RS60846B1 - Stabilizovana formulacija vitamina d sa modifikovanim oslobađanjem i postupak za davanje iste - Google Patents

Stabilizovana formulacija vitamina d sa modifikovanim oslobađanjem i postupak za davanje iste

Info

Publication number
RS60846B1
RS60846B1 RS20200963A RSP20200963A RS60846B1 RS 60846 B1 RS60846 B1 RS 60846B1 RS 20200963 A RS20200963 A RS 20200963A RS P20200963 A RSP20200963 A RS P20200963A RS 60846 B1 RS60846 B1 RS 60846B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formulation
hydroxyvitamin
release
disease
vitamin
Prior art date
Application number
RS20200963A
Other languages
English (en)
Inventor
Jay A White
Joel Z Melnick
Sammy A Agudoawu
Samir P Tabash
Original Assignee
Eirgen Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50478969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60846(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eirgen Pharma Ltd filed Critical Eirgen Pharma Ltd
Publication of RS60846B1 publication Critical patent/RS60846B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/592—9,10-Secoergostane derivatives, e.g. ergocalciferol, i.e. vitamin D2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Opis
POZADINA
Oblast ovog otkrivanja
[0001] Ovo otkrivanje se generalno odnosi na farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem za isporuku jedinjenja vitamina D koje obuhvata jedan ili oba 25-hidroksivitamin D2i 25-hidroksivitamin D3, pri čemu oba imaju dug rok trajanja.
Kratak opis povezane tehnologije
[0002] Metaboliti vitamina D poznati kao 25-hidroksivitamin D2i 25-hidroksivitamin D3(zajednički označeni kao “25-hidroksivitamin D”) su steroidni prohormoni rastvorljivi u mastima koji doprinose održavanju normalnih nivoa kalcijuma i fosfora u krvotoku. Vitamin D2(ergokalciferol) proizvodi prohormon 25-hidroksivitamin D2, a vitamin D3(holekalciferol) proizvodi 25- hidroksivitamin D3, primarno putem jednog ili više enzima koji se nalaze u jetri. Vitamin D2i vitamin D3(zajednički označeni kao “Vitamin D”) takođe mogu da proizvedu ova dva prohormona i van jetre u određenim ćelijama, kao što su enterociti, koji sadrže enzime koji su identični ili slični onima iz jetre.
[0003] Prohormoni 25-hidroksivitamina D su dalje metabolisani u bubrezima u hormone potentnog vitamina D. Prohormon 25-hidroksivitamin D2je metabolisan u 1α,25- dihidroksivitamin D2; slično tome, 25-hidroksivitamin D3je metabolisan u 1α,25-dihidroksivitamin D3(kalcitriol). Proizvodnja ovih aktivnih hormona od prohormona 25-hidroksivitamina D se takođe javlja van bubrega u ćelijama koje sadrže potreban enzim(e).
[0004] Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem 25-hidroksivitamina D2i/ili 25-hidroksivitamina D3mogu da se daju za lečenje insuficijencije i nedostatka 25-hidroksivitamina D bez suprafizioloških talasanja kod intraluminalnih, intracelularnih i nivoa 25-hidroksivitamina D u krvi i njihovih posledica; bez uzrokovanja suštinski povišenog katabolizma datog 25- hidroksivitamina D; i, bez uzrokovanja ozbiljnih neželjenih efekata povezanih sa suplementacijom vitaminom D, naime toksičnošću vitamina D. Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem efektivno snižavaju nivoe PTH bez neželjenih porasta nivoa kalcijuma i fosfora u krvi i samim tim su korisne za lečenje sekundarnog hiperparatiroidizama, na primer kod pacijenata sa CKD. Videti međunarodnu prijavu patenta br. PCT/US2007/061521 i PCT/US2008/061579 i U.S. Patent Application No.12/109,983.
[0005] Kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem obezbeđuju suštinski povećanu apsorpciju 25-hidroksivitamina D preko prenosa na DBP i smanjenu apsorpciju preko prenosa u hilomikrone.
Ove kompozicije takođe obezbeđuju održavanje suštinski konstantnih nivoa 25- hidroksivitamina D u krvi u periodu od 24 sata nakon doziranja. Obezbeđivanjem postepenog, produženog i direktnog oslobađanja 25-hidroksivitamina D2/25-hidroksivitamina D3i apsorpcije poželjno u DBP cirkulaciju (pre nego u hilomikrone), intraluminalni, intracelularni skokovi u koncentraciji 25-hidroksivitamina D u krvi, tj. suprafiziološki nivoi i povezani neželjeni katabolizam mogu biti ublaženi ili eliminisani. Dalje, obezbeđivanjem postepenog i produženog oslobađanja, nivoi 25-hidroksivitamina D u krvi mogu biti povećani i predvidljivije održavani nego davanjem formulacija sa neposrednim oslobađanjem, pri čemu se omogućava konzistentno doziranje i smanjuje ili eliminiše potreba za učestalim praćenjem pacijenta.
[0006] Da bi se pacijentima isporučile pogodnosti formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem 25-hidroksivitamina D, postoji potreba za stabilizovanim farmaceutskim kompozicijama koje zadržavaju željena svojstva otpuštanja formulacije, tokom produženih vremenskih perioda, npr., nakon otpremanja i čuvanja.
[0007] WO 2004/098617 opisuje farmaceutsku kompoziciju sa kontrolisanim oslobađanjem koja obuhvata so stroncijuma; upotreba soli stroncijuma za lečenje muškarca koji boluje od bolesti i stanja koja utiču na metabolizam i/ili strukturni integritet karlice i/ili kostiju; i upotreba jedinjenja koje sadrži stroncijum za sprečavanje stanja karlice i/ili kostiju kod subjekta, i za lečenje i/ili profilaksu sekundarne osteoporoze.
[0008] WO 96/00074 opisuje farmaceutski preparat sa kontrolisanim oslobađanjem koji obuhvata analog vitamina-D u nosećoj matrici.
[0009] WO 2012/145491 opisuje postupke i kompozicije za lečenje ili sprečavanje mikrobioloških infekcija. U jednom opisanom načinu ostvarivanja, kompozicija je pripremljena upotrebom jedog ili više oblika vitamina D koji se zatim formuliše za isporuku, poželjno isporuku u pluća i sluzokožu subjekta.
[0010] Rapuri, P.B. et al., Calcified Tissue International, vol.74, issue 2, pages 150-156
opisuje efekat vitamina D2i D3kada se koriste kao suplementi na koncentraciju 25-hidroksivitamina D u krvi kod starijih žena tokom leta i zime.
[0011] WO 2008/134512 opisuje stabilnu, formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem za
oralno doziranje jedinjenja vitamina D. Formulacija je pripremljena inkorporiranjem jednog ili više jedinjenja vitamina D u čvrstu ili polučvrstu mešavinu voskastih materijala.
KRATAK SADRŽAJ
[0012] Ovaj pronalazak za koji se traži zaštita obezbeđuje, u prvom aspektu, oralnu formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem, kako je definisano u zahtevu 1. Oralna formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem predstavlja jedinjenje vitamina D koje obuhvata jedan ili oba 25-hidroksivitamin D2i 25-hidroksivitamin D3, sa formulacijom koja obuhvata matricu koja oslobodivo vezuje i kontrolisano oslobađa jedinjenje vitamina D, a matrica obuhvata etar celuloze, pri čemu je taj etar celuloze prisutan u količini od najmanje 5% formulacije, u odnosu na ukupnu masu formulacije pri čemu se isključuju bilo kakve obloge ili opne (mas.%).
[0013] Ovaj pronalazak za koji se traži zaštita takođe obezbeđuje, u drugom aspektu, stabilizovanu oralnu formulaciju za kontrolisano oslobađanje jedinjenja vitamina D, kako je definisano u zahtevu 2. Kontrolisano oslobađanje jedinjenja vitamina D može da bude u gastrointestinalnom traktu subjekta koji guta formulaciju. Formulacija obuhvata mešavinu: jednog ili oba 25-hidroksivitamina D2i 25-hidroksivitamina D3; voštane matrice; i sredstva za stabilizaciju, koje obuhvata etar celuloze, pri čemu je taj etar celuloze prisutan u količini od najmanje 5% formulacije, u odnosu na ukupnu masu formulacije pri čemu se isključuju bilo kakve obloge ili opne (mas.%).
[0014] Stabilizovana formulacija pronalaska za koji se traži zaštita može da ima poboljšanu ili relativno poboljšanu “stabilnost prilikom čuvanja”, ili stabilnost nakon starenja, kao i jednu ili više dodatnih karakteristika uključujući poboljšana fizička, hemijska i biološka svojstva u poređenju sa otkrivenim formulacijama koje ne sadrže takva sredstva. Formulacije za koje se traži zaštita su samim tim pogodne kao terapeutska sredstva koja imaju dugačak rok trajanja kao i poboljšanu bioraspoloživost u poređenju sa ostarelim, nestabilnim formulacijama.
[0015] U jednom načinu ostvarivanja, stabilizovana formulacija obuhvata mešavinu voštane matrice napunjene aktivnim sastojkom koja obuhvata jedan ili oba 25-hidroksivitamin D2i 25-hidroksivitamin D3i celulozno sredstvo za stabilizaciju, pri čemu formulacija oslobađa količinu 25-hidroksivitamina D tokom in vitro otpuštanja nakon izloženosti uslovima čuvanja od najmanje jednog meseca na 25°C i 60% relativne vlažnosti koja varira u svim vremenskim tačkama ispitivanja otpuštanja za 30% ili manje u poređenju sa količinom koja je otpuštena u istim vremenskim tačkama otpuštanja tokom in vitro otpuštanja izvedenog na svežem proizvodu.
[0016] Ovaj pronalazak za koji se traži zaštita dalje obezbeđuje, u trećem aspektu, dozni oblik sa produženim oslobađanjem kako je definisano u zahtevu 11. Ovaj dozni oblik sa produženim oslobađanjem je u obliku oralne kapsule, tablete, kesice, ili dražeje, pri čemu obuhvata formulaciju prema prvom ili drugom aspektu.
[0017] Ovaj pronalazak za koji se traži zaštita opet dalje obezbeđuje, u četvrtom aspektu, formulaciju ili stabilizovani dozni oblik sa produženim oslobađanjem za upotrebu u postupku lečenja, kako je definisano u zahtevu 12. Formulacija ili stabilizovani dozni oblik sa produženim oslobađanjem je prema bilo kom od prvog do trećeg aspekta, a lečenje obuhvata (a) suplementaciju vitaminom D kod pacijenta ili (b) lečenje ili sprečavanje bolesti koja reaguje na vitamin D.
[0018] Dok su kompozicije i postupci ovog otkrivanja podložni načinima ostvarivanja u raznim oblicima, opis u nastavku uključuje specifične načine ostvarivanja, pri čemu se razume da je ovo otkrivanje ilustrativno, i njegova namera nije da se pronalazak ograniči na specifične načine ostvarivanja koji su ovde opisani. Obim pronalaska je definisan zahtevima.
[0019] Za ovde opisane kompozicije i postupke, opcione karakteristike, uključujući ali bez ograničenja na komponente, njihove kompozicione opsege, supstituente, uslove, i faze, se razmatra da budu izabrani iz različitih aspekata, načina ostvarivanja, i ovde datih primera.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0020]
Fig.1 prikazuje profil otpuštanja formulacija prema ovom otkrivanju nakon čuvanja od 0 do 24 meseca na 25°C i 60% relativne vlažnosti. Vreme otpuštanja u satima je prikazano na x-osi a srednji procenat rastvorenog 25-hidroksivitamina D3je prikazana na y-osi. Fig.1 A, 1B, i 1C prikazuju profil otpuštanja formulacija koje obuhvataju, redom, 30 µg, 60 µg, i 90 µg 25-hidroksivitamina D<3>.
Fig.2 prikazuje profil otpuštanja formulacija prema ovom otkrivanju nakon čuvanja od 0 do 6 meseci na 40°C i 75% relativne vlažnosti. Vreme otpuštanja u satima je prikazano na x-osi a srednji procenat rastvorenog 25-hidroksivitamina D3je prikazan na y-osi. Fig.2A, 2B, i 2C prikazuju profil otpuštanja formulacija koje obuhvataju, redom, 30 µg, 60 µg, i 90 µg 25-hidroksivitamina D<3>. Fig.3 prikazuje profil otpuštanja formulacija nakon čuvanja od 0 do 12 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti. Vreme oslobađanja u satima je prikazano na x-osi, a srednji % deklarisanog sadržaja otpuštenog 25-hidroksivitamina D<3>je prikazan na y-osi. Fig.3A prikazuje profil otpuštanja uporedne koja ne sadrži celulozno jedinjenje. Fig.3B prikazuje profil otpuštanja stabilizovane formulacije prema ovom otkrivanju.
Fig.4 prikazuje dobijene srednje koncentracije kalcifediola podešene u odnosu na osnovnu liniju od lečene grupe (PK populacija) za pacijente opisane u primeru 4 lečene formulacijom prema ovom pronalasku.
Fig.5 prikazuje dobijeni sažetak PK parametara podešenih u odnosu na osnovnu liniju za koncentracije kalcifediola od lečene grupe (PK populacija) za pacijente opisane u primeru 4 lečene formulacijom prema ovom pronalasku.
Fig.6 prikazuje dobijene srednje nivoe 1,25-dihidroksivitamina D u serumu podešene u odnosu na osnovnu liniju tokom 6-nedeljnog lečenja (PK populacija) za pacijente opisane u primeru 4 lečene formulacijom prema ovom otkrivanju.
Fig.7 prikazuje sažetak dobijenih PK parametara za 1,25-dihidroksivitamin D u serumu nakon ponovljene doze podešenih u odnosu na osnovnu liniju od lečene grupe (PK populacija) za pacijente opisane u primeru 4 lečene formulacijom prema ovom otkrivanju.
Fig.8 prikazuje dobijeni srednji procenat osnovne linije nivoa iPTH u plazmi tokom 6- nedeljnog lečenja (PK populacija) za pacijente opisane u primeru 4 lečene formulacijom prema ovom otkrivanju.
Fig.9 prikazuje sažetak dobijenih PK parametara nakon ponovljene doze podešenih u odnosu na osnovnu liniju za iPTH u plazmi od lečene grupe (PK populacija) za pacijente opisane u primeru 4 lečene formulacijom prema ovom otkrivanju.
Fig.10 i 11 prikazuju promenu procenta od osnovne linije na EOT za iPTH u plazmi u odnosu na kalcifedol podešen u odnosu na osnovnu liniju i izloženost 1,25-hidroksivitamina (AUC0-6 nedelja) u PK populaciji za pacijente opisane u primeru 4 lečene formulacijom prema ovom otkrivanju.
DETALJAN OPIS
[0021] Kako se ovde koriste, pojmovi “kontrolisano oslobađanje,” i “modifikovano oslobađanje” se koriste naizmenično i odnose se na oslobađanje datog jedinjenja vitamina D na način koji odstupa od trenutnog oslobađanja. Kako se ovde koriste, pojmovi “produženo oslobađanje” i “prošireno oslobađanje” se koriste naizmenično i odnose se na oslobađanje datog jedinjenja vitamina D tokom dužeg vremenskog perioda u poređenju sa formulacijama sa trenutnim oslobađanjem, što dovodi do toga da koncentracije jedinjenja vitamina D u serumu ostaju povišene iznad osnovne linije duži vremenski period u poređenju sa formulacijom sa trenutnim oslobađanjem. Gore pomenuti pojmovi opciono uključuju karakteristike odloženog oslobađanja. Na primer, tip sa odloženim oslobađanjem formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem će biti okarakterisan sa Cmaks koja je u nekom vremenu veća u poređenju sa formulacijom sa trenutnim oslobađanjem. Kao drugi primer, oslobađanje jedinjenja 25-hidroksivitamina D će se poželjno odvijati pri takvoj brzini da će se ukupni nivoi 25-hidroksivitamina D u serumu ili krvi održavati ili će biti povišeni iznad nivoa prethodnog doziranja za produženi vremenski period, npr.4 do 24 sata ili čak duže.
[0022] Kako se ovde upotrebljava, pojam “celulozno jedinjenje” može da uključi celulozu (C6H10O5)nili derivat celuloze, ukoliko nije drugačije naznačeno.“Etar celuloze” je derivat celuloze koji je hemijski modifikovan da bi se dobila delimična ili potpuna eterifikacija hidroksil grupa u molekulu celuloze. Primeri derivata celuloze koji mogu da se koriste kao sredstva za stabilizaciju uključuju, ali bez ograničenja na, celuloronsku kiselinu, karboksimetilcelulozu, etilcelulozu, hidroksietilcelulozu, hidroksilpropilcelulozu, hidroksilpropilmetilcelulozu, metilcelulozu, polianjonsku celulozu, i njihove kombinacije, na primer. Ovim pojmovima su takođe obuhvaćene različite vrste svakog celuloznog jedinjenja ili sredstva za stabilizaciju, koji odgovaraju varijacijama u, npr., molekulskoj masi, viskozitetu, rastvorljivosti, i hidraciji.
[0023] Jedinjenje vitamina D za upotrebu u formulacijama za koje se traži zaštita otkriveno ovde mora da uključi 25-hidroksivitamin D<2>, 25-hidroksivitamin D<3>, ili njihovu kombinaciju.25-hidroksivitamin D3bi naročito trebalo da se uzme u obzir. Kako se ovde upotrebljava, pojam 25hidroksivitamin D se odnosi na jedan ili više 25-hidroksivitamina D3i 25-hidroksivitamin D2, poželjno 25-hidroksivitamin D<3>. U ovom otkirvanju, jedinjenje vitamina D (ili njegova kombinacija) je takođe označeno kao “aktivni” deo formulacije (ili “aktivna” sredstva), kako bi se razlikovalo od matrice sa kontrolisanim oslobađanjem, sredstva za stabilizaciju, i drugih ekscipijenasa. U ovde prijavljenom ispitivanju farmakokinetike sa uzorcima koji su koristili 25-hidroksivitamin D3kao aktivni, pozivanja na 25- hidroksivitamin D bi trebalo da se tumače tako da označe 25-hidroksivitamin D<3>, a svi farmakokinetički (PK) rezultati povezani sa (npr., tmaks, Cmaks, AUC) bi trebalo da se razumeju tako da su bazirani na 25-hidroksivitaminu D<3>.
[0024] Kako se ovde upotrebljava, “stabilizovana” formulacija se odnosi na formulaciju koja pokazuje stabilan in vitro profil otpuštanja (prema bilo kom od parametara opisanih dalje ovde) i kontrolisano oslobađanje (npr., produženo oslobađanje) jedinjenja vitamina D in vivo, za vreme nakon početne proizvodnje, npr. nakon stvarnog roka trajanja ili ispitivanja stabilnosti u uslovima ubrzanog starenja. Oslobađanje aktivnog sastojka može da bude izmereno upotrebom prikladnog in vitro postupka otpuštanja, kao što je jedan od postupaka koji su već poznati u tehnici. U principu, bilo koje od ispitivanja otpuštanja opisano u United States Pharmacopeia, USP 29-NF 24, Dissolution <711> physical tests and determinations, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2006, pp.2673- 2682.; European Pharmacopoeia 2.9.3 Dissolution Test for Solid Dosage Forms, ili Japanese Pharmacopoeia 6.10 Dissolution Test, mogu da se korist kako bi se odredilo da li je formulacija stabilna. Za potrebe ovog pronalaska, postupak in vitro otpuštanja je United States Pharmacopeia, USP 29-NF 24, Dissolution <711> physical tests and determinations, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2006, pp.2673-2682, upotrebom uređaja 2 (postupak sa lopaticama), kako je opisano u primerima dole.
[0025] Kako se ovde upotrebljava, tmaks(ili Tmaks) je definisano kao vreme koje je potrebno da aktivno jedinjenje postigne svoju maksimalnu koncentraciju u plazmi u doznom intervalu nakon davanja formulacije prema pronalasku. Kada se daje jedna doza jedinjenja 25-hidroksivitamina D, na primer 25-hidroksivitamina D3, tma se definiše kao vreme koje je potrebno da 25-hidroksivitamin D3postigne svoj maksimum u plazmi u doznom intervalu nakon davanja formulacije, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0026] U skladu sa NKF K/DOQI Guidelines, kako se ovde upotrebljava dovoljna količina vitamina D je definisana kao nivoi 25-hidroksivitamina D u serumu > 30 ng/mL, insuficijencija vitamina D je definisana kao 16-30 ng/mL 25-hidroksivitamina D u serumu, blagi nedostatak vitamina D je definisan kao 5-15 ng/mL 25-hidroksivitamina D u serumu, a ozbiljan nedostatak vitamina D je definisan kao nivo 25- hidroksivitamina D u serumu koji je ispod 5 ng/mL.
[0027] U jurisdikcijama koje zabranjuju patentiranje postupaka koji se praktikuju na ljudskom telu, značenje “davanje” kompozicije humanom subjektu će biti ograničeno na prepisivanje kontrolisane supstance koju humani subjekat može da dâ sam sebi bilo kojom tehnikom (npr., oralno, inhalacijom, topikalnom primenom, injekcijom, umetanjem, itd.). Predviđeno je najšire razumno tumačenje koje je u skladu sa zakonima ili propisima koji definišu predmet koji može da se patentira. U jurisdikcijama koje ne zabranjuju patentiranje postupaka koji se praktikuju na ljudskom telu, “davanje” kompozicije uključuje oba postupka koja se praktikuju na ljudskom telu a takođe i gore pomenute aktivnosti.
[0028] Naročito se podrazumeva da bilo koja ovde navedena numerička vrednost uključuje sve vrednosti od niže vrednosti do više vrednosti, tj. sve moguće kombinacije numeričkih vrednosti nabrojane između najniže vrednosti i najviše vrednosti mogu da se smatraju kao izričito navedene u ovoj prijavi. Na primer, ukoliko je koncentracioni opseg ili opseg korisnih efekata naveden kao 1% do 50%, predviđeno je da vrednosti kao što su 2% do 40%, 10% do 30%, ili 1% do 3%, itd., budu izričito numerisane u ovoj specifikaciji. Kao drugi primer, navedena koncentracija od oko 20% je predviđena da obuhvati vrednosti od 19.5% do 20.5%. Ovo su samo primeri onoga što je specifično predviđeno.
[0029] Ovde su otkrivene formulacije za kontrolisano oslobađanje jedinjenja vitamina D u gastrointestinalnom traktu subjekta koji guta formulaciju. Formulacija će uključiti jedinjenje vitamina D kako je ovde opisano, komponentu matrice koja oslobodivo vezuje jedinjenje vitamina D i kontrolisano oslobađa jedinjenje vitamina D (npr., lipofilinsku matricu), i stabilizator (npr. celulozno jedinjenje).
[0030] Stabilizovana formulacija prema ovom otkrivanju, nakon čuvanja za određeni vremenski period, oslobađa količinu 25-hidroksivitamina D prilikom in vitro otpuštanja koje se suštinski ne razlikuje od otpuštanja iste formulacije odmah nakon proizvodnje i pre čuvanja. Na primer, u jednom načinu ostvarivanja, formulacija oslobađa količinu 25- hidroksivitamina D tokom in vitro otpuštanja nakon izloženosti uslovima čuvanja tokom dva meseca na 25 °C i 60% relativne vlažnosti koja varira u bilo kojoj datoj vremenskoj tački otpuštanja nakon četiri sata za 30% ili manje u poređenju sa količinom koja je oslobođena u istoj vremenskoj tački otpuštanja tokom in vitro otpuštanja koje je izvedeno pre izloženosti formulacije uslovima čuvanja (tj. sveže proizvedenog proizvoda).
[0031] Donja tabela daje primere poželjnih stepena stabilnosti prilikom čuvanja koje bi trebalo imati u vidu za načine ostvarivanja pronalaska nakon čuvanja na 25 °C i 60% RV, i alternativno na 40°C i 75% RV za razne vremenske intervale nakon početne proizvodnje, i u raznim vremenskim intervalima tokom ispitivanja otpuštanja. Stepeni stabilnosti prilikom čuvanja su izraženi u smislu maksimalne devijacije od nominalne aktivne potentnosti, tj. maksimalne promene % od LC.
Alternativni načini ostvarivanja maksimalne devijacije su takođe dati.
[0032] U jednom načinu ostvarivanja, formulacija će imati poželjne stepene stabilnosti opisane u tabeli odmah iznad u više vremenskih intervala tokom ispitivanja otpuštanja, npr. najmanje u oba vremenska intervala na 2 i 4 sata, opciono takođe u vremenskom intervalu na 6 sati, dalje opciono takođe u vremenskom intervalu na 8 sati, i dalje opciono takođe u vremenskom intervalu na 12 sati, tako da profil otpuštanja nakon čuvanja sledi profil otpuštanja svežeg proizvoda. Alternativno, formulacija će imati poželjne stepene stabilnosti opisane u tabeli odmah iznad najmanje u vremenskim intervalima na 2, 6, i 12 sati. Alternativno, formulacija će imati poželjne stepene stabilnosti opisane u tabeli odmah iznad najmanje u vremenskim intervalima na 4, 8, i 12 sati.
Alternativno, formulacija će imati poželjne stepene stabilnosti opisane u tabeli odmah iznad najmanje u vremenskim intervalima na 2, 4, i 6 sati. Alternativno, formulacija će imati poželjne
1
stepene stabilnosti opisane u tabeli odmah iznad najmanje u vremenskim intervalima na 4, 6, 8, i 12 sati, ili u svim vremenskim intervalima od na 4 sata i posle.
[0033] U bilo kom i u svim načinima ostvarivanja opisanim u tabeli odmah iznad, trebalo bi imati u vidu da devijacija može da bude pozitivna (više otpuštanja) ili negativna (manje otpuštanja) u pogledu svežeg proizvoda. U jednom načinu ostvarivanja, trebalo bi imati u vidu da je devijacija negativna (manje otpuštanja) u više vremenskih intervala. Opet dalje, u jednom načinu ostvarivanja trebalo bi imati u vidu da je devijacija u otpuštanju oslobađanju negativna (manje otpuštanja) u više vremenskih intervala ali zbog prisustva sredstva za stabilizaciju u formulaciji.
[0034] U jednom od načina ostvarivanja koji je ovde u razmatranju, profil otpuštanja i oslobađanja formulacije može da ima karakteristike bilo kog od ovde datihprimera dole ispod. Na primer, formulacija može da bude okarakterisana profilom otpuštanja i oslobađanja koji obezbeđuje oslobađanje jedinjenja vitamina D manje od 30% na 2 sata, veće od 45% na 6 sati, i veće od 80% na 12 sati, i dalje opciono manje od 60% na 6 sati.
[0035] U drugom načinu ostvarivanja, formulacija može da bude okarakterisana in vitro profilom otpuštanja koji obezbeđuje oslobađanje jedinjenja vitamina D manje od 30% na 100 do 140 minuta, veće od 45% na 5 do 7 sati, i veće od 80% na 11 do 13 sati. U drugom načinu ostvarivanja, formulacija može da bude okarakterisana in vitro profilom oslobađanja koji obezbeđuje oslobađanje jedinjenja vitamina D manje od 30% na 2 sata, veće od 45% na 6 sati, i veće od 80% na 12 sati. U ovim načinima ostvarivanja, opciono oslobađanje jedinjenja vitamina D na 5 do 7 sati je manje od 60%, ili je manje od 60% na 6 sati.
[0036] U drugom načinu ostvarivanja, formulacija može da bude okarakterisana in vitro profilom otpuštanja koji obezbeđuje oslobađanje jedinjenja vitamina D od oko 20% do oko 40% na 2 sata, najmanje 35% na 6 sati, i najmanje 70% na 12 sati. U drugom načinu ostvarivanja, formulacija može da bude okarakterisana in vitro profilom otpuštanja koji obezbeđuje oslobađanje jedinjenja vitamina D od oko 25% do oko 35% na 2 sata, najmanje 40% na 6 sati, i najmanje 75% na 12 sati. U ovim načinima ostvarivanja, opciono oslobađanje jedinjenja vitamina D je 75% ili manje na 6 sati, ili 65% ili manje na 6 sati, ili 60% ili manje na 6 sati, na primer.
[0037] U bilo kom od ovde opisanih načina ostvarivanja, stabilizovana formulacija može da bude okarakterisana sa tmaksnakon davanja ovog doznog oblika humanom pacijentu, od najmanje na 4 sata, ili najmanje na 8 sati, ili najmanje na 12 sati, ili najmanje na 18 sati, ili najmanje na 20 sati, ili najmanje na 24 sata, ili najmanje na 28 sati, na primer u opsegu od 4 do 96 sati, ili u opsegu od 18 do 30 sati, ili u opsegu od 13 do 28 sati, ili iznosi 28 sati, na primer.
[0038] U bilo kom od načina ostvarivanja koji je ovde u razmatranju, formulacija koja obuhvata 25-hidroksivitamin D može da bude okarakterisana obezbeđivanjem Cmakspo mikrogramu 25-hidroksivitamina D podešene u odnosu na osnovnu liniju u opsegu od oko 0.0133 ng/mL do oko 0.04 ng/mL kada se daje odraslom čoveku.
[0039] Kako je gore napomenuto, u četvrtom aspektu pronalazak koji se štiti obezbeđuje formulaciju ili stabilizovani dozni oblik sa produženim oslobađanjem za upotrebu u postupku lečenja, kako je definisano u zahtevu 12.
[0040] Postupak može da uključi davanje stabilizovanog doznog oblika sa produženim oslobađanjem koji obuhvata jedinjenje 25-hidroksivitamina D humanom pacijentu, koji obuhvata davanje efektivne količine formulacije pacijentu da bi se dobila Cmaksod najmanje oko 0.2 ng/mL podešena u odnosu na osnovnu liniju i opciono manja od 110 ng/mL, i dalje opciono 24 ng/mL ili manja, na primer u opsegu od oko 0.2 do oko 24 ng/mL.
[0041] Postupak može da uključi davanje stabilizovanog doznog oblika sa produženim oslobađanjem koje obuhvata jedinjenje 25-hidroksivitamina D humanom pacijentu, koji obuhvata davanje efektivne količine formulacije pacijentu da bi se dobila AUC0-infod najmanje 52 ng*h/mL podešena u odnosu na osnovnu liniju, a opciono manja od 34,500 ng*h/mL, i dalje opciono oko 12,000 ng*h/mL ili manje, na primer u opsegu od oko 52 ng*h/mL do oko 12,000 ng*h/mL.
[0042] U bilo kom od ovde opisanih načina ostvarivanja, trebalo bi imati u vidu da stabilizovana formulacija, nakon čuvanja, može da bude bioekvivalentna sveže napravljenom proizvodu. Stoga, na primer, stabilizovana formulacija, nakon čuvanja, može da obezbedi oblast ispod krive za aktivni sastojak (ili ukupnu količinu 25-hidroksivitamina D), AUC (npr., AUC0-infili AUC0-t) unutar 90% intervala poverenja, ili unutar 80% do 125% srednje vrednosti, ili unutar 80% do 120% srednje vrednosti svežeg proizvoda. Pored toga ili kao alternativa, stabilizovana formulacija, nakon čuvanja, može da obezbedi maksimalnu koncentraciju aktivnog sastojka u serumu (ili ukupnu količinu 25-hidroksivitamina D u serumu), Cmaks(npr., apsolutnu Cmaks, ili Cmaksu poređenju sa osnovnom linijom) unutar 90% intervala poverenja, ili unutar 80% do 125% srednje vrednosti, ili unutar 80% do 120% srednje vrednosti, svežeg proizvoda.
[0043] U jednom načinu ostvarivanja, stabilizovana formulacija obuhvata jedan ili oba, 25-hidroksivitamin D<2>i 25-hidroksivitamin D<3>, voštanu matricu, i efektivnu količinu celuloznog sredstva za stabilizaciju kako bi se obezbedio poželjan stepen stabilnosti kako je ovde opisano, npr. ako se u obzir uzme tabela odmah iznad ili u skladu sa bilo kojim od primera opisanih dole ispod. Na primer, količina može biti efektivna za obezbeđivanje razlike od 30% ili manje između količine aktivnog sastojka oslobođenog tokom in vitro otpuštanja nakon izloženosti uslovima čuvanja od najmanje jednog meseca na 25°C i 60% relativne vlažnosti u vremenskom intervalu otpuštanja i količine oslobođene u istom vremenskom intervalu otpuštanja tokom in vitro otpuštanja koje je izvedeno pre izloženosti te formulacije uslovima čuvanja, dok bi uporedna formulacija kojoj nedostaje sredstvo za stabilizaciju dovela do veće razlike u otpuštanju oslobađanju nakon istih uslova čuvanja.
[0044] U jednom načinu ostvarivanja, ova formulacija predstavlja poboljšanu formulaciju za kontrolisano oslobađanje jedinjenja vitamina D u gastrointestinalnom traktu subjekta koji guta formulaciju. U jednom načinu ostvarivanja, to poboljšanje obuhvata upotrebu efektivne količine celuloznog jedinjenja dodatog u formulaciju za kontrolisano oslobađanje jedinjenja vitamina D u gastrointestinalnom traktu subjekta koji guta formulaciju kako bi se obezbedio poželjan stepen stabilnosti kako je ovde opisano, npr. uzimajući u obzir tabelu odmah iznad ili u skladu sa bilo kojim od primera opisanih dole ispod. Na primer, količina može biti efektivna za obezbeđivanje razlike od 30% ili manje između količine oslobođenog aktivnog sastojka tokom in vitro otpuštanja nakon izloženosti uslovima čuvanja od najmanje jednog meseca na 25°C i 60% relativne vlažnosti u nekom vremenskom intervalu otpuštanja i količine oslobođene u istom vremenskom intervalu otpuštanja tokom in vitro otpuštanja koje je izvedeno pre izloženosti formulacije uslovima čuvanja, dok uporedna formulacija kojoj nedostaje sredstvo za stabilizaciju daje veću razliku u otpuštanju oslobađanju nakon istih uslova čuvanja.
[0045] Sredstva za stabilizaciju koja se koriste u pronalasku za koji se traži zaštita obuhvataju jedinjenja etra celuloze. Primeri etara celuloze za upotrebu u stabilizovanim formulacijama ovog otkrivanja mogu da uključe, ali bez ograničenja na, karboksimetilcelulozu, etilcelulozu, hidroksiletilcelulozu, hidroksilpropilcelulozu, hidroksilpropilmetilcelulozu, metilcelulozu, i njihove kombinacije. Etar celuloze prisutan u količini od najmanje oko 5 % formulacije, u odnosu na ukupnu masu formulacije pri čemu se isključuju bilo kakve obloge ili opne (mas.%). Na primer, etar celuloze može da bude prisutan u količini od najmanje 10 mas.% formulacije, ili najmanje 15 mas.% formulacije, ili više od 5 mas.% formulacije, ili više od 10 mas.% formulacije, ili više od 15 mas.% formulacije. U prigodne opsege spadaju 5 mas.% do 30 mas.%, 10 mas.% do 20 mas.%, 10 mas.% do 15 mas.%, 5 mas.% do 15 mas.%, i 7.5 mas.% do 12.5 mas.%. Primeri uključuju oko 5 mas.%, oko 6 mas.%, oko 7 mas.%, oko 8 mas.%, oko 9 mas.%, oko 10 mas.%, oko 11 mas.%, oko 12 mas.%, oko 13 mas.%, oko 14 mas.%, i oko 15 mas.%. Smatra se da sredstvo za stabilizaciju iz ovog opisa predstavlja sredstvo koje stabilizuje profil otpuštanja oslobađanja (a samim tim takođe i in vivo profil oslobađanja) u odnosu na suštinsku promenu tokom uslova čuvanja, npr. uobičajenih uslova čuvanja na policama. Druga sredstva koja su poznata u tehnici kao konzervansi za sprečavanje degradacije samog aktivnog sastojka nisu predviđena da budu obuhvaćena pojmovima “sredstvo za stabilizaciju” i “stabilizator” iako se takvi konzervansi takođe razmatraju za upotrebu u formulaciji ovog pronalaska.
[0046] Primeri etara celuloze koji mogu da se koriste u ovom pronalasku za koji se traži zaštita uključuju, ali bez ograničenja na, metilcelulozu, hidroksilpropilmetilcelulozu, hidroksiletilmetilcelulozