleš hromatografijom na koloni (silicijum, DCM u heptanu 50/50 do 100/0). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači su evaporisani u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-23 kao čvrsta supstanca (24,8 g, 90%).
Intermedijer 24(I-24)
2-Amino-piridin-4-borna kiselina (I-24)
[0199]
[0200] U 2-dicikloheksilfosfino-2 ', 6'-dimetoksibifenil (0,38 g, 0,93 mmol) dodata je 2-amino-4-hloropiridin (3g, 23,34 mmol) u smešu bis (pinakolato) diborona (17,78 g, 70,01 mmol) , tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0) (0.21 g, 0.23 mmol) i kalijum acetat (3.89 g, 39.67 mmol) u 1,4-dioksanu (78 mL) u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana na 100 °C tokom 3 h. Vruća reakciona smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i isprana sa EtOAc.
Organski sloj je evaporisan u vakuumu. Ostatak je precipitiran sa DIPE da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-24 kao bela čvrsta supstanca (5,84 g, quant.) koja je korišćena u sledećem reakcionom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 25 (I-25)
3-(2-Metoksi-piridin-4-il)-7S-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-25)
[0201]
[0202] Pd(PPh3)4(0,42 g, 0,36 mmol) je dodat u mešanu suspenziju intermedijera I-13 (2 g, 7,22 mmol) i 2-metoksipiridin-4-borne kiseline (1,77 g, 11,55 mmol) u 1,4 -dioksan (16 mL) i sat. sol. NaHCO3(8 mL) u zaptivenoj cevi pod atmosferom azota. Smeša je mešana na 100 °C tokom 3 dana. Tada je smeša razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarač evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, MeOH u DCM 0/100 do 6/94). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači evaporisani u vakuumu da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje I-25 kao bledo braon čvrsta supstanca (1,6 g, 86%).
Intermedijer 26 i finalno jedinjenje 215 (I-26 i Co. No.215)
3-(2-Hloro-piridin-4-il)-7S-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-dihidro-SH-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-26 i Co. No.215)
[0203]
[0204] Ova reakcija je podijeljena u četiri serije u kombinovanu ukupnu količinu koja je ovde navedena i kombinovana za preradu i prečišćavanje. Pd(PPh3)4(401 mg, 0.35 mmol) je dodat u mešanu suspenziju intermedijara I-23 (2.92 g, 6.94 mmol) i 2-hloropiridin-4-borne kiseline (1.42 g, 9.02 mmol) u 1,4 -dioksan (39 mL) i sat. sol. NaHCO3(19.5 mL). Smeša je mešana na 150 °C tokom 10 min pod mikrotalasnom zračenjem. Tada je smeša razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarač evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u DCM 0/100 do 20/80). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači su evaporisani u vakuumu da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje I-26 kao žuta čvrsta supstanca (1,84 g, 65%).
Intermedijer 27 (I-27)
7S-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-(2-vinil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-27)
[0205]
[0206] Pd(PPh3)4(51 mg, 0.044 mmol) je dodat u mešanu suspenziju međuproizvoda I-26 (600 mg, 1.48 mmol) i pinakolestera vinilboronske kiseline (0.325 mL, 1.92 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i sat. sol. NaHCO3 (5 mL). Smeša je mešana na 150 °C tokom 15 min pod mikrotalasnom zračenjem. Tada je smeša razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM.
Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarač evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u DCM 0/100 do 30/70). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači su evaporisani u vakuumu da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje I-27 kao žuto ulje (0.53 g, 90%).
Intermedijer 28 (I-28)
Etil 2-[1-[(terc-butoksikarbonilamino)metil]-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-etil]-4-jodopirazol-3-karboksilat (I-28)
[0207]
[0208] U mešani rastvor etil estra 4-jodo-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (1.26 g, 4.74 mmol),[3-(terc-butildimetilsilaniloksi) je dodat di-terc-butil azodikarboksilata (1.97 g, 8.53 mmol)-2-hidroksipropil] karbaminske kiseline (2.90 g, 9.48 mmol) i trifenilfosfina (2.24 g, 8.53 mmol) u THF (23.6 mL) u atmosferi azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2,5 h. Rastvarač je evaporisan i ostatak je tretiran sa DIPE. Čvrsta supstanca (Ph3PO) je odfiltrirana i filtrat je evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, DCM u Heptanu 50/50 do 100/0, zatim EtOAc u DCM 0/100 do 3/97). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-28 (2.57 g, 98%) kao bezbojno ulje.
Intermedijer 29 (I-29)
Etil 2-[1-(aminometil)-2-hidroksi-etil]-4-jodo-pirazole-3-karboksilat hidrohloridne soli (I-29)
[0209]
[0210] Hdrohloridna kiselina (4 M in 1,4-dioxane, 5.80 mL, 23.21 mmol) je dodata promešanom rastvoru intermedijera I-28 (2.57 g, 4.64 mmol) u CH3CN (21 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperature 1h. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-29 (1.69 g) kao bež čvrsta supstanca koja se koristila u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 30 (I-30)
7-(Hidroksimetil)-3-jodo-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-30)
[0211]
[0212] TEA (1.38 mL, 9.93 mmol) je dodat u mešani rastvor intermedijera I-29 (1.68 g, 4.48 mmol) u DMF (16.8 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Smeša je tretirana sat.
sol. NaHCO3 i EtOAc i filtrirana. Filtrat je podeljen između vode i EtOAc i ekstrahovan sa EtOAc i EtOAc / THF. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silikata, MeOH u DCM 0/100 do 20/80). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-30 (0,88 g, 67%) kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijer 31 (I-31)
7-(Hidroksimetil)-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-31)
[0213]
[0214] Pd(PPh3)4(134 mg, 0.12 mmol) je dodat u mešanu suspenziju međuproizvoda I-30 (0,88 g, 3,00 mmol) i 2-pikolin-4-borne kiseline (658 mg, 3,00 mmol) u 1,4-dioksanu (15,4 mL) i sat. aq. NaHCO3 (10 mL) u atmosferi azota. Smeša je mešana na 90 °C tokom 16 h. Zatim su dodat na dodatni 2-pikolin-4-boronska kiselina (263 mg, 1.20 mmol) i Pd(PPh3)4(35 mg, 0.03 mmol) na sobnoj temperaturi i pod azotom. Smeša je mešana na 100 °C tokom 7 h. Zatim se smeša razblaži vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarači su evaporisani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, MeOH u DCM 0/100 do 10/90). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-31 (347 mg, 45%) kao bledo narandžasto čvrsta supstanca.
Intermedijer 32 (I-32)
7-(Hidroksimetil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-32)
[0215]
[0216] Paladijum 10% na uglju (907 mg, 0.0.853 mmol) dodat je u rastvor intermedijera I-30 (2.5 g, 8.53 mmol) i TEA (4.74 mL, 34.12 mmol) u DMF (125 mL) u atmosferi azota. Smeša je hidrogenizovana (pri atmosferskom pritisku) na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je filtrirana kroz jastuk dijatomejske zemlje i ostatak je ispran MeOH i 7M rastvorom amonijaka u MeOH. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je tretiran malom količinom vode i ekstrahovan sa EtOAc / THF. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-32 (1.4 g, količinski) kao smeđe ulje.
Intermedijer 33a (I-33a) i intermedijer 33b (I-33b)
(7S)-7-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksiaborolan-2-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-33a) i[(7S)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo-[1,5-a]pirazin-3-il]borna kiselina (I-33b)
[0217]
[0218] Kompleks izopropilmagnezijum hlorida litijum hlorida (1.3M rastvor, 32.9 mL, 42.7 mmol) je dodat u kapima u izmešani rastvor intermedijara I-23 (10 g, 23.7 mmol) i 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (9,7 mL, 47,5 mmol) u anhidrovanom THF (100 mL) na -25 °C u atmosferi azota. Smeša je mešana 30 min na -25 °C. Zatim je reakcija ugašena sa 10% NH4Cl aq sol. i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarači evaporisani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika, MeOH u DCM 0/100 do 3/97). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači su evaporisani u vakuumu. Sirovi proizvod je titriran sa DIPE, filtriran i osušen da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-33a (6.4 g, 64%) kao bela čvrsta supstanca. Rastvor i nečiste frakcije iz prečišćavanja stuba kombinuju i rastvaraju fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u Heptanu 30/70 do 70/30). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači su evaporisani u vakuumu. Proizvod je tretiran u DIPE / Heptanu, filtriran i osušen da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-33b (1 g, 10%) kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijeri I-34 do I-37
[0219] Sledeći intermedijeri su sintetizovani praćenjem analogne sintetičke procedure kao u slučaju intermedijera 22.
Intermedijer 38 i finalno jedinjenje 170
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-metil-3-(2-metil-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-6,7-dihidropirazolo[l,5-a]pirazin-4-ona (I-38 i Co. No.170)
[0220]
[0221] 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (2.03 g, 11.77 mmol) dodata je u mešanom rastvoru intermedijara I-34(2.28 g, 5.88 mmol) u DCM (37 mL) na 0 °C. Smeši je dopušteno da dostigne sobnu temperaturu i mešana je na sobnoj temperaturi 2 h. Smeša je tretirana sa sat sol. Na2CO3 i razblaženi sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarači su upareni u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-38 (1.84 g, 77%) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 39 (I-39)
4-[(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]piridin-2-karbaldehid (I-39)
[0222]
[0223] Mangan dioksid je (2,39 g, 27,57 mmol) dodat u rastvor konačnog jedinjenja 125 (E-14) (1,11 g, 2,75 mmol) u hloroformu (11,7 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, na 60 °C tokom 5 h, a zatim na sobnoj temperaturi 16 h. Zatim je smeša filtrirana kroz dijametar dijatomejske zemlje i isprana sa DCM. Rastvarač je evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u DCM 0/100 do 50/50). Željene frakcije su sakupljene i evaporisane u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-39 (537 mg, 48%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Intermedijer 40 (I-40)
[0224] Naredni intermedijer je sintetisan praćenjem analogne procedure za sintetisanje kao kod intermedijera 39.
Intermedijer 41 (I-41)
tert-Butil 4-(5-hloro-2-piridil)piperazin-1-karboksilat (I-41)
[0225]
[0226] Smeša 2-bromo-5-hloropiridina (1,5 g, 7,79 mmol), 1-BOC-piperazina (2,18 g, 11,69 mmol), natrijum terc-butoksida (1,49 g, 15,59 mmol), 9,9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) ksantena (0,451 g, 0,78 mmol) i tris (dibenzilidenaceton) dipaladijuma (0) (0,357 g, 0,390 mmol) u toluenu (25 mL) je mešana na 120 °C tokom 16 h. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Smeša je filtrirana kroz kratak sloj dijatomejske zemlje. Organski sloj je odvojen, ispran vodom i rastvorom soli, osušen (MgSO4) i evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u DCM 0/100 do 20/80). Željene frakcije su sakupljene i evaporisane u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-41 (0.888 g, 38%) kao čvrsta narandžasta supstanca.
Intermedijer 42 (I-42)
terc-Butil 4-[5-[(7S)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-2-piridil]piperazin-1-karboksilat (I-42)
[0227]
[0228] Mešavina intermedijera I-41 (478 mg, 1,60 mmol), intermedijer I-33a (653 mg, 1,55 mmol), paladijum (II) acetata (7 mg, 0,032 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2 ' dimetoksibifenila (26 mg, 0.064 mmol) i K2CO3(554 mg, 4.013 mmol) u CH3CN (1.6 mL) i H2O (2.5 mL) isprane su azotom tokom nekoliko minuta i smeša je mešana na 80 °C tokom 24 h. Tada je smeša razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2S04), filtriran i rastvarač evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u DCM 0/100 do 50/50). Željene frakcije su sakupljene i evaporisane u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-42 (663 mg, 74%) kao žuto ulje.
Intermedijer 43 i finalno jedinjenje 188
(7S)-5-[6-hloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[l,5-a]pirazin-4-ona (I-43 i Co. No.188)
[0229]
[0230] Pd(PPh3)4(47 mg, 0.041 mmol) je dodat u mešanu suspenziju intermedijara I-18 (100 mg, 0.413 mmol), 2,6-dihloro-3-(trifluorometil)piridina (86 mL, 0,620 mmol), 4,5-bis (difenilfosfino) 9-dimetilksantena (47 mg, 0.082 mmol), Cs2CO3(269 mg, 0.825 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) u zaptivenoj cevi i pod azotom. Smeša je mešana na 120 °C tokom 4 h. Smeša je filtrirana kroz podlogu dijatomejske zemlje i isprana sa DCM. Filtrat je evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u DCM 0/100 do 30/70). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu. Tada je produkt triturisan sa Et20 i filtriran da bi se dobilo jedinjenje intermedijera I-43 (71 mg, 40%) kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijer 44(I-44)
7-(Difluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-44)
[0231]
[0232] Dietilaminosulfur trifluorid (0.373 mL, 3.866 mmol) dodat je u mešani rastvor intermedijara I-40 (297 mg, 0.966 mmol) u DCM (33 mL) na 0 °C. Smeši je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i meša na 5 h. Zatim je dodat dodatni dietilaminosulfur trifluorid (0,355 mL, 2,9 mmol) na 0 °C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 h. Smeša je tretirana vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, DCM). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-44(258 mg, 81%) kao bezbojno ulje.
Intermedijer 45 (I-45)
[0233] Naredni intermedijer je sintetisan praćenjem narednih sintetičkih procedura kao za intermedijer 23.
Intermedijer 46 (I-46)
[0234] Naredni intermedijer je sintetisan praćenjem narednih sintetičkih procedura kao za intermedijer 18.
Intermedijeri 47 i 48 (I-47 i I-48)
[0235]
i) NH3 (28% u vodi, 54 mL) je dodat preko 2-[1-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oksi]etil]-oksirana (4.73 g, 23.373 mmol) a mešavina je mešana na 120 °C 40 min pod mikrotalasnom radijacijom. Rastvoreno je zatim koncentrisan u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-47 kao narandžasto ulje (3.298 g, 64%).
ii) Intermedijer I-48 je sintetisan praćenjem narednih sintetičkih procedura kao za intermedijer I-3. Počevši od intermedijera I-47 (3.269 g, 14.9 mmol), intermedijerno jedinjenje I-48 je dobijeno kao bezbojno ulje (4.642 g, 97.5%).
Intermedijeri 49-52 (I-49 do I-52)
[0236] Naredni intermedijer je sintetisan praćenjem narednih sintetičkih procedura kao za intermedijer 6.
Intermedijer 53 (I-53)
[0237] Naredni intermedijer je sintetisan praćenjem narednih sintetičkih procedura kao za intermedijer I-29, praćeno procedurom za sintezu intermedijera I-30.
Intermedijer 54(I-54)
Etil 2-[1-(aminometil)-2-metoksi-etil]-4-jodo-pirazol-3-karboksilat (I-54)
[0238]
[0239] HCl (4 M u dioksanu, 2.2 mL, 8.82 mmol) dodat je u rastvor intermedijara I-52 (0.8 g, 1.765 mmol) u CH3CN (8 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim je rastvarač koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-54(700 mg, 87%) kao čvrsta krema.
Intermedijer 55 (I-55)
3-Jodo-7-(metoksimetil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-55)
[0240]
[0241] Et3N (0.55 mL, 3.98 mmol) je dodat u rastvor intermedijera I-54(0.7 g, 1.80 mmol) u DMF (6.7 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, a zatim neutralisana sa sat. sol. NaHCO3 i ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarači su evaporisani u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-55 (440 mg, 80%) kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijeri 56 i 57 (I-56 i I-57)
[0242] Naredni intermedijer je sintetisan praćenjem narednih sintetičkih procedura kao za intermedijer 15.
Intermedijeri 58-61 (I-58 do I-61)
[0243] Naredni intermedijer je sintetisan praćenjem narednih sintetičkih procedura kao za intermedijer 25.
Intermedijer 62 (I-62)
2-[(1S)-2-(3,4-dihloroanilino)-1-metil-etil]-4-(2-metil-4-piridil)pirazol-3-karboksilična kiselina (I-62)
[0244]
[0245] U rastvor jedinjenja Co. No.6a (200 mg, 0.516 mmol) u DMF (4 mL) dodat je natrijum-hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 20 mg, 0.344 mmol) i smeša je mešana na 60 °C 24 h. Zatim je dodat dodatni natrijum-hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 11 mg, 0.172 mmol) i smeša je mešana na 60 °C tokom 3 h. Zatim, smeša je ugašena sa NH4Cl sat. sol. i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarači su evaporisani u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-62 (230 mg, kvantitativno) kao čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 63 (I-63)
2-[(1S)-2-(4,5-dihloro-2-jodo-anilino)-1-metil-etil]-4-(2-metil-4-piridil)pirazol-3-karboksilična kiselina (I-63a) i 2-[(1S)-2-(3,4-dihloro-2-jado-anilino)-1-metil-etil]-4-(2-metil-4-piridil)pirazolo-3-karboksilična kiselina (I-63b)
[0246]
[0247]N-jodosukcimid (124 mg, 0.552 mmol) dodat je u rastvor intermedijarnog jedinjenja I-62 (224 mg, 0.5523 mmol) u hloroformu (5 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Zatim je dodato više N-jodosukcimida (62 mg, 0.277 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Zatim je reakcija ugašena sat. sol. Na2SO3 i ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač evaporisan u vakuumu, da bi dao smešu intermedijarnih jedinjenja I-63a i I-63b (240 mg, 41%) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 64(I-64)
tert-Butil N-[[2,2,2-trifluoro-1-(nitrometil)etil]amino]karbamat (I-64)
[0248]
[0249]tert-Butil karbazat (281 mg, 2.13 mmol) je dodat u mešani rastvor 3,3,3-trifluoro-1-nitro-prop-1-ena (pripremljen kao što je opisano u J.Fluorine Chem., 2008, 767-774) (73 mL, 0,709 mmol) u MeOH 3.1 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 1 h, a rastvarači su evaporisani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, EtOAc u heptanu 40/60 do 60/40) kako bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-64(200 mg, kvant.).
