ES2834900T3 - Formulación de vitamina d de liberación modificada estabilizada y procedimiento de administración de la misma - Google Patents

Formulación de vitamina d de liberación modificada estabilizada y procedimiento de administración de la misma Download PDF

Info

Publication number
ES2834900T3
ES2834900T3 ES18155036T ES18155036T ES2834900T3 ES 2834900 T3 ES2834900 T3 ES 2834900T3 ES 18155036 T ES18155036 T ES 18155036T ES 18155036 T ES18155036 T ES 18155036T ES 2834900 T3 ES2834900 T3 ES 2834900T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formulation
hydroxyvitamin
vitamin
weight
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18155036T
Other languages
English (en)
Inventor
Jay White
Joel Melnick
Sammy Agudoawu
Samir Tabash
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Opko Ireland Global Holdings Ltd
Original Assignee
Opko Ireland Global Holdings Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50478969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2834900(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Opko Ireland Global Holdings Ltd filed Critical Opko Ireland Global Holdings Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2834900T3 publication Critical patent/ES2834900T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/592—9,10-Secoergostane derivatives, e.g. ergocalciferol, i.e. vitamin D2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Una formulación estabilizada para la liberación sostenida de un compuesto de vitamina D, comprendiendo la formulación una mezcla de: una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3; un agente estabilizante que comprende un material seleccionado de entre el grupo que consiste en: compuestos de celulosa, poloxámeros, polímeros de poli(óxido de etileno), povidonas, sílices pirogenadas y combinaciones de los mismos, donde el agente estabilizante está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 5 % de la formulación, basándose en el peso total de la formulación excluyendo cualquier recubrimiento o envoltura adicional (% en peso), que es eficaz para mantener una diferencia de menos del 30 % entre la cantidad de compuesto de vitamina D liberado en cualquier momento dado después de cuatro horas durante la disolución in vitro después de dos meses de exposición a condiciones de almacenamiento de 25 °C y 60 % de humedad relativa y la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento; y un aditivo secundario que comprende uno o más compuestos seleccionados de entre el grupo que consiste en: sales de calcio, bisfosfonatos, calcimiméticos, ácido nicotínico, hierro, quelantes de fosfato, colecalciferol, ergocalciferol, esteroles activos de vitamina D, agentes de control glucémico, agentes de control de la hipertensión, agentes antineoplásicos, e inhibidores de CYP24, inhibidores de las enzimas del citocromo P450 que pueden degradar los agentes de vitamina D.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación de vitamina d de liberación modificada estabilizada y procedimiento de administración de la misma ANTECEDENTES
Campo de la descripción
La descripción se refiere en general a composiciones farmacéuticas de liberación controlada. Más particularmente, la invención se refiere a formulaciones estabilizadas para la liberación sostenida de un compuesto de vitamina D, comprendiendo las formulaciones una mezcla de una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3. Breve descripción de la tecnología relacionada
Los metabolitos de la vitamina D conocidos como 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 (denominados colectivamente como "25-hidroxivitamina D") son prohormonas esteroides solubles en grasa que contribuyen al mantenimiento de niveles normales de calcio y fósforo en el torrente sanguíneo. La prohormona 25-hidroxivitamina D2 se produce a partir de la vitamina D2 (ergocalciferol) y la 25-hidroxivitamina D3 se produce a partir de la vitamina D3 (colecalciferol), principalmente por una o más enzimas localizadas en el hígado. Las dos prohormonas también se pueden producir fuera del hígado a partir de la vitamina D2 y la vitamina D3 (denominadas colectivamente "vitamina D") en ciertas células, como los enterocitos, que contienen enzimas idénticas o similares a las que se encuentran en el hígado.
Las prohormonas de 25-hidroxivitamina D se metabolizan adicionalmente en los riñones en potentes hormonas de vitamina D. La prohormona 25-hidroxivitamina D2 se metaboliza en 1a,25-dihidroxivitamina D2; asimismo, la 25-hidroxivitamina D3 se metaboliza en 1a,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol). La producción de estas hormonas activas a partir de las prohormonas 25-hidroxivitamina D también puede producirse fuera del riñón en células que contienen la(s) enzima(s) necesaria(s).
Las formulaciones de liberación controlada de 25-hidroxivitamina D2 y/o 25-hidroxivitamina D3 pueden administrarse para tratar la insuficiencia y la deficiencia de 25-hidroxivitamina D sin aumentos suprafisiológicos en los niveles intraluminales, intracelulares y sanguíneos de 25-hidroxivitamina D y sus consecuencias; sin provocar un catabolismo sustancialmente aumentado de la 25-hidroxivitamina D administrada; y, sin causar efectos secundarios graves asociados con la suplementación con vitamina D, a saber, toxicidad por vitamina D. Las formulaciones de liberación controlada reducen eficazmente los niveles de PTH sin aumentos indeseables de calcio sérico y fósforo sérico y, por lo tanto, son útiles para tratar el hiperparatiroidismo secundario, por ejemplo, en pacientes con ERC. Véanse las solicitudes de patente internacional n.° PCT/US2007/061521 y PCT/US2008/061579 y la solicitud de patente estadounidense n.° 12/109.983.
Las composiciones de liberación controlada proporcionan una absorción sustancialmente aumentada de 25-hidroxivitamina D a través del transporte en DBP y una absorción disminuida a través del transporte en quilomicrones. Las composiciones también proporcionan el mantenimiento de niveles en sangre sustancialmente constantes de 25-hidroxivitamina D durante un período posterior a la dosificación de 24 horas. Proporcionando una liberación gradual, sostenida y directa de 25-hidroxivitamina D2/25-hidroxivitamina D3 y absorción preferiblemente a la DBP circulante (en lugar de a los quilomicrones), se pueden mitigar o eliminar picos de concentración de 25-hidroxivitamina D en sangre, intraluminal e intracelular, es decir, niveles suprafisiológicos y el catabolismo no deseado relacionado. Además, al proporcionar una liberación gradual y sostenida, los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D pueden aumentarse y mantenerse de manera más predecible que mediante la administración de formulaciones de liberación inmediata, lo que permite una dosificación constante y reducir o eliminar la necesidad de una monitorización frecuente del paciente. El documento WO 2008/134512 A1 describe una formulación de liberación controlada estable para la dosificación oral de compuestos de vitamina D. La formulación se prepara incorporando uno o más compuestos de vitamina D en una mezcla sólida o semisólida de materiales cerosos.
El documento WO 96/00074 A1 describe una preparación farmacéutica de liberación controlada que comprende un análogo de vitamina D en una matriz de soporte, solo o junto con aditivos o agentes activos farmacéuticamente aceptables.
El documento WO 2012/145491 A2 describe procedimientos y composiciones para tratar o prevenir infecciones microbianas. En una realización descrita, se prepara una composición usando una o más formas de vitamina D que a continuación se formula para su administración, preferiblemente administración pulmonar y mucosa, a un sujeto.
PB Rapuri y col., Calcified Tissue International, 2012, vol. 74, páginas 150-156 describe el efecto del uso suplementario de vitaminas D2 y D3 sobre la concentración sérica de 25-hidroxivitamina D en mujeres mayores en verano e invierno. Para ofrecer los beneficios de las formulaciones de liberación controlada de 25-hidroxivitamina D a los pacientes, existe la necesidad de composiciones farmacéuticas estabilizadas que retengan las propiedades de disolución deseadas de la formulación, durante períodos de tiempo prolongados, por ejemplo, después del envío y almacenamiento.
RESUMEN
La presente invención proporciona, en un primer aspecto, una formulación estabilizada para la liberación sostenida de un compuesto de vitamina D como se define en la reivindicación 1. Esta formulación comprende una mezcla de: una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3; un agente estabilizante; y un aditivo secundario. El agente estabilizante comprende un material seleccionado de entre el grupo que consiste en: compuestos de celulosa, poloxámeros, polímeros de poli(óxido de etileno), povidonas, sílices pirogenadas y combinaciones de los mismos, y el agente estabilizante está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 5 % de la formulación, basándose en el peso total de la formulación excluyendo cualquier recubrimiento o envoltura adicional (% en peso), que es efectivo para mantener una diferencia de menos del 30 % entre la cantidad de compuesto de vitamina D liberado en cualquier momento dado después de cuatro horas durante la disolución in vitro después de dos meses de exposición a condiciones de almacenamiento de 25 °C y 60 % de humedad relativa y la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento. El aditivo secundario comprende uno o más compuestos seleccionados de entre el grupo que consiste en: sales de calcio, bisfosfonatos, calcimiméticos, ácido nicotínico, hierro, quelantes de fosfato, colecalciferol, ergocalciferol, esteroles activos de vitamina D, agentes de control glucémico, agentes de control de la hipertensión, agentes antineoplásicos, e inhibidores de CYP24, inhibidores de las enzimas del citocromo P450 que pueden degradar los agentes de vitamina D.
Por lo tanto, la presente invención puede proporcionar una formulación estabilizada durante el almacenamiento para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D en el tracto gastrointestinal de un sujeto que ingiera la formulación. Las formulaciones estabilizadas de la invención con el o los agentes estabilizantes mencionados pueden tener una "estabilidad de almacenamiento" mejorada o relativamente mejorada, o estabilidad después del envejecimiento, así como una o más características adicionales que incluyen propiedades físicas, químicas y biológicas mejoradas en comparación con las formulaciones descritas que no contienen tales agentes. Las formulaciones reivindicadas son por tanto adecuadas como agentes terapéuticos que poseen una vida útil prolongada así como una biodisponibilidad mejorada en comparación con las formulaciones envejecidas e inestables.
En una realización, la formulación estabilizada incluye una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3, una matriz lipofílica (por ejemplo, una matriz de cera) y un agente estabilizante como se define anteriormente (por ejemplo, un compuesto celulósico) y un aditivo secundario como se definió anteriormente. La formulación estabilizada puede incluir una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3, una matriz de cera y un agente estabilizante celulósico y un aditivo secundario como se definió anteriormente.
La presente invención también proporciona, en un segundo aspecto, una forma de dosificación de liberación sostenida como se define en la reivindicación 11. Esta forma de dosificación de liberación sostenida está en forma de cápsula, comprimido, sobre, gragea o supositorio, y comprende una formulación según el primer aspecto.
La presente invención también proporciona, en un tercer aspecto, una formulación estabilizada para la liberación sostenida de un compuesto de vitamina D como se ha definido en la reivindicación 14. La formulación comprende una mezcla de: una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3; una matriz sin cera; y un agente estabilizante que comprende un material seleccionado de entre el grupo que consiste en: compuestos de celulosa, poloxámeros, polímeros de poli(óxido de etileno), povidonas, sílices pirogenadas y combinaciones de los mismos. La presente invención también proporciona, en un cuarto aspecto, una formulación de liberación sostenida para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad que responde a vitamina D, tal como se define en la reivindicación 15. La formulación de liberación sostenida comprende una mezcla de: una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3; y un agente estabilizante que comprende un material seleccionado de entre el grupo que consiste en: compuestos de celulosa, poloxámeros, polímeros de poli(óxido de etileno), povidonas, sílices pirogenadas y combinaciones de los mismos, donde el agente estabilizante está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 5 % de la formulación, basándose en el peso total de la formulación, excluyendo cualquier recubrimiento o envoltura adicional (% en peso), que es efectivo para mantener una diferencia de menos del 30 % entre la cantidad de compuesto de vitamina D liberado en cualquier momento dado después de cuatro horas durante la disolución in vitro después de dos meses de exposición a condiciones de almacenamiento de 25 °C y 60 % de humedad relativa y la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento. El procedimiento comprende administrar la formulación de liberación sostenida a un paciente que la necesita y administrar al paciente un aditivo secundario que comprende uno o más compuestos seleccionados de entre el grupo que consiste en: sales de calcio, bisfosfonatos, calcimiméticos, ácido nicotínico, hierro, quelantes de fosfato, colecalciferol, ergocalciferol, esteroles activos de vitamina D, agentes de control de la glucemia, agentes de control de la hipertensión, agentes antineoplásicos e inhibidores de CYP24, inhibidores de las enzimas del citocromo P450 que pueden degradar los agentes de vitamina D.
Otros aspectos y ventajas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada, tomada junto con los dibujos. Si bien las composiciones y los procedimientos son susceptibles de realizaciones en diversas formas, la descripción a continuación incluye realizaciones específicas con el entendimiento de que la descripción es ilustrativa y no pretende limitar la invención a las realizaciones específicas descritas en esta invención.
Para las composiciones y procedimientos descritos en esta invención, las características opcionales, que incluyen, pero no se limitan a, componentes, intervalos de composición de los mismos, sustituyentes, condiciones y etapas, se contemplan para seleccionarse de entre los diversos aspectos, realizaciones y ejemplos proporcionados en esta invención. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra el perfil de disolución de las formulaciones según la descripción después del almacenamiento durante 0 a 24 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa. El tiempo de disolución en horas se representa en el eje x y el porcentaje medio de 25-hidroxivitamina D3 disuelto se muestra en el eje y. Las figuras 1A, 1B y 1C muestran el perfil de disolución de las formulaciones que comprenden 30 |jg, 60 |jg, y 90 |jg de 25-hidroxivitamina D3, respectivamente.
La figura 2 muestra el perfil de disolución de las formulaciones según la descripción después del almacenamiento durante 0 a 6 meses a 40 °C y 75 % de humedad relativa. El tiempo de disolución en horas se representa en el eje x y el porcentaje medio de 25-hidroxivitamina D3 disuelto se muestra en el eje y. Las figuras 2A, 2b y 2C muestran el perfil de disolución de las formulaciones que comprenden 30 jg, 60 jg, y 90 jg de 25-hidroxivitamina D3, respectivamente.
La figura 3 muestra el perfil de disolución de las formulaciones después del almacenamiento durante 0 a 12 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa. El tiempo de disolución en horas se representa en el eje x y el % medio declarado en la etiqueta de 25-hidroxivitamina D3 liberado se muestra en el eje y. La figura 3A muestra el perfil de disolución de una formulación comparativa que no contiene un compuesto celulósico. La figura 3B muestra el perfil de disolución de una formulación estabilizada según la descripción.
La figura 4 muestra las concentraciones de calcifediol ajustadas al valor inicial medio resultantes por grupo de tratamiento (población de PK) para los pacientes descritos en el Ejemplo 4 tratados con una formulación de acuerdo con la descripción.
La figura 5 muestra el resumen de los parámetros de PK ajustados al valor inicial resultantes para las concentraciones de calcifediol por grupo de tratamiento (población de PK) para los pacientes descritos en el Ejemplo 4 tratados con una formulación de acuerdo con la descripción.
La figura 6 muestra los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D en suero ajustados al valor inicial resultantes durante el tratamiento de 6 semanas (población de PK) para los pacientes descritos en el Ejemplo 4 tratados con una formulación de acuerdo con la descripción.
La figura 7 muestra un resumen de los parámetros de PK de dosis repetida ajustados al valor inicial resultantes para la 1,25-dihidroxivitamina D en suero por grupo de tratamiento (población de PK) para los pacientes descritos en el Ejemplo 4 tratados con una formulación de acuerdo con la descripción.
La figura 8 muestra el porcentaje medio resultante del valor inicial en los niveles de PTHi en plasma durante el tratamiento de 6 semanas (población de PK) para los pacientes descritos en el Ejemplo 4 tratados con una formulación de acuerdo con la descripción.
La figura 9 muestra un resumen de los parámetros de PK de dosis repetida ajustados al valor inicial resultantes para la PTHi en plasma por grupo de tratamiento (población de PK) para los pacientes descritos en el Ejemplo 4 tratados con una formulación de acuerdo con la descripción.
Las figuras 10 y 11 muestran el cambio porcentual desde el valor inicial en EOT para la PTHi plasmática en relación con la exposición a calcifediol y 1,25-dihidroxivitamina D ajustada al valor inicial (AUC0-6 semanas) en la población de PK para los pacientes descritos en el Ejemplo 4 tratados con una formulación de acuerdo con la descripción. DESCRIPCIÓN DETALLADA
Como se usa en esta invención, los términos "liberación controlada" y "liberación modificada" se usan indistintamente y se refieren a la liberación del compuesto de vitamina D administrado de una manera que se desvía de liberación inmediata. Como se usa en esta invención, los términos "liberación sostenida" y "liberación prolongada" se usan indistintamente y se refieren a la liberación del compuesto de vitamina D administrado durante un período de tiempo más largo que una formulación de liberación inmediata comparable, lo que da como resultado concentraciones séricas de compuesto de vitamina D que permanecen elevadas sobre el valor inicial durante un período de tiempo más largo que para una formulación de liberación inmediata comparable. Los términos anteriores incluyen opcionalmente características de liberación retardada. Por ejemplo, un tipo de formulación de liberación controlada de liberación retardada se caracterizará por Cmáx en un tiempo mayor que Cmáx para una formulación de liberación inmediata. Como otro ejemplo, la liberación de un compuesto de 25-hidroxivitamina D será preferiblemente a una velocidad tal que los niveles de 25-hidroxivitamina D en suero o sangre totales se mantengan o se eleven por encima de los niveles previos a la dosis durante un período prolongado de tiempo, por ejemplo, de 4 a 24 horas o incluso más.
Como se usa en esta invención, el término "compuesto celulósico" o "compuesto de celulosa" puede incluir celulosa (C6H10O5)n o un derivado de celulosa, a menos que se especifique lo contrario. Un "éter de celulosa" es un derivado de celulosa que se ha modificado químicamente para dar como resultado la eterificación parcial o completa de los grupos hidroxilo en la molécula de celulosa. Ejemplos de derivados de celulosa que pueden usarse como agentes estabilizantes incluyen, pero no se limitan a, ácido celulorónico, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxilpropilcelulosa, hidroxilpropilmetilcelulosa, metilcelulosa, celulosa polianiónica y combinaciones de los mismos, por ejemplo. Los términos también abarcan diferentes grados de cada compuesto celulósico o agente estabilizante, correspondientes a variaciones en, por ejemplo, peso molecular, viscosidad, solubilidad e hidratación.
El compuesto de vitamina D para su uso en la formulación descrita en esta invención debe incluir 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D3, o una combinación de las mismas. La 25-hidroxivitamina D3, se contempla particularmente. Como se usa en esta invención, el término 25-hidroxivitamina D se refiere a una o más de 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2, preferiblemente 25-hidroxivitamina D3. En la descripción en esta invención, el compuesto de vitamina D (o una combinación del mismo) también se denomina parte "activa" de la formulación (o agentes "activos"), a diferencia de la matriz de liberación controlada, el agente estabilizante y otros excipientes. En las pruebas farmacocinéticas notificadas en esta invención con muestras que usaron 25-hidroxivitamina D3 como activo, las referencias a 25-hidroxivitamina D deben interpretarse como 25-hidroxivitamina D3, y todos los resultados farmacocinéticos (PK) asociados con (por ejemplo, tmáx., Cmáx, AUC) deben entenderse en el sentido de que se basan en 25-hidroxivitamina D3.
Como se usa en esta invención, una formulación "estabilizada" se refiere a una formulación que exhibe un perfil de disolución in vitro estable (de acuerdo con cualquiera de los parámetros descritos más adelante en esta invención) y liberación controlada (por ejemplo, liberación sostenida) de un compuesto de vitamina D in vivo, durante un tiempo después de la fabricación inicial, por ejemplo, después del almacenamiento en estante real o las condiciones de almacenamiento de estabilidad aceleradas. La liberación del ingrediente activo puede medirse utilizando un procedimiento adecuado de disolución in vitro , tal como uno de los procedimientos ya conocidos en la técnica. En principio, ninguno de los estudios de disolución descritos en la Farmacopea de los Estados Unidos, USP 29-NF 24, Disolución <711 > pruebas físicas y determinaciones, Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos, Inc.; Rockville, MD, 2006, págs. 2673-2682.; la Farmacopea Europea 2.9.3 Prueba de disolución para formas de dosificación sólida, o la Farmacopea Japonesa 6.10 Prueba de disolución, puede utilizarse para determinar si una fórmula es estable. Para los propósitos de la presente invención, el procedimiento de disolución in vitro es laFarmacopea de Estados Unidos, USP 29-NF 24, Disolución <711> pruebas físicas y determinaciones, Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos, Inc., Rockville, MD, 2006, págs. 2673-2682, usando el Aparato 2 (procedimiento de paleta), como se describe en los Ejemplos siguientes.
Como se usa en esta invención, tmáx (o Tmáx) se define como el tiempo para la concentración plasmática del compuesto activo para alcanzar su máximo en un intervalo de dosis tras la administración de una formulación de acuerdo con la invención. Cuando se administra un solo compuesto de 25-hidroxivitamina D, por ejemplo, 25­ hidroxivitamina D3, tmáx se define como el tiempo para que la concentración plasmática de 25-hidroxivitamina D3 en suero alcance su máximo en un intervalo de dosis después de la administración de la formulación, a menos que se especifique lo contrario.
De acuerdo con las pautas NKF K/DOQI, como se usa en esta invención, la suficiencia de vitamina D se define como niveles de 25-hidroxivitamina D en suero > 30 ng/ml, la insuficiencia de vitamina D se define como 25-hidroxivitamina D en suero de 16-30 ng/ml, la deficiencia leve de vitamina D se define como 25-hidroxivitamina D en suero de 5-15 ng/ml, y la deficiencia grave de vitamina D se define como 25-hidroxivitamina D en suero por debajo de 5 ng/ml. En jurisdicciones que prohíben patentar procedimientos que se practican en el cuerpo humano, el significado de "administrar" una composición a un sujeto humano se limitará a prescribir un sustancia controlada que un sujeto humano se autoadministrará mediante cualquier técnica (por ejemplo, oralmente, inhalación, aplicación tópica, inyección, inserción, etc.). Se pretende que la interpretación razonable más amplia sea consistente con las leyes o regulaciones que definen la materia objeto patentable. En jurisdicciones que no prohíben patentar procedimientos que se practican en el cuerpo humano, la "administración" de composiciones incluye tanto procedimientos practicados en el cuerpo humano como también las actividades anteriores.
Se entiende específicamente que cualquier valor numérico enumerado en esta invención incluye todos los valores desde el valor inferior al valor superior, es decir, todas las combinaciones posibles de valores numéricos entre el valor más bajo y el valor más alto enumerados deben considerarse expresamente indicados en esta solicitud. Por ejemplo, si un intervalo de concentración o un intervalo de efecto beneficioso se establece como 1 % a 50 %, se pretende que valores como 2 % a 40 %, 10 % a 30 % o 1 % a 3 %, etc., se enumeren expresamente en esta memoria descriptiva. Como otro ejemplo, una concentración indicada de aproximadamente 20 % pretende incluir valores de 19,5 % hasta 20,5 %. Estos son solo ejemplos de lo que se pretende específicamente.
Una formulación estabilizada de acuerdo con la descripción en esta invención, después del almacenamiento durante un período de tiempo, libera una cantidad de 25-hidroxivitamina D en una disolución in vitro que no difiere sustancialmente de la disolución de la misma formulación justo después de la fabricación y antes del almacenamiento. La formulación del primer aspecto y para su uso en el segundo o cuarto aspecto libera una cantidad de 25-hidroxivitamina D durante la disolución in vitro después de la exposición a condiciones de almacenamiento de dos meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa que varía en cualquier punto de tiempo dado de la disolución después de cuatro horas en un 30 % o menos en comparación con la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de la disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento (es decir, producto recién producido).
La siguiente tabla proporciona ejemplos de grados ventajosos de estabilidad en almacenamiento contemplados para realizaciones de la invención después del almacenamiento a 25 °C y 60 % de HR, y alternativamente a 40 °C y 75 % de HR durante varios momentos después de la fabricación inicial y en varios momentos durante la prueba de disolución. Los grados de estabilidad en almacenamiento se expresan en términos de la desviación máxima de la potencia activa nominal, es decir, el % de cambio máximo de DE. También se proporcionan realizaciones alternativas de desviación máxima.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
En un tipo de realización, la formulación tendrá grados ventajosos de estabilidad descritos en la tabla inmediatamente anterior en múltiples puntos de tiempo a lo largo de la prueba de disolución, por ejemplo, al menos en ambos puntos de tiempo de 2 y 4 horas, opcionalmente también en el punto de tiempo de 6 horas, además opcionalmente también en el punto de tiempo de 8 horas, y además opcionalmente también en el punto de tiempo de 12 horas, de modo que el perfil de disolución después del almacenamiento sigue el perfil de disolución del producto reciente. Alternativamente, la formulación tendrá grados ventajosos de estabilidad descritos en la tabla inmediatamente anterior al menos en los puntos de tiempo de 2, 6 y 12 horas. Alternativamente, la formulación tendrá grados ventajosos de estabilidad descritos en la tabla inmediatamente anterior al menos en los puntos de tiempo de 4, 8 y 12 horas. Alternativamente, la formulación tendrá grados ventajosos de estabilidad descritos en la tabla inmediatamente anterior al menos en los puntos de tiempo de 2, 4 y 6 horas. Alternativamente, la formulación tendrá grados ventajosos de estabilidad descritos en la tabla inmediatamente anterior al menos en los puntos de tiempo de 4, 6, 8 y 12 horas, o en todo momento de 4 horas y después.
En todas y cada una de las realizaciones descritas en la tabla inmediatamente anterior, se contempla que la desviación puede ser positiva (más liberación) o negativa (menos liberación) con respecto al producto reciente. En un tipo de realización, se contempla que la desviación sea en la dirección negativa (menos liberación) en múltiples momentos. Además, en un tipo de realización se contempla que la desviación en la liberación por disolución habría sido negativa (menos liberación) en múltiples puntos de tiempo de no ser por la presencia del agente estabilizante en la formulación. En cualquiera de las realizaciones contempladas en esta invención, el perfil de liberación por disolución de la formulación puede tener las características de uno cualquiera de los ejemplos proporcionados en esta invención a continuación. Por ejemplo, la formulación se puede caracterizar por un perfil de liberación por disolución que proporciona una liberación de compuesto de vitamina D de menos del 30 % a las 2 horas, mayor del 45 % a las 6 horas y mayor del 80 % a las 12 horas, y además opcionalmente menos del 60 % a las 6 horas.
En otro tipo de realización, la formulación se puede caracterizar por un perfil de disolución in vitro que proporciona una liberación de compuesto de vitamina D de menos del 30 % a los 100 a 140 minutos, mayor del 45 % a las 5 a 7 horas, y más del 80 % a las 11 a 13 horas. En otro tipo de realización, la formulación se puede caracterizar por un perfil de disolución in vitro que proporciona una liberación de compuesto de vitamina D de menos del 30 % a las 2 horas, mayor del 45 % a las 6 horas y mayor del 80 % a las 12 horas. En estos tipos de realizaciones, opcionalmente, la liberación del compuesto de vitamina D a las 5 a 7 horas es menos del 60 %, o a las 6 horas es menos del 60 %. En otro tipo de realización, la formulación se puede caracterizar por un perfil de disolución in vitro que proporciona una liberación de compuesto de vitamina D de aproximadamente 20 % a aproximadamente 40 % a las 2 horas, al menos el 35 % a las 6 horas y al menos el 70 % a las 12 horas. En otro tipo de realización, la formulación se puede caracterizar por un perfil de disolución in vitro que proporciona una liberación de compuesto de vitamina D de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 35 % a las 2 horas, al menos el 40 % a las 6 horas y al menos el 75 % a las 12 horas. En estos tipos de realizaciones, opcionalmente la liberación del compuesto de vitamina D es del 75 % o menos a las 6 horas, o del 65 % o menos a las 6 horas, o del 60 % o menos a las 6 horas, por ejemplo. En cualquiera de las realizaciones descritas en esta invención, la formulación estabilizada se puede caracterizar por un tmáx después de la administración de la forma de dosificación a un paciente humano, de al menos 4 horas, o al menos 8 horas, o al menos 12 horas, o al menos 18 horas, o al menos 20 horas, o al menos 24 horas, o al menos 28 horas, por ejemplo en un intervalo de 4 a 96 horas, o en un intervalo de 18 a 30 horas, o en un intervalo de 13 a 28 horas, o es de 28 horas, por ejemplo.
En cualquiera de las realizaciones contempladas en esta invención, una formulación que comprende 25-hidroxivitamina D puede caracterizarse por proporcionar una Cmáx ajustada al valor inicial por microgramo de 25-hidroxivitamina D en un intervalo de aproximadamente 0,0133 ng/ml a aproximadamente 0,04 ng/ml cuando se administra a un humano adulto.
En la formulación de liberación sostenida para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad que responde a la vitamina D, de acuerdo con el cuarto aspecto de la invención, el procedimiento puede incluir la administración de una forma de dosificación de liberación sostenida estabilizada que comprende un compuesto de 25­ hidroxivitamina D a un paciente humano, comprendiendo administrar una cantidad efectiva de la formulación al paciente para proporcionar una Cmáx ajustada al valor inicial de al menos aproximadamente 0,2 ng/ml y opcionalmente menos de 110 ng/ml, y opcionalmente además 24 ng/ml o menos, por ejemplo en un intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 24 ng/ml.
En la formulación de liberación sostenida para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad que responde a la vitamina D, de acuerdo con el cuarto aspecto de la invención, el procedimiento puede incluir la administración de una forma de dosificación de liberación sostenida estabilizada que comprende un compuesto de 25 hidroxivitamina D a un paciente humano, comprendiendo administrar una cantidad efectiva de la formulación al paciente para proporcionar una AUC0-inf ajustada al valor inicial de al menos 52 ng*h/ml, y opcionalmente menos de 34.500 ng*h/ml, y opcionalmente además aproximadamente 12.000 ng*h/ml o menos, por ejemplo en un intervalo de aproximadamente 52 ng*h/ml a aproximadamente 12.000 ng*h/ml.
En cualquiera de las realizaciones descritas en esta invención, se contempla que la formulación estabilizada, después del almacenamiento, pueda ser bioequivalente al producto recién elaborado. Así, por ejemplo, la formulación estabilizada, después del almacenamiento, puede proporcionar un área bajo la curva para el activo (o 25-hidroxivitamina D total en suero), AUC (por ejemplo, AUC0-inf o AUC0-t) dentro de un intervalo de confianza del 90 %, o dentro del 80 % al 125 % de la media, o dentro del 80 % al 120 % de la media del producto reciente. Además, o como alternativa, la formulación estabilizada, después del almacenamiento, puede proporcionar una concentración sérica máxima del activo (o 25-hidroxivitamina D total en suero), Cmáx (por ejemplo, Cmáx absoluta o Cmáx comparada con el valor inicial) dentro de un intervalo de confianza del 90 %, o dentro del 80 % al 125 % de la media, o dentro del 80 % al 120 % de la media, del producto reciente.
En una realización, la formulación estabilizada del primer aspecto o para su uso en el segundo o cuarto aspecto comprende una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3, una matriz de cera, y un compuesto celulósico, junto con un aditivo secundario como se definió anteriormente. El compuesto celulósico es un agente estabilizante celulósico. La formulación incluye una cantidad efectiva del compuesto celulósico para proporcionar un grado ventajoso de estabilidad como se describe en esta invención, por ejemplo, con respecto a la tabla inmediatamente anterior o de acuerdo con cualquiera de los Ejemplos descritos a continuación. Específicamente, la cantidad es al menos aproximadamente el 5 % de la formulación, basándose en el peso total de la formulación excluyendo cualquier recubrimiento o envoltura adicional (% en peso), que es efectivo para proporcionar una diferencia del 30 % o menos entre la cantidad de activo liberado durante la disolución in vitro después de la exposición a condiciones de almacenamiento de al menos un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa en un punto de tiempo de disolución y la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a la condiciones de almacenamiento, mientras que una formulación comparativa que carece del agente estabilizante daría como resultado una mayor diferencia en la liberación de disolución siguiendo las mismas condiciones de almacenamiento.
La presente invención reivindicada requiere la presencia de un agente estabilizante. Los agentes estabilizantes adecuados incluyen compuestos de celulosa. Los ejemplos de compuestos de celulosa y agentes estabilizantes para su uso en las formulaciones estabilizadas de la descripción pueden incluir, pero sin limitación, ácido celulorónico, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxiletilcelulosa, hidroxilpropilcelulosa, hidroxilpropilmetilcelulosa, metilcelulosa, celulosa polianiónica y combinaciones de los mismos. También se contemplan uno o más poloxámeros (por ejemplo, polaxámero 407), polímeros de poli(óxido de etileno) (por ejemplo, polímeros POLYOX de Dow), povidonas y sílices pirogenadas (por ejemplo, AEROSIL 200, Evonik Industries AG, Essen, Alemania). El estabilizador, por ejemplo, un compuesto celulósico, está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 5 % de la formulación, basándose en el peso total de la formulación excluyendo cualquier recubrimiento o envoltura adicional (% en peso). Por ejemplo, el compuesto celulósico puede estar presente en una cantidad de al menos el 10 % en peso de la formulación, o al menos el 15 % en peso de la formulación, o más del 5 % en peso de la formulación, o más del 10 % en peso de la formulación, o más del 15 % en peso de la formulación. Los intervalos adecuados incluyen del 5 % en peso al 30 % en peso, del 10 % en peso al 20 % en peso, del 10 % en peso al 15 % en peso, del 5 % en peso al 15 % en peso, y del 7,5 % en peso al 12,5 % en peso. Los ejemplos incluyen aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 6 % en peso, aproximadamente 7 % en peso, aproximadamente 8 % en peso, aproximadamente 9 % en peso, aproximadamente 10 % en peso, aproximadamente 11 % en peso, aproximadamente 12 % en peso, aproximadamente 13 % en peso, aproximadamente 14 % en peso y aproximadamente 15 % en peso. Se entenderá que el agente estabilizante al que se hace referencia en esta invención es un agente que estabiliza el perfil de liberación por disolución (y, por tanto, también el perfil de liberación in vivo ) frente a cambios sustanciales a lo largo del tiempo durante las condiciones de almacenamiento, por ejemplo, las condiciones típicas de almacenamiento en estante. No se pretende que otros agentes que se conocen en la técnica como conservantes para prevenir la degradación del propio componente activo estén incluidos en los términos "agente estabilizante" y "estabilizador", aunque dichos conservantes también se contemplan para su uso en las formulaciones de la presente invención.
En una clase de realización, el compuesto celulósico es un éter de celulosa. Los ejemplos de éteres de celulosa incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, hidroxilpropilmetilcelulosa, hidroxiletilmetilcelulosa, hidroxiletilcelulosa, hidroxilpropilcelulosa y combinaciones de las mismas.
Hidroxilpropilmetilcelulosa (HPMC) se contempla particularmente. La HPMC puede caracterizarse por una o más de las siguientes características, que se contemplan específicamente de manera individual y en combinaciones. El % de componente metioxilo en la HPMC puede estar en un intervalo de 19 a 24. El % de componente hidroxipropilo puede estar en un intervalo de 7 a 12. La viscosidad aparente (solución al 2 % en agua a 20 °C) puede ser de al menos 50.000 cP, o al menos 80.000 cP, o en un intervalo de aproximadamente 80 a 120.000 cP, o de 3000 a 120.000 cP, o de 11.000 a 120.000 cP, o de 80.000 a 120.000 cP. Particularmente, la viscosidad aparente (solución al 2 % en agua a 20 °C) puede estar en un intervalo de 80.000 a 120.000 cP. El pH (solución al 1 % en agua) puede estar en un intervalo de 5,5 a 8,0. Por ejemplo, una hidroxilpropilmetilcelulosa adecuada que tenga todas las propiedades anteriores, incluida una viscosidad aparente (solución al 2 % en agua a 20 °C) en un intervalo de 80.000 a 120.000 cP, es METHOCEL K100M CR (Dow Wolff Cellulosics, Midland, Michigan).
En un tipo de realización, el compuesto celulósico será insoluble en la formulación de la matriz en el punto de fusión de los componentes primarios de la matriz, por ejemplo, a 65 °C o en un intervalo de 60 °C a 75 °C.
En un tipo de realización, el compuesto celulósico será hidrófilo.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención reivindicada que comprende una o más de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 y un compuesto celulósico tienen inesperadamente una estabilidad mejorada en comparación con formulaciones que carecen de un compuesto celulósico.
Las formulaciones que no están estabilizadas exhiben cambios en la cantidad de ingrediente activo liberado después de que la composición se almacene durante un período de tiempo, como se muestra en los Ejemplos siguientes. Una formulación no estabilizada libera una cantidad de 25-hidroxivitamina D después de la exposición a las condiciones de almacenamiento que pueden variar en un punto de tiempo de disolución dado, por ejemplo, en más del 30 % en comparación con la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada en el producto recién hecho. Los cambios pueden ser un aumento o una disminución de la velocidad de disolución en un momento dado, y tales cambios producen un perfil de disolución cuya curva es distinta de la forma del perfil de disolución inicial. Una formulación no estabilizada también exhibe diferentes efectos in vivo en comparación con una formulación estabilizada de acuerdo con la descripción, después del almacenamiento como se describe en esta invención, por ejemplo, después de 3 meses o más de almacenamiento a 25 °C y 60 % de HR. Una formulación estabilizada demuestra diferentes parámetros farmacocinéticos clínicos, tales como una biodisponibilidad mejorada, en comparación con una formulación no estabilizada, después del almacenamiento como se describe en esta invención, por ejemplo, después de 3 meses o más de almacenamiento a 25 °C y 60 % de HR. Una formulación estabilizada de acuerdo con la descripción puede tener una formulación base que es inestable al almacenamiento, combinada con un agente estabilizante que hace que la formulación sea estable al almacenamiento como se describe en esta invención.
La formulación estabilizada del primer aspecto o para su uso en el segundo o cuarto aspecto puede comprender opcionalmente una matriz que se une de manera liberable y libera de manera controlada una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3. La matriz que se une de manera liberable y libera de manera controlada el componente activo puede ser, por ejemplo, una matriz lipofílica, que incluye una matriz de cera. Una matriz de cera puede proporcionar una formulación que es sólida o semisólida a temperatura ambiente y sólida, semisólida o líquida a temperatura corporal, preferiblemente semisólida o líquida a temperatura corporal. En una realización, la matriz de cera comprende un agente de liberación controlada, un emulsionante y un potenciador de la absorción.
Entre los ejemplos de agentes de liberación controlada adecuados para su uso se incluyen, pero no se limitan a, ceras, incluidas ceras sintéticas, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba y cera de abejas; derivados de aceite de ricino polietoxilado, aceites vegetales hidrogenados, gliceril mono-, di- o tribehenatos; alcoholes de cadena larga, tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico y polietilenglicol; y mezclas de cualquiera de los anteriores. Se prefieren las sustancias céreas no digeribles, como la cera de parafina dura.
La formulación estabilizada del tercer aspecto comprende una matriz sin cera.
El agente de liberación controlada puede estar presente en una cantidad de al menos 5 % en peso de la formulación, o más de aproximadamente 5 % en peso de la formulación. Por ejemplo, dependiendo del agente de liberación controlada utilizado, el agente de liberación controlada puede comprender al menos 5 % en peso de la formulación o al menos 10 % en peso de la formulación, o al menos 15 % en peso de la formulación, o al menos 20 % en peso de la formulación, o al menos 25 % en peso de la formulación, o más del 5 % en peso de la formulación, o más del 10 % en peso de la formulación, o más del 15 % en peso de la formulación, o más del 20 % en peso de la formulación, y o más del 25 % en peso de la formulación. El agente de liberación controlada puede estar presente en una cantidad de 50 % en peso o menos, 40 % en peso o menos, 35 % en peso o menos, o 30 % en peso o menos. Los intervalos adecuados incluyen de 5 % en peso a 40 % en peso, de 10 % en peso a 30 % en peso y de 15 % en peso a 25 % en peso. Los ejemplos incluyen aproximadamente el 15 % en peso, aproximadamente el 16 % en peso, aproximadamente el 17 % en peso, aproximadamente el 18 % en peso, aproximadamente el 19 % en peso, aproximadamente el 20 % en peso, aproximadamente el 21 % en peso, aproximadamente el 22 % en peso, aproximadamente el 23 % en peso, aproximadamente el 24 % en peso, y aproximadamente el 25 % en peso.
Los ejemplos de emulsionantes adecuados para su uso en la formulación incluyen, pero no se limitan a, agentes lipofílicos que tienen un HLB de menos de 7, tales como monoglicéridos de ácidos grasos mixtos; diglicéridos de ácidos grasos mixtos; mezclas de mono y diglicéridos de ácidos grasos; ésteres de poliglicerol lipofílicos; ésteres de glicerol que incluyen monooleato de glicerilo, dioleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo y dipalmitato de glicerilo; ésteres de gliceril-lacto de ácidos grasos; ésteres de propilenglicol que incluyen monopalmitato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol y monooleato de propilenglicol; ésteres de sorbitán que incluyen monoestearato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán; ácidos grasos y sus jabones que incluyen ácido esteárico, ácido palmítico y ácido oleico; y mezclas de los mismos, monooleato de glicerilo, dioleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo y dipalmitato de glicerilo; ésteres de gliceril-lacto de ácidos grasos; ésteres de propilenglicol que incluyen monopalmitato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol y monooleato de propilenglicol; ésteres de sorbitán que incluyen monoestearato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán; ácidos grasos y sus jabones que incluyen ácido esteárico, ácido palmítico y ácido oleico; y mezclas de los mismos.
Un agente lipoídico preferido se selecciona de entre glicéridos y derivados de los mismos. Los glicéridos preferidos se seleccionan de entre el grupo que consiste en glicéridos de cadena media o larga, macrogolglicéridos de caprilocaproilo y mezclas de los mismos.
Los glicéridos de cadena media preferidos incluyen, pero no se limitan a, monoglicéridos de cadena media, diglicéridos de cadena media, triglicérido caprílico/cáprico, monolaurato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, glicéridos caprílico/ cáprico, monocaprilato de glicerilo, monodicaprilato de glicerilo, triglicérido caprílico/cáprico linoleico y triglicérido caprílico/cáprico/ succínico.
Los monoglicéridos que tiene un punto de fusión bajo se prefieren para la fabricación de la formulación. Los monoglicéridos preferidos incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo, monocaprato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, etc., preferiblemente monoestearato de glicerol (GMS). GMS es un agente emulsionante natural. Es soluble en aceite, pero poco soluble en agua. GMS tiene un valor HLB de 3,8. El emulsionante lipófilo puede estar presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 40 % en peso, o de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 25 % en peso, por ejemplo. Otros ejemplos incluyen aproximadamente el 20 % en peso, aproximadamente el 21 % en peso, aproximadamente el 22 % en peso, aproximadamente el 23 % en peso, aproximadamente el 24 % en peso y aproximadamente el 25 % en peso.
Los ejemplos de potenciadores de la absorción adecuados incluyen, pero no se limitan a, macrogolglicéridos de caprilocaproilo tales como glicéridos polietilen glicosilados, también conocidos como glicéridos poliglicolizados o glicéridos PEGilados. Los glicéridos pegilados que se pueden emplear en la composición incluyen, pero no se limitan a, mezclas de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos y monoésteres y diésteres de polietilenglicol, glicéridos de almendra glicosilados de polietileno, glicéridos de maíz glicosilados de polietileno y triglicérido caprílico/cáprico glicosilado de polietileno. El potenciador de la absorción puede tener un valor de HLB de 13 a 18, o de 13 a 15.
Un potenciador de la absorción preferido se conoce con el nombre comercial GELUCIRE (Gattefosse Corporation, Paramus, Nueva Jersey, EE.UU.). GELUCIRE es un excipiente bien conocido que es una familia de ésteres de ácidos grasos de glicerol y ésteres de PEG, también conocidos como glicéridos poliglicolizados. GELUCIRE se utiliza en diversas aplicaciones, incluida la preparación de composiciones farmacéuticas de liberación sostenida. Los compuestos GELUCIRE son materiales cerosos semisólidos e inertes que son anfifílicos y están disponibles con características físicas variables como punto de fusión, HLB y solubilidades en varios disolventes. Son de naturaleza tensioactiva y se dispersan o solubilizan en medios acuosos formando micelas, glóbulos microscópicos o vesículas. Se identifican por su punto de fusión/valor HLB. El punto de fusión se expresa en grados Celsius. Puede elegirse uno o una mezcla de diferentes grados de excipiente GELUCIRE para lograr las características deseadas de punto de fusión y/o valor HLB. Una composición de GELUCIRE preferida es GELUCIRE 44/14, una mezcla de lauroil macrogolglicéridos y lauroil polioxilglicéridos que tiene un punto de fusión de 44 °C y un HLB de 14. El potenciador de la absorción puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 20 % en peso, o de aproximadamente 8 % en peso a aproximadamente 15 % en peso, por ejemplo. Otros ejemplos incluyen aproximadamente el 8 % en peso, aproximadamente el 9 % en peso, aproximadamente el 10 % en peso, aproximadamente el 11 % en peso aproximadamente el 12 % en peso, aproximadamente el 13 % en peso, aproximadamente el 14 % en peso y aproximadamente el 15 % en peso.
Los bajos puntos de fusión de la matriz de cera proporcionan un medio para incorporar los ingredientes farmacéuticamente activos, por ejemplo, el compuesto de vitamina D como 25-D2, 25-D3, o ambos, a temperaturas de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C por encima del punto de fusión de la matriz de cera y a continuación llenar la masa fundida (solución y/o dispersión) en cápsulas adecuadas. Las cápsulas pueden ser de cualquier variedad que sea compatible con la temperatura del relleno fundido, incluidas las cápsulas de gelatina blanda o dura y las cápsulas de gelatina animal o vegetal. La masa fundida se solidifica dentro de las cápsulas al enfriarse a temperatura ambiente.
En una realización, la formulación estabilizada de la invención puede comprender además un vehículo aceitoso para la 25-hidroxivitamina D2 y/o 25-hidroxivitamina D3. Se puede usar cualquier aceite farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen aceites animales (por ejemplo, pescado), vegetales (por ejemplo, soja) y minerales. El aceite preferiblemente disolverá fácilmente el compuesto de 25-hidroxivitamina D usado. Los vehículos aceitosos preferidos incluyen aceites no digeribles, tales como aceites minerales, particularmente parafinas líquidas y escualeno. El vehículo aceitoso puede estar presente en una concentración en un intervalo de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 50 % en peso de la formulación, o aproximadamente 15 % en peso a aproximadamente 45 % en peso, o aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 40 % en peso, o aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 40 % en peso, por ejemplo. En un tipo de realización, una parafina líquida adecuada puede caracterizarse por uno o más de los siguientes parámetros: gravedad específica de aproximadamente 0,88 a 0,89; viscosidad cinemática (40 °C) de aproximadamente 64 cSt a aproximadamente 70 cSt; peso molecular 424; % de hidrocarburos parafínicos aproximadamente de 59; y punto de fluidez -24 °C. La relación entre la matriz de cera y el vehículo aceitoso se puede optimizar para lograr la velocidad deseada de liberación del compuesto de vitamina D. Por tanto, si se usa un componente de aceite más pesado, se puede usar relativamente menos matriz de cera, y si se usa un componente de aceite más ligero, entonces se puede usar relativamente más matriz de cera.
Las composiciones estabilizadas de liberación controlada de acuerdo con la invención preferiblemente están diseñadas para contener concentraciones de 25-hidroxivitamina D2 y/o 25-hidroxivitamina D3 de 1 a 1000 |jg por dosis unitaria, por ejemplo, y se preparan de tal manera que se efectúe una liberación controlada o sustancialmente constante de 25-hidroxivitamina D2/25-hidroxivitamina D3, opcionalmente en el íleon del tracto gastrointestinal, de los seres humanos o animales durante un período prolongado de tiempo. Las dosificaciones de ejemplo incluyen 1 jg a 1000 jg por dosis unitaria, 1 jg a 600 jg, 1 jg a 400 jg, 1 jg a 200 jg, 1 jg a 100 jg, 5 jg a 90 jg, 30 jg a 80 jg, 20 jg a 60 jg, 30 jg a 60 jg, 35 jg a 50 jg, 5 jg a 50 jg y 10 jg a 25 jg, por ejemplo 20 jg, 25 jg, 30 jg, 40 jg, 50 jg, 60 jg, 70 jg, 80 jg, 90 jg y 100 jg.
En una clase preferida de realizaciones, la formulación de liberación controlada libera al menos el 70 %, más preferiblemente al menos el 80 % del compuesto de vitamina D dentro de las primeras 24 horas después de la dosificación.
Ventajosamente, en la formulación de liberación sostenida para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad que responde a la vitamina D, de acuerdo con el cuarto aspecto de la invención, 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D3 o combinaciones de las mismas junto con otros agentes terapéuticos se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, de acuerdo con las realizaciones descritas anteriormente en cantidades de dosificación de 1 a 100 jg por día, por ejemplo. En un tipo de realización, se seleccionará la dosis para proporcionar un aumento medio de 25-hidroxivitamina D3 en suero de aproximadamente 1 a 3 ng/ml en un intervalo de dosis.
En la formulación de liberación sostenida para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad que responde a la vitamina D, de acuerdo con el cuarto aspecto de la invención, las formulaciones descritas en esta invención se pueden administrar para aumentar y preferiblemente también mantener niveles de 1,25-dihidroxivitamina D en sangre a 25 pg/ml, 30 pg/ml o más, por ejemplo, 25-65 pg/ml durante un período prolongado, por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, o más largo.
En la formulación de liberación sostenida para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad que responde a la vitamina D, de acuerdo con el cuarto aspecto de la invención, las formulaciones descritas en esta invención pueden administrarse a los pacientes para disminuir o mantener reducidos los niveles de la hormona paratiroidea en suero, preferiblemente una cantidad que disminuya los niveles de PTH en al menos un 30 %, o alternativamente la cantidad necesaria para reducir los niveles de PTH en suero al intervalo diana para el estadio de ERC (por ejemplo, para el Estadio 3 es de 35-70 pg/ml (equivalente a 3,85-7,7 pmol/l), para la Estadio 4 es de 70-110 pg/ml (equivalente a 7,7-12,1 pmol/l), y para el Estadio 5 es de 150-300 pg/ml (equivalente a 16,5-33,0 pmol/l) (definido en la directriz K/DOQI N.° 1)).
En la formulación de liberación sostenida para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad que responde a la vitamina D, de acuerdo con el cuarto aspecto de la invención, las formulaciones de acuerdo con la descripción en esta invención se pueden administrar a un paciente que padece hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica (por ejemplo, Estadio 3 o 4, o Estadio 3, 4 o 5) para reducir el nivel de PTH en suero. Las dosificaciones descritas en esta invención se contemplan para su uso en la formulación de liberación sostenida para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad que responde a la vitamina D, de acuerdo con el cuarto aspecto de la invención, como se describe en esta invención. Se apreciará que la cantidad real preferida de un compuesto de vitamina D en un caso específico variará según las composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación y el lugar particular que se esté tratando. Las dosificaciones se pueden determinar usando consideraciones convencionales, por ejemplo, mediante la comparación habitual de la actividad diferencial de la hormona y de un agente conocido, por ejemplo, mediante un protocolo farmacológico convencional apropiado.
Las dosis específicas para cada paciente en particular pueden depender de una amplia variedad de factores, por ejemplo, de la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento y el modo de administración, la velocidad de excreción y los medicamentos utilizados en combinación y la gravedad del trastorno particular al que se aplica la terapia.
Entre los pacientes que necesitan suplementos de vitamina D se incluyen sujetos sanos y sujetos con riesgo de insuficiencia o deficiencia de vitamina D, por ejemplo, sujetos con ERC en Estadio 1,2, 3, 4 o 5; bebés, niños y adultos que no beben leche fortificada con vitamina D (por ejemplo, sujetos con intolerancia a la lactosa, sujetos con alergia a la leche, vegetarianos que no consumen leche y bebés amamantados); sujetos con raquitismo; sujetos con piel oscura (por ejemplo, en los EE.UU., el 42 % de las mujeres afroamericanas de entre 15 y 49 años de edad tenían deficiencia de vitamina D en comparación con el 4 % de las mujeres blancas); ancianos (que tienen una capacidad reducida para sintetizar la vitamina D y también tienen más probabilidades de permanecer en el interior); adultos internados (que tienen probabilidades de permanecer en el interior, incluidos los sujetos con enfermedad de Alzheimer o enfermos mentales); sujetos que cubren toda la piel expuesta (como los miembros de determinadas religiones o culturas); sujetos que siempre utilizan protección solar (por ejemplo la aplicación de un protector solar con un valor de factor de protección solar (FPS) de 8 reduce la producción de vitamina D en un 95 %, y los valores de FPS más altos pueden reducir aún más la vitamina D); sujetos con síndromes de absorción deficiente de grasas (incluyendo, pero no se limita a, fibrosis quística, enfermedad hepática colestásica, otras enfermedades hepáticas, enfermedad de la vesícula biliar, deficiencia de enzimas pancreáticas, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, esprúe o enfermedad celíaca, o extirpación quirúrgica de parte o la totalidad del estómago y/o intestinos); sujetos con enfermedad inflamatoria intestinal; sujetos con enfermedad de Crohn; sujetos que han sido sometidos a resecciones del intestino delgado; sujetos con enfermedad de las encías; los sujetos que toman medicamentos que aumentan el catabolismo de la vitamina D, incluyendo fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, carbamazepina y rifampicina; sujetos que toman medicamentos que reducen la absorción de la vitamina D, incluyendo colestiramina, colestipol, orlistat, aceite mineral y sustitutos de la grasa; sujetos que toman medicamentos que inhiben la activación de la vitamina D, incluyendo ketoconazol; sujetos que toman medicamentos que disminuyen la absorción del calcio, incluyendo corticosteroides; sujetos con obesidad (la vitamina D depositada en las reservas de grasa corporal está menos biodisponible); sujetos con osteoporosis; pacientes con baja densidad mineral ósea y osteoporosis; y/o mujeres posmenopáusicas. Según el informe del Instituto de Medicina sobre las ingestas dietéticas de referencia para la vitamina D, los datos sobre el consumo de alimentos sugieren que la ingesta media de vitamina D para mujeres jóvenes y mayores está por debajo de las recomendaciones actuales; los datos sugieren que más del 50 % de las mujeres jóvenes y mayores no consumen las cantidades recomendadas de vitamina D.
Opcionalmente excluido de la formulación de liberación sostenida para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad que responde la vitamina D, según el cuarto aspecto de la invención, se encuentra el tratamiento terapéutico de sujetos que padecen osteodistrofia renal (que incluye osteomalacia y osteítis fibrosa quística).
Las formulaciones de liberación sostenida para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad que responde a la vitamina D, de acuerdo con el cuarto aspecto de la invención, son útiles para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades que responden a la vitamina D, es decir, enfermedades en las que la vitamina D, 25-hidroxivitamina D o vitamina D activa (por ejemplo, 1,25-dihidroxivitamina D) previene la aparición o progresión de la enfermedad, o reduce los signos o síntomas de la enfermedad. Tales enfermedades que responden a la vitamina D incluyen cáncer (por ejemplo, cáncer de mama, pulmón, piel, melanoma, colon, colorrectal, rectal, próstata y de huesos). Se ha observado que la 1,25-dihidroxivitamina D induce la diferenciación celular y/o inhibe la proliferación celular in vitro para varias células. Las enfermedades que responden a la vitamina D también incluyen enfermedades autoinmunes, por ejemplo, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia, fibrosis, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto, rechazo agudo o crónico de trasplantes, enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, lupus eritematosis sistémico, síndrome de Sjogren, eccema y psoriasis, dermatitis, incluyendo dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica y/o dermatitis crónica. Las enfermedades que responden a la vitamina D también incluyen otras enfermedades inflamatorias, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad renal poliquística, síndrome de ovario poliquístico, pancreatitis, nefritis, hepatitis y/o infección. También se ha informado que las enfermedades que responden a la vitamina D incluyen hipertensión y enfermedades cardiovasculares. Así, la invención contempla el tratamiento profiláctico o terapéutico de sujetos con riesgo o que padecen enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, sujetos con aterosclerosis, arteriesclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía, obesidad u otros trastornos del peso, trastornos de los lípidos (por ejemplo, hiperlipidemia, dislipidemia que incluye dislipidemia diabética asociada y dislipidemia mixta hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y HDL bajo (lipoproteína de alta densidad)), síndrome metabólico (por ejemplo, diabetes mellitus tipo II, diabetes mellitus tipo I, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, complicación diabética que incluye neuropatía, nefropatía, retinopatía, úlcera del pie diabético y cataratas) y/o trombosis.
Las enfermedades que pueden beneficiarse de una modulación en los niveles de compuestos de vitamina D incluyen, pero no se limitan a: (i) en la paratiroides - hipoparatiroidismo, pseudohipoparatiroidismo, hiperparatiroidismo secundario; (ii) en el páncreas - diabetes; (iii) en la tiroides - carcinoma medular; (iv) en la piel - psoriasis; cicatrización de la herida; (v) en el pulmón - sarcoidosis y tuberculosis; (vi) en el riñón - enfermedad renal crónica, VDRR hipofosfatémico, raquitismo dependiente de vitamina D; (vii) en el hueso - tratamiento anticonvulsivo, fibrogénesis imperfecta ossium, osteítis fibrosa quística, osteomalacia, osteoporosis, osteopenia, osteosclerosis, osteodistrofia renal, raquitismo; (viii) en el intestino - antagonismo de glucocorticoides, hipercalcemia idiopática, síndrome de malabsorción, esteatorrea, esprúe tropical; y (ix) trastornos autoinmunitarios.
En realizaciones de las formulaciones de liberación sostenida para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad que responde a la vitamina D, de acuerdo con el cuarto aspecto de la invención, la enfermedad que se beneficia de una modulación en los niveles de los compuestos de vitamina D se seleccionan de entre cáncer, trastornos dermatológicos (por ejemplo, psoriasis), trastornos paratiroideos (por ejemplo, hiperparatiroidismo e hiperparatiroidismo secundario), trastornos óseos (por ejemplo, osteoporosis) y trastornos autoinmunitarios.
La formulación se puede preparar por procedimientos bien dentro de las capacidades de los expertos en la materia. Por ejemplo, los componentes de la matriz (por ejemplo, cera y vehículo aceitoso) se pueden fundir, si es necesario, para proporcionar un líquido fluido, lo que facilita la obtención de una mezcla homogénea. El activo (por ejemplo, 25-hidroxivitamina D2 y/o 25-hidroxivitamina D3) se añade al vehículo líquido, por ejemplo, se disuelve en un alcohol tal como etanol anhidro, y los ingredientes se mezclan para proporcionar una mezcla homogénea. En un tipo de realización, el estabilizador se puede añadir después de mezclar todos los componentes de la matriz (por ejemplo, ceras y aceites) y antes de combinarlos con el activo. La mezcla se puede enfriar y almacenar antes de su posterior división en formas de dosificación unitarias, tales como cápsulas de gelatina llenas.
En un tipo de procedimiento, una porción del vehículo aceitoso, el agente de liberación controlada y el emulsionante se calientan a una temperatura relativamente alta (por ejemplo, 65 °C) y se mezclan antes de añadir un potenciador de la absorción, seguido de un mezclado adicional hasta que sea homogéneo, a continuación, enfriamiento a una temperatura intermedia elevada (por ejemplo, 50 °C a 55 °C). En un recipiente separado, un conservante antioxidante y el resto del vehículo aceitoso se mezclan y se calientan a una temperatura intermedia elevada (por ejemplo, 50 °C), a continuación, se combinan y mezclan con la mezcla de cera hasta que se obtiene una solución homogénea. A continuación, se agrega el estabilizador, con mezcla. A continuación, se combina una solución del (de los) compuesto (s) de vitamina D en alcohol con la solución cerosa homogénea, se mezcla hasta que se obtiene una solución homogénea, preferiblemente se envasa en cápsulas y a continuación se enfría a temperatura ambiente. En otro procedimiento preferido, una porción del vehículo aceitoso, el agente de liberación controlada y el emulsionante se calientan a una temperatura de 55 °C a 60 °C y se mezclan antes de añadir un potenciador de la absorción, seguido de un mezclado adicional hasta que sea homogéneo. En un recipiente separado, un conservante antioxidante, el resto del vehículo aceitoso y el estabilizador se mezclan y se calientan a una temperatura de 55 °C a 60 °C, a continuación, se combinan y mezclan con la mezcla de cera hasta que se obtiene una solución homogénea. A continuación, se combina una solución de compuesto de vitamina D en alcohol con la solución cerosa homogénea, se mezcla hasta que se obtiene una solución homogénea, preferiblemente se envasa en cápsulas y a continuación se enfría a temperatura ambiente.
La formulación preferiblemente se coloca en cápsulas antes de la administración al paciente que necesita tratamiento. Dichas cápsulas pueden ser duras o blandas y se contemplan particularmente las cápsulas blandas. La formulación puede llenarse en cápsulas de gelatina usando maquinaria de llenado de cápsulas estándar, tal como fundiendo la formulación y llenándola por inyección en las envolturas de las cápsulas blandas. Ejemplos de envolturas de cápsulas blandas incluyen las tecnologías VEGICAPS y OPTISHELL (Catalent, Somerset, NJ, EE. UU.). Como alternativa, la formulación puede convertirse en una forma de dosificación unitaria mediante cualquier otro procedimiento adecuado, por ejemplo, para producir comprimidos, bolsitas, grageas, supositorios o similares.
En un tipo de realización, la formulación se prepara y se administra por vía oral. En otro tipo de realización, la formulación se prepara y se administra como un supositorio, por ejemplo, un supositorio rectal.
Se contempla que la formulación y los procedimientos de uso y elaboración incluyan realizaciones que incluyan cualquier combinación de uno o más de los elementos, características y etapas opcionales adicionales que se describen más adelante, a menos que se indique lo contrario.
Por tanto, en un tipo de realización, la formulación incluye además un conservante, tal como un antioxidante. Resulta preferido el hidroxitolueno butilado (BHT).
En otro tipo de realización, el compuesto de vitamina D se administra en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos.
Si el compuesto de vitamina D se administra en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, las proporciones de cada uno de los compuestos en la combinación que se administra dependerán del estado de enfermedad particular que se esté tratando. De acuerdo con el primer, segundo y cuarto aspectos de la invención, se administra 25-hidroxivitamina D2 y/o 25-hidroxivitamina D3 (por ejemplo, por vía oral) con un aditivo secundario que comprende uno o más compuestos seleccionados de entre el grupo que consiste en: sales de calcio (destinadas como suplemento de calcio o quelante de fosfato en la dieta), bisfosfonatos, calcimiméticos, ácido nicotínico, hierro, quelantes de fosfato, colecalciferol, ergocalciferol, esteroles activos de vitamina D, agentes para el control de la glucemia y la hipertensión, varios agentes antineoplásicos e inhibidores de CYP24 y otras enzimas del citocromo P450 que pueden degradar los agentes de vitamina D. Además, de acuerdo con el primer, segundo y cuarto aspectos de la invención, se puede optar por administrar por vía intravenosa 25-hidroxivitamina D2 y/o 25-hidroxivitamina D3 con colecalciferol, ergocalciferol, esteroles activos de vitamina D, agentes de control de la glucemia y la hipertensión, varios agentes antineoplásicos e inhibidores de CYP24 y otras enzimas del citocromo P450 que pueden degradar los agentes de vitamina D. En la práctica, se usan dosis más altas de los compuestos cuando el tratamiento terapéutico de un estado de enfermedad es el fin deseado, mientras que las dosis más bajas se usan generalmente con fines profilácticos, entendiéndose que la dosis específica administrada en cualquier caso dado se ajustará de acuerdo con los compuestos específicos que se administran, la enfermedad a tratar, el estado del sujeto y los demás hechos médicos relevantes que pueden modificar la actividad del fármaco o la respuesta del sujeto, como es bien conocido por los expertos en la materia.
Como se describió anteriormente, la formulación se rellena preferiblemente en cápsulas de gelatina, pero también se puede administrar en forma pura, o con una o más capas de recubrimiento externas, como una revestimiento entérico. También se contempla que la formulación pueda comprimirse en comprimidos y, en tales casos, se pueden incluir uno o más excipientes de compresión de comprimidos.
En las composiciones y procedimientos descritos en esta invención, las etapas preferidas, los componentes preferidos, los intervalos de composición preferidos de los mismos y las combinaciones preferidas de los anteriores, se pueden seleccionar de entre los diversos ejemplos específicos proporcionados en esta invención. Por ejemplo, una formulación preferida incluye 25-hidroxivitamina D (por ejemplo, aproximadamente 30 |jg, aproximadamente 60 |jg, o aproximadamente 90 jg de 25-hidroxivitamina D3), aproximadamente 2 % en peso (por ejemplo, 2,32 % en peso) de etanol anhidro, aproximadamente 10 % en peso (por ejemplo, 9,75 % en peso) de GELUCIRE 44/14, aproximadamente 20 % en peso (por ejemplo, 20,00 % en peso) de parafina dura, aproximadamente 23 % en peso (por ejemplo, 22,55 % en peso) de GMS, aproximadamente 35 % en peso (por ejemplo, 35,36 % en peso) de parafina líquida o aceite mineral, aproximadamente 10 % en peso de HPMc , y opcionalmente una pequeña cantidad de conservante (por ejemplo, 0,02 % en peso de BHT). Una variación de esta formulación incluirá aproximadamente 15 % (por ejemplo, 15,29 % en peso) de HpMC y aproximadamente 30 % (por ejemplo, 29,88 % en peso) de parafina líquida o aceite mineral.
EJEMPLOS
Los siguientes Ejemplos de referencia ilustran formulaciones y procedimientos específicos para su preparación. Estos Ejemplos se proporcionan para ilustrar y ayudar a comprender la invención.
La prueba de disolución in vitro en los Ejemplos se realizó usando el Aparato 2 de la USP (procedimiento de paleta) como se describe en la USP 29-NF 24, capítulo general <711> Disolución, usando el Medio de disolución descrito a continuación. En general, el método procede de acuerdo con las siguientes etapas. Coloque el volumen indicado del Medio de disolución (±1 %) en el recipiente del aparato especificado, ensamble el aparato, equilibre el Medio de disolución a 37 ± 0,5° y retire el termómetro. Coloque las unidades de dosificación en el aparato, teniendo cuidado de excluir las burbujas de aire de la superficie de las unidades de dosificación, y opere inmediatamente el aparato a la velocidad especificada. En cada uno de los tiempos indicados, retire los especímenes de una zona a medio camino entre la superficie del Medio de disolución y la parte superior de la paleta giratoria, a no menos de 1 cm de la pared del recipiente. Reemplace las alícuotas extraídas para el análisis con volúmenes iguales de Medio de disolución reciente a 37 °C. Mantenga el recipiente cubierto durante la prueba y verifique la temperatura de la mezcla bajo prueba en los momentos adecuados. Realice el análisis utilizando un procedimiento de ensayo adecuado, cromatografía líquida de ultra rendimiento (UPLC) en este caso.
Se probaron seis cápsulas de cada formulación por punto de tiempo. El Medio de disolución fue medio de disolución de tampón de fosfato 0,05 M pH 6,8 /1 % de dodecil sulfato de sodio a 37 ± 0,5 °C, y el aparato funcionó a 100 rotaciones por minuto. Se tomaron muestras a las 2, 4, 6, 8 y 12 horas y se determinó el contenido de 25-hidroxivitamina D de cada muestra usando UPLC.
Ejemplo 1 - Disolución in vitro de formulaciones de liberación sostenida no estabilizadas de 25-hidroxivitamina D
Se analizó la disolución de una formulación hecha a partir de una mezcla de 90 jg de 25-hidroxivitamina D3, 19,98 % en peso de parafina dura, 37,85 % en peso de GMS, 9,76 % en peso de GELUCIRE 44/14, 2,36 % en peso de etanol anhidro, 29,88 % en peso de parafina líquida y 0,02 % en peso de BHT (Formulación comparativa 1). La formulación no comprendió un compuesto celulósico. La cantidad media de 25-hidroxivitamina D3 liberada, calculada como un porcentaje medio de la carga de fármaco nominal por forma de dosificación (% medio declarado en la etiqueta, % DE) a T = 0 y después del almacenamiento controlado de la formulación a 5 °C y la humedad ambiental durante un máximo de 12 meses se resumen en la siguiente tabla. Se determinó que las muestras se almacenaran durante un período de aproximadamente 3 meses a una temperatura en un intervalo de 15 °C a 30 °C y humedad ambiental, antes de la prueba. Por lo tanto, la muestra que debería haber representado el tiempo cero se etiqueta como T = 0p (pseudo tiempo cero), y debe entenderse que las muestras de 1 mes, 3 meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses nominales también experimentaron el período de envejecimiento de aproximadamente 3 meses que se acaba de describir. Para proporcionar un valor inicial más preciso, se preparó y analizó un nuevo lote del mismo tipo de muestras sin ningún envejecimiento; estos datos se etiquetan como T = 0f para indicar muestras recientes. También se informa el coeficiente de variación (% de CV). El cambio porcentual desde la cantidad inicial de 25-hidroxivitamina D3 liberada por T = 0p y T = 0f lotes se proporciona entre paréntesis y dobles paréntesis, respectivamente.
Figure imgf000016_0001
Se analizó la disolución de la Formulación comparativa 1 después del almacenamiento a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante 0 a 12 meses. Los resultados se resumen en la tabla a continuación.
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
Se analizó la disolución de la Formulación comparativa 1 después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 0, 1, 3 y 6 meses. Los resultados se resumen en la tabla a continuación.
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
Sin pretender ceñirse a ninguna teoría en particular, se cree que el aumento en el grado de disolución después del almacenamiento a 40 °C en comparación con los valores pseudo T = 0 se debe a una combinación del efecto de envejecimiento descrito anteriormente en las muestras pseudo T = 0 analizadas y un cambio de fase dependiente de la temperatura en la formulación cuando se almacena a 40 °C.
El producto envejecido de acuerdo con la Formulación comparativa 1 se curó con calor y a continuación se sometió a ensayo de disolución. El curado consiste en aplicar un tratamiento térmico y se ha demostrado que estabiliza las formulaciones farmacéuticas (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos N.° 6.645.527). La Formulación comparativa 1 (muestras envejecidas) se calentó a 40 °C durante 72 horas para el curado y a continuación se almacenó a temperatura ambiente durante 8 semanas. Se analizó la liberación de 25-hidroxivitamina D3 de la formulación curada después de almacenamiento durante 0, 2, 4 y 8 semanas a temperatura ambiente. Los resultados se resumen en la tabla a continuación.
Figure imgf000018_0002
Ejemplo 2 - Disolución in vitro de formulaciones de liberación controlada estabilizadas de 25-hidroxivitamina D
La disolución de una formulación de liberación sostenida que comprendía 90 |jg de 25-hidroxivitamina D3, 19,88 % en peso de parafina dura, 15,29 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, 22,55 % en peso de GMS, 9,76 % en peso de GELUCIRE 44/14, 2,36 % en peso de etanol anhidro, 29,88 % en peso de parafina líquida y 0,02 % en peso de BHT (Formulación de ejemplo A) se analizó después de 0 a 11 semanas de almacenamiento a temperatura ambiente. Los resultados se resumen en la tabla a continuación.
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000019_0001
La disolución de una formulación de liberación sostenida que comprendía 90 |jg de 25-hidroxivitamina D3, 19,88 % en peso de parafina dura, 10,00 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, 22,55 % en peso de GMS, 9,76 % en peso de GELUCiRe 44/14, 2,36 % en peso de etanol anhidro, 35,17 % en peso de parafina líquida y 0,02 % en peso de BHT (Formulación de ejemplo B) se analizó después de 0 a 26 semanas de almacenamiento a temperatura ambiente. Los resultados se resumen en la tabla a continuación.
Figure imgf000019_0002
La Formulación de ejemplo B demostró un perfil de disolución sustancialmente estable después del almacenamiento durante al menos 26 semanas a temperatura ambiente.
La estabilidad de formulaciones estabilizadas que comprendían 30 jg (Formulación de ejemplo C), 60 jg (Formulación de ejemplo D) o 90 jg (Formulación de ejemplo E) de 25-hidroxivitamina D3 se analizó usando condiciones de almacenamiento de 25 °C y 60 % de humedad relativa y 40 °C y 75 % de humedad relativa. Las composiciones de las Formulaciones de ejemplo C se resumen en la tabla a continuación.
Figure imgf000019_0003
Las formulaciones exhibieron perfiles de disolución sustancialmente estables después del almacenamiento a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante al menos 24 meses (figura 1). Los resultados de la disolución (% DE y % de CV) se resumen en la tabla siguiente.
El porcentaje de cambio entre la cantidad de 25-hidroxivitamina D3 liberada después del envejecimiento en comparación con la cantidad inicial liberada se resume en la si uiente tabla.
Figure imgf000023_0001
Las Formulaciones de ejemplo C a E también exhibieron perfiles de disolución sustancialmente estables después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de HR durante al menos 6 meses (figura 2). Los resultados de disolución se resumen en la siguiente tabla.
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
El porcentaje de cambio entre la cantidad de 25-hidroxivitamina D3 liberada después de la exposición a las condiciones de almacenamiento en com aración con la cantidad inicial liberada se resume en la si uiente tabla.
Figure imgf000024_0002
La estabilidad de la Formulación comparativa 1, que no contiene un compuesto celulósico, y la Formulación de ejemplo E que comprende hidroxilpropilmetilcelulosa se evaluó después de almacenamiento durante 12 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa fi ura 3. Los resultados de disolución se resumen en la si uiente tabla.
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000025_0001
El porcentaje de cambio entre la cantidad de 25-hidroxivitamina D3 liberada después de la exposición a las condiciones de almacenamiento en com aración con la cantidad inicial liberada se resume en la si uiente tabla.
Figure imgf000025_0002
Ejemplo 3: Resultados in vivo para formulaciones de liberación controlada estabilizadas y no estabilizadas Se llevaron a cabo estudios in vivo para evaluar las farmacocinéticas clínicas de formulaciones de liberación controlada no estabilizadas y estabilizadas de 25-hidroxivitamina D3 en sujetos humanos. En el estudio A, 28 sujetos con ERC en estadio 3 o estadio 4, hiperparatiroidismo secundario (estadio 3: 70-1000 pg/ml de PTHi; estadio 4: 110-1000 pg/ml de PTHi) e insuficiencia de vitamina D (valor inicial de 25-hidroxivitamina D total en suero de 15 ng/ml a 29 ng/ml) recibieron una dosis oral única de una cápsula de liberación controlada que contenía 450 |jg o 900 |jg de 25-hidroxivitamina D3, 20,00 % en peso de parafina dura, 37,85 % en peso de GMS, 9,75 % en peso de GELUc Ir E 44/14, 2,32 % en peso de etanol anhidro, 30,06 % en peso de aceite mineral y 0,02 % en peso de BHT (Formulación comparativa 3) o una dosis única intravenosa de 448 jg de 25-hidroxivitamina D3 en una solución de etanol. Ninguna de las formulaciones comprendía un compuesto celulósico.
La concentración sérica de 25-hidroxivitamina D3 aumentó gradualmente después de la administración de una dosis oral. El aumento de 25-hidroxivitamina D3 fue proporcional a la dosis y alcanzó una concentración sérica máxima observada media aproximada (Cmáx) de 32 ng/ml después de la administración de la cápsula de 900 jg. El momento en el que se produjo la Cmáx (Tmáx) fue aproximadamente 13 horas después de la dosis. Por el contrario, las concentraciones de 25-hidroxivitamina D3 aumentaron rápidamente tras la administración de la dosis intravenosa. Los niveles máximos en suero se alcanzaron inmediatamente después de la administración de la dosis intravenosa (Tmáx = 0,5 horas) y alcanzaron una Cmáx media aproximada de 134 ng/ml. La biodisponibilidad de las dosis orales fue aproximadamente del 6 al 11 %. La vida media terminal (t1/2) de la 25-hidroxivitamina D3 después de la administración de la dosis oral fue de aproximadamente 12 a 22 días. No se observaron efectos adversos sobre el calcio o el fósforo sérico o el calcio urinario en ningún grupo de tratamiento.
La 1,25-dihidroxivitamina D total en suero media aumentó rápidamente después de la administración de la inyección intravenosa, aumentando desde el valor inicial previo al tratamiento en aproximadamente 13 pg/ml a las 6 horas posdosis. En contraste, la 1,25-dihidroxivitamina D total en suero media aumentó la dosis proporcional y gradualmente en aproximadamente 7 pg/ml a las 48 horas posteriores a la dosis después de la administración de la cápsula de 900 jg.
La PTHi en suero no mostró cambios significativos durante las primeras 96 horas después de que se administrara la dosis intravenosa. Por el contrario, la PTHi en suero disminuyó gradualmente después de la dosificación, alcanzando una supresión máxima de aproximadamente el 20 % del valor basal previo al tratamiento para los sujetos que recibieron la cápsula de 900 jg. Los parámetros farmacocinéticos observados para todos los grupos de tratamiento se resumen en la tabla siguiente.
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Los parámetros farmacocinéticos ajustados al valor inicial para todos los grupos de tratamiento se resumen en la tabla siguiente.
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
En el estudio B, 20 sujetos sanos con valor inicial medio de 25-hidroxivitamina D en suero de aproximadamente 24 ng/ml (intervalo de 11 ng/ml a 45 ng/ml) recibieron una dosis oral única de una cápsula de liberación controlada estabilizada que comprendía 900 |jg de 25-hidroxivitamina D3, 20,00 % en peso de parafina dura, 10,00 % en peso de HPMC, 22,55 % en peso de GMS, 9,75 % en peso de GELUCIRE 44/14, 2,32 % en peso de etanol anhidro, 35,36 % en peso de aceite mineral y 0,02 % en peso de BHT (Formulación de ejemplo F) o una dosis única intravenosa de 448 jg de 25-hidroxivitamina D3 en una solución de etanol.
El aumento gradual en los niveles de 25-hidroxivitamina D3 se demostró por el Tmáx prolongado después de la administración de la formulación oral estabilizada en comparación con la dosis iv. El perfil farmacocinético posterior a la administración de la formulación oral estabilizada demostró un aumento gradual de las concentraciones de 25-hidroxivitamina D3 , con un Tmáx medio de 28 horas, evitando al mismo tiempo aumentos rápidos de los niveles sanguíneos en la mayoría de los sujetos. La administración de la dosis intravenosa dio como resultado un rápido aumento de las concentraciones de 25-hidroxivitamina D3 en todos los sujetos. La evitación del rápido aumento en los niveles de 25-hidroxivitamina D3 se destacó por la marcada diferencia en la Cmáx observada entre los grupos de tratamiento. La Cmáx después de la dosis oral fue de 58 ng/ml, en comparación con una Cmáx de 153 ng/ml después de la dosis intravenosa.
La exposición a 25-hidroxivitamina 3 después de la administración de la cápsula de liberación controlada fue aproximadamente dos veces menor que después de la dosis intravenosa a pesar de que la dosis oral es aproximadamente dos veces mayor, lo que resulta en una biodisponibilidad de aproximadamente el 25 %. El t1/2, el aclaramiento (CL) y el volumen de distribución (Vd) parecieron ser similares entre los grupos de tratamiento. Los valores de t-i/2 y CL fueron consistentes con la eliminación prolongada informada de 25-hidroxivitamina D3. Además, los valores de Vd sugirieron que la 25-hidroxivitamina D3 se mantuvo en la circulación sistémica, probablemente muy unida a la DBP. Los parámetros farmacocinéticos observados para todos los grupos de tratamiento se resumen en la tabla si uiente.
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Los parámetros farmacocinéticos ajustados al valor inicial para todos los grupos de tratamiento se resumen en la tabla si uiente.
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
El estudio demostró que la formulación de liberación controlada estabilizada modificó la tasa de absorción de 25-hidroxivitamina D3, produciendo un aumento más gradual en los niveles 25-hidroxivitamina D3 en suero mientras se mantienen las características de distribución y eliminación. La formulación estabilizada demostró parámetros farmacocinéticos mejorados, como un aumento de Tmáx, AUC y biodisponibilidad, en comparación con la misma dosis de la formulación no estabilizada en el Estudio A.
En el estudio C, 78 sujetos con ERC en estadio 3 (eGFR 25-70 ml/min/1,73m2), SHPT (>70 pg/ml de PTHi en plasma) e insuficiencia de vitamina D (25-hidroxivitamina D basal total en suero de 10 ng/ml a 29 ng/ml) recibieron dosis orales diarias de formulaciones de liberación controlada estabilizadas que comprendían 30 |jg, 60 |jg o 90 |jg de 25-hidroxivitamina D3, 20,00 % en peso de parafina dura, 10,00 % en peso de Hp MC, 22,55 % en peso de GMS, 9,75 % en peso de GELUCIRE 44/14, 2,32 % en peso de etanol anhidro, 35,36 % en peso de aceite mineral y 0,02 % en peso de BHT (Formulaciones de ejemplo C, D y E del Ejemplo 2) o placebo durante 6 semanas.
Las concentraciones medias basales de 25-hidroxivitamina D3 en suero fueron comparables entre los grupos de tratamiento y variaron de aproximadamente 16 a 20 ng/ml. Después del tratamiento con 25-hidroxivitamina D3, los niveles medios de 25-hidroxivitamina D3 en suero aumentaron gradualmente y de manera proporcional a la dosis después de la administración diaria repetida de 25-hidroxivitamina D3 y comenzaron a acercarse al estado estacionario a las 6 semanas (figura 4). Los valores medios de Cmáx ajustados al valor basal fueron aproximadamente 28, 60 y 86 ng/ml para los grupos a los que se les administró 30 jg, 60 jg y 90 jg de 25-hidroxivitamina D3, respectivamente. Las exposiciones medias a la 25-hidroxivitamina D3, evaluadas como AUC0-6 semanas ajustadas al fondo, fueron proporcionales a la dosis entre los grupos de dosis. Después de la última dosis, los niveles medios de 25-hidroxivitamina D3 en suero se redujeron lentamente, pero por el final del estudio se mantuvieron por encima del valor inicial para todos los grupos. Se determinó que t1/2 medio era aproximadamente entre 25 y 50 días. Los parámetros farmacocinéticos ajustados al valor inicial para la 25-hidroxivitamina D3 se resumen en la tabla siguiente.
Figure imgf000032_0002
Las concentraciones medias basales de 1,25-dihidroxivitamina D en suero fueron comparables en todos los grupos de tratamiento y se incrementan gradualmente, similar al efecto en concentraciones de 25-hidroxivitamina D3 en suero. Los valores de Cmáx ajustados al valor inicial media ± D.E. fueron mayores en los grupos de 60 |jg y 90 |jg (18,4 6,24 y 19,9 ± 14,30 ng/ml, respectivamente) en comparación con los grupos de placebo y 30 jg (5,7 ± 6,35 y 6,4 7,66 ng/ml, respectivamente). Las exposiciones medias a 1,25-dihidroxivitamina D, evaluadas como AUC0-6 semanas ajustadas al valor inicial, fueron proporcionales a la dosis en los grupos de dosis de 25-hidroxivitamina D3 . Los parámetros farmacocinéticos austados al valor inicial ara la 1,25-dihidroxivitamina D se resumen en la si uiente tabla.
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Las formulaciones de liberación controlada estabilizadas de 25-hidroxivitamina D3 aumentaron los niveles totales de 25-hidroxivitamina D en suero a > 30 ng/ml en un número significativamente mayor de sujetos en todos los grupos activos en comparación con el placebo. De manera similar, las formulaciones estabilizadas redujeron significativamente la PTHi plasmática media desde el valor inicial en todos los grupos de dosis en comparación con el placebo.
La administración diaria de 25-hidroxivitamina D3 en una formulación de liberación controlada estabilizada aumentó la 25-hidroxivitamina D media total en suero en proporción a la dosis administrada. La dosis más baja administrada (30 |jg) aumentó la 25-hidroxivitamina D total en suero al final del tratamiento en 15,6 ± 1,7 (SE) ng/ml del valor inicial de pretratamiento (21,7±1,8 ng/ml) y la dosis más alta (90 jg ) aumentó la 25-hidroxivitamina D total en suero en 61,1±6,1 ng/ml de 21,8±1,2 ng/ml. En cambio, se observó una disminución al final del tratamiento de 1,2 ± 0,7 ng/ml en los grupos de placebo combinados. Las diferencias entre los grupos de tratamiento y placebo fueron significativas para los tres niveles de dosis estudiados (p <0,0001). El nivel sérico medio de 25-hidroxivitamina D en el grupo de dosis de 30 jg al final del tratamiento fue 37,3 ± 1,8 ng/ml (ligeramente superior al nivel mínimo adecuado especificado por K/DOQI de 30 ng/ml), lo que indica que 30 jg fue la dosis mínima efectiva.
El porcentaje de sujetos tratados que alcanzaron los niveles séricos totales de 25-hidroxivitamina D de >30 ng/ml al final del tratamiento fue de 92,3 %, 100,0 % y 100,0 % en los grupos de dosis de 30 jg, 60 jg y 90 jg en comparación con el 0 % en el grupo de placebo. Estas diferencias en las tasas de respuesta entre el tratamiento activo y el placebo fueron todas significativas (p<0,001).
La PTHi plasmática media disminuyó al final del tratamiento en proporción a la dosis administrada de 25-hidroxivitamina D3. La dosis más baja administrada (30 jg ) disminuyó la PTHi en un 20,2 ± 5,8 % (SE) con respecto al valor inicial de pretratamiento, y la dosis más alta (90 jg ) disminuyó la PTHi en un 35,9 ± 4,2 %. Se observó un aumento del 17,2 ± 7,8 % al final del tratamiento en los grupos de placebo combinados. Las diferencias entre los grupos que recibieron 25-hidroxivitamina D3 y placebo fueron significativas para los tres niveles de dosis estudiados (p<0,005) y se compararon favorablemente con las diferencias observadas con un tratamiento más prolongado en estudios controlados con placebo con las terapias de reemplazo hormonal de vitamina D más potente y calcémico oral (por ejemplo, doxercalciferol, paricalcitol y calcitriol).
Los porcentajes de sujetos que recibieron 25-hidroxivitamina D3 que lograron reducciones confirmadas (es decir, dos mediciones consecutivas) en la PTHi de al menos 20 % o 30 % desde el valor inicial del tratamiento previo en EOT aumentaron con la dosis hasta 60 jg. Se observaron tasas de respuesta similares en los grupos de tratamiento de 60 y 90 jg, lo que indica que no se observó ningún beneficio adicional en la reducción de la PTHi en este estudio para la dosis de 90 jg. Las tasas de respuesta para una reducción confirmada del 20 % en la PTHi fueron 38,5 %, 70,6 % y 76,5 % para los grupos de dosis de 30 jg, 60 jg y 90 jg respectivamente, en comparación con el 9,7 % en el grupo de placebo combinado. Las diferencias en las tasas de respuesta observadas para una reducción del 20 % fueron significativas solo para los grupos de dosis de 60 jg y 90 jg (p<0,005) y para una reducción del 30 % fueron significativas en los tres grupos de dosis (p<0,05). Los datos apoyaron la conclusión de que 30 jg por día de 25-hidroxivitamina D3 en una formulación de liberación controlada estabilizada es la dosis mínima efectiva.
Las formulaciones estabilizadas de 25-hidroxivitamina D3 no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre calcio sérico corregido con albúmina corregida, fósforo sérico y excreción urinaria de calcio. No hubo efectos adversos sobre el calcio sérico o el fósforo sérico o el calcio urinario durante el período de tratamiento de 6 semanas.
Los análisis farmacocinéticos revelaron que las formulaciones estabilizadas de 25-hidroxivitamina D3 aumentaron la exposición a 25-hidroxivitamina D3 durante 6 semanas (AUC y Cmáx) de una manera proporcional a la dosis en los tres grupos de dosis sin diferencia en t1/2. Después de 6 semanas de administración, los tres grupos de tratamiento no habían alcanzado el estado estacionario. Sin embargo, el modelo de estado estable demostró que el estado estable se habría alcanzado a las 7-9 semanas en todos los grupos de dosis.
Los datos de este estudio demostraron claramente que las formulaciones estabilizadas de liberación controlada de 25-hidroxivitamina D3 eran eficaces para elevar la 25-hidroxivitamina D total en suero al nivel mínimo adecuado de 30 ng/ml y reducir la PTHi plasmática. El estudio también mostró que las formulaciones estabilizadas de 25­ hidroxivitamina D3 no tenían un impacto clínicamente significativo sobre el calcio o fósforo sérico en las dosis investigadas.
Ejemplo 4: Perfil farmacocinético y farmacodinámico del calcifediol de liberación modificada en sujetos con ERC con hiperparatiroidismo secundario e insuficiencia de vitamina D
Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dosis repetidas, seguridad, eficacia y PK/PD de cápsulas de 25-hidroxivitamina D3 de liberación sostenida estabilizada (calcifediol, 25D3) se realizó en 2 cohortes de sujetos. Hombres y mujeres de 18 a 85 años con ERC en estadio 3 (eGFR de 25-70 ml/min/1,73 m2), insuficiencia de vitamina D (25-hidroxivitamina D sérica >10 y <29 ng/ml), SHPT (PTHi en plasma >70 pg/ml) y que no requirieron hemodiálisis regular, fueron reclutados para este estudio. Los sujetos elegibles en la primera cohorte se asignaron al azar en 3 grupos de tratamiento en una proporción de 1:1:1: 2 grupos recibieron las cápsulas en dosis orales diarias de 60 o 90 |jg, respectivamente, y 1 grupo recibió una cápsula de placebo correspondiente. Los sujetos de la cohorte 2 se asignaron al azar en 2 grupos de tratamiento en una proporción de 1:1: 1 grupo recibió cápsulas de 30 jg al día y el otro recibió placebo. Los sujetos de cada cohorte completaron 6 semanas de tratamiento y entraron en un período de seguimiento de 6 semanas, durante el cual se recolectaron semanalmente muestras de PK y PD. El calcio (Ca), fósforo (P) sérico, 25D3, 1,25-dihidroxivitamina D total (1,25D) y PTHi plasmática se controlaron semanalmente durante 6 semanas de tratamiento y 6 semanas de seguimiento. Los modelos ANCOVA examinaron la asociación de la exposición a 25D3 con el cambio desde el valor inicial para 1,25D y PTHi. Las covariables incluidas fueron la eGFR basal, el peso corporal y la altura, el sexo, la edad, la raza, el estado diabético y la concentración basal de 1,25D o PTHi.
La figura 4 muestra las concentraciones medias de calcifediol ajustadas al valor inicial resultantes por grupo de tratamiento (población de PK). Los niveles medios de calcifediol sérico aumentaron gradualmente y de manera proporcional a la dosis y comenzaron a acercarse al estado estacionario a las 6 semanas. Después de 6 semanas de seguimiento, los niveles disminuyeron pero permanecieron por encima del valor inicial en todos los grupos tratados con activo.
La figura 5 muestra el resumen de los parámetros de PK ajustados al valor inicial resultantes para las concentraciones de calcifediol por grupo de tratamiento (población de PK).
La figura 6 muestra los niveles medios de 1,25-dihidroxivitamina D en suero ajustados al valor inicial resultantes durante el tratamiento de 6 semanas (población de PK). Los niveles medios de 1,25 dihidroxivitamina D total en suero ajustados al valor inicial aumentaron con el tiempo en los sujetos a los que se les administraron las cápsulas activas, en comparación con los sujetos a los que se les administró placebo.
La figura 7 muestra un resumen de los parámetros de PK de dosis repetida ajustados al valor inicial resultantes para la 1,25-dihidroxivitamina D en suero por grupo de tratamiento (población de PK).
La figura 8 muestra el porcentaje medio resultante del valor inicial en los niveles de PTHi en plasma durante el tratamiento de 6 semanas (población de PK). Las cápsulas activas redujeron significativamente la PTHi plasmática media desde el valor inicial en un 21 %, 33 % y 39 % en todos los grupos de dosis (30, 60 y 90 jg, respectivamente) en comparación con un aumento del 17 % en el grupo de placebo combinado.
La figura 9 muestra un resumen de los parámetros de PK de dosis repetida ajustados al valor inicial resultantes para la PTHi plasmática por grupo de tratamiento (población de PK).
Las figuras 10 y 11 muestran el cambio porcentual desde el valor inicial en el EOT para la PTHi plasmática en relación con la exposición al calcifediol y la 1,25-dihidroxivitamina D ajustada al valor inicial (AUC0-6 semanas) en la población de PK. Las reducciones porcentuales en la PTHi plasmática desde el valor inicial hasta el EOT aumentaron a medida que aumentaron las exposiciones al calcifediol sérico y la 1,25 dihidroxivitamina D total durante el tratamiento (expresado como AUC0-6 semanas ajustada al valor inicial).
Las cápsulas de liberación sostenida estabilizada de 25-hidroxivitamina D3 normalizaron los niveles de 25D en la mayoría de los sujetos y redujeron significativamente la PTHi en todos los grupos de dosis (30, 60 y 90 mg). Las cápsulas de liberación sostenida estabilizada de 25-hidroxivitamina D3 aumentaron los niveles de 25D3 en suero y de 1,25D en suero gradualmente con aumentos de exposición dependientes de la dosis. Tanto la exposición a 25D3 como la exposición a 1,25D total se asociaron de manera significativa e inversa con el cambio desde el valor inicial para la PTHi plasmática. Solo eGFR fue una covariable significativa en ambos modelos. Estos hallazgos demuestran que las cápsulas de liberación sostenida estabilizada de 25-hidroxivitamina D3 normalizaron de manera fiable los niveles de 25D, aumentaron los niveles de 1,25D en suero y suprimieron la PTHi elevada en plasma sin efectos clínicamente significativos sobre Ca y P en suero a las dosis investigadas.
La descripción detallada que antecede se proporciona solo a efectos de facilitar la comprensión y no deben interpretarse limitaciones innecesarias a partir de la misma, ya que las modificaciones dentro del alcance de la invención serán evidentes para los expertos en la materia.
A lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo exija de otro modo, la palabra "comprender", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implican la inclusión de un número entero indicado o etapa o grupo de números enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
A lo largo de la memoria descriptiva, donde se describe que las composiciones incluyen componentes o materiales, se contempla que las composiciones también pueden consistir esencialmente en, o consistir en, cualquier combinación de los componentes o materiales enumerados, a menos que se describa de otro modo. Asimismo, cuando se describe que los procedimientos incluyen etapas particulares, se contempla que los procedimientos también pueden consistir esencialmente en, o consistir en, cualquier combinación de las etapas enumeradas, a menos que se describa de otro modo. La invención descrita de manera ilustrativa en esta invención se puede poner en práctica adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o etapa que no se describa específicamente en esta invención.
La práctica de un procedimiento descrito en esta invención, y las etapas individuales del mismo, se pueden realizar manualmente y/o con la ayuda de equipos electrónicos. Aunque se han descrito procedimientos con referencia a realizaciones particulares, un experto en la materia apreciará fácilmente que pueden usarse otras formas de realizar los actos asociados con los procedimientos. Por ejemplo, el orden de varias de las etapas puede cambiarse sin apartarse del alcance del procedimiento, a menos que se describa lo contrario. Además, algunas de las etapas individuales se pueden combinar, omitir o subdividir en etapas adicionales. El alcance de la invención se define por las siguientes reivindicaciones.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación estabilizada para la liberación sostenida de un compuesto de vitamina D, comprendiendo la formulación una mezcla de:
una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3;
un agente estabilizante que comprende un material seleccionado de entre el grupo que consiste en: compuestos de celulosa, poloxámeros, polímeros de poli(óxido de etileno), povidonas, sílices pirogenadas y combinaciones de los mismos, donde el agente estabilizante está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 5 % de la formulación, basándose en el peso total de la formulación excluyendo cualquier recubrimiento o envoltura adicional (% en peso), que es eficaz para mantener una diferencia de menos del 30 % entre la cantidad de compuesto de vitamina D liberado en cualquier momento dado después de cuatro horas durante la disolución in vitro después de dos meses de exposición a condiciones de almacenamiento de 25 °C y 60 % de humedad relativa y la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento; y
un aditivo secundario que comprende uno o más compuestos seleccionados de entre el grupo que consiste en: sales de calcio, bisfosfonatos, calcimiméticos, ácido nicotínico, hierro, quelantes de fosfato, colecalciferol, ergocalciferol, esteroles activos de vitamina D, agentes de control glucémico, agentes de control de la hipertensión, agentes antineoplásicos, e inhibidores de CYP24, inhibidores de las enzimas del citocromo P450 que pueden degradar los agentes de vitamina D.
2. La formulación de la reivindicación 1, que comprende una matriz que se une de forma liberable y de manera controlada libera una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3.
3. La formulación de la reivindicación 1, que comprende una matriz lipofílica que comprende una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3.
4. La formulación de la reivindicación 3, donde la matriz lipofílica comprende una cera.
5. La formulación de la reivindicación 1, donde la formulación es una formulación oral para la liberación sostenida del compuesto de vitamina D en el tracto gastrointestinal de un sujeto que ingiere la formulación.
6. La formulación de la reivindicación 1, donde el agente estabilizante comprende un compuesto celulósico.
7. La formulación de la reivindicación 6, donde el compuesto celulósico comprende un éter de celulosa.
8. La formulación según la reivindicación 7, donde el éter de celulosa comprende uno o más de metilcelulosa, hidroxilpropilmetilcelulosa, hidroxiletilmetilcelulosa, hidroxiletilcelulosa e hidroxilpropilcelulosa.
9. La formulación según la reivindicación 8, donde el compuesto celulósico comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
10. La formulación según la reivindicación 1, donde el compuesto de vitamina D comprende 25-hidroxivitamina D3.
11. Una forma de dosificación de liberación sostenida en forma de cápsula, comprimido, sobre, gragea o supositorio que comprende una formulación según la reivindicación 1.
12. La formulación estabilizada de la reivindicación 1, donde el aditivo secundario comprende una o más sales de calcio.
13. La formulación estabilizada de la reivindicación 1, donde el aditivo secundario comprende uno o más bisfosfonatos.
14. Una formulación estabilizada para la liberación sostenida de un compuesto de vitamina D, comprendiendo dicha formulación una mezcla de:
una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3;
una matriz sin cera; y
un agente estabilizante que comprende un material seleccionado de entre el grupo que consiste en: compuestos de celulosa, poloxámeros, polímeros de poli(óxido de etileno), povidonas, sílices pirogenadas y combinaciones de los mismos.
15. Una formulación de liberación sostenida para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad que responde a la vitamina D, comprendiendo la formulación de liberación sostenida una mezcla de:
una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3; y
un agente estabilizante que comprende un material seleccionado de entre el grupo que consiste en:
compuestos de celulosa, poloxámeros, polímeros de poli(óxido de etileno), povidonas, sílices pirogenadas y combinaciones de los mismos, donde el agente estabilizante está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 5 % de la formulación, basándose en el peso total de la formulación excluyendo cualquier recubrimiento o envoltura adicional (% en peso), que es efectivo para mantener una diferencia de menos del 30 % entre la cantidad de compuesto de vitamina D liberado en cualquier momento dado después de cuatro horas durante la disolución in vitro después de dos meses de exposición a condiciones de almacenamiento de 25 °C y 60 % de humedad relativa y la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento;
comprendiendo el procedimiento administrar la formulación de liberación sostenida a un paciente que la necesite y administrar al paciente un aditivo secundario que comprende uno o más compuestos seleccionados de entre el grupo que consiste en: sales de calcio, bisfosfonatos, calcimiméticos, ácido nicotínico, hierro, quelantes de fosfato, colecalciferol, ergocalciferol, esteroles activos de vitamina D, agentes de control glucémico, agentes de control de la hipertensión, agentes antineoplásicos e inhibidores de CYP24, inhibidores de las enzimas del citocromo P450 que pueden degradar los agentes de vitamina D.
16. Formulación para su uso en un procedimiento de tratamiento según la reivindicación 15, donde la enfermedad que responde a la vitamina D:
(a) se selecciona de entre cáncer, trastornos dermatológicos, trastornos paratiroideos, trastornos óseos y trastornos autoinmunitarios; o
(b) se selecciona de entre psoriasis, hiperparatiroidismo, hiperparatiroidismo secundario y osteoporosis; o
(c) es hiperparatiroidismo secundario.
17. La formulación para su uso en un procedimiento de tratamiento de la reivindicación 15 o 16, donde el paciente:
(a) tiene enfermedad renal crónica (ERC); o
(b) tiene una enfermedad renal crónica que está en el Estadio 3 o 4; o
(c) tiene una enfermedad renal crónica que está en el Estadio 3 o 4 e insuficiencia de vitamina D; o
(d) tiene una enfermedad renal crónica que está en el Estadio 3 o 4 y deficiencia de vitamina D.
18. La formulación para su uso en un procedimiento de tratamiento de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, donde el paciente es:
(a) un ser humano; o
(b) un ser humano adulto.
ES18155036T 2013-03-15 2014-03-14 Formulación de vitamina d de liberación modificada estabilizada y procedimiento de administración de la misma Active ES2834900T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361801896P 2013-03-15 2013-03-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2834900T3 true ES2834900T3 (es) 2021-06-21

Family

ID=50478969

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14717038T Active ES2809477T3 (es) 2013-03-15 2014-03-14 Formulación de vitamina D de liberación modificada estabilizada y método de administración de la misma
ES19217651T Active ES2882567T3 (es) 2013-03-15 2014-03-14 Formulación de vitamina D de liberación modificada estabilizada y método de administración de la misma
ES18155036T Active ES2834900T3 (es) 2013-03-15 2014-03-14 Formulación de vitamina d de liberación modificada estabilizada y procedimiento de administración de la misma

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14717038T Active ES2809477T3 (es) 2013-03-15 2014-03-14 Formulación de vitamina D de liberación modificada estabilizada y método de administración de la misma
ES19217651T Active ES2882567T3 (es) 2013-03-15 2014-03-14 Formulación de vitamina D de liberación modificada estabilizada y método de administración de la misma

Country Status (37)

Country Link
US (7) US9861644B2 (es)
EP (4) EP3332773B8 (es)
JP (4) JP6492051B2 (es)
KR (4) KR101847947B1 (es)
CN (2) CN105246464A (es)
AR (1) AR095576A1 (es)
AU (2) AU2014228069B2 (es)
BR (1) BR112015023658A2 (es)
CA (1) CA2905409C (es)
CL (1) CL2015002659A1 (es)
CR (1) CR20190178A (es)
CY (3) CY1123167T1 (es)
DE (1) DE202014011525U1 (es)
DK (3) DK3650016T3 (es)
EA (2) EA038867B1 (es)
EC (1) ECSP23024864A (es)
ES (3) ES2809477T3 (es)
HK (1) HK1220128A1 (es)
HR (3) HRP20201284T1 (es)
HU (3) HUE051923T2 (es)
IL (2) IL241456B (es)
LT (3) LT2968172T (es)
MX (2) MX2015012625A (es)
MY (2) MY194092A (es)
NO (1) NO2021007I1 (es)
PE (1) PE20151761A1 (es)
PH (2) PH12015502162A1 (es)
PL (3) PL3650016T3 (es)
PT (3) PT3650016T (es)
RS (3) RS61132B1 (es)
SA (1) SA515361134B1 (es)
SG (2) SG10201703517VA (es)
SI (3) SI3332773T1 (es)
SM (3) SMT202000424T1 (es)
TW (1) TWI659753B (es)
UA (1) UA123386C2 (es)
WO (1) WO2014143941A1 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2882048C (en) 2006-02-03 2020-03-24 Opko Renal, Llc Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3
HUE037309T2 (hu) 2006-06-21 2018-08-28 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terápia D-vitamin telítési szer alkalmazásával és D-vitamin hormon helyettesítõ szer
ES2401205T3 (es) 2007-04-25 2013-04-17 Cytochroma Inc. Composiciones de orales de liberación controlada que comprende un compuesto de vitamina D y un soporte céreo
WO2009047644A2 (en) 2007-04-25 2009-04-16 Cytochroma Inc. Method of treating vitamin d insufficiency and deficiency
CN103037902A (zh) 2010-03-29 2013-04-10 赛特克罗公司 用于降低甲状旁腺水平的方法和组合物
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
US10220047B2 (en) 2014-08-07 2019-03-05 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
SG10201911274TA (en) * 2014-08-07 2020-02-27 Opko Ireland Global Holdings Ltd Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
EP3053598A1 (en) 2015-02-06 2016-08-10 Faes Farma, S.A. Calcifediol soft capsules
JP7034595B2 (ja) * 2016-03-23 2022-03-14 株式会社ファンケル ビタミンｄ３安定化組成物
EP4596045A3 (en) 2016-03-28 2025-10-15 EirGen Pharma Ltd. Methods of vitamin d treatment
CN117577321A (zh) 2017-08-08 2024-02-20 费森尤斯医疗保健控股公司 用于治疗和评估慢性肾脏疾病的进程的系统和方法
MX2020010338A (es) * 2018-04-03 2020-11-13 Opko Ireland Global Holdings Ltd Uso de calcifediol en pacientes de cirugia bariatrica.
BR102018008324A2 (pt) * 2018-04-25 2019-11-05 Laboratorios Ferring Ltda composição farmacêutica de uso tópico e processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico
CN108902985A (zh) * 2018-06-08 2018-11-30 唐飞 25-羟基维生素d3在制备保健食品中的应用
WO2020044314A1 (en) * 2018-08-31 2020-03-05 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Vitamin d pediatric dosage forms, methods of making and using
KR102715550B1 (ko) * 2018-12-10 2024-10-10 신성대학교 산학협력단 유효성분을 함유하는 왁스 파티클 및 이의 제조방법
CN109632444A (zh) * 2018-12-24 2019-04-16 郑州安图生物工程股份有限公司 液态25-羟基维生素d校准品稀释液
AU2020218639A1 (en) * 2019-02-06 2021-08-12 Eirgen Pharma Ltd. Method of controlling progression of hyperparathyroidism with calcifediol, and compositions for use therein
CN110917169A (zh) * 2019-12-11 2020-03-27 正大制药（青岛）有限公司 帕立骨化醇胶囊剂及其制备方法
CN115023225A (zh) 2020-01-27 2022-09-06 伊尔根制药有限公司 用于治疗肾病的四氢环戊[b]吲哚化合物
US20210308151A1 (en) 2020-04-06 2021-10-07 Eirgen Pharma Ltd. Activating endogenous antimicrobials to treat sars-cov-2 infection
WO2021245458A1 (en) 2020-05-31 2021-12-09 Eirgen Pharma Ltd. Hard capsule dosage form and uses thereof
CN111991404B (zh) * 2020-10-10 2021-08-13 西南医科大学 防治真菌感染的复合维生素d及其应用
IT202100015845A1 (it) 2021-06-17 2022-12-17 I B N Savio S R L Processo di formulazione della vitamina d / vitamin d formulation process
CN115266992A (zh) * 2022-08-02 2022-11-01 人福普克药业（武汉）有限公司 一种测定维生素d类软胶囊溶出的方法
WO2025094144A1 (en) 2023-11-02 2025-05-08 Eirgen Pharma Ltd. Controlling loss of kidney function

Family Cites Families (278)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3565924A (en) 1968-07-01 1971-02-23 Wisconsin Alumni Res Found 25-hydroxycholfcalciferol
US3833622A (en) 1969-03-17 1974-09-03 Upjohn Co Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds
GB1405088A (en) 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
US3974272A (en) 1972-09-01 1976-08-10 Merck & Co., Inc. Palatable cholestyramine coacervate compositions
US3880894A (en) 1974-05-24 1975-04-29 Wisconsin Alumni Res Found 1,25-Dihydroxyergocalciferol
US4004003A (en) 1974-08-28 1977-01-18 The Upjohn Company 25-Hydroxycalciferol compounds for treatment of steroid-induced osteoporosis
US4230701A (en) 1979-03-21 1980-10-28 Hoffmann-La Roche Inc. Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials
US4335120A (en) 1979-03-21 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials
JPS55139320A (en) 1979-04-16 1980-10-31 Teijin Ltd Bone metabolism regulator
JPS57188520A (en) 1981-05-15 1982-11-19 Kureha Chem Ind Co Ltd Antihyperkalemia
US4442093A (en) 1981-05-15 1984-04-10 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method for administering 24,25-dihydroxycholecalciferol to persons suffering from hypercalcemia
JPS5832823A (ja) 1981-08-20 1983-02-25 Chugai Pharmaceut Co Ltd 脱癌剤
JPS58206524A (ja) 1982-05-26 1983-12-01 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
US4448721A (en) 1982-09-20 1984-05-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same
US4721613A (en) 1982-12-13 1988-01-26 Alza Corporation Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use
JPS59155309A (ja) 1983-02-22 1984-09-04 Teijin Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類組成物
US4684524A (en) 1984-03-19 1987-08-04 Alza Corporation Rate controlled dispenser for administering beneficial agent
US4795327A (en) 1984-03-26 1989-01-03 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US4555364A (en) 1984-11-01 1985-11-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preparing 1-hydroxyvitamin D compounds
US4695591A (en) 1985-03-29 1987-09-22 Schering Corporation Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose
US4668517A (en) 1985-04-04 1987-05-26 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Furazolidone dosage form
DE3676235D1 (de) 1985-06-04 1991-01-31 Teijin Ltd Arzneizubereitung mit verzoegerter wirkstoffabgabe.
JPS61293911A (ja) 1985-06-24 1986-12-24 Teisan Seiyaku Kk 徐放化製剤
US4795642A (en) 1986-05-01 1989-01-03 Pharmacaps, Inc. Gelatin-encapsulated controlled-release composition
US5167965A (en) 1987-02-09 1992-12-01 The Dow Chemical Company Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof
US4892821A (en) 1987-07-08 1990-01-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing vitamin D compounds
US4997824A (en) 1987-07-22 1991-03-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Combination of cholecalciferol derivatives for the treatment of renal bone disease
US5602116A (en) 1988-08-02 1997-02-11 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing secondary hyperparathyroidism
US5869473A (en) 1988-08-02 1999-02-09 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US5104864A (en) 1988-08-02 1992-04-14 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing loss of bone mass
JP2893191B2 (ja) 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 放出制御性マトリックス剤
JP2525478B2 (ja) 1989-03-01 1996-08-21 帝人株式会社 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤
JPH02240024A (ja) 1989-03-13 1990-09-25 Ss Pharmaceut Co Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類製剤用組成物
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
GB9004544D0 (en) 1990-03-01 1990-04-25 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment ii
JP2845342B2 (ja) 1990-04-28 1999-01-13 大正製薬株式会社 ビタミンｄ▲下３▼誘導体含有固形製剤組成物
JPH04198129A (ja) * 1990-11-28 1992-07-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類含有組成物
JP2893140B2 (ja) 1990-11-30 1999-05-17 エスエス製薬株式会社 安定なビタミンｄ製剤
JPH04288016A (ja) 1991-03-14 1992-10-13 Tokai Capsule Kk 活性型ビタミンｄ３類軟カプセル剤の製造方法
DK0508756T3 (da) 1991-04-09 1997-03-24 Takeda Chemical Industries Ltd Stabiliseret vitamin D-præparat
US5693615A (en) 1991-06-05 1997-12-02 The Procter & Gamble Company Therapeutic compositions for osteoinduction
US6011068A (en) 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5795882A (en) 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
AU4645893A (en) 1992-06-22 1994-01-24 Lunar Corporation Oral 1alpha-hydroxyprevitamin D
US5354743A (en) 1992-09-15 1994-10-11 Thys Jacobs Susan Method for the treatment of premenstrual syndrome with vitamin D
US5431917A (en) 1992-10-08 1995-07-11 Japan Elanco Company, Ltd. Hard capsule for pharmaceutical drugs and method for producing the same
US5342626A (en) 1993-04-27 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Composition and process for gelatin-free soft capsules
JP2684587B2 (ja) 1993-06-21 1997-12-03 呉羽化学工業株式会社 腎性骨異栄養症における骨量減少抑制剤
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US6121469A (en) 1993-12-23 2000-09-19 The Regents Of The University Of California Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs
JPH07242550A (ja) 1994-03-02 1995-09-19 Teijin Ltd 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤
IL110117A0 (en) * 1994-06-24 1994-10-07 Univ Ben Gurion Pharmaceutical compositions comprising vitamin-d analogs
SE9402422D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
JPH10504291A (ja) 1994-07-22 1998-04-28 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 自己乳化性ドラッグデリバリーシステム
JPH0892098A (ja) 1994-09-27 1996-04-09 Teijin Ltd 肺結核治療剤
EP1203761B1 (en) 1994-10-21 2005-01-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
US5756123A (en) 1994-12-01 1998-05-26 Japan Elanco Co., Ltd. Capsule shell
US20040043971A1 (en) 1995-04-03 2004-03-04 Bone Care International, Inc. Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs
US6242434B1 (en) 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US6376479B1 (en) 1995-04-03 2002-04-23 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US20020183288A1 (en) 1995-04-03 2002-12-05 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
AU717238B2 (en) 1995-09-21 2000-03-23 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
DE19536387A1 (de) 1995-09-29 1997-04-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von vitaminhaltigen festen Zubereitungen
DE19549243A1 (de) 1995-12-21 1997-06-26 Schering Ag Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga
NO971934L (no) 1996-05-23 1997-11-24 Hoffmann La Roche Flourinerte vitamin D3 -analoger
US5939408A (en) 1996-05-23 1999-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
EP0949927B1 (en) 1996-08-26 2002-10-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing osteogenesis-promoting substance and a polyethylene glycol
US5958451A (en) 1996-09-03 1999-09-28 Yung Shin Pharm Ind. Co., Ltd. Process for producing porous, controlled-release capsules and encapsulated composition
US5976784A (en) 1996-09-20 1999-11-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
US6190591B1 (en) 1996-10-28 2001-02-20 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of controlled release particles
US8828432B2 (en) 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
JPH10158171A (ja) 1996-12-02 1998-06-16 Kita:Kk ビタミンｄ化合物を配合した眼内投与剤
US6503893B2 (en) 1996-12-30 2003-01-07 Bone Care International, Inc. Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US20020128240A1 (en) 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US20030129194A1 (en) 1997-02-13 2003-07-10 Bone Care International, Inc. Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds
US6034075A (en) 1997-03-20 2000-03-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of treating polycystic ovarian syndrome
US5872113A (en) 1997-05-16 1999-02-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Fluorinated vitamin D3 analogs
WO1999001111A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
JPH1175863A (ja) 1997-07-10 1999-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ２５−ヒドロキシビタミンＤ３−１α−水酸化酵素および該酵素をコードするＤＮＡ
US6096876A (en) 1997-08-06 2000-08-01 Shriners Hospitals For Children 1-α-hydroxylase materials and methods
WO1999011272A1 (en) 1997-09-02 1999-03-11 Johns Hopkins University School Of Medicine Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders
US5919986A (en) 1997-10-17 1999-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. D-homo vitamin D3 derivatives
JPH11158074A (ja) 1997-12-03 1999-06-15 Hayashi Tomie 高アミノ酸付加活性型ビタミンｄ強化組成物
US20030059471A1 (en) 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
WO1999049027A1 (en) 1998-03-25 1999-09-30 Cutanogen, Inc. Methods for prevention and treatment of cancer
WO1999049870A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Oregon Health Sciences University Vitamin d and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders
US6197340B1 (en) 1998-05-28 2001-03-06 Medical Research Institute Controlled release lipoic acid
US8133694B2 (en) 1998-06-25 2012-03-13 Immundiagnostik Ag Functional vitamin D derivatives and method of determining 25-hydroxy- and 1α, 25-dihydroxy vitamin D
KR100536783B1 (ko) 1998-07-28 2005-12-14 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 급속 붕해성 고체 제제
US6214376B1 (en) 1998-08-25 2001-04-10 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin substitutes for oral delivery capsules, their composition and process of manufacture
CZ302630B6 (cs) 1998-08-27 2011-08-10 Pharmacia & Upjohn Ab Farmaceutický prostredek obsahující tolterodin nebo tolterodinu príbuznou slouceninu
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
US6139875A (en) 1998-09-29 2000-10-31 Eastman Chemical Company Aqueous enteric coating composition and low gastric permeability enteric coating
AU6283299A (en) 1998-10-01 2000-04-17 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
ES2326502T3 (es) 1998-10-09 2009-10-13 General Mills, Inc. Encapsulacion de componentes liquidos sensibles en una matriz para obtener particulas discretas de larga conservacion.
JP3449253B2 (ja) 1998-10-29 2003-09-22 シオノギクオリカプス株式会社 硬質カプセルの製造方法
JP2000206312A (ja) 1998-11-12 2000-07-28 Olympus Optical Co Ltd 光学素子
AU765909C (en) 1998-12-17 2004-09-23 Alza Corporation Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6432936B1 (en) 1999-01-20 2002-08-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Crystalline 1α-hydroxyvitamin D2 and method of purification thereof
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2000059513A1 (en) 1999-04-01 2000-10-12 Johns Hopkins University NON-CALCEMIC, ANTIPROLIFERATIVE, TRANSCRIPTIONALLY ACTIVE SULFUR-CONTAINING ANALOGS OF 1α, 25-DIHYDROXY VITAMIN D¿3?
US7648826B1 (en) 1999-04-02 2010-01-19 The Regents Of The University Of California Detecting CYP24 expression level as a marker for predisposition to cancer
DE19916419B4 (de) 1999-04-08 2005-06-16 Schering Ag Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
AU5139600A (en) 1999-05-27 2000-12-18 Drugtech Corporation Nutritional formulations
US6340473B1 (en) 1999-07-07 2002-01-22 R.P. Scherer Technologies, Inc. Film forming compositions comprising modified starches and iota-carrageenan and methods for manufacturing soft capsules using same
US6051567A (en) 1999-08-02 2000-04-18 Abbott Laboratories Low oxygen content compositions of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol
US6274169B1 (en) 1999-08-02 2001-08-14 Abbott Laboratories Low oxygen content compostions of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol
ES2350822T3 (es) 1999-08-31 2011-01-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cápsulas blandas.
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB0007419D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Gmbh Composition
US6375981B1 (en) 2000-06-01 2002-04-23 A. E. Staley Manufacturing Co. Modified starch as a replacement for gelatin in soft gel films and capsules
IL153378A0 (en) 2000-07-18 2003-07-06 Bone Care Internat Inc STABILIZED 1alpha-HYDROXY VITAMIN D
US6491950B1 (en) 2000-08-07 2002-12-10 Kos Pharmaceuticals, Inc. Controlled release pharmaceutical composition
AU2001280138B2 (en) 2000-08-29 2006-03-16 Daido Chemical Corporation Hard capsule
US6887493B2 (en) 2000-10-25 2005-05-03 Adi Shefer Multi component controlled release system for oral care, food products, nutraceutical, and beverages
EP2283829A1 (en) 2000-10-30 2011-02-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US6479649B1 (en) 2000-12-13 2002-11-12 Fmc Corporation Production of carrageenan and carrageenan products
JP2002302447A (ja) 2001-04-03 2002-10-18 Shimizu Pharmaceutical Co Ltd 局所投与用癌治療剤
KR20030096392A (ko) 2001-05-15 2003-12-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 나트륨 페니토인 제형 제조를 위한 압축 방법
JPWO2003004003A1 (ja) 2001-07-05 2004-10-21 湧永製薬株式会社 ソフトカプセル剤
WO2003007916A1 (en) 2001-07-17 2003-01-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dosage forms for immediate gastric release of a calcium transport stimulator coupled with delayed gastric release of a bis-phosphonate
US6870833B2 (en) 2001-07-20 2005-03-22 Net2Phone, Inc. Active voice messaging
US7166585B2 (en) 2001-08-22 2007-01-23 Cytochroma Inc. 24-Sulfur-substituted analogs of 1α,25-dihydroxy vitamin D3
US7033996B2 (en) 2001-08-31 2006-04-25 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Method for the treatment of vitamin D related disease
DE10149674A1 (de) 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
PT1436257E (pt) 2001-10-12 2007-05-31 Cytochroma Inc Análogos oxima de calcemia baixa de 1-alfa, 25-di-hidroxivitamina d3
US7056655B2 (en) 2001-11-02 2006-06-06 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
US6524788B1 (en) 2001-11-02 2003-02-25 Thomas L. Cantor Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
ITMI20012366A1 (it) 2001-11-09 2003-05-09 Farmatron Ltd Sistemi terapeutici stabilizzati a rilascio immediato e/o modificato per la somministrazione orale di principi attivi e/o eccipienti e/o ali
JP4184278B2 (ja) 2001-11-22 2008-11-19 森下仁丹株式会社 非ゼラチン系カプセル皮膜組成物及びそれを用いたカプセル
GB0128415D0 (en) 2001-11-27 2002-01-16 Univ Sheffield Medicaments
MXPA04005260A (es) 2001-12-03 2005-03-23 Novacea Inc Composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos activos de vitamina d.
US6627622B2 (en) 2002-02-18 2003-09-30 Wisconsin Alumni Research Foundation (20S)-1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol and its uses
FR2829142B1 (fr) 2001-12-27 2004-02-13 Ulice Composition filmogene d'heteroxylanes pour la fabrication de capsules ainsi obtenues
US7632518B2 (en) 2002-01-15 2009-12-15 Dsm Ip Assets B.V. 25-hydroxy vitamin D3 compositions
US6949256B2 (en) 2002-01-18 2005-09-27 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin capsule shell formulation
NO20021592D0 (no) 2002-04-04 2002-04-04 Fmc Biopolymer As Polysakkaridkapsler og fremgangsmåte ved fremstilling derav
AU2003226148A1 (en) 2002-04-05 2003-10-27 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
US20030190355A1 (en) 2002-04-05 2003-10-09 Hermelin Marc S. Modified release minerals
NZ536267A (en) 2002-04-10 2007-06-29 Fred H Miller Multi-phase, multi-compartment and multi-ingredient capsular system
US7288407B2 (en) 2002-05-02 2007-10-30 Cytochroma, Inc. Stable cytochrome P450 24 (CYP24) expressing cell line and methods and uses thereof
WO2003106411A1 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Johns Hopkins University 24-sulfoximine vitamin d3 compounds
DK1519717T3 (da) 2002-07-05 2011-01-10 Temrel Ltd Sammensætning til kontrolleret frisætning
TWI336260B (en) 2002-07-25 2011-01-21 Glaxo Group Ltd Dosage form suitable for retaining drug substance
RU2321391C2 (ru) 2002-07-29 2008-04-10 Алза Корпорейшн Способы и лекарственные формы для контролируемой доставки палиперидона
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
WO2004028515A1 (en) 2002-09-26 2004-04-08 Young-Kweon Choi Matrix type patch for transdermal administration of vitamin d analog and the use thereof
US20050101576A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
US8999372B2 (en) 2002-11-14 2015-04-07 Cure Pharmaceutical Corporation Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use
JP2004175750A (ja) 2002-11-28 2004-06-24 Kose Corp 皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤、及びそれらを含有する皮膚外用剤
US20050026877A1 (en) 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
DE20321698U1 (de) 2002-12-16 2008-12-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Medikament zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Alendronat oder einem anderen Bisphosphonat durch Verabreichen einer Vordosis eines Vitamin-D-Derivats
JP2006514695A (ja) 2002-12-16 2006-05-11 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ビタミンｄ誘導体の前用量投与によってアレンドロネート又は他のビスフォスフォネートの全体利用効率を高める方法
WO2004054968A2 (en) 2002-12-18 2004-07-01 Johns Hopkins University 25-so2-substituted analogs of 1alpha, 25-dihydroxyvitamin d3 (calcitriol)
CA2515641A1 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Alza Corporation Methods and dosage forms with modified layer geometry
US7816341B2 (en) 2003-04-14 2010-10-19 Fmc Corporation Homogeneous, thermoreversible gel containing reduced viscosity carrageenan and products made therefrom
JP2007526209A (ja) 2003-04-14 2007-09-13 エフ　エム　シー　コーポレーション 均一かつ熱可逆性低粘度ポリマンナンフィルムの伝達システム
WO2004098507A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 Bioxell S.P.A. 1,3 aclyated 24-keto-vitamin d3 compounds and methods of use thereof
JP5049589B2 (ja) 2003-05-07 2012-10-17 オステオロジックス エイ／エス ストロンチウム塩含有の放出制御組成物
EP1479677A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
JP2007526013A (ja) 2003-06-16 2007-09-13 ソルクス インコーポレイテッド 緑内障を治療するためのシャント装置
DK1635787T3 (da) 2003-06-26 2012-03-26 Control Delivery Sys Inc Bioeroderbare lægemiddelafgivelsessystemer med forhalet frigivelse
US7736644B2 (en) 2003-06-27 2010-06-15 Amgen Fremont Inc. Antibodies directed to the deletion mutants of epidermal growth factor receptor and uses thereof
AU2003903382A0 (en) 2003-07-03 2003-07-17 Medvet Science Pty Ltd Inhibition of calcitriol mediated cyp24 induction screening for compounds therefor and uses thereof
CA2531136A1 (en) 2003-07-04 2005-01-13 Nycomed Danmark Aps Parathyroid hormone (pth) containing pharmaceutical compositions for oral use
US20050124591A1 (en) 2003-07-29 2005-06-09 Jin Tian Use of vitamin Ds to treat kidney disease
US20050148557A1 (en) 2003-07-29 2005-07-07 Jin Tian Use of Vitamin Ds to treat kidney disease
ES2401769T5 (es) 2003-09-12 2020-07-01 Amgen Inc Formulación de disolución rápida de cinacalcet HCl
WO2005051396A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Deltanoid Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing body fat using vitamin d compounds
US7427670B2 (en) 2003-12-19 2008-09-23 Cytochroma Inc. Cytochrome P450 24 (CYP24) monoclonal antibody and methods and uses thereof
AU2004308712A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Self-microemulsifying drug delivery systems of a HIV protease inhibitor
CA2558393A1 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Schering Aktiengesellschaft Compositions comprising drospirenone molecularly dispersed
US20060009425A1 (en) 2004-05-28 2006-01-12 Leticia Delgado-Herrera Oral formulations of paricalcitol
EP1765385A4 (en) 2004-06-16 2008-08-27 Smart Drug Systems Inc IMPORTS COMPOSITION WITH DELAYED RELEASE
WO2006007323A2 (en) 2004-06-28 2006-01-19 Alza Corporation Dosage forms for low solubility and/or low dissolution rate free acid pharmaceutical agents
US20060019933A1 (en) 2004-07-22 2006-01-26 David Boardman Process for preparing stabilized vitamin D
MX2007001138A (es) 2004-07-29 2007-04-19 Sanofi Aventis Comprimido farmaceutico multicapa para la liberacion controlada de ingredientes activos con solubilidad muy dependiente del ph.
CN103082026A (zh) 2004-08-19 2013-05-08 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 可脂溶物质的新型组合物
US8231896B2 (en) 2004-11-08 2012-07-31 R.P. Scherer Technologies, Llc Non-gelatin soft capsule system
AU2004325362B2 (en) 2004-12-03 2012-09-06 Council Of Scientific And Industrial Research Process of preparation of biodegradable films from semi refined kappa carrageenan
IL166114A0 (en) 2005-01-03 2006-01-15 Calcident Active Ltd Long-acting controlled-release pharmaceutical preparation for use in the oral cavity
US8318210B2 (en) 2005-02-28 2012-11-27 Neos Therapeutics, Lp Compositions and methods of making sustained release liquid formulations
DE102005011029A1 (de) 2005-03-08 2006-09-14 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Zusammensetzung für die perorale Applikation mit gesteuerter Freisetzung von Wirkstoffen
US7745226B2 (en) 2005-04-06 2010-06-29 Quest Diagnostics Investments Incorporated Methods for detecting vitamin D metabolites
WO2006113505A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Clarus Therapeutics, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
US20060257481A1 (en) 2005-04-21 2006-11-16 Decode Genetics Ehf. Sustained release formulation and dosing schedule of leukotriene synthesis inhibitor for human therapy
US9205047B2 (en) 2005-04-25 2015-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto Tunable sustained release of a sparingly soluble hydrophobic therapeutic agent from a hydrogel matrix
US20080134937A1 (en) 2005-05-25 2008-06-12 Joo Hwan Yang Cellulose hard capsule enhancing mechanical film strength
AR055099A1 (es) 2005-07-28 2007-08-08 Alza Corp Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol
US7895596B2 (en) 2005-09-13 2011-02-22 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Processor assignment in multi-processor systems
ES2323900T3 (es) 2005-09-29 2009-07-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos contra la 25-hidroxivitamina d.
ITFI20050206A1 (it) 2005-09-30 2007-04-01 Valpharma Sa Composizione farmaceutica a rilascio controllato di venlafaxina cloridrato, e processo per la sua preparazione
US20070122477A1 (en) 2005-10-12 2007-05-31 Cytochroma, Inc. Methods and articles for treating 25-hydroxyvitamin D insufficiency and deficiency
US8333989B2 (en) 2005-10-26 2012-12-18 Banner Pharmacaps, Inc. Hydrophilic vehicle-based dual controlled release matrix system
CN101351196B (zh) 2005-10-26 2013-07-03 班纳制药公司 作为胶囊填充物的基于亲脂性载体的双重控释基质系统
CN103772520B (zh) 2005-11-01 2018-04-10 Cp凯尔科美国股份有限公司 高粘度迪优坦胶及其制备方法
WO2007068287A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Laboratoria Qualiphar Sustained release vitamin preparation
MXPA05014091A (es) 2005-12-20 2007-06-20 Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de esteroides sinteticos, minerales y el metabolito activo de la vitamina d, 1,25(oh)2d3 (calcitriol) para la prevencion y tratamiento de la osteoporosis y el control de los sintomas de la menopaus
MX2008009764A (es) 2006-01-31 2009-03-05 Health Research Inc Metodo para identificar el metabolismo alterado de la vitamina d.
US7528122B2 (en) 2006-02-02 2009-05-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin D analog—NEL, methods and uses thereof
CA2882048C (en) 2006-02-03 2020-03-24 Opko Renal, Llc Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3
GB0606426D0 (en) 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Benzimidazole derivatives
EP2024436A1 (en) 2006-06-06 2009-02-18 Fmc Corporation Kappa-2 carrageenan composition and products made therefrom
US20080109983A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Kegel, Llc Zero Turning Radius Lane Maintenance Machine
HUE037309T2 (hu) 2006-06-21 2018-08-28 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terápia D-vitamin telítési szer alkalmazásával és D-vitamin hormon helyettesítõ szer
US7387328B2 (en) 2006-09-07 2008-06-17 Willey Barry A Cycle windshield
EP1912400A1 (en) 2006-10-10 2008-04-16 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Method and apparatus for mobile IP route optimization
RU2420538C2 (ru) 2006-10-27 2011-06-10 Пфайзер Продактс Инк. Жесткие капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы и способ их получения
EP2124963A4 (en) 2006-12-20 2010-03-17 Mylan Pharmaceuticals Ulc COMPOSITION WITH A BISPHOSPHONIC ACID IN COMBINATION WITH VITAMIN D
WO2008097646A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Schering Corporation Methods to treat and/or prevent mucositis
US8491937B2 (en) 2007-02-15 2013-07-23 Wyeth Llc Stability in vitamin and mineral supplements
EP2135345A4 (en) 2007-03-20 2016-12-14 Electrolock Inc ROEBEL WINDING WITH CONDUCTIVE FELT
WO2008116133A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Duke University Medication kits and formulations for preventing, treating or reducing secondary fractures after previous fracture
KR100844256B1 (ko) 2007-03-23 2008-07-07 코오롱제약주식회사 리세드로네이트와 비타민 ｄ를 포함하는 대사성 골질환치료용 약제조성물 및 이의 제조방법
CA2683514C (en) 2007-04-25 2019-07-09 Proventiv Therapeutics, Llc Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
WO2009047644A2 (en) 2007-04-25 2009-04-16 Cytochroma Inc. Method of treating vitamin d insufficiency and deficiency
ES2401205T3 (es) * 2007-04-25 2013-04-17 Cytochroma Inc. Composiciones de orales de liberación controlada que comprende un compuesto de vitamina D y un soporte céreo
CA2684778C (en) 2007-04-25 2017-09-05 Cytochroma Inc. Methods and compounds for vitamin d therapy
US20090004284A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
CN201113125Y (zh) * 2007-07-10 2008-09-10 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 电池连接器
KR100836960B1 (ko) 2007-09-07 2008-06-10 주식회사 서울제약 새로운 나이아신 제어방출형 제제
EP2042165A1 (de) 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
US20090104206A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Mark Zamoyski Bone microenvironment modulated migraine treatments
EP2229155A4 (en) 2007-12-12 2010-12-29 Northern Innovations And Formulations Corp Particles in a capsule
EP2240183A1 (en) 2008-02-13 2010-10-20 DSM IP Assets B.V. Combination of vitamin d and 25-hydroxyvitamin d 3
EP2249842B2 (en) 2008-02-13 2025-03-05 DSM IP Assets B.V. Use of 25-hydroxy-vitamin d3 and vitamin d to affect human muscle physiology
AU2009214048A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Dsm Ip Assets B.V. Treating hypertension with 25-hydroxyvitamin D3
AU2009214052B2 (en) 2008-02-13 2015-05-07 Dsm Ip Assets B.V. Combined use of 25-hydroxy-vitamin D3 and vitamin D3 for improving bone mineral density and for treating osteoporosis
ES2588241T3 (es) 2008-02-13 2016-10-31 Dsm Ip Assets B.V. Tratamiento de la hiperglucemia con 25-hidroxivitamina D3 y vitamina D
KR101685031B1 (ko) 2008-04-02 2016-12-09 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 결핍 및 관련 장애에 유용한 방법, 조성물, 용도 및 키트
US20090258052A1 (en) 2008-04-15 2009-10-15 Osteogenex Inc. Compounds and methods for altering bone growth
US8324191B2 (en) 2008-07-11 2012-12-04 Biolink Life Sciences, Inc Combined calcium, magnesium and vitamin D supplements
PT2321273E (pt) 2008-07-24 2014-12-29 Wisconsin Alumni Res Found Administração semanal de 25-hidroxi-vitamina d3 para manter concentração sanguínea elevada numa farmacocinética de estado estacionário
US9757343B2 (en) 2008-09-24 2017-09-12 Evonik Röhm Gmbh PH-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol
ES2425762T3 (es) 2008-10-27 2013-10-17 Roquette Freres Polímero insoluble en agua: revestimientos de película a base de derivados de almidón modificado para la liberación dirigida al colon
SG171444A1 (en) * 2009-01-23 2011-07-28 Acraf Controlled release pharmaceutical or food formulation and process for its preparation
CH700543A2 (de) 2009-03-03 2010-09-15 Innogel Ag Film auf Basis von Stärke.
KR101900505B1 (ko) 2009-09-10 2018-09-19 에프엠씨 코포레이션 고강도의 이음매 없는 알기네이트 캡슐
KR101102364B1 (ko) 2009-09-18 2012-01-03 한림제약(주) 비스포스포네이트 유도체 및 고용량의 콜레칼시페롤을 포함하는 약학 조성물
AU2010309784B2 (en) 2009-10-20 2016-11-10 Herbonis Ag Composition comprising Solanum glaucophyllum for preventing and/or treating hypocalcaemia and for stabilizing blood calcium levels
IT1396937B1 (it) 2009-11-26 2012-12-20 Bruzzese Formulazioni di bisfosfonati e vitamina d idonee alla somministrazione intermittente per via intramuscolare e sottocutanea
FR2953139B1 (fr) 2009-11-27 2012-04-13 Servier Lab Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine
US8101203B2 (en) 2010-01-14 2012-01-24 Karl Wei Cao Hard capsule composition and method of use
US8101204B2 (en) 2010-01-14 2012-01-24 Karl Wei Cao Hard capsule composition and method of use
WO2011095388A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Synthon Bv Tolterodine bead
CN103037902A (zh) 2010-03-29 2013-04-10 赛特克罗公司 用于降低甲状旁腺水平的方法和组合物
EP2591354B1 (en) 2010-07-07 2016-09-07 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
KR20120005228A (ko) 2010-07-08 2012-01-16 주식회사 네비팜 골다공증 치료용 비스포스폰산 함유 장용 약학조성물 및 그의 제조방법
MX344742B (es) 2010-08-04 2017-01-05 Scherer Technologies Llc R P Composicion de formacion de pelicula para capsulas suaves.
US20130263297A1 (en) 2010-11-10 2013-10-03 Cedars-Sinai Medical Center Methods of treating cancer
US20120135103A1 (en) 2010-11-30 2012-05-31 Mead Johnson Nutrition Company Staged Infant Feeding Regimen To Promote Healthy Development And Growth
EP2648737B1 (en) 2010-12-06 2018-11-21 DSM IP Assets B.V. Treating conditions associated with increased eotaxin with 25-hydroxyvitamin d3
CA2821415C (en) 2010-12-28 2017-08-01 Future Diagnostics B.V. Release reagent for vitamin d
GB2502032B (en) 2011-03-02 2015-03-04 D3 Pharma Ltd Stable Vitamin D3 Composition
JP5597770B2 (ja) 2011-04-20 2014-10-01 サフン カプセル カンパニー， リミテッド 崩解度及び被膜硬度を改善した非動物性軟質カプセル被膜組成物
KR20140053887A (ko) * 2011-04-20 2014-05-08 미코 바이오, 인크. 면역 반응을 증진시키는 조성물 및 방법
CN102771688A (zh) 2011-05-13 2012-11-14 富曼实（上海）商贸有限公司 可食用液体填充的多糖胶囊
TR201803028T4 (tr) 2011-05-27 2018-03-21 Dsm Ip Assets Bv Ekstrüzyon prosesi ve elde edilen ekstrüdat.
US20130085121A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Jianguo Wang Pharmaceutical compositions comprising phosphate binder, calcium receptor-active compound and/or active vitamin d
US9877929B2 (en) * 2011-10-13 2018-01-30 Premier Dental Products Company Topical vitamin D and ubiquinol oral supplement compositions
WO2014029953A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Cipla Limited Hot melt extruded (hme) pharmaceutical composition of cinacalcet
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
PT106978A (pt) 2013-05-31 2014-12-02 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal S A Composição sólida oral contendo ácido ibandrónico e vitamina d
EP2815745A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Soft shell capsule and process for its manufacture
CN103520133B (zh) 2013-10-26 2015-02-04 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种淀粉基软胶囊的制备方法
CN103495176B (zh) 2013-10-26 2015-01-28 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种共混挤出法制备淀粉基软胶囊的方法
TWI645864B (zh) * 2014-03-14 2019-01-01 歐科二代智財控股公司 經穩定之修飾釋放維他命ｄ調配物及其服用方法
US10220047B2 (en) 2014-08-07 2019-03-05 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
SG10201911274TA (en) 2014-08-07 2020-02-27 Opko Ireland Global Holdings Ltd Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
US10998308B2 (en) 2019-07-22 2021-05-04 Texas Instruments Incorporated Area-efficient bi-directional ESD structure

Also Published As

Publication number Publication date
JP7282832B2 (ja) 2023-05-29
EP3332773B1 (en) 2020-08-26
KR20140140004A (ko) 2014-12-08
TWI659753B (zh) 2019-05-21
LT2968172T (lt) 2020-10-26
CA2905409C (en) 2023-01-03
HK1256895A1 (en) 2019-10-04
MX2015012625A (es) 2016-07-06
MY200794A (en) 2024-01-16
KR20140113374A (ko) 2014-09-24
SI3332773T1 (sl) 2021-03-31
US9861644B2 (en) 2018-01-09
KR20190095216A (ko) 2019-08-14
ECSP23024864A (es) 2023-05-31
MX2020011736A (es) 2021-01-08
KR102203003B1 (ko) 2021-01-13
US20180271885A1 (en) 2018-09-27
US12478631B2 (en) 2025-11-25
PT3650016T (pt) 2021-07-28
HUE052014T2 (hu) 2021-04-28
ES2882567T3 (es) 2021-12-02
SG10201703517VA (en) 2017-06-29
HUE055591T2 (hu) 2021-12-28
SMT202000651T1 (it) 2021-01-05
DE202014011525U1 (de) 2021-11-11
EP2968172B1 (en) 2020-07-22
IL241456A0 (en) 2015-11-30
JP6492051B2 (ja) 2019-03-27
EA038867B1 (ru) 2021-10-29
US10357502B2 (en) 2019-07-23
US20180271884A1 (en) 2018-09-27
EA201991774A1 (ru) 2019-11-29
SG11201507323PA (en) 2015-10-29
PH12021551127A1 (en) 2021-12-13
SMT202100439T1 (it) 2021-11-12
DK3650016T3 (da) 2021-08-09
US20220125806A1 (en) 2022-04-28
AU2019200268B2 (en) 2021-04-01
EP2968172B8 (en) 2020-10-07
EP3650016B1 (en) 2021-05-05
CN111346071B (zh) 2025-12-19
EA201591809A1 (ru) 2016-02-29
PL3332773T3 (pl) 2021-03-08
UA123386C2 (uk) 2021-03-31
CL2015002659A1 (es) 2016-04-15
DK3332773T3 (da) 2020-11-30
US20140349979A1 (en) 2014-11-27
CY1123167T1 (el) 2021-10-29
NO2021007I1 (no) 2021-02-19
TW201707689A (zh) 2017-03-01
AU2014228069B2 (en) 2019-01-31
CN105246464A (zh) 2016-01-13
PL2968172T3 (pl) 2020-12-28
PE20151761A1 (es) 2015-12-16
AR095576A1 (es) 2015-10-28
SI3650016T1 (sl) 2022-04-29
ES2809477T3 (es) 2021-03-04
RS61132B1 (sr) 2020-12-31
MY194092A (en) 2022-11-11
KR101847947B1 (ko) 2018-05-28
NZ711924A (en) 2021-01-29
CR20190178A (es) 2019-09-02
EP3650016A1 (en) 2020-05-13
PL3650016T3 (pl) 2021-12-27
WO2014143941A1 (en) 2014-09-18
DK2968172T3 (da) 2020-09-14
HRP20201869T1 (hr) 2021-04-02
RS60846B1 (sr) 2020-10-30
RS62176B1 (sr) 2021-08-31
JP2019135264A (ja) 2019-08-15
JP2016517429A (ja) 2016-06-16
IL241456B (en) 2020-06-30
IL274841A (en) 2020-07-30
HUE051923T2 (hu) 2021-03-29
BR112015023658A2 (pt) 2017-07-18
PH12015502162A1 (en) 2016-01-25
CY1123568T1 (el) 2022-03-24
HK1220128A1 (zh) 2017-04-28
EP3888638A1 (en) 2021-10-06
JP2021155460A (ja) 2021-10-07
CY1124393T1 (el) 2022-07-22
LT3650016T (lt) 2021-09-27
US10350224B2 (en) 2019-07-16
HRP20201284T1 (hr) 2020-12-11
SA515361134B1 (ar) 2017-10-16
CA2905409A1 (en) 2014-09-18
EP2968172A1 (en) 2016-01-20
AU2014228069A1 (en) 2015-10-01
PT3332773T (pt) 2020-11-24
KR20210078463A (ko) 2021-06-28
US11253528B2 (en) 2022-02-22
US20190374555A1 (en) 2019-12-12
EP3332773A1 (en) 2018-06-13
SMT202000424T1 (it) 2020-09-10
PT2968172T (pt) 2020-08-27
LT3332773T (lt) 2020-12-10
US10300078B2 (en) 2019-05-28
JP6533268B2 (ja) 2019-06-19
CN111346071A (zh) 2020-06-30
US20260034148A1 (en) 2026-02-05
HRP20211265T1 (hr) 2021-11-12
HK1220362A1 (zh) 2017-05-05
EP3332773B8 (en) 2020-10-14
SI2968172T1 (sl) 2020-12-31
US20180117068A1 (en) 2018-05-03
JP2018012737A (ja) 2018-01-25
AU2019200268A1 (en) 2019-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7282832B2 (ja) 安定化調整放出ビタミンｄ製剤及びその投与方法
TWI812891B (zh) 經穩定之修飾釋放維他命d調配物及其服用方法
TWI743426B (zh) 經穩定之修飾釋放維他命d調配物及其服用方法
HK40020409A (en) Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administering same
HK40020409B (en) Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administering same
HK1256895B (en) Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administering same
HK1220362B (en) Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administring same
NZ711924B2 (en) Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administering same