Intermedijer 65 (I-65)
[2,2,2-Trifluoro-1-(nitrometil)etil]hidrazin hidrohloridna so (I-65)
[0250]
[0251] HCl (6M in 1,4-dioxane, 10.5 mL, 42 mmol) je dodat u rastvor intermedijara I-64(1,15 g, 4,2 mmol) u MeOH (10 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 2 h, a rastvarači su evaporisani u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-65 (880 mg, kvant.) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 66 (I-66)
Etil 2-[2,2,2-trifluoro-1-(nitrometil)etil]pirazolo-3-karboksilat (I-66a) i ethil 1-[2,2,2-trifluoro-1-(nitrometil)etil]pirazolo-3-karboksilat (I-66b)
[0252]
[0253] Etil piruvat (77 mL, 0.692 mmol) i N,N-dimetilformamid dimetilacetal (92 mL, 0.692 mmol) su mešani na sobnoj temperaturi 16 h. Crveni / smeđi rastvor je dodat rastvoru intermedijara I-65 (145 mg, 0.692 mmol) u EtOH (2 mL). Smeša je mešana na 85 °C tokom 3 h. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, EtOAc u Heptanu 30/70 do 60/40) da bi se dobili intermedijeri I-66a (78 mg, 40%) i I-66b (54 mg, 28%).
Intermedijer 67 (I-67)
7-Metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-67)
[0254]
[0255] Pd (10% na uglju, 100 mg, 0,094 mmol) i amonijum format (112 mg, 1,78 mmol) dodati su u mešani rastvor intermedijara I-66 (100 mg, 0,355 mmol) u MeOH (3,3 mL). Smeša je mešana u zaptivenoj cevi pri 70 °C tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje I-67 (70 mg, 96%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 68 (I-68)
3-Jodo-7-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-68)
[0256]
[0257] Intermedijerno jedinjenje I-68 sintetisano je praćenjem sekvence analogne procedure sinteze za intermedijer I-22 počevši od intermedijera I-67 i 4-bromobenzotrifluorida, praćeno procedurom za intermedijer I-23.
Finalna jedinjenja
Primer 1
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (E-1, Co. No.1)
[0258]
Postupak A: Bakar(I)jod (872 mg, 4.58 mmol) je dodat u mešanu suspenziju intermedijara I-18 (1.85 g, 7.64 mmol), 4-bromobenzotrifluorida (2.14 mL, 15.27 mmol), K2CO3 (2.11 g, 15,27 mmol) i N,N’-dimetiletilendiamina (0,492 mL, 4,58 mmol) u toluenu (70 mL) u zaptivenoj cevi i pod azotom. Smeša je mešana na 100 °C tokom 16 h. Zatim je dodan DMF (10 mL) i smeša je mešana na 100 °C tokom dodatnih 8 h. Smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i isprana sa EtOAc.
Organski sloj je ispran razblaženim NH4OH solom, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarači evaporisani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u heptanu od 20/80 do 50/50). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači su evaporisani u vakuumu. Proizvod se precipitira heptanom, filtrira i osuši pod vakuumom da se dobije jedinjenje finalnog proivoda 1 kao bela čvrsta supstanca (2.32 g, 78%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.75 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H), 4.75 -4.84(m, 1 H), 7.44(d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=3.8 Hz, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
Postupak B: Bakar(I)jodid (94 mg, 0.495 mmol) je dodat u mešanu suspenziju intermedijara I-18 (200 mg, 0.825 mmol), 4-bromobenzotrifluorida (0.231 mL, 1.651 mmol), K2CO3(228 mg, 1,65 mmol) i N,N’'-dimetiletilendiamina (53 uL) u toluenu (7,5 mL) u zaptivenoj cevi i pod azotom. Smeša je mešana na 100 °C preko noći. Smeša je filtrirana kroz podlogu dijatomejske zemlje i isprana sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarači su evaporisani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u heptanu 0/100 do 70/30). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 1 (283 mg, 89%) kao ružičasta čvrsta supstanca.
Postupak C: Pd(PPh3)4(384 mg, 0.332 mmol) je dodat u mešanu suspenziju međuproizvoda I-23 (2 g, 4.74 mmol) i pinakol estra 2-metilpiridin-4-borne kiseline (1.66 g, 7.60 mmol ) u 1,4-dioksanu (10 mL) i sat. sol. Na2CO3 (5 mL) u zaptivenoj cevi pod azotom. Smeša je mešana na 100 °C tokom 16 h. Tada je smeša razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM i DCM sa malom količinom EtOH. Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarač je uparen u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, 7M rastvor amonijaka u MeOH u DCM 0/100 do 3/97, zatim EtOAc u heptanu od 0/100 do 100/0). Željene frakcije su sakupljene i evaporisane u vakuumu da bi se jedinjenje 1 dobilo kao bela čvrsta supstanca (480 mg, 26%). (povraćeno je 1.31 g početnog materijala).
Postupak D; Opšti opis sinteze obavljenog u velikoj meri kojim je Co No.1 izolovan sa 90% prinosom pre prečišćavanja:
Smeša I-18 (1 eq.), kalijum karbonat (2 eq.), bakar (I) jodid (0,3 eq.), 4-bromobenzotrifluorid (1,3 eq.), N,N‘-dimetil etilendiamin (0,35 ek .), DMF (5 mL / g I-18) i toluen (8 mL / g I-18) evakuisani su i napunjeni azotom 3 puta. Zagrevana je na 100-110 °C i mešana na 100-110 °C tokom 7-8 h pod azotom. Reakcioni rastvor je koncentrovan da bi se uklonio toluen ispod 50 °C. Dodan je izopropil acetat (15 mL / g I-18). Smeša je isprana vodenim rastvorom 5% NH4OH (3 k 7 mL / g I-18), a zatim 5% N-acetil-L-cisteina i 5% K2CO3 vodenog rastvora (2 k 7 mL / g I-18) na 10-25 °C. Konačno, ispran je sa 5% NaCl vodenim rastvorom (5 mL / g I-18). Dobijeni rastvor se koncentriše i istovremeno upari sa MTBE kako bi se uklonio izopropil acetat.
Dobijena čvrsta supstanca se filtrira i osuši pod vakuumom na 45-50 °C. Co. Br.1 je dobijen kao sivo bela čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena na sledeći način:
Co.No 1 rastvoren je u smeši rastvarača IPA (4 ml / g Co. Br.1) i voda (1 ml / g Co. Broj 1) na 48-55 °C. Rastvor je filtriran i ohlađen na 0-5 °C. Za ispiranje je korišćena mešavina IPA / voda (0,5 ml / g Co No.1, 4/1 v / v). Voda (650 mL / g Co. Br.1) je dodata kapi, a usitnjavanje sa Co.No.1 je izvršeno. Smeša je mešana na 0-5 °C tokom 3-4 h. Voda (14 mL / g Co. Br.1) je dodavana kap po 0-5 °C tokom 3-4 h, a zatim je suspenzija mešana na 0-5 °C tokom 5-6 sati. Vlažni proizvod je filtriran i ispran vodom (2 mL / g Co. Br.1), a zatim je osušen u vakuumu na 45-50 °C u trajanju od 16 časova kako bi se Co.No. 1 dobilo kao bela čvrsta supstanca.
[0259] Za jedinjenje 1 (DSC mp = 155,35 ° C), hidrohloridna so (.HCl) (DSC mp = raspada se iznad 200 ° C); solvat sulfata (.H2SO4) (DSC mp = razlaganje iznad 200 ° C); metan sulfonatna so (.CH3SO3H) (DSC mp = 252 ° C); i maleatna so (.HO2CCH = CHCO2H -cis) (DSC mp = 163 ° C); gde je mp određen pomoću DSC (Mettler Toledo K2000 MDSC, grejanje od 25 do 350 °C na 10 °C / min), dobijeno je prema postupku opisanom dole:
Jedinjenje 1 (1,5 g) u 9 mL IPA ili acetona (soli hidrohlorida i sulfata generisane su u acetonu, metansulfonat i maleatne soli generisane su u IPA) mešane su na 50 °C sve dok se sva čvrsta supstanca ne rastvori. U rastvor je dodata kiselina (1,1 mol ekvivalenata) i reakciona smeša je dalje mešana 2 h na 50 ° C, a zatim je ohlađena do 20 °C za 1 h i dalje mešana 30 h na 20 °C. Suspenzija je filtrirana i čvrste supstance su sušene na 50 °C u vakuumskoj pećnici preko noći.
Primer 2
(7S)-7-Metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (E-2, Co. No.2)
[0260]
[0261] Pd(PPh3)4(41 mg, 0.036 mmol) je dodat u mešanu suspenziju međuproizvoda I-23 (300 mg, 0.71 mmol) i piridin-4-borne kiseline (114 mg, 0.93 mmol) u 1,4-dioksanu (3.3 mL) i sat. sol. NaHCO3 (1,5 mL). Smeša je mešana na 150 °C tokom 10 min pod mikrotalasnom zračenjem. Tada je smeša razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarač evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, MeOH u DCM 0/100 do 6/94). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači su evaporisani u vakuumu. Ostatak je prečišćen jonizacionom hromatografijom pomoću ISOLUTE® SCKS2 kertridža, eluirajući prvo sa MeOH, a zatim sa 7M rastvorom amonijaka u MeOH. Željene frakcije sadržane u 7M rastvoru amonijaka u MeOH su sakupljene i rastvarači su upareni u vakuumu. Ostatak se precipitira sa DIPE da bi se jedinjenje 2 dobilo kao bela čvrsta supstanca (215 mg, 81%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.76 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 4.03 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H), 4.81 (qdd, J=6.7, 6.7, 6.7, 6.5, 4.3 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1H), 8.60 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2 H).
Primer 3
(7S)-3-(2-Aminopiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (E-3, Co. No.71)
[0262]
[0263] Pd(PPh3)4(96 mg, 0.083 mmol)je dodat u mešanu suspenziju međuproizvoda I-23 (700 mg, 1,66 mmol) i intermedijara I-24(458 mg, 3,32 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i sat. sol. NaHCO3(5 mL). Smeša je mešana na 150 °C tokom 10 min pod mikrotalasnom zračenjem. Tada je smeša razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarač evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, MeOH u DCM 0/100 do 10/90). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači su evaporisani u vakuumu i ostatak je prečišćen RP HPLC (RP C18 KSBridge ™ 30 k 100 mm 5 um), mobilna faza (gradijent od 67% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 rastvor u vodi, 33% CH3CN do 50% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 50% CH3CN). Ostatak je prečišćen jonizacionom hromatografijom koristeći kertridž ISOLUTE® SCKS2, eluirajući prvo sa MeOH, a zatim sa 7M rastvorom amonijaka u MeOH. Željene frakcije sadržane u 7M rastvoru amonijaka u MeOH su sakupljene i rastvarači su evaporisani u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje finalnog proizvoda 71 kao bela čvrsta supstanca (163 mg, 25%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74(d, J=6.4 Hz, 3 H) 4.01 (dd, J=12.6, 7.1 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.43 (br. s., 2 H) 4.78 (quind, J=6.6, 4.3 Hz, 1 H) 6.94(dd, J=5.5, 1.4 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.51 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.71 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.06 (d, J=4.9 Hz, 1 H).
Primer 4
(7S)-3-[2-(Etilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropyirazolo[l,5-a]pirazin-4-ona (E-4, Co. No.44)
[0264]
[0265] Natrijum triacetoksiborohidrid (246 mg, 1.16 mmol) je dodat u mešani rastvor jedinjenja 71 (300 mg, 0.77 mmol) i acetaldehida (0.048 mL, 0.85 mmol) u 1,2-dihloroetanu (3 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Tada je smeša razblažena sat. sol. NaHCO3i ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarač evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u heptanu od 0/100 do 40/60). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači su evaporisani u vakuumu. Ostatak je prečišćen jonizacionom hromatografijom koristeći kartridž ISOLUTE® SCKS2, eluirajući prvo sa MeOH, a zatim sa 7M rastvorom amonijaka u MeOH. Željene frakcije sadržane u 7M rastvoru amonijaka u MeOH su sakupljene i rastvarači su evaporisani u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću RP HPLC (RP C18 KSBridge ™ 30 k 100 mm 5 um), mobilne faze (gradijent od 60% 0,1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 40% CH3CN do 43% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 57% CH3CN). Ostatak se precipitira sa DIPE da bi se dobilo jedinjenje 44 kao bela čvrsta supstanca (28 mg, 9%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24(t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.74(d, J=6.4 Hz, 3 H) 3.29 -3.37 (m, 2 H) 4.00 (dd, J=12.6, 7.1 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.42 (br. t, J=4.6 Hz, 1 H) 4.74 -4.82 (m, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.84(dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.51 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.70 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.07 (d, J=5.5 Hz, 1 H).
Primer 5
(7S)-3-(2-Metoksi-4-piridil)-7-metil-5-[4-(tritluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[l,5-a]pirazin-4-ona (E-5, Co. No.45)
[0266]
[0267] Bakar (I) jodid (66 mg, 0,348 mmol) je dodat u mešanu suspenziju intermedijera I-25 (150 mg, 0.58 mmol), 4-bromobenzotrifluorida (209 mg, 0.93 mmol), K2CO3(161 mg, 1,16 mmol) i N,N’-dimetiletilenediamina (0.037 mL, 0.348 mmol) u toluenu (3.75 mL) u zatvorenoj epruveti i pod azotom. Smeša je mešana na 100 °C tokom 24 h. Zatim, još 4-bromobenzotrifluorida (131 mg, 0.58 mmol) je dodato i smeša je mešana na 100 °C tokom dodatnih 16 h. Smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i isprana sa DCM. Organski sloj je evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, EtOAc u heptanu 0/100 do 20/80). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači su evaporisani u vakuumu. Proizvod je precipitiran Et2O. Čvrsta supstanca je prečišćena pomoću RP HPLC (RP C18 KSBridge ™ 30 k 100 mm 5 um), mobilna faza (gradijent od 60% 0,1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 rastvor u vodi, 40% CH3CN na 43% 0,1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 rastvor u vodi, 57% CH3CN) da bi se dobilo jedinjenje 45 kao bela čvrsta supstanca (130 mg, 56%). %).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.75 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 3.94(s, 3 H) 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.75 -4.83 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.23 (dd, J=5.5, 1.2 Hz, 1 H) 7.50 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.70 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.14(d, J=5.5 Hz, 1 H).
Primer 6
(7S)-3-(2-Etil-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[l,5-a]pirazin-4-ona (E-6, Co. No.46)
[0268]
[0269] Rastvor intermedijera I-27 (114 mg, 0.29 mmol) u EtOH (5.7 mL) je hidrogenizovan u H-Cube® reaktoru (1 ml / min, 30 mm Pd (OH) 2 /C 20% kertridž, pun H2 mod, rt, 1 ciklus). Zatim, rastvarač je evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen RP HPLC (RP C18 KSBridge ™ 30 k 100 mm 5 um), mobilna faza (gradijent od 60% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 40% CH3CN do 43% 0.1% NH4CO3H / NH4OH PH 9 rastvor u vodi, 57% CH3CN) da bi se dobilo jedinjenje 46 kao bela čvrsta supstanca (84 mg, 73%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.80 (quind, J=6.7, 4.2 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=5.1, 1.6 Hz, 1 H) 7.48 (br. s, 1 H) 7.51 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.71 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.51 (dd, J=5.3, 0.7 Hz, 1 H).
Primer 7
7-(Hidroksimetil)-3-(2-metil-4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[l,5-a]pirazin-4-ona (E-7, Co. No.87)
[0270]
[0271]U mešanu suspenziju intermedijera I-31 (305 mg, 1.18 mmol), 4-bromobenzotrifluorida (298 mL, 2.12 mmol), K2CO3(330 mg, 2.36 mmol) dodat je bakar (I) jodid (0.135 g, 0.709 mmol) i N,N’-dimetiletilendiamina (76 mL, 0,71 mmol) u toluenu (7,63 mL) u zaptivenoj cevi i pod azotom. Smeša je mešana na 100 °C tokom 18 h. Dodato je dodat dodatni K2CO3(160 mg, 1.18 mmol), bakar (I) jodid (0.067 g, 0.354 mmol), N,N’-dimetiletilendiamin (38 mL, 0.35 mmol) i 4-bromobenzotrifluorid (132 mL, 0.95 mmol) Pod azotom i smeša je mešana na 100 °C tokom 5 h. Smeša je filtrirana kroz podlogu dijatomejske zemlje i isprana sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, metanol u DCM 0/100 do 7/93). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 87 (321 mg, 68%) kao žuto ulje koje se precipitiralo kada je stajalo na rt.
Primer 8
7-(Fluorometil)-3-(2-metil-4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[l,5-a]pirazin-4-ona (E-8, Co. No.52)
[0272]
[0273] (Dietilamino) sumpor trifluorida (23 mL, 0.185 mmol) dodat je u mešani rastvor jedinjenja 87 (50 mg, 0.124 mmol) u DCM (2.4 mL) na -10 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje do rt i meša 18 h. Smeša je tretirana vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u DCM 0/100 do 100/0 i MeOH u EtOAc 0/100 do 1/99). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu. Tada je jedinjenje triturirano sa DIPE da bi se dobilo jedinjenje 52 (14.5 mg, 29%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 4.31 (dd, J=13.1, 4.8 Hz, 1 H) 4.47 -4.53 (m, 1 H) 4.86 -5.07 (m, 3 H) 7.45 (br. d, J=4.6 Hz, 1 H) 7.51 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.72 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
Primer 9
(7S)-5-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-9, Co. No.67)
[0274]
[0275] Jedinjenje 67 je dobijeno polazeći od intermedijara I-18 (160 mg, 0,66 mmol), 5-bromo-2-fluorobenzotrifluorida (149 mL, 1,06 mmol), N,N’-dimetiletilendiamina (42 mL, 0,396 mmol) ,bakar(I)jodida (75 mg, 0.396 mmol), K2CO3 (182 mg, 1.32 mmol) u toluenu (4.27 mL), postupkom sličnim onom opisanom u E-1, čime se dobija jedinjenje 67 (224 mg, 84%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.76 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 3.98 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.25 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.80 (quind, J=6.6, 4.3 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.54 -7.61 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
Primer 10
(7S)-5-[4-(2-Fluoroetoksi)-3-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[l,5-a]pirazin-4-ona (E-10, Co. No.77)
[0276]
[0277] U rastvor 2-fluoroetanola (453 mL, 0.495 mmol) u DMF (4.5 mL) na 0 °C dodat je natrijum-hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 22 mg, 0.544 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim je dodato jedinjenje 67 (200 mg, 0.495 mmol). Smeša je mešana na 110 °C tokom 23 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt i dodat je rastvor 2-fluoroetanola (227 mL, 0.247 mmol) i natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 12 mg, 0.297 mmol) u DMF (0.5 ml). Dobijena smeša je mešana na 110 °C tokom 16 h. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i rastvarači su evaporisani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, 7M rastvor amonijaka u MeOH u DCM / DCM 0/100 do 2/98). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači su evaporisani u vakuumu da bi se dobio 164 mg jedinjenja 77, koji je dalje prečišćen pomoću RP HPLC (stacionarna faza: C18 KSBridge ™ 30 k 100 mm 5 um), mobilna faza: Gradijent od 67% 0,1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 33% CH3CN do 50% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 50% CH3CN), dajući 125 mg jedinjenja 77, koji je dalje prečišćen pomoću HPLC (Stacionarna faza: C18 KSBridge ™ 30 k 100 mm 5 um), mobilna faza: Gradijent od 67% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 33% CH3CN do 50% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 50% CH3CN) Dobivši 117 mg jedinjenja 77 koji je dalje prečišćen pomoću RP HPLC (stacionarna faza: C18 KSBridge ™ 30 k 100 mm 5 mm), mobilna faza: gradijent od 47% 0,1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 rastvor u vodi, 53% MeOH do 30% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 70% MeOH), čime se dobija jedinjenje 77 (39 mg, 18%), takođe se dobija 38 mg početnog materijala, jedinjenje 67. Za jedinjenje 77:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.75 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 3.96 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 1 H) 4.24(dd, J=12.7, 4.4 Hz, 1 H) 4.28 -4.38 (m, 2 H) 4.70 -4.87 (m, 2 H) 4.75 -4.83 (m, 1 H) 7.08 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.44(dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 3 H) 7.79 (s, 1 H) 8.47 (dd, J=5.3, 0.5 Hz, 1 H).
Primer 11
(7S)-5-(4-Etoksifenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona hidrohloridna so (E-11, Co. No.81)
[0278]
[0279] U mešanu suspenziju intermedijera I-18 (0,1 g, 0,413 mmol), 4-jodofenetola (0,164 g, 0,661 mmol), K2CO3(114 mg, 0,825 mmol) dodat je bakar (I) jodid (47 mg, 0,247 mmol) i N,N’-dimetiletilendiamina (26 mL, 0.211 mmol) u toluenu (6 mL) u zaptivenoj cevi i pod azotom. Smeša je mešana na 100 °C tokom 24 h. Smeša je filtrirana kroz podlogu dijatomejske zemlje i isprana sa DCM. Organski sloj je evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u DCM 0/100 do 40/60). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 81 kao ulje. Ostatak je rastvoren u EtOAc i dodat je HCl (4N) (103 mL, 0.413 mmol).
Ostatak je triturisan iz DIPE, filtriran i osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 81 (163 mg, 99%) kao bela čvrsta supstanca. Slobodna osnova:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.65 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 3.84(dd, J=12.9, 7.0 Hz, 1 H) 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.16 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1 H) 4.60 -4.76 (m, 1 H) 6.87 (br. d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.18 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.43 (br. d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.48 (br. s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.39 (br. d, J=4.3 Hz, 1 H); HCl salt:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34(t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.60 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 3.38 (br. s., 1 H) 3.90 -4.14(m, 3 H) 4.28 (dd, J=13.0, 4.1 Hz, 1 H) 4.78 -4.94(m, 1 H) 7.00 (br. d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.35 (br. d, J=8.8 Hz, 2 H) 8.23 - 8.42 (m, 3 H) 8.69 (d, J=6.3 Hz, 1 H).
Primer 12
4-[(7S)-7-Metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]piridin-2-karbonitril (E-12, Co. No.127)
[0281] Pd(PPh3)4(42 mg, 0.036 mmol) je dodat u mešanu suspenziju intermedijera I-33a (250 mg, 0.593 mmol) i 4-bromopiridin-2-karbonitrila (162 mg, 0.884 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) i sat. sol. Na2CO3(2 mL). Smeša je mešana na 150 °C tokom 10 min pod mikrotalasnom zračenjem. Tada je smeša razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarač je evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u DCM 0/100 do 50/50). Željene frakcije su sakupljene i evaporisane u vakuumu. Ostatak je precipitiran sa DIPE. Čvrsta supstanca je filtrirana da bi se jedinjenje 127 dobilo kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 4.05 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=12.7, 4.0 Hz, 1 H) 4.79 -4.88 (m, 1 H) 7.51 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.74(br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 7.92 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1 H) 8.04 - 8.14(m, 1 H) 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
Primer 13
(7S)-3-(2-Izopropil-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[l,5-a]pirazin-4-ona (E-13, Co. No.126)
[0282]
[0283] Pd(PPh3)4(26 mg, 0.022 mmol)je dodat u mešanu suspenziju međuproizvoda I-33b (150 mg, 0.442 mmol) i 4-bromo-2-izopropil-piridina (pripremljen kao što je opisano u WO2009 / 118292) (97 mg, 0.486 mmol) u sat. aq. sol. NaHCO3(1 mL) i 1,4-dioksan (1 mL). Smeša je mešana na 120 °C tokom 10 min pod mikrotalasnom zračenjem. Smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i isprana sa DCM. Organski sloj je ispran vodom, odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na fleš koloni (silicijum, 7N rastvor amonijaka u MeOH u DCM 0/100 do 10/90), zatim (silicijum dioksid, EtOAc u DCM 0/100 do 30/70)), zatim RP HPLC ( Stacionarna faza: C18 KSSelect ™ 19 k 100 mm 5 mm, Mobilna faza: Gradijent od 80% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 rastvor u vodi, 20% CH3CN do 0% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 rastvor u vodi, 100% CH3CN)). Željene frakcije su sakupljene i evaporisane u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 126 kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 3.08 (spt, J=6.9 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=12.6, 4.0 Hz, 1 H) 4.80 (quind, J=6.7, 4.3 Hz, 1 H) 7.45 - 7.48 (m, 2 H) 7.51 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.71 (br. d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.50 -8.55 (m, 1 H)
Primer 14
(7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-3-[2-(hidroksimetil)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[l,5-a]pirazin-4-ona (E-14, Co. No.125)
[0284]
[0285] Suspenzija intermedijara I-34(1.09 g, 4.56 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (8 mL) mešana je na 100 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do rt i sipana u vodu (15 mL) i EtOAc (30 mL). Organski sloj je odvojen, opran sat. NaHCO3sol., osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrisan pod vakuumom. Rezultujuće ulje je mešano sa litijum hidroksidom (259 mg, 10.81 mmol) u MeOH (5.45 mL) i H2O (2.72 mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Zatim je dodan EtOAc i organski sloj je ispran vodom, rastvorom soli, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, 7M rastvor amonijaka u MeOH u DCM 0/100 do 3/97). Željene frakcije su sakupljane i evaporisane u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 125 (670 mg, 61%).
Sirovo jedinjenje 125 (100 mg) je prečišćeno RP HPLC (Stacionarna faza: C18 KSBridge 30 k 100 mm 5 um), Mobilna faza: Gradijent od 54% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 rastvor u vodi, 46% CH3CN do 64% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 36% CH3CN), dajući 72 mg jedinjenja 125.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74(d, J=6.4 Hz, 3 H) 3.73 (br. s., 1 H) 3.96 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.24(dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1 H) 4.72 -4.83 (m, 3 H) 7.23 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.54(d, J=4.9 Hz, 1 H).
Primer 15
(7S)-5-(3,4-Dihlorofenil)-3-[2-(1-hidroksietil)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[l,5-a]pirazin-4-ona (E-15, Co. No.111)
[0286]
[0287] U kapima je dodat metilmagnezijum hlorid 3M u THF (249 mL, 0.747 mmol) u rastvor intermedijera I-39 (150 mg, 0.374 mmol) u THF (1.24 mL) na -78 °C i pod azotom. Smeša je mešana na -78 °C tokom 2 časa. Zatim je dodato više metilmagnezijum hlorida 3M u THF (125mL, 0.374mmol) i smeša je mešana na -78 °C tokom 1h. Zatim je ugašena na -78 °C sa sat. NH4Cl sol. i dozvoljeno joj je da stigne do sobne temperature. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarači su evaporisani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, MeOH u DCM 0/100 do 5/95). Željene frakcije su sakupljene i evaporisane u vakuumu. Ostatak je precipitiran etrom/heptanom da bi se dobilo jedinjenje 111 kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 (dd, J=6.6, 0.8 Hz, 3 H) 1.74(dd, J=6.5, 2.3 Hz, 3 H) 3.91 -4.02 (m, 1 H) 4.13 -4.31 (m, 2 H) 4.72 -4.84(m, 1 H) 4.92 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.56 (br. d, J=5.3 Hz, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.52 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1 H)
Primer 16
(7S)-7-Metil-3-(2-metil-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-16, Co. No.140)
[0288]
[0289] 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (2.96 g, 17.18 mmol) je dodata u mešani rastvor konačnog jedinjenja E-1 (3.32 g, 8.59 mmol) u DCM (133 mL) na 0 °C. Smeša je ostavljena da dostigne rt i mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Smeša je tretirana sa Na2CO3sat sol. i razblaženi sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarači su upareni u vakuumu, dajući jedinjenje 140 (3.4 g, 98%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0290] Mala frakcija (350 mg) je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (silicijum, MeOH u DCM 0/100 do 5/95). Željene frakcije su sakupljene i evaporisane u vakuumu. Ostatak se precipitira sa Et20 i filtrira se da se dobije čisto jedinjenje 140 (290 mg, 8%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.75 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.7, 4.0 Hz, 1 H) 4.75 -4.85 (m, 1 H) 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.63 (dd, J=6.8, 2.5 Hz, 1 H) 7.67 - 7.77 (m, 3 H) 7.81 (s, 1 H) 8.21 (d, J=6.6 Hz, 1 H).
Primer 17
(7S)-5-[4-(1-Hidroksietil)fenil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[l,5-a]pirazin-4-ona (E-17, Co. No.149)
[0291]
[0292] Natrijum borohidrid (6 mg, 0.166 mmol) je dodan u mešani rastvor intermedijara I-35 (60 mg, 0.166 mmol) u MeOH (5 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren DCM i opran sat. Na2CO3 sol. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarači su evaporisani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika, MeOH u DCM 0/100 do 100/0). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 149 (40 mg, 66%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.73 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.31 (br. s., 1 H) 2.57 (s, 3 H) 3.97 (dd, J=12.8, 6.9 Hz, 1 H) 4.16 -4.39 (m, 1 H) 4.60 -4.86 (m, 1 H) 4.95 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 7.35 (br. d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.42 - 7.59 (m, 4 H) 7.81 (s, 1 H) 8.37 - 8.49 (m, 1 H).
Primer 18
(7S)-5-(4-Ciklopropilfenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[l,5-a]pirazin-4-ona (E-18, Co. No.156)
[0293]
[0294] Pd(PPh3)4(37 mg, 0.032 mmol) je dodat u mešanu suspenziju intermedijera I-36 (255 mg, 0,642 mmol), ciklopropilboronske kiseline (165 mg, 1,92 mmol) i K2CO3(177 mg, 1,28 mmol) u CH3CN (5 mL) i H2O (2 mL). Smeša je mešana na 150 °C tokom 10 min pod mikrotalasnom zračenjem. Zatim je dodato više ciklopropilboronske kiseline (165 mg, 1,92 mmol) i Pd(PPh3)4(37 mg, 0,032 mmol). Smeša je mešana na 150 °C još 10 min pod mikrotalasnom zračenjem. Zatim je smeša razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM.
Organski sloj je osušen (MgS04), filtriran i rastvarač je evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na fleš koloni (silicijum dioksid, EtOAc u heptanu 0/100 do 75/25) i RP HPLC (Stacionarna faza: C18 KSBridge ™ 30 k 100 mm 5 um, Mobilna faza: Gradijent od 67% 0,1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 33% CH3CN do 50% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 50% CH3CN). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 156 (80 mg, 24%) kao čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62 - 0.77 (m, 2 H) 0.91 -1.06 (m, 2 H) 1.72 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.91 (tt, J=8.5, 5.1 Hz, 1 H) 2.56 (s, 3 H) 3.93 (dd, J=12.9, 6.9 Hz, 1 H) 4.25 (dd, J=12.9, 4.2 Hz, 1 H) 4.75 (quind, J=6.6, 4.4 Hz, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 8.45 (d, J=5.1 Hz, 1 H)
Primer 19
(7S)-7-Metil-3-(6-piperazin-1-il-3-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-19, Co. No.176)
[0295]
[0296] U mešani rastvor intermedijara I-42 (663 mg, 1.19 mmol) u DCM (1.9 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.911 mL, 11.91 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silikata, MeOH u DCM 0/100 do 20/80). Željene frakcije su sakupljene i evaporisane u vakuumu. Ostatak se precipitira sa Et2O i filtrira čvrsta supstanca koja je prečišćena RP HPLC (Stacionarna faza: C18 KSBridge ™ 50 k 1005 mm, Mobilna faza: Gradijent od 53% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 rastvor u vodi, 43% CH3CN Do 40% 0,1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 60% CH3CN), kako bi se dobilo jedinjenje 176 (151 mg, 28%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.76 (br. s., 1 H) 2.92 -3.02 (m, 4 H) 3.50 -3.57 (m, 4 H) 4.00 (dd, J=12.4, 7.2 Hz, 1 H) 4.27 (dd, J=12.4, 4.0 Hz, 1 H) 4.70 -4.82 (m, 1 H) 6.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.50 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.68 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.96 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
Primer 20
(7S)-7-Metil-3-(2-metil-4-piridil)-5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-20, Co. No.186)
[0297]
[0298] Pd(PPh3)4(155 mg, 0.134 mmol) dodato je u mešanu suspenziju intermedijara I-18 (325 mg, 1.341 mmol), 2-hloro-5-(trifluorometil)piridina (365 mg, 2.012 mmol), 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9- dimetilksantena (155 mg, 0.268 mmol), Cs2CO3 (874 mg, 2.683 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) u zaptivenoj cevi i pod azotom. Smeša je mešana na 120 °C tokom 7 h. Smeša je filtrirana kroz podlogu dijatomejske zemlje i isprana sa DCM. Filtrat je evaporisan u vakuumu i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u DCM 0/100 do 30/70). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću jonizne hromatografije pomoću (ISOLUTE® SCKS2 kertridža), eluirajući prvo sa MeOH, zatim sa 7M rastvorom amonijaka u MeOH. Željene frakcije sadržane u 7M rastvoru amonijaka u MeOH su sakupljene i rastvarači su evaporisani u vakuumu. Ostatak je triturisan sa Et20, da bi se dobilo jedinjenje 186 (415 mg, 80%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz,, CDCl3) δ ppm 1.73 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 4.35 -4.44(m, 1 H) 4.68 -4.80 (m, 2 H) 7.41 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.94(dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H) 8.24(d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.69 - 8.73 (m, 1 H).
Primer 21
(7S)-7-Metil-3-(2-metil-4-piridil)-5-[6-metil-5-(trifluorometil)-2-piridil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-21, Co. No.192)
[0299]
[0300] Tetrametilin (32 mL, 0.231 mmol) je dodat u smešu intermedijara I-43 (65 mg, 0.154 mmol), litijum hlorida (13 mg, 0.308 mmol) i bis (trifenilfosfin) paladijum (II) dihlorida (6 mg, Mmol) u degasiranoj DMF (2,4 mL), u zaptivenoj cevi pod azotom. Smeša je mešana na 110 °C tokom 5 h. Smeša je razređena sat. sol. NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarači evaporisani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u DCM 0/100 do 30/70). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu. Tada je produkt triturisan sa Et20, da bi se dobilo jedinjenje 192 (26 mg, 42%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 2.69 (br. d, J=1.6 Hz, 3 H) 4.34 -4.46 (m, 1 H) 4.66 -4.80 (m, 2 H) 7.41 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1 H) 7.44(s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1 H).
Primer 22a
(7S)-5-[6-Etoksi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-22a, Co. No.189)
[0301]
[0302] U mešanu suspenziju natrijum hidrida (60% disperzije u mineralnom ulju) (78 mg, 1,95 mmol) u DMF (5 mL) je dodato EtOH (114 mL, 1,95 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim je dodato rastvorom 2-hloro-4-jodo-5(trifluorometil)piridina (0.5 g, 1.62 mmol) u DMF (5 mL) na 0 °C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Zatim je dodat na natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulje) (26 mg, 0.65 mmol) i EtOH (38 mL, 0.65 mmol) na 0 °C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Zatim je dodan Intermedijer I-18 (157 mg, 0.65 mmol) i smeša je ohlađena na 0 °C. Dodato je još natrijum hidrida (60% disperzije u mineralnom ulje) (52 mg, 1.301 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i na 80 °C tokom 16 h. Zatim je dodat na natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju) (13 mg, 0.325 mmol) na sobnoj temperaturi i mešavina je mešana na 80 °C još 2 časa. Smeša je tretirana sa 10% NH4Cl sol. i ekstrahovana sa EtOAc / THF. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarači evaporisani u vakuumu. Ostatak je rastvoren u DMF (10 mL). Dodati su TEA (0.226 mL, 1.626 mmol) i HATU (0.247 g, 0.605 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je tretirana satom. NaHCO3 sol./brin na 0 °C i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarači evaporisani u vakuumu.
Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u DCM 0/100 do 100/0). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu. Zatim je ostatak oboren RP HPLC (Stacionarna faza: C18 KSBridge ™ 30 k 100 mm 5 um, Mobilna faza: Gradijent od 54% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 46% CH3CN do 64% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 36% CH3CN) da bi se dobilo jedinjenje 189 (27 mg, 4%) kao čvrsta bež supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.71 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 4.15 -4.27 (m, 2 H) 4.39 (dd, J=13.3, 7.2 Hz, 1 H) 4.65 -4.80 (m, 2 H) 7.40 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
Primer 22b
(7S)-5-[4-Hloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-22b, Co. No.204)
[0303]
[0304] Pd(PPh3)4(47 mg, 0.041 mmol) i 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)piridin (134 mg, 0,619 mmol) dodati su u izmešanu suspenziju međuproizvoda I-18 (100 mg, 0,413 mmol), 4,5-bis (difenilfosfino) 9-dimetilksantena (48 mg, 0.082 mmol) i Cs2CO3 (269 mg, 0.082 mmol) u 1,4-dioksanu (2.5 mL) u zaptivenoj cevi i pod azotom. Smeša je mešana na 110 °C tokom 4 sata i na 100 °C tokom 2 dana. Smeša je filtrirana kroz podlogu dijatomejske zemlje i isprana sa DCM. Filtrat je evaporisan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u DMF (7 mL) i TEA (57 mL, 0.413 mmol), zatim su dodati HATU (157 mg, 0.413 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Smeša je tretirana na 0 °C s sat. sol. NaHCO3/ rastvor je dodan EtOAc.
Smeša je filtrirana kroz podlogu dijatomejske zemlje. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarači evaporisani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u DCM 0/100 do 100/0). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prekriven RP HPLC (Stacionarna faza: C18 KSBridge ™ 30 k 100 mm 5 um, Mobilna faza: Gradijent od 54% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 46% CH3CN do 64% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 rastvor u vodi, 36% CH3CN) da bi se dobilo jedinjenje 204(27 mg, 15%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 4.36 -4.45 (m, 1 H) 4.68 -4.79 (m, 2 H) 7.39 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.54(d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H).
Primer 23
(7S)-3-(2-Jodo-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-23, Co. No.225)
[0305]
[0306] U izmešanu suspenziju međuproizvoda I-26 (320 mg, 0.786 mmol) i NaI (1.18 g, 7.866 mmol) u CH3CN (12.8 mL) je dodat acetil hlorid (84 µL, 1.18 mmol). Smeša je mešana na 120 °C tokom 30 min pod MW zračenjem. Zatim je smeša razblažena sa EtOAc i operana sat. sol. Na2S2O3 i slanim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarači evaporisani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u heptanu 0/100 do 60/40). Željene frakcije su sakupljene i evaporisane u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 225 (289 mg, 74%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.75 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 4.02 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.80 (quind, J=6.7, 4.2 Hz, 1 H) 7.50 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.67 (dd, J=5.1, 1.6 Hz, 1 H) 7.72 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.03 - 8.05 (m, 1 H) 8.32 (dd, J=5.2, 0.6 Hz, 1 H)
Primer 24
(7S)-7-Metil-3-(2-piperazin-1-il-4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona hidrohloridna so (E-24, Co. No. 175)
[0307]
[0308]Jedinjenje 175 je dobijeno polazeći od intermedijara I-33a (200 mg, 0,474 mmol), 1-(4-bromo-2-piridil)piperazina (CAS: 1201643-59-5, 157 mg, 0,649 mmol, 1,06 mmol) Pd(PPh3)4(34 mg, 0,029 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) i sat. sol. Na2CO3(2 mL), nakon postupka sličnog onom opisanom u E-12, zatim tretiranjem rastvora HCl 5N u iPrOH, dalo je jedinjenje 175 (224 mg, 84%) kao bledo žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 3.22 (br. s., 4 H) 3.83 (br. s., 4 H) 4.10 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.39 (dd, J=12.9, 4.2 Hz, 1 H) 4.81 -4.92 (m, 1 H) 7.29 (br. d, J=4.4 Hz, 1 H) 7.56 (br. s., 1 H) 7.69 (br. d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.84(br. d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.11 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 8.19 (br. s, 1 H) 9.20 (br. s., 2 H).
Primer 25
(7S)-3-[2-(4-Acetilpiperazin-1-il)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-25, Co. No.106)
[0309]
[0310] U rastvor jedinjenja 175 (25 mg, 0,054 mmol) i TEA (16 uL, 0,115 mmol) u DCM (1 mL) pod azotom dodaje se acetilhlorid (4 µL, 0,060 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Zatim se smeša razblaži HCl 0.1N i ekstrahuje sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, MeOH u DCM 0/100 do 05/95). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 106 (17 mg, 62%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.75 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 3.49 -3.55 (m, 2 H) 3.55 -3.61 (m, 2 H) 3.61 -3.67 (m, 2 H) 3.70 -3.77 (m, 2 H) 4.01 (dd, J=12.7, 6.9 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.79 (quind, J=6.6, 4.4 Hz, 1 H) 6.94(dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.17 (br. s, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 2 H) 7.66 - 7.76 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=5.2, 0.6 Hz, 1 H).
Primer 26
7-(Difluorometil)-3-(2-metil-4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-26, Co. No.181)
[0311]
[0312] Jedinjenje 181 je dobijeno počevši od intermedijera I-46 (71 mg, 0.169 mmol) koristeći Pd/C 10% (36 mg, 0.033 mmol) u EtOH (3 mL) pod atmosferskim pritiskom H2, prateći proceduru sličnu onoj koja je opisana E-6, da bi se dobilo jedinjenje 181 (13 mg, 19%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 4.36 (dd, J=13.6, 3.2 Hz, 1 H) 4.61 (ddd, J=13.6, 5.0, 1.3 Hz, 1 H) 4.88 -4.99 (m, 1 H) 6.21 -6.55 (m, 1 H) 7.45 (dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54(m, 3 H) 7.73 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.50 (d, J=5.1 Hz, 1 H).
Primer 27
(7S)-7-Metil-3-[2-(metilamino)-4-piridil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-27, Co. No.147)
[0313]
[0314] Jedinjenje 147 je dobijeno polazeći od intermedijara I-33a (1.5 g, 3.561 mmol), 4-bromo-N-metil-piridin-2-amina (799 mg, 4.273 mmol, 1.06 mmol), Pd(PPh3)4, 0.178 mmol) u 1,4-dioksanu (8.1 mL) i sat. sol. Na2CO3(8.2 mL), u postupku sličnom onom opisanom u E-12, čime se dobija jedinjenje 147 (1.14 g, 80%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74(d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.93 (d, J=5.2 Hz, 3 H) 4.00 (dd, J=12.6, 7.1 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=12.7, 4.0 Hz, 1 H) 4.54(br. d, J=3.2 Hz, 1 H) 4.73 -4.82 (m, 1 H) 6.84(s, 1 H) 6.86 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.50 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.70 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.09 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
Primer 28
(7S)-5-[4-Jodo-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-28, Co. No.212)
[0315]
[0316] Intermedijerni I-18 (320 mg, 1,32 mmol) je je dodavan u dijelovima u miješanu suspenziju natrijum hidrida (60% disperzije u mineralnom ulju, 78 mg, 1,98 mmol) u DMF (5 mL) na rt. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i rastvor 2-hloro-4-jodo-5-(trifluorometil)piridina (446 mg, 1.453 mmol) u DMF (5 mL). Smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Zatim je dodat na natrijum-hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 27 mg, 0.66 mmol) na sobnoj temperaturi i mešavina je mešana na 80 °C tokom 1 h. Smeša je tretirana sa 10% NH4Cl sol./brina i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran rastvorom soli, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarači evaporisani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum, EtOAc u DCM 0/100 do 100/0).
Željene frakcije su sakupljene i rastvarači koncentrisani u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 212 (220 mg, 32%) kao bela pena.
Primer 29
(7S)-5-(3,4-Dihloro-2-jodo-fenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (Co. No.220) i (7S)-5-(3,4-dihloro-6-jodo-1-metil-cikloheksa-1,3,5-trien1-il)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (Co. No. 221) (E-29, Co. No.220 and Co. No.221)
[0317]
[0318] HATU (89 mg, 0.235 mmol) je dodat u izmešani rastvor mešavine intermedijarnih jedinjenja I-63a i I-63-b (250 mg, 0.235 mmol) i TEA (65 uL, 0.471 mmol) u DMF (3 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Smeša je tretirana sat. sol. NH4Cl i sat. sol.
NaHCO3i ekstrahuovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarači su evaporisani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, EtOAc u heptanu 0/100 do 90/10). Željene frakcije su sakupljene i rastvarači su koncentrovani u vakuumu da bi se dobile dve frakcije koje su triturirane sa DCM / heptanom da bi se dobilo jedinjenje 220 (55 mg, 45%) i jedinjenje 221 (20 mg, 16%) kao čvrste supstance. Jedinjenje 220:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.78 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 1.85 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 3.82 (dd, J=12.7, 9.2 Hz, 0.65 H) 3.97 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 0.35 H) 4.00 -4.07 (m, 1 H) 4.76 -4.84(m, 0.35 H) 4.92 -5.00 (m, 0.65 H) 7.39 (s, 0.35 H) 7.40 (s, 0.65 H) 7.48 (br. d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.03 (s, 0.35 H) 8.03 (s, 0.65 H) 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1 H); compound 221:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.78 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 1.85 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 2.57 (s, 3 H) 3.81 (dd, J=12.7, 9.0 Hz, 0.65 H) 3.98 (dd, J=12.7, 4.6 Hz, 0.35 H) 4.02 -4.11 (m, 1 H) 4.76 -4.84(m, 0.35 H) 4.95 -5.04(m, 0.65 H) 7.16 (d, J=8.7 Hz, 0.35 H) 7.17 (d, J=8.7 Hz, 0.65 H) 7.49 (br. d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.83 (s, 0.65 H) 7.83 (s, 0.35 H) 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
[0319] Naredna finalna jedinjenja su sintetisana praćenjem analognih sintetičkih procedura kao za jedinjenje 1 (E-1) praćenjem procedura za intermedijere I-18 i I-19 kada je to potrebno.
[0320] Sledeće jedinjenje je sintetizovano sledeći sekvencu analogne sintetičke procedure za intermedijer I-22 polazeći od intermedijara I-14 i 1-bromo-3,4-dihlorobenzena, nakon čega sledi procedura za intermedijer I-23 a zatim sledi analogna sintetička procedura koja je opisana za jedinjenje 2 (E-2) korišćenjem 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina.
Primer 30
3-(2-Metil-4-piridil)-7-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (Co. No.238)
[0321]
[0322] Jedinjenje 238 (E-30) je dobijeno polazeći od intermedijara I-68 (20 mg, 0,042 mmol), 2-pikolin-4-borne kiseline (8 mg, 0,059 mmol), Pd(PPh3)4(2 mg, 0,002 mmol ) u 1,4-dioksanu (0.4 mL) i sat. sol. NaHCO3(0.4 mL), prateći postupak sličan onom opisanom u E-12 i prečišćen sa RP HPLC ((Stacionarna faza: C18 XBridge 30 k 1005 um), (mobilna faza: Gradijent od 60% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 rastvora u vodi, 40% CH3CN do 43% 0.1% NH4CO3H / NH4OH pH 9 u vodi, 57% CH3CN)), dajući jedinjenje 238 (14 mg, 75%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 4.23 (dd, J=14.0, 1.3 Hz, 1 H) 4.67 -4.74(m, 1 H) 5.07 -5.14(m, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 3 H) 7.47 (s, 1 H) 7.67 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.87 (s, 1 H) 8.44(d, J=5.2 Hz, 1 H).
[0323] Tabele 1a (jedinjenja 1-87) i 1b (sa alternativnim prikazom za jedinjenja 1-87) ispod liste dodatnih jedinjenja Formule (I).
[0324]Tabele 1a i 1b. Sledeća jedinjenja su pripremljena prema metodama prikazanim u eksperimentalnom delu (DP). Jedinjenja koja su eksprimirana i opisana u eksperimentalnom delu označena su zvezdicom *. Priprema za jedinjenja sintetisana analognom procedurom za E1 može se izvršiti bilo filtracijom kroz mlazinicu dijatomejske zemlje ili ekstrakcijom organskim rastvaračem, pranjem sa vodenim amonijakom. Sredstvo za spajanje, koje se koristi u sintezi jedinjenja sintetisanih analognom procedurom E2, bilo je borna kiselina ili boronski estar. Za neka jedinjenja stereohemijska konfiguracija je označena kao * R ili * S kada je apsolutna stereohemija neodređena, iako je sam spoj izolovan kao jedan stereoizomer i enantiomerno čist.
Tabela 1a
Tabela 1b
[0325] Vrednosti stehiometrije soli ili sadržaja kiselina u jedinjenjima koja su ovde navedena, su ona dobijena eksperimentalno i mogu se razlikovati prilikom korišćenja različitih analitičkih metoda. Sadržaj hlorovodonične kiseline koji je ovde prikazan utvrđen je pomoću 1H NMR integracije i / ili elementarne analize. Za jedinjenje 1 stehiometrija soli je određena jonskom hromatografijom (soli hidrohlorida i sulfata) i NMR (metansulfonat i maleatne soli).
Analitički deo
Tačke topljenja
[0326] Vrednosti vršnih vrednosti, su dobijene sa eksperimentalnim nesigurnostima koje su uobičajeno povezane sa analitičkom metodom.
Mettler FP 62 (A): Za više jedinjenja, tačke topljenja su određene u otvorenim kapilarnim cevima na aparatu Mettler FP62. Tačke topljenja su merene sa temperaturnim gradijentom od 3 ili 10 °C / minuti. Maksimalna temperatura je bila 300 °C. Tačka topljenja pročitana je sa digitalnog displeja.
Mettler FP 62 (A1): Tačke topljenja (m.p.) su određene u otvorenim kapilarnim cevima na aparatu Mettler FP62. Tačke topljenja su merene sa temperaturom u rasponu od 50 °C do 300 ° C, koristeći gradijent od 10 °C / min. Vrednost topljenja je očitana sa digitalnog displeja.
Mettler FP 81HT / FP90 (B): Za više jedinjenja, tačke topljenja su određene u otvorenim kapilarnim cevima na aparatu FP 81HT / FP90 (Mettler-Toledo). Tačke topljenja su merene sa temperaturnim gradijentom od 1, 3, 5 ili 10 °C / minuti.
Maksimalna temperatura je bila 300 °C. Tačka topljenja pročitana je sa digitalnog displeja. Mettler Toledo MP50 (C): Za više jedinjenja, tačke topljenja su određene u otvorenim kapilarnim cevima na Mettler Toledo MP50. Tačke topljenja su merene sa temperaturnim gradijentom od 10 °C / minut. Maksimalna temperatura je bila 300 °C.
Podaci o taložnim tačkama su pročitani sa digitalnog displeja i provereni iz sistema za snimanje video zapisa.
DSC823e (D): Za više jedinjenja, tačke topljenja (m.p.) su određene pomoću DSC823e (Mettler-Toledo). Tačke topljenja su merene sa temperaturnim gradijentom od 30 °C / minuti. Maksimalna temperatura je bila 400 °C. Snimljene su maksimalne vrednosti.
LCMS
Opšta procedura
[0327] Merenje tečne hromatografije visoke performance (HPLC) izvršeno je korišćenjem LC pumpe, diode-niz (DAD) ili UV detektora i kolone kao što je navedeno u odgovarajućim metodama. Ako je potrebno, dodatni detektori su uključeni (pogledati tabelu ispod navedenih metoda).
Tok iz kolone je doveden u maseni spektrometar (MS) koji je konfigurisan jonskim izvorom atmosferskog pritiska. U saznanju stručnjaka je postaviti parametre podešavanja (npr. opseg skeniranja, vreme boravka ...) kako bi se dobijali joni koji omogućavaju identifikaciju nominalne mono-izotopske molekulske težine jedinjenja (MV). Prikupljanje podataka vršeno je odgovarajućim softverom. Jedinjenja su opisana njihovim eksperimentalnim vremenom zadržavanja (Rt) i jona. Ako u tabeli podataka nije naznačeno drugačije, prijavljeni molekulski jon odgovara[M+H]<+>(protoniranom molekulu) i / ili [M+H]-(deprotonirani molekul). U slučaju da jedinjenje nije direktno jonizibilno, specificira se vrsta adukta (tj.[M+ NH4]<+>,[M+HCOO]<->,[M+CH3COO]<->itd ...). Za molekule sa višestrukim izotopskim obrascima (Br, Cl ..), prijavljena vrednost je ona dobijena za najmanju masu izotopa. Svi rezultati su dobijeni sa eksperimentalnim neizvesnostima koje su najčešće povezane sa korišćenjem metode.
[0328] U daljem tekstu, "LCT" označava LC-Vreme leta, "SQD" Pojedinačno četvorostruki detektor, "MSD" Masno selektivni detektor, "QTOF" Četvorostruko – Vreme leta, "RT" sobna temperature, "BEH" vezani ethilsiloksan/silicijum hibrid, "DAD" Diode Array Detektor.
Table 2. LC-MS metode (Protok izražen u mL/min; temperature kolone (T) in °C; Vreme toka u minutima).
Table 3a. Analitički podaci – tačka topljenja (M.p.) i LCMS:[M+H]<+>označava protoniranu masu slobodne baze jedinjenja,[M-H]<->označava deprotoniranu masu slobodne baze jedinjenja ili tipa specificiranog adukta [M+CH3COO]-). Rt označava vreme zadržavanja (u min). Za neka jedinjenja, determinisana je tačna masa.
Table 3b. Analitički podaci – tačka topljenja (M.p.) i LCMS:[M+H]<+>označava protonisanu masu slobodne baze jedinjenja, Rtoznačava vreme zadržavanja (u min), metod se odnosi na metod korišćen za LCMS.
SFC-MS
Opšta procedura
[0329] Merenje SFC-a vršeno je korišćenjem analitičkog sistema iz Berger instrumenta koji sadrži modul za kontrolu fluida sa dualnom pumpom FCM-a za isporuku ugljen-dioksida (CO2) i modifikatora, automatskog pribora za uzimanje uzoraka tečnosti CTC Analitics, termičkog modula TCM-20000 za grejanje kolona od sobne temperature do 80 °C. Korišćen je Agilent 1100 UV detektor s fotodiodnim nizom, opremljen sa ćelijom protoka visokog pritiska do 400 bara. Protok iz kolone je podeljen na MS spektrometar. MS detektor je konfigurisan pomoću izvora jonizacije atmosferskog pritiska. Sledeći parametri jonizacije za Waters ZQ maseni spektrofotometar su: korona: 9ma, temp: 140 ° C, konus: 30 V, temperatura sonde 450 ° C, ekstraktor 3 V, desolvatation gas 400L / hr, gas konusa 70 L / hr. Kao gas nebulizatora korišćen je azot. Prikupljanje podataka vršeno je pomoću Waters-Micromass MassLynx-Openlynx sistema podataka.
Table 4. Analitičke SFC-MS Metodw (Protok izražen u mL/min; temperature kolone (T) u °C; pritisak u Mpa).
Table 5. Analitički SFC podaci - Rtoznačava vreme zadržavanja (u minutama),[M+H]<+>označava protonisanu masu jedinjenja, metod se odnosi na metod upotrebljen za SFC/MS analizu enantiomerno čistih jedinjenja .Merenje je upoređeno prema mešavini.
Optičke rotacije
[0330] Optičke rotacije su merene na Perkin-Elmer 341 polarimeteru sa natrijumskom lampom i pokazano je kao što sledi:[α]<o>(λ,C g/100ml, solvent, T°C).
[α]λ<T>= (100α) / (l x c) : gde je l dužina puta u dm iC je koncentracija u g/100 ml za uzorak temperature T (°C) i dužinu talasa λ (u nm). Ako je korišćena dužina talasa 589 nm (natrijumska D linija), onda umesto može koristiti D simbol. Znak rotacije (+ ili -) trebalo bi uvek biti dat. Pri korišćenju ove jednačine koncentracija i rastvarači su uvek obezbeđeni u parsintentezi nakon rotacije. Rotacija koristi stepene a jedinice koncetracije nisu date (predpostavlja se da su g/100 ml).
Tabela 6. Podaci optičke rotacije.
NMR
[0331] Co. No.237:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.96 (d, J=5.2 Hz, 3 H) 4.05 (s, 3 H) 4.42 (dd, J=13.7, 7.1 Hz, 1 H) 4.53 -4.59 (m, 1 H) 4.64(dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1 H) 4.70 -4.78 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.84(d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=5.2 Hz, 1 H)
Farmakološki primeri
[0332] Jedinjenja koja su data u ovom pronalasku su negativni alosterični modulatori mGluR2. Izgleda da ova jedinjenja inhibiraju reakcije glutamata vezivanjem na alosteričko mesto, osim mesta za vezivanje glutamata. Odgovor mGluR2 na koncentraciju glutamata smanjuje se kada su jedinjenja Formule (I) prisutna. Očekuje se da će jedinjenja formule (I) imati značajan uticaj na mGluR2 zbog njihove sposobnosti da smanjuju funkciju receptora. U tabeli 7 prikazani su efekti negativnih alosterskih modulatora koji su testirani na mGluR2 korišćenjem metode ispitivanja vezivanja[<35>S] GTPγS vezivanja, opisane ispod i pogodne za identifikaciju takvih jedinjenja, a naročito jedinjenja prema formuli (I).
1)[<35>S]GTPγS test vezivanja
[0333][<35>S] GTPγS test vezivanja je funkcionalni test na bazi membrane koji se koristi za proučavanje funkcije G-protein kuplovanog receptora (GPCR) pri čemu se meri inkorporacija ne-hidrolizabilnog oblika GTP,[<35>S] GTPγS (guanozin 5'-trifosfat, označen sa Gama emitujujućim<35>S). Podjedinica α G-proteina katalizuje razmjenu gvanozin 5'-difosfata (GDP) gvanozin trifosfatom (GTP) i aktivaciju GPCR-a agonistom,[<35>S] GTPγS, postaje inkorporiran i ne može se odvojiti da bi nastavio ciklus razmene (Harper (1998) Aktuelni protokoli u farmakologiji 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). Količina inkoorporacije radioaktivnog[<35>S] GTPγS je direktna mera aktivnosti G-proteina i stoga se može odrediti aktivnost antagonista. Pokazano je da se mGlu2 receptori preferentno spajaju sa Gαi -proteinom, preferencijalnom vezivanjem za ovaj metod, i stoga se široko koristi za proučavanje aktivacije receptora mGlu2 receptora kako u rekombinantnim ćelijskim linijama, tako i u tkivima. Ovdje opisujemo upotrebu testa vezivanja[<35>S] GTPγS koristeći membrane iz ćelija transfektovanih sa humanim receptorom mGlu2 i prilagođenim od Schaffhauser-a i sar. (Molecular Pharmacology, 2003, 4: 798-810) za detekciju negativnih alosterskih modulacija (NAM) osobina jedinjenja iz ovog pronalaska.
Priprema membrane
[0334] CHO-ćelije su kultivisane za pred-upletanje i stimulisane sa 5 mM butiratom tokom 24 h. Ćelije su zatim sakupljene struganjem u PBS, a ćelijska suspenzija je centrifugirana (10 min pri 4000 RPM u centrifugi benchtop-a). Supernatant je odbačen i peleta je lagano resuspendirana u 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mešanjem sa Ultra Turrax homogenizatorom. Suspenzija je centrifugirana na 12.400 RPM (Sorvall F14S-6x250Y) tokom 10 minuta i supernatant je odbačen. Pelet je homogenizovan u 5 mM Tris-HCl, pH 7.4 upotrebom homograma Ultra Turrax i ponovo centrifugiran (13.000 RPM, 20 min, 4 ° C). Konačna peleta je ponovo suspendovana u 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 i odložena je na -80 °C u odgovarajućim alikvotima pre upotrebe. Koncentracija proteina određena je Bradfordovom metodom (Bio-Rad, SAD) sa kravljim serumskim albuminom po standard.
[<35>S] GTPγS test vezivanja
[0335] Merenje mGluR2 negativne alosteričke modulacije aktivnosti test jedinjenja izvršeno je na sledeći način. Ispitivana jedinjenja i glutamat su razblaženi u puferu za analizu koja sadrži 10 mM HEPES kiseline, 10 mM HEPES soli, pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl2 i 10 µM GDP. Membrane koje sadrže humani mGlu2 receptor su odleđene na ledu i razblažene u puferu za testiranje, dopunjeno sa 18 ug / ml saponina. Membrane su prethodno inkubirane sa jedinjenjem zajedno sa predefinisanim (~EC80) koncentracijom glutamata (60 mM) tokom 30 min na 30 °C. Posle dodavanja[<35>S] GTPγS (f.c.0,1 nM), mešavine za testiranje su kratko šejkovane i dalje inkubirale kako bi se omogućilo inkorporisanje [<35>S] GTPγS na aktivaciju (30 minuta, 30 ° C). Konačne smeše su sadržavale 7 mg membranskog proteina u 10 mM HEPES kiseline, 10 mM HEPES so, pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl2, 10 mM BDP i 10 mg / ml saponina. Ukupna zapremina reakcije je bila 200 ml. Reakcije su završene brzom filtracijom kroz Unifilter-96 GF / B ploče (Perkin Elmer, Massachusetts, SAD) korišćenjem univerzalnog kombajna sa filterom od 96 bunara. Filtri su isprani 6 puta ledenim 10 mM NaH2PO4/ 10 mM NaH2PO4, pH 7.4. Filtri su zatim osušeni na vazduhu, i 30 µl tečnog scintilacionog koktela (Microscint-O) dodat je u svaki bunar. Membrana je vezana radioaktivnošću u Topcountu.
Analiza podataka
[0336] Krivulje odgovora koncentracije reprezentativnih jedinjenja predmetnog pronalaska su generisane pomoću Lexis softverskog interfejsa (razvijenog u J & J). Podaci su izračunati kao % od kontrolnog glutamatnog odgovora, definisanog kao odgovor koji se generiše nakon dodavanja koncentracije glutamate ekvivalentne EC80. Analizirane su sagmoidne krivulje koncentracije-odgovori, nanoseći ove procente u odnosu na log koncentraciju test jedinjenja korišćenjem nelinearne regresione analize. Koncentracija koja proizvodi polu-maksimalnu inhibiciju izračunava se kao IC50.
Vrednosti pIC50 izračunate su kao -log IC50, kada je IC50izražen u M. Emax je definisan kao relativni maksimalni efekat (tj. Maksimalan % inhibicije u odnosu na kontrolu glutamatnog odgovora).
Tabela 7. Farmakološki podatci za jedinjenja prema pronalasku
2) Preokretanje efekta mGluR2 PAM JNJ-42153605 na skopolaminom indukovanu hiperpokretljivost
Aparat
[0337] Aktivnost motora merena je na arenama motornih aktivnosti zasnovanih na mikroprocesorima (zatvoreni sivi PVC cilindri visine 39 cm i prečnika 31 cm). Svaka arena postavljena je na infracrvenu LED (8 x 8 LED) osvetljenu kutiju (bijela PVC kvadratna kutija, 40 x 40 cm<2>, visina 12,5 cm. Kamera sa senzorima osjetljivim na infracrvene zrake i izvor belog svjetla montirani su na plafon iznad dvorane posmatranja da bi se pratila životinja. Ukupna pređena distanca (Cm) zabeležena je i analizirana pomoću Noldus Ethovision XT video sistema za praćenje (Verzija 7.0.418, Noldus, Wageningen, Holandija). Intenzitet svetlosti unutar kaveza aktivnosti (izmeren u centru na nivou poda) kretao se između 4 i 8 LUX-a.
Opšta procedura
[0338] Pacovi su pretretirani testiranim jedinjenjem ili vozilom 60 minuta pre početka zapisa aktivnosti i stavljeni u pojedinačne kaveze. Pacovi su izazvani sa JNJ-42153605 (3-(ciklopropilmetil)-7-(4-fenilpiperidin-1-il)-8-(trifluorometil)[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridinom; WO2010/130424; Cid et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 8770-8789) (20 mg / kg, iv) 30 min pre početka snimanja aktivnosti u kombinaciji sa skopolaminom (0,16 mg / kg, iv) pred sam početak merenja aktivnosti. Neposredno nakon injekcije skopolamina, pacovi su postavljeni u monitore aktivnosti i izmerena ukupno pređeno rastojanje tokom prvih 30 min.
Kontrolni pacovi pretretirani rastvaračem
[0339] Frekventne distribucije dobijene u istorijskim serijama kontrolnih pacova pretretiranih rastvaračem date su na slici 1 i tabeli 8 u nastavku. Životinje koje primaju kombinaciju JNJ-42153605 i skopolamin (n = 433) skoro su uvek prelazile rastojanje od 1500 cm (samo 2,5% kontrolnih pacova je prelazilo rastojanje od preko 1500 cm (> 1500 cm )). Sa druge strane, životinje izazvane samo scopolaminom (n = 215) su uvek prelazile ukupno rastojanje više od 1500 cm (> 1500 cm) i gotovo uvek (kod 95,8% pacova) rastojanje od preko 4400 cm (> 4400 cm). Pacovi koji nisu dobili nikakav izazov skoro uvek su prelazili udaljenost od 1500 cm (kod 93,3% pacova) i manje od 4400 cm (kod 98,9% pacova). Za preokretanje inhibitornog efekta JNJ-42153605 na hipermobilnost izazvanu skopolaminom, usvojeni su dva-svi ili nijedan kriterijumi: (1) preokret: ukupna udaljenost> 1500 cm; (2) normalizacija: ukupna razdaljina> 4400 cm.
Rezultati povratnog efekta JNJ-42153605 su prikazani u tabeli 9 ispod.
Table 8. Frekventne distribucije dobijene u istorijskim serijama kontrolnih pacova pretretiranih rastvaračem. Ntestedoznačava broj testiranih životinja.
Tabela 9. Preokretanje efekta JNR42153605 na skopolaminom
indukovanu hipermobilnost. ED50 označava efektivnu dozu, PO označava oralni put, SC označava subkutani put; Route-Put (najtačnije je tako pošto se odnosi na put primene leka)
3) V-lavirint test
[0340] V-lavirint-test je dvostruki kratkoročni zadatak vizuelno-prostorne radne memorije zasnovan na spontanom istraživanju novog i poznatog u labirintu od 2 ruke (Embrechts et al., 2013) "Longitudinalna karakterizacija TauPS2APP modela miša Alchajmerove bolesti u dvostrukom zadatku diskriminacije u vizuelno-prostornom pamćenju ", 45. sastanak Evropskog društva za mozak i ponašanje 6-9. Septembra 2013, Minhen, Sažetak P202). Performanse u ovom zadatku mogu biti poremećene malom dozom PCP-a, tako da životinje više ne vrše diskriminaciju između novog i poznatog kraka.
Metod
[0341] Muški Long Evans pacovi (Janvier, Francuska, telesne težine 280 do 295 g) su grupa smeštena u obogaćene individualno provetrene kaveze i naviknuti na uslove okoline tokom 5 dana. Posle aklimatizacije, životinje su bile pojedinačno smeštene 4 dana do testiranja.
Tokom ovog perioda, životinje su obrađivane 2 min dnevno i dobijale lažno doziranje jednom dnevno 3 dana pre testa. V-lavirint sastojao od dva kraka (LxWxH: 70 × 10 × 30 cm) 90 ° pod uglom jedan prema drugom tako da formiraju lavirint u obliku slova V povezanog giljotinama na vratima u centralnu zonu. Zidovi svake ruke su bili drugačijeg konteksta koji su prikazivali vodoravno crno-bele pruge na zidovima u jednom kraku , u odnosu na ujednačene crne zidove dugog. Infracrveno osvjetljenje u pozadini je bilo obezbeđeno preko dna lavirinta, a za snimanje eksperimenata korišćena je video kamera iznad platforme.
Istraživanje životinja svake ruke automatski se kvantifikovalo koristeći Ethovision XT 7.0 (Noldus, Holandija). Životinje su tretirane sa Co No.1 ili njegovim vozilom (20% HP-β -CD 1 eq. HCl) dati p.o.4 h pre početka testa. PCP (0,75 mg / kg s.c.) ili njegovo vozilo (0,9% rastvor NaCl) dati su 30 min pre testa. Test se sastojao od 2 sesije od po 5 minuta: u prvoj sesiji (istraživanje) životinja je postavljena u središnju zonu i data je pristup jednom ili oba kraka (= poznat). Posle 5 minuta, životinje su uzete iz lavirinta, vrata drugog kraka (novog) se takođe otvorena i životinja je vraćena u centralnu zonu za drugu sesiju (izbor). Vreme provedeno u poznatom i novom kraku, odnosno tokom sesije izbora beleženo je 5 minuta.
Rezultati
[0342] Co. No.1 je evaluirano u serija studija odgovora a dozu proučavajući doze od 0.16 do 10 mg/kg. Dok su kontrolne životinje (tretirane vozilom test jedinjenja i vozilom PCP-ja) pokazale snažnu preferenciju za istraživanje novog u odnosu na poznat krak u drugoj sesiji, pacovi tretirani PCP-jom nisu više diskriminisali oba kraka u svakoj od ovih studija. PCP-izazvani pacovi su pretretirani Co. No.1 u dozama od 0.32 mg/kg nadalje pokazujući opet janu prederenciju prema novom kraku. (Slika 2). Reverzibilni efekat u odnosu na PCP je observiran do najveće testirane doze (10 mg/kg).
4) Test interakcije rezerpinom kod pacova
[0343] Uočeno je da neki primeri jedinjenja izazivaju midrijazu kod pacova.
Istraženo je u kojoj meri je midrijatično dejstvo test jedinjenja bilo dovoljno da se suprotstavi miozi izazvanoj monomanino iscrpljenim agensima rezerpina (10 mg / kg SC) u pacovima Wiga. Test jedinjenja indukovala su midrjiazu pre izazova rezerpinom (vreme = -1 h osim ako nije drugačije naznačeno; Tabela 10).
Na primer, Co. No.1 indukuje midrijazu pre izazova rezerpinom (ED50: 1.78 mg/kg s.c.; 1.55 mg/kg p.o., -1 h; 0.89 mg/kg, p.o., -4 h) i preokreće rezerpinom indukovanu ptozu (ED50: 1.03 mg/kg s.c.; 0.78 mg/kg p.o., -1 h; 0.78 mg/kg, p.o., -4 h), miozu (ED50: 4.1 mg/kg s.c.; 9.4 mg/kg p.o., -1 h; 9.4 mg/kg, p.o., -4 h) i sedaciju (ED50: 9.4 mg/kg s.c.; 7.1 mg/kg p.o., -1 h; 14 mg/kg, p.o., -4 h). Efekti su ilustrovani u Slici 3. Co. No.1 nije uticalo na reakciju repom pre rezerpina niti na rezerpin izazvanu blokadu reakcije repom i nisu izazivali svrab, hipotermiju nakon rezerpina. Referenca mGlu2 NAMs RO-4995819 (40 mg/kg, p.o.), RO-4491533 (40 mg/kg, p.o.; 10 mg/kg, s.c.) i[CAS 579473-69-1] (40 mg/kg, s.c.) je lišena ovih interakcija sa rezerpinom.
Bez želje da se obaveže sa teorijom, primećeni efekat može biti posredovan mehanizmom različitim od, i dodatno ka mGluR2 NAM aktivnosti.
Table 10. Reverzibilnost rezerpinom indukovane ptoze (rezerpin; 10 mg/kg; SC; -1h) kod Wiga pacova.
5) Ro-4-1284 test interakcija kod pacova
[0344] Relativna sposobnost Co. No.1 da poveća otvaranje kapaka je takođe studiran kod pacova izazvanih drugim monoamino iscrpljenim agensima, viz. Ro-4-1284(1.25 mg/kg, s.c.). Mereni su takođe efekti na telesnu temperature neposredno pre injekcije Ro-4-1284. Ukupni skor otvaranja kapaka (svakih 5 min tokom perioda od 1-h) je korišćen za evaluaciju. Srenje ukupno otvaranje kapaka kod kontrolnih životinja pretretiranih rastvaračem (n = 70) je 18; a skor > 25 se desio kod samo 1.4% ovih kontrolnih životinja i usvojen je kao sve-iliništa kriterijum za lekom izazvan preokret Ro-4-1284-indukovane ptoze kapaka. Co. No.1 je povećao otvaranje kapaka do skora > 25 (ED50: 0.51 mg/kg, p.o.) bez uticanja na telesnu temperaturu (> 10 mg/kg, p.o.).
6) Povratak LI-404039-indukovanog smanjenja palpebralnog otvaranja kod pacova izazvanih apomorfinom.
[0345] Muški pacovi Wiga Wistar (Cr1:WI; Charles River Germany; 220 ± 40 g) su bili smešteni pod standardnim laboratorijskim uslovima (21 ± 2 ° C, 50-65% relativne vlažnosti, ciklus svetlo-tamnog vremena postavljen u 12 h, svetla se pale u 6.00 h) i postiže se preko noći pre početka eksperimenata (voda je ostala na raspolaganju po volji). Tokom ispitnog perioda, bili su smješteni u pojedinačne kaveze. Lokalni Etički komitet je odobrio sve studije u skladu sa Deklaracijom iz Helsinkija. Palpebralno otvaranje je zabeleženo svakih 5 min tokom prvog sata nakon injekcije apomorfina (1,0 mg / kg, iv) kod životinja koje su prethodno pripremljene ili nisu prethodno pripremljene sa LY-404039 (2,5 mg / kg, sc) 1 sata pre injekcije apomorfina . Životinje su takođe prethodno pretretirane testnim jedinjenje ili rastvaračem u unapred definisanom intervalu pre nego što izazova apomorfinom. Sistem rezultata je bio: (5) egzoftalmus, (4) široko otvoren, (3) otvoren tri četvrtine, (2) polu otvoren, (1) otvoren za jednu četvrtinu, (0) zatvoren. Rezultati za palpebralno otvaranje su sakupljani tokom perioda posmatranja od 60 min. Kumulativni rezultat otvaranja palpebralnog sistema> 26 je izabran za lekom izazvanu LY-404039 indukovano smanjenje palpebralnog otvaranja (pojavljivanje kod 3,2% kontrolnih životinja pretretiranih sa LY-404039 (n = 154), u odnosu na 99,5% kontrolnih pacova prethodno ne pripremljenih sa LY-404039 (n = 6335)).
Tabela 11a pokazuje skor otvaranja kapaka kod kontrolnih životinja koje primaju samo apomorfin i kod životinja koje primaju apomorfin i LY-404039. Kod životinja koje primaju samo apomorfin, srednje palpebralno otvaranje je 43, dok je kod životinja koje primaju apomorfin i LY-404039, srednje palpebralno otvaranje 17. Kod životinja lečenih samo apomorfinom, skoro uvek je rezultat palpebralnog otvaranja (kod 95,5% pacova) veći od 34, dok kod životinja tretiranih kombinacijom (apomorfin LY-404039) samo 3,2% životinja pokazuje palpebralno otvaranje veće od 26.
Table 11a. Skor palpebranog otvaranja kod kontrolnih životinja
Table 11b. Preokret smanjenja palpebranog otvaranja indukovanog LY-404039 kod apomorfinom izazvanih pacova
7) Preokretanje mGluR2-agonizma u isečcima hipokampusa mozga
Uvod
[0346] Elektrofiziološki zapisi polja ekscitatornih postsinaptičnih potencijala (fEPSPs) u akutnim rezovima mozgova moždanog hipokampusa predstavljaju model za testiranje sinaptičkog prenosa i plastičnosti. Efekat broja Co.No.1 na sinaptički prenos i plastičnost u sinapsama dentatnog girusa je istražen korišćenjem ovog modela. Ovaj region je odabran zbog visoke ekspresije mGluR 2 (Shigemoto et al., Journal of Neuroscience, 1. oktobar 1997, 17 (19), 7503-7522).
Metode
[0347] Snimci fEPSP-a su napravljeni od isečaka hipokamusa mozga koristeći biocip sa više elektroda (MEA) i 3-dimenzionalne (3D) tipove elektroda, u skladu sa standardnim protokolom. Ovi snimci su korišćeni za praćenje sinaptičnog prenosa glutamata (slika 4).
Rezultati
[0348] Superfuzija isečaka mozda hipokampusa pacovamokraćnih sa mGlu2/3 specifičnim agonistom Ly-354740 (1 mM) depresirao je fEPSP za 50% u roku od 15 min od primene (slika 5) i bio povezan sa povećanjem odnosa uparenog pulsiranja (PPR) , što ukazuje na presinaptički mehanizam. Petnaest minuta nakon primene 10 mM Co. Br.1, depresija fEPSP se oporavila za 80%. Ovo je povezano s smanjenjem PPR, što ukazuje na povećanje oslobađanja neurotransmitera (slika 5, n = 17 isečaka od 4 pacova).
Posledično, efekti Co.No.1 na funkciju sinapse koristeći protokole dugodelujuće potencijacije (LTP) u dentatnom girusu (Goeldner et. al., Neuropharmacology 2013, 64, 337-346) su procenjivani.
Mala veličina LTP (110%) je indukovana korišćenjem izolovanog fEPSP-a posredovanog glutamatergikom: primenjeni su stimulansi theta-burst-a koji su poznati da indukuju LTP kod ovih određenih sinapsa (Dinklo i sar., J. Pharmacol, Exp. Ther., 2011, 336 (2), 560-574). U prisustvu 10 µM Co No.1, veličina LTP je povećana za 150% u poređenju sa baznom linijom (p = 0.005). Takođe je važno zaključiti da je post-theta potencizacija (PTP) u prisustvu 10 µM Co No.1 značajno razlikovala od tretmana vozila: 160% prema 120% respektivno (p = 0.01) (slika 6, 22 kraka Od 4 SD pacova). Na kraju eksperimenta, dodavanje 1 mM kinurenske kiseline za blokiranje glutamatergične neurotransmisije potvrdilo je da je postsinaptički odgovor posredovan neurotransmisijom glutamata.
Diskusija
[0349] LY-354740 stimuliše presinaptičke mGlu2/3 receptore da bi ograničio oslobađanje glutamate. Dalje, efekti II Grupe mGluR agonista i antagonista u modelima glodara kongicije su potpuno odsutni u mGluR2 knock-out miševima (Higgins et al. Neuropharmacology, 2004, 46, 907-917). Co. No.1 preokreće sinaptičku depresiju izazvanu mGlu2/3-agonistom LY-354740. Ovi podaci ilustruju da Co. No.1 sposobno da povrati deprimiranu sinaptičku transmisiju u isečcima hipokampusa mozga pacova in vitro. Povećanje mrežne ekscitabilnosti, kao rezultat povećane ekscitatorne neurotransmisije, uticalo je prag LTP indukcije. Stoga, LTP je efikasno indukovan slabom theta stimulacijom, ali samo onda kada je pre primenjeno Co.No.1. Stoga, jedinjenje se može ponašati kao kongitivni pojačivač putem sposobnosti da podiže snagu sinapse u gluramatergičnim sinapsama i putem favorizovanja sistema unapređenog LTP-a.
Primeri prognoziranih sastava
[0350] "Aktivni sastojak" korišćen kroz ove primere se odnosi na finalno jedinjenje Formule (I), njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvate i njegovih stereohemijskih izomernih formi i tautomera.
Tipični primeri recepata za formulaciju pronalaska su kao što sledi:
1. Tablete
[0351]
[0352] U ovom primeru, aktivni sastojak može biti zamenjen istom količinom bilo kog od jedinjenja prema predmetnom pronalasku, naročito u istoj količini bilo kog od jedinjenja navedenog kao primer.
2. Suspenzija
[0353] Vodena suspenzija se priprema za oralnu primenu tako da svaki 1 mililitar sadrži 1 do 5 mg jednog od aktivnih jedinjenja, 50 mg natrijum karboksimetil celuloze, 1 mg natrijum benzoata, 500 mg sorbitola i dodatak 1 ml vode.
3 . Injekciono
[0354] Parenteralna kompozicija se priprema mešanjem 1.5% težine aktivnog sastojka pronlaska u 10% volumena propilen glikola u vodi.
4. Mast
[0355]
[0356] U ovom primeru, aktivni sastojak može biti zamenjen sa istom količinom bilo kod jedinjenja prema predmetnom pronalasku, naročito u istoj količino bilo kod od jedinjenja koja su data kao primer.

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I)
    ili njegove stereoizomerne forme, gde R<1>je fenil ili 2-piridinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe halo, C1-4 alkila, mono- ili poli-halo C1-4 alkila, -O- C1- 4alkila, - C1-4alkil-0- C1-4alkil, mono- ili poli-halo C1-4alkiloksi, - C1-4alkil-OH, C1- 4alkiltio, mono- ili poli-halo C1-4alkiltio, cijano, C3-7 cikloalkil opciono supstituisan sa trifluorometilom i - SF5; ili je
    R<2>izabran od
    gde su R<5>i R<6>svaki nezavisno izabrani iz grupe hidrogen, halo, cijano, C1-4 alkil, -C1- 4alkil-OH, C3-7cicloalkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -C1-4alkil -O-C1-4alkil, -O-C1- 4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkiloksi, 1-acetilazetidin-3-il, i NR'R"; gde je R' izabran od hidrogena i C1-4alkila; R" je izabran od hidrogena i C1-4alkila; ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju heterocikličnu grupu izabranu iz grupe 1-azetidinil, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, i 4-morfolinil; gde svaka od heterocikličnih grupa može biti opciono supstituisana supstituentom izabranim od halo, hidroksil, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, i -(CO)C1-4alkil; R<3>je izabran od hidrogena i C1-4alkila; R<4>je izabran iz grupe hidrogen, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -C1-4alkil -O-C1-4alkil, i -C1-4alkil -OH; ili N-oksida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova stereoizomerna forma, pri čemu R<1>je fenil ili 2-piridinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno izabran iz grupe halo, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -O-C1-4alkil, -C1-4alkil -O-C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkiloksi, -C1-4alkil -OH, mono- ili poli-haloC1-4alkiltio, cijano, i -SF5; ili je
    R<2>izabran od
    gde su R<5>i R<6>svaki nezavisno izabrani iz grupe hidrogen, halo, cijano, C1-4alkil, -C1-4alkil -OH, C3-7cikloalkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -C1-4alkil -O-C1-4alkil, -O-C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkiloksi, i NR'R"; gde je R' izabran od hidrogena i C1-4alkila; R" je izabran od hidrogena i C1-4alkila; ili R' i R" zajedno sa atomom azota, za koji su zakačeni, formiraju heterocikličnu grupu izabranu od 1-azetidinil, 1-pirolidinil, i 1-piperidinil; pri čemu svaka od heterocikličnih grupa može biti opciono supstituisana halo supstituentom; R<3>je izabran iz hidrogena i C1-4alkila; R<4>je izabran iz grupe hidrogen, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -C1-4alkil -O-C1-4alkil, i -C1-4alkil -OH; ili N-oksida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. 3. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 ili 2, ili njegova stereoizomerna forma, gde je R<1>is fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno izabran iz grupe halo, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -O-C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkiloksi, cijano i -SF5; ili je R<2>izabran od
    gde su R<5>i R<6>svaki nezavisno izabrani iz grupe hidrogen, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1- 4alkil, -C1-4alkil -O-C1-4alkil, -O-C1-4alkil, i NR'R"; gde je R' izabran iz grupe hidrogen i C1-4alkil; R" izabran iz grupe hidrogen i C1-4alkil; R<3>izabran iz grupe hidrogen i C1-4alkil; R<4>izabran iz grupe hidrogen i C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -C1-4alkil -O-C1-4alkil, i -C1-4alkil -OH; ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata. 4.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, ili njegova stereoizomerna forma, gde R<1>je fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno izabran iz grupe halo, C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1-4alkil, -O-C1-4alkil, mono- ili poli-haloC1- 4alkiloksi, cijano i -SF5; ili je
    R<2>izabran od
    gde su R<5>i R<6>svaki nezavisno izabrani iz grupe hidrogen, C1-4alkil, -C1-4alkil -O-C1-4alkil, -O-C1-4alkil, i NR'R"; gde R' je hidrogen; R" je hidrogen; R<3>je izabran iz grupe hidrogena i C1-4alkila; R<4>je izabran iz grupe hidrogena i C1-4alkila; ili njihovim farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, ili njegova stereoizomerna forma, gde R<1>je fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više suspstituenata svaki nezavisno izabran iz grupe halo, C1-4alkil, poli-haloC1-4alkil i -SF5; R<2>je izabran od
    gde su R<5>i R<6>svaki nezavisno izabrani iz grupe hidrogen, C1-4alkil i -O-C1-4alkil; R<3>je izabran iz grupe hidrogena i C1-4alkila; R<4>je hidrogen; ili njegove farmaceutske prihvatljive soli ili solvati. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, ili njegova stereizomerna forma, gde je R<1>izabran iz grupe
    i ostale varijable su kao što je definisano u bilo kojoj od tvrdnji 1 do 4. 7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 ili farmaceutska kompozicija prema patentom zahtevu 7 za upotrebu kao lek. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 ili farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 7 za upotrebu u prevenciji stanja centralnog nervnog sistema ili bolesti izabranih od poremećaja ponašanja; delirijum; demencija; amnezija i drugi kognitivni poremećaj; poremećaji prvo dijagnostikovani u infantilnosti, detinjstvu ili adolescenciji; poremećaji povezani sa supstancama; šizofrenija i drugi psihotični poremećaji, smatiformni poremećaji; i hipersomnolentni poremećaj. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 ili farmaceutske kompozicije prema patentom zahtevu 7 za upotrebu u prevenciji stanja centralnog nervnog sistema ili stanja izabranih od depresivnog poremećaja, neurokognitivnih poremećaja; poremećaja razvoja nervnog sistema; poremećaja povezanih sa supstancom i zavisnosti; šizofrenijskih spektara i drugih psihotičnih poremećaja, somatski simptom i povezani poremećaji, i poremećaj hipersomnolecije. 11. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnim zahtevima 9 do 10, gde su stanja ili bolesti centralnog nervnog sistema izabrani od demencije ili neurokogitivnog poremećaja, velikog depresivnog poremećaja, depresije, depresije otporne na lekove, poremećaja deficita pažnje/hiperaktivnosti i šizofrenije. 12. Proces pripremanja farmaceutske kompozicije prema patentom zahtevu 7, naznačen time da se u farmaceutski prihvatljiv nosaču odmah pomeša sa terapijski efektivnom količinom jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6. 13.Proizvod koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 i dodatni farmaceutski agens, kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u lečenju ili prevenciji stanja centralnog nervnog sistema ili bolesti izabranih od poremećaja raspoloženja; deliriuma, demencije, amnezije i drugih kognitivnih poremećaja; poremećaja koji se najčešće prvo dijagnostikuju u infantilnosti, detinjstvu ili adolescenciji; poremećaji vezani supstancama; šizofrenije i drugi psihotični poremećaji; somatiformnih poremećaja; i hipersomnih poremećaja spavanja. 14.Proizvod koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 i dodatni farmaceutski agens, kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u lečenju ili prevenciji stanja centralnog nervnog sistema ili bolesti odabranih od depresivnih poremećaja; neurokognitivnih poremećaja; neurorazvojnih poremećaji; poremećaja vezanih za supstance i bolesti zavisnosti; spektra šizofrenija i drugih psihotičnih poremećaja; somatskih simptoma i srodnih poremećaja; i poremećaja hipersomnolencije. 15. Jedinjenje Formule (V)
    gde je R<2a>halo, i R<3>i R<4>su definisani u kako je definisano prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, koje ima Formulu (V')
    17.Jedinjenje prema patentnim zahtevima 15 ili 16, koje ima Formulu (I-13) ili (I-13a)
    ili njegova so. 18. Jedinjenje Formule (II)
    gde su R<2>, R<3>i R<4>definisani u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 6. 19. Proces pripremanja jedinjenja prema Formuli (I) kako je definisano prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, obuhvatajući korake a) i b) a) reagovanje jedinjenja Formule (V), gde je R<2a>halo, sa pogodnom vrstom bora, u prisustvu paladijumskog katalizatora i pogodnom bazom i rastvaračem, da bi se formiralo jedinjenje Formule (II)
    b) reagovanje jedinjenja Formule (II) dobijeno u koraku a) sa jedinjenjem Formule (II) gde je X halo, u prisustvu pogodnog sredstva za vezivanje ili katalizatora i liganda, u prisustvu baze u pogodnom rastvaraču
    20. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 ili 2, gde je jedinjenje
    ili N-oksid, ili ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, gde je jedinjenje slobodna baza, hirdrohloridna so, sulfatna so, metan sulfonatna so ili maleatna so. 22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, gde je jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat 23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat
RS20170800A 2013-06-04 2014-06-03 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5h)-ona jedinjenje i njegova upotreba kao negativnih alosternih modulator mglur2 receptora RS56128B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13170447 2013-06-04
EP13173939 2013-06-27
EP14166450 2014-04-29
EP14727824.6A EP3004107B1 (en) 2013-06-04 2014-06-03 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors
PCT/EP2014/061478 WO2014195311A1 (en) 2013-06-04 2014-06-03 6,7-DIHYDROPYRAZOLO[1,5-a]PYRAZIN-4(5H)-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56128B1 true RS56128B1 (sr) 2017-10-31

Family

ID=50884400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170800A RS56128B1 (sr) 2013-06-04 2014-06-03 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5h)-ona jedinjenje i njegova upotreba kao negativnih alosternih modulator mglur2 receptora

Country Status (31)

Country Link
US (2) US10106542B2 (sr)
EP (1) EP3004107B1 (sr)
JP (1) JP6357533B2 (sr)
KR (1) KR102223050B1 (sr)
CN (2) CN107474050B (sr)
AU (1) AU2014276963C1 (sr)
BR (1) BR112015029982A2 (sr)
CA (1) CA2910507C (sr)
CL (1) CL2015003499A1 (sr)
CY (1) CY1119499T1 (sr)
DK (1) DK3004107T3 (sr)
EA (1) EA030426B1 (sr)
ES (1) ES2637295T3 (sr)
HR (1) HRP20171051T1 (sr)
HU (1) HUE033057T2 (sr)
IL (1) IL242868B (sr)
JO (1) JO3368B1 (sr)
LT (1) LT3004107T (sr)
ME (1) ME02949B (sr)
MX (1) MX368861B (sr)
MY (1) MY192029A (sr)
PH (1) PH12015502685B1 (sr)
PL (1) PL3004107T3 (sr)
PT (1) PT3004107T (sr)
RS (1) RS56128B1 (sr)
SG (1) SG11201509938YA (sr)
SI (1) SI3004107T1 (sr)
SM (1) SMT201700374T1 (sr)
TW (2) TWI632144B (sr)
UA (1) UA117016C2 (sr)
WO (1) WO2014195311A1 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
MX386697B (es) 2014-01-21 2025-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
EP3112369A4 (en) * 2014-02-27 2017-09-20 The University of Tokyo Fused pyrazole derivative having autotaxin inhibitory activity
JOP20150179B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JOP20150177B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
EP3226915B1 (en) * 2014-12-03 2019-02-20 Janssen Pharmaceutica NV Radiolabelled mglur2 pet ligands
RU2711382C2 (ru) 2014-12-03 2020-01-16 Янссен Фармацевтика Нв 6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИН-4(5H)-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ MGLUR2
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
UA120463C2 (uk) 2015-07-15 2019-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як модулятори метаботропного рецептора глутамату
JP2018154554A (ja) * 2015-07-29 2018-10-04 大日本住友製薬株式会社 新規リンカー部位を持つ縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途
RS60981B1 (sr) 2015-12-18 2020-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Radiooznačeni mglur2/3 pet ligandi
JP6929285B2 (ja) * 2015-12-18 2021-09-01 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 放射性標識ｍＧｌｕＲ２／３ＰＥＴリガンド
WO2018015235A1 (en) 2016-07-18 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives
JP6681517B2 (ja) 2016-09-27 2020-04-15 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ｍＧｌｕＲ２陰性アロステリック調節剤としてのクロマン、イソクロマン及びジヒドロイソベンゾフラン誘導体、組成物、及びそれらの使用
WO2019103070A1 (ja) 2017-11-24 2019-05-31 大日本住友製薬株式会社 ６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジノン誘導体及びその医薬用途
JP7266010B2 (ja) 2019-05-30 2023-04-27 住友ファーマ株式会社 ６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジノン誘導体又はその塩を含有する医薬
EP4143196A4 (en) 2020-04-29 2024-04-17 Relay Therapeutics, Inc. PI3K-A INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
EP4370124A4 (en) * 2021-07-13 2025-05-07 Relay Therapeutics, Inc. PI3KA INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
US12396981B2 (en) 2023-03-09 2025-08-26 William Shulman Methods of using DMT

Family Cites Families (488)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976146A (en) 1958-11-28 1961-03-21 Eastman Kodak Co Novel cyan-forming couplers
BE790440A (sr) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS538707B2 (sr) 1974-02-05 1978-03-31
JPS5752334B2 (sr) 1974-02-05 1982-11-06
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
JPS5382783A (en) 1976-12-29 1978-07-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel pyridone derivs and process for their preparation
US4196207A (en) 1977-05-23 1980-04-01 Ici Australia Limited Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
FI824314L (fi) 1981-12-16 1983-06-17 Sankyo Co Thienopyrimidin-derivater, deras framstaellning och deras medicinska anvaendning
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
JPS60159184A (ja) 1984-01-27 1985-08-20 Agency Of Ind Science & Technol 水電解用陽極
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
JPH02124871A (ja) 1988-07-27 1990-05-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体
ES2075071T3 (es) 1988-10-20 1995-10-01 Sandoz Ag Colorantes azoicos reactivos con fibras.
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH02277044A (ja) 1989-04-19 1990-11-13 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
WO1991009848A1 (en) 1989-12-22 1991-07-11 The Upjohn Company Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
AU651337B2 (en) 1990-03-30 1994-07-21 Dowelanco Thienopyrimidine derivatives
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
DE69131268T2 (de) 1990-09-21 1999-12-30 Rohm And Haas Co., Philadelphia Dihydropyridazinone und Pyridazinone als Fungizide
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
WO1992018115A1 (en) 1991-04-18 1992-10-29 Dr Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (sr) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JPH05204071A (ja) 1992-01-29 1993-08-13 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
JPH06211797A (ja) 1993-01-19 1994-08-02 Tosoh Corp テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製法及び抗真菌剤
JPH06211798A (ja) 1993-01-19 1994-08-02 Tosoh Corp テトラヒドロイソキノリノン誘導体及びその製造方法
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
WO1994029273A1 (en) 1993-06-09 1994-12-22 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
JP3333271B2 (ja) 1993-06-17 2002-10-15 大日本印刷株式会社 自動丁合装置
JPH07101861A (ja) 1993-08-10 1995-04-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗喘息薬
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
WO1995005366A1 (en) 1993-08-19 1995-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines
ES2212797T3 (es) 1993-08-19 2004-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de dihidrobenzopirano vasoconstrictores.
AU7467294A (en) 1993-08-20 1995-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor
JP3701984B2 (ja) 1993-08-31 2005-10-05 サントリー株式会社 ラベル化シクロプロパン誘導体およびその製造方法
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
TW282456B (sr) 1994-03-10 1996-08-01 Fujisawa Yakusin Kogyo Kk
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
AU3325295A (en) 1994-08-24 1996-03-14 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
TW324008B (en) 1995-03-13 1998-01-01 Ishihara Sangyo Kaisha Pyridone sulfonylurea compound, its production process and weed killer containing such compound
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
EP0826671B1 (en) 1995-04-27 2004-12-29 Mitsubishi Pharma Corporation Heterocyclic amide compounds and medicinal use of the same
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
EP0756200B1 (en) 1995-07-26 1999-11-10 Konica Corporation Silver halide color photographic light-sensitive material
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
ES2142089T3 (es) 1995-09-15 2000-04-01 Sanofi Synthelabo Derivados de quinolein-2(1h)-ona, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
SK283335B6 (sk) 1995-12-08 2003-06-03 Janssen Pharmaceutica N. V. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
WO1997046532A1 (en) 1996-06-03 1997-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents
WO1998006724A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Metabotropic glutamate receptor agonists
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
CN1228087A (zh) 1996-08-14 1999-09-08 曾尼卡有限公司 取代的嘧啶衍生物和它们的药物用途
US6159980A (en) 1996-09-16 2000-12-12 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
EP0948496A2 (en) 1996-12-05 1999-10-13 Amgen inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6482821B2 (en) 1996-12-20 2002-11-19 Hoechst Aktiengellschaft Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
CA2278056C (en) 1997-01-24 2006-12-12 Norsk Hydro Asa Gemcitabine derivatives
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
WO1998038168A1 (en) 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
JP2001515839A (ja) 1997-07-18 2001-09-25 ジョージタウン・ユニバーシティ 二環式向代謝性グルタミン酸受容体リガンド
ATE214704T1 (de) 1997-07-18 2002-04-15 Hoffmann La Roche 5h-thiazolo(3,2-a)pyrimidinderivate
HUP0003761A3 (en) 1997-07-31 2001-04-28 Celgene Corp Warren Substituted alkanohydroxamic acids and pharmaceutical compositions containing them
CA2297732C (en) 1997-08-14 2008-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic vinylethers against neurological disorders
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
WO1999011622A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
WO1999012532A2 (en) 1997-09-08 1999-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
ES2200248T3 (es) 1997-09-19 2004-03-01 Ssp Co., Ltd. Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen.
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
AU744939B2 (en) 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
AU9781098A (en) 1997-10-02 1999-04-27 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
ATE293603T1 (de) 1997-10-14 2005-05-15 Mitsubishi Pharma Corp Piperazin-verbindungen und ihre medizinische verwendung
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
AU1504599A (en) 1997-12-17 1999-07-05 Shionogi & Co., Ltd. Novel pyridine compounds
WO1999031066A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyridones as src family sh2 domain inhibitors
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
IL136711A0 (en) 1997-12-19 2001-06-14 Amgen Inc Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
DE69906492T2 (de) 1998-01-28 2003-12-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Fluorhaltige aminosäurederivate
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
PT1064256E (pt) 1998-03-17 2004-10-29 Pfizer Prod Inc Biciclo[2.2.1] heptanos e compostos relacionados
ID27165A (id) 1998-04-08 2001-03-08 Novaris Ag Herbisida-herbisida n-piridonil
WO1999053956A1 (en) 1998-04-16 1999-10-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for obesity
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
US6288054B1 (en) 1998-06-02 2001-09-11 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
AU4231299A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
KR100469182B1 (ko) 1998-08-31 2005-02-02 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 6-플루오로비시클로[3.1.0]헥산 유도체
CA2341409A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck And Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
PT1133474E (pt) 1998-12-04 2007-04-30 Bristol Myers Squibb Co Derivados da 4-arilquinolin-2-ona substituidos em 3 posições utilizados como moduladores do canal de potássio.
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
EP1183238A1 (en) 1999-05-17 2002-03-06 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
DK1196397T3 (da) 1999-06-02 2006-01-02 Nps Pharma Inc Metabotrope glutamatreceptorantagonister og anvendelse deraf til behandling af sygdomme i centralnervesystemet
CA2390948A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
EP1189873A1 (en) 1999-06-03 2002-03-27 Lilly, S.A. Excitatory amino acid receptor modulators
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
MXPA02001340A (es) 1999-08-05 2004-07-16 Prescient Neuropharma Inc Compuestos novedosos 1,4-benzodiazepina y derivados de los mismos.
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
BR0014859A (pt) 1999-10-15 2002-07-16 Hoffmann La Roche Derivados de benzodiazepina
ATE261945T1 (de) 1999-10-15 2004-04-15 Hoffmann La Roche Benzodiazepinderivate und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor antagonisten
CA2387351C (en) 1999-10-19 2009-09-08 Merck & Co., Inc. Indole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
SV2002000205A (es) 1999-11-01 2002-06-07 Lilly Co Eli Compuestos farmaceuticos ref. x-01095
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
AU2220801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Tricyclic compounds and addition salts thereof
BR0107732A (pt) 2000-01-20 2003-03-11 Eisai Ltd Método para prevenir ou tratar uma doença
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6800651B2 (en) 2000-02-03 2004-10-05 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
WO2001062233A2 (en) 2000-02-25 2001-08-30 F. Hoffmann La Roche Ag Adenosine receptor modulators
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
JP2001270871A (ja) 2000-03-24 2001-10-02 Sumitomo Chem Co Ltd オキシラン化合物の製造方法
WO2001072712A1 (en) 2000-03-24 2001-10-04 Cor Therapeutics, Inc. ISOQUINOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
CN1173975C (zh) 2000-04-27 2004-11-03 山之内制药株式会社 咪唑并吡啶衍生物
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
EP1277726B1 (en) 2000-04-28 2007-01-03 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Process for the preparation of 2-halobenzoic acids
AU4882101A (en) 2000-04-28 2001-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-12 inhibitors
NZ522674A (en) 2000-05-11 2004-10-29 Kenneth Curry Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
AU2000258650A1 (en) 2000-05-11 2001-11-20 Eli Lilly And Co 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
ES2320973T3 (es) 2000-06-12 2009-06-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Compuestos de 1,2-dihidropiridina, procedimiento para su preparacion y uso de los mismos.
CA2413747A1 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Centre National De La Recherche Scientifique Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
US6770676B2 (en) 2000-06-28 2004-08-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Dicarboxylic acid derivatives
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
US6861530B2 (en) 2000-07-07 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
CN1446202A (zh) 2000-08-11 2003-10-01 卫材株式会社 2－氨基吡啶化合物及其作为药物的用途
DE60115069T2 (de) 2000-09-11 2006-08-03 Chiron Corp., Emeryville Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren
AU2002213422A1 (en) 2000-09-13 2002-03-26 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
CZ20031145A3 (cs) 2000-10-02 2003-12-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Antagonisté metabotropního glutamátového receptoru
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
WO2002051849A1 (en) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cdk4 inhibitors
KR100828982B1 (ko) 2000-12-28 2008-05-14 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 피리돈 유도체
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
ATE497603T1 (de) 2001-03-02 2011-02-15 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
DE10291003D2 (de) 2001-03-08 2004-04-15 Ilfa Industrieelektronik Und L Mehrschichtige Leiterplatte
US6831074B2 (en) 2001-03-16 2004-12-14 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
WO2002079498A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Merck & Co., Inc. In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors
BR0208887A (pt) 2001-04-12 2004-06-29 Hoffmann La Roche Derivados de dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona como antagonistas i de mglur2
CA2442557C (en) 2001-04-12 2008-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydro-benzo¬b|¬1,4|diazepin-2-one derivatives as mglur2 antagonists ii
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
CN1527710A (zh) 2001-05-14 2004-09-08 ����˹�ж�-����˹˹����ҩƷ��˾ 作为促肾上腺皮质激素释放因子配体的取代的吡嗪酮、吡啶和嘧啶
US7144903B2 (en) 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
EP1406611A2 (en) 2001-05-30 2004-04-14 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
WO2002096318A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma v
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
EP1414810B1 (en) 2001-06-05 2006-08-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
WO2002102807A1 (en) 2001-06-14 2002-12-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoxazolopyridone derivatives and use thereof
CA2450934A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Marco Dodier Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
EP1411941A2 (en) 2001-08-02 2004-04-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
AU2002333524A1 (en) 2001-09-11 2003-03-24 Glaxosmithkline K.K. Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2003029209A2 (en) 2001-10-02 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TWI330183B (sr) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
EP1458374A2 (en) 2001-12-14 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
KR20090031962A (ko) 2001-12-27 2009-03-30 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 6-플루오로비시클로[3.1.0]헥산 유도체
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
EP1465862A1 (en) 2002-01-17 2004-10-13 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
EP1482916A4 (en) 2002-02-07 2007-12-12 Univ Miami SCHWANNZELLEN AND PHOSPHODIESTERASE-HEMMER BASED THERAPY
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
WO2003068750A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
ATE448784T1 (de) 2002-02-14 2009-12-15 Pharmacia Corp Substituierte pyridinone als modulatoren für p38 map kinase
WO2003070712A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
EP1487794A1 (en) 2002-03-14 2004-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
EP1492784A4 (en) 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
CA2479109C (en) 2002-03-29 2011-08-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
AU2003218063A1 (en) 2002-04-03 2003-10-20 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
ATE381332T1 (de) 2002-05-02 2008-01-15 Merck & Co Inc Tyrosinkinase-hemmer
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
JP4606161B2 (ja) 2002-05-21 2011-01-05 アムジエン・インコーポレーテツド 置換複素環式化合物および使用方法
KR20080058509A (ko) 2002-06-11 2008-06-25 일라이 릴리 앤드 캄파니 흥분성 아미노산의 전구약물
PL374191A1 (en) 2002-06-13 2005-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO2004004720A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
AU2003262805A1 (en) 2002-08-26 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
EP1551369A4 (en) 2002-08-28 2007-05-09 Intermune Inc COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
CN1694701A (zh) 2002-09-10 2005-11-09 诺瓦提斯公司 治疗包括成瘾与抑郁症在内的与mGLU受体相关疾病的mGLU受体拮抗剂
CA2497356A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Nucleic acid sequences encoding novel point mutations on mglur2 and mglur3
ES2268499T3 (es) 2002-09-19 2007-03-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Inhibidores no nucleosidos de transcriptasa inveresa.
WO2004026875A1 (en) 2002-09-19 2004-04-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AR044743A1 (es) 2002-09-26 2005-10-05 Nihon Nohyaku Co Ltd Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos,
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
DE60330376D1 (de) 2002-10-23 2010-01-14 Daiichi Pure Chemicals Co Ltd Defructosylierungsverfahren
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
EP2361913A1 (en) 2002-11-01 2011-08-31 Abbott Laboratories Anti-infective agents
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
EA013811B1 (ru) 2002-11-21 2010-08-30 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. 2,4,6-тризамещённые пиримидины, являющиеся ингибиторами фосфотидилинозитол(pi)-3-киназы, и их применение при лечении рака
WO2004054979A1 (ja) 2002-12-18 2004-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｊｎｋ阻害剤
BR0317885A (pt) 2002-12-30 2005-12-06 Celgene Corp Composto, isÈmeros s e r enantiomericamente puros do mesmo, composição farmacêutica e métodos de inibir pde4 e mmp, de modular a produção de tnf-alfa, de tratar ou prevenir mds, de tratar doença mieloproliferativa, angiogênese indesejada, câncer, uma doença, inflamação dos pulmões, depressão, distúrbio pulmonar obstrutivo crÈnico, doença inflamatória do intestino, dermatite atópica, psorìase, doença de crohn, artrite reumatóide, asma, eslcerose múltipla e doença cardìaca em um mamìfero e de tratar, prevenir ou controlar a sìndrome de dor regional complexa
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
EP1592684B1 (en) 2003-02-04 2008-07-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2004076413A2 (en) 2003-02-24 2004-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
KR100751604B1 (ko) 2003-03-03 2007-08-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ6 조절자로서 사용되는 2,5- 및 2,6-치환된테트라하이드로아이소퀴놀린
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
DE602004012083T2 (de) 2003-04-15 2009-04-23 Astrazeneca Ab Neue Verbindungen, die als Verstärker von Glutamatrezeptoren dienen
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
WO2004110350A2 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
JP2007504283A (ja) 2003-05-20 2007-03-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア β−アミロイド斑に作用物質を結合させる方法
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2005002585A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
EP1646372A2 (en) 2003-07-14 2006-04-19 Decode Genetics EHF. Methods of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association
NZ546044A (en) 2003-08-29 2009-09-25 Vernalis Cambridge Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
WO2005061507A1 (en) 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic pyrazol-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005080356A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
EP1764367A1 (en) 2004-04-12 2007-03-21 Sankyo Company, Limited Thienopyridine derivatives
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
CA2574956A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Heterocyclic acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
US20080312286A1 (en) 2004-07-30 2008-12-18 Pinkerton Anthony B Indanone Potentiators of Metabotropic Glutamate Receptors
EP1778685B1 (de) 2004-08-02 2008-03-26 Schwarz Pharma Ag Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate
JP5276322B2 (ja) 2004-08-11 2013-08-28 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 虚血性心疾患の超音波診断方法及び装置
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
BRPI0514391A (pt) 2004-08-18 2008-06-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc compostos de triazolopiridina para o tratamento de inflamação
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
WO2006030847A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規二環性ピラゾール誘導体
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US20080096935A1 (en) 2004-10-25 2008-04-24 Pinkerton Anthony B Heterocyclic Indanone Potentiators of Metabotropic Glutamate Receptors
DE102004054665A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US7718921B2 (en) 2004-11-17 2010-05-18 Metal Improvement Company Llc Active beam delivery system with variable optical path segment through air
DK1817301T3 (da) 2004-11-22 2012-02-27 Lilly Co Eli Forstærkere af glutamat-receptorer
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP2008525478A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 アストラゼネカ アクチボラグ 神経系及び精神医学系障害の治療のための代謝共役型グルタミン酸受容体アゴニストとしてのピラゾロン化合物
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
CA2598531A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Merck & Co., Inc. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2006099972A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Acetylenyl-pyrazolo-pvrimidine derivatives as mglur2 antagonists
BRPI0607913A2 (pt) 2005-04-08 2010-03-23 Eisai R&D Man Co Ltd agente terapÊutico para discinesia
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20070032469A1 (en) 2005-08-05 2007-02-08 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
JP5031745B2 (ja) 2005-08-12 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝型グルタミン酸受容体増強性イソインドロン
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
BRPI0617166A2 (pt) 2005-09-17 2011-07-12 Speedel Experimenta Ag derivados de 5-amino-4-hidróxi-7-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetil)-8-me til-nonamidia e compostos relacionados como inibidores de renina para o tratamento de hipertensão
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
US8492428B2 (en) 2005-09-20 2013-07-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
JP5048675B2 (ja) 2005-09-27 2012-10-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのオキサジアゾリルピラゾロ−ピリミジン類
ATE446294T1 (de) 2005-11-15 2009-11-15 Array Biopharma Inc N4-phenyl-chinazolin-4-aminderivate und verwandte verbindungen als inhibitoren der erbb-typ-i- rezeptortyrosinkinase zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
TW200732313A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
JP2009528388A (ja) 2006-03-02 2009-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｐｉ３キナーゼ阻害物質として用いられるチアゾロン
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
EP2039687B1 (en) 2006-06-19 2012-05-02 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis
JP5523829B2 (ja) 2006-06-29 2014-06-18 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
AU2007272009A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Limited Triazolopyridine derivatives as herbicides
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
JP2010503656A (ja) 2006-09-13 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ スピロ−オキサゾリジノン化合物と代謝共役型グルタミン酸受容体ポテンシエーターとしてのその使用
WO2008045393A2 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Amgen Inc. Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US8513276B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Astex Therapeutics Limited Imidazo[1,2-a]pyridine compounds for use in treating cancer
HRP20150642T1 (hr) 2006-12-22 2015-08-14 Astex Therapeutics Limited BICIKLIÄŚKE HETEROCIKLIÄŚKE TVARI KAO INHIBITORI FGFR-a
EP2114940A1 (en) 2007-02-09 2009-11-11 AstraZeneca AB Aza-isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 613
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
CL2008000669A1 (es) 2007-03-07 2008-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de tiazolidindionas n alquiladas, moduladores del receptor alfa relacionados con estrogenos; composicion farmaceutica; y su uso para tratar enfermedades relacionadas con los huesos, cancer, sindrome metabolicos, entre otras.
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
EA016887B1 (ru) 2007-03-07 2012-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. ЗАМЕЩЁННЫЕ ФЕНОКСИАМИНОТИАЗОЛОНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РОДСТВЕННОГО ЭСТРОГЕНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ РЕЦЕПТОРА-α
NZ579372A (en) 2007-03-07 2012-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-alpha modulators
AR065622A1 (es) 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
WO2008112483A2 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Sanofi-Aventis Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
ES2395583T3 (es) 2007-05-10 2013-02-13 Ge Healthcare Limited IMIDAZOL (1,2-A)PIRIDINAS y compuestos relacionados con actividad frente a los receptores cannabinoides CB2
EP2167464B1 (en) 2007-05-25 2014-12-03 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
US20090017943A1 (en) 2007-07-13 2009-01-15 Ken Landry Golf green reader
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
PL2200985T3 (pl) 2007-09-14 2011-12-30 Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony
US20100324049A1 (en) 2007-09-27 2010-12-23 Makoto Ando Diaryl ketimine derivative having antagonism against melanin-concentrating hormone receptor
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
AU2009206658A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
EP2085390A1 (en) 2008-01-31 2009-08-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors
US9446995B2 (en) 2012-05-21 2016-09-20 Illinois Institute Of Technology Synthesis of therapeutic and diagnostic drugs centered on regioselective and stereoselective ring opening of aziridinium ions
WO2009110901A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Sanofi-Aventis Substituted dihydro, trihydro and tetrahydro cycloalkyloxazolopyrimidinones, preparation and use thereof as allosteric modulators of mglur
AU2009228765B2 (en) 2008-03-24 2012-05-31 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
WO2009130232A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrazolo [1, 5 -a] pyrazine derivatives as antagonists of v1b receptors
CA2723727A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
WO2009140166A2 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck & Co., Inc. Oxazolobenzimidazole derivatives
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
US20110230472A1 (en) 2008-08-29 2011-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Ring-fused azole derivative having pi3k-inhibiting activity
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
JP5679997B2 (ja) 2009-02-04 2015-03-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
US8685967B2 (en) 2009-04-07 2014-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazolopyridines and analogs thereof
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
BRPI1010831A2 (pt) * 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
US8975286B2 (en) 2009-08-20 2015-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
EP2496569A2 (en) 2009-11-02 2012-09-12 MSD Oss B.V. Heterocyclic derivatives
CA2791672A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
WO2011116356A2 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group ii mglurs
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
EP2563143A4 (en) 2010-04-29 2013-09-25 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED 1,3-BENZOTHIAZOL-2 (3H) -ONE AND [1,3-] THIAZOLO- [5,4-B] PYRIDINE-2 (-1H) -ONE AS POSITIVE ALLOSTERE MODULATORS OF MGLUR2
EP2563318A2 (en) 2010-04-30 2013-03-06 Unilever PLC Composition
CA2795218A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Helen Blade Polymorphs of a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator
EP2579717A4 (en) 2010-06-09 2013-12-11 Merck Sharp & Dohme POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
EP2603079B1 (en) 2010-08-12 2018-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
JP2013537210A (ja) 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
US20130230459A1 (en) 2010-11-08 2013-09-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP2013545822A (ja) * 2010-12-17 2013-12-26 ヴァンダービルト ユニバーシティー ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリック調節剤としての、二環式トリアゾールラクタムおよびピラゾールラクタム
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
WO2012151140A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxymethyl biaryl benzotriazole derivatives
WO2012151136A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives
EP2705024B1 (en) 2011-05-03 2015-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
HK1198443A1 (en) 2011-07-19 2015-04-24 无限药品股份有限公司 Heterocyclic compounds and uses thereof
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
IN2014CN03234A (sr) 2011-11-03 2015-07-03 Merck Sharp & Dohme
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
JP6211797B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-11 パナソニック株式会社 除臭剤を備えた除臭装置、および除臭装置を備えた冷蔵庫
EP2666775A1 (en) 2012-05-21 2013-11-27 Domain Therapeutics Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
US20130345204A1 (en) 2012-06-20 2013-12-26 Vanderbilt University Substituted bicyclic cycloalkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
WO2013192343A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Vanderbilt University Substituted bicyclic alkoxy pyrazole analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
US20130345205A1 (en) 2012-06-20 2013-12-26 Vanderbilt University Substituted bicyclic aralkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
CN104736140A (zh) 2012-10-23 2015-06-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗自闭症的mGlu2/3拮抗剂
US9191739B2 (en) 2013-03-25 2015-11-17 Bose Corporation Active reduction of harmonic noise from multiple rotating devices
JP6211798B2 (ja) 2013-05-17 2017-10-11 富士機械製造株式会社 基板上の異物検査方法および異物検査装置
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2

Also Published As

Publication number Publication date
TWI674264B (zh) 2019-10-11
HRP20171051T1 (hr) 2017-10-06
JP2016524620A (ja) 2016-08-18
SG11201509938YA (en) 2016-01-28
EA030426B1 (ru) 2018-08-31
JP6357533B2 (ja) 2018-07-11
TWI632144B (zh) 2018-08-11
IL242868A0 (en) 2016-02-01
EP3004107B1 (en) 2017-05-10
TW201524981A (zh) 2015-07-01
NZ713458A (en) 2021-06-25
PH12015502685A1 (en) 2016-03-07
MY192029A (en) 2022-07-23
KR102223050B1 (ko) 2021-03-04
LT3004107T (lt) 2017-08-25
US10584129B2 (en) 2020-03-10
US20190055257A1 (en) 2019-02-21
CL2015003499A1 (es) 2016-05-27
HK1246792A1 (zh) 2018-09-14
CN107474050A (zh) 2017-12-15
CN105263935A (zh) 2016-01-20
CN107474050B (zh) 2019-09-10
KR20160015247A (ko) 2016-02-12
CA2910507C (en) 2021-07-27
CN105263935B (zh) 2018-02-27
DK3004107T3 (en) 2017-08-28
AU2014276963A1 (en) 2015-11-12
PH12015502685B1 (en) 2018-12-14
HUE033057T2 (hu) 2017-11-28
MX2015016692A (es) 2016-04-04
JO3368B1 (ar) 2019-03-13
PT3004107T (pt) 2017-08-16
CY1119499T1 (el) 2018-03-07
ES2637295T3 (es) 2017-10-11
ME02949B (me) 2018-07-20
WO2014195311A1 (en) 2014-12-11
MX368861B (es) 2019-10-18
PL3004107T3 (pl) 2017-10-31
SI3004107T1 (sl) 2017-09-29
US10106542B2 (en) 2018-10-23
SMT201700374T1 (it) 2017-09-07
US20160115169A1 (en) 2016-04-28
EP3004107A1 (en) 2016-04-13
IL242868B (en) 2019-06-30
UA117016C2 (uk) 2018-06-11
AU2014276963C1 (en) 2018-11-08
CA2910507A1 (en) 2014-12-11
EA201592252A1 (ru) 2016-04-29
BR112015029982A2 (pt) 2017-07-25
AU2014276963B2 (en) 2018-05-10
HK1216527A1 (zh) 2016-11-18
TW201835084A (zh) 2018-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10584129B2 (en) Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
EP3177623B1 (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglu2 receptors
AU2015295299B2 (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
HK1216527B (en) 6,7-dihydropyrazolo(1,5-a) pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors
HK1246792B (zh) 6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5h)-酮化合物
NZ713458B2 (en) 6,7-DIHYDROPYRAZOLO[1,5-a]PYRAZIN-4(5H)-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
HK1236925A1 (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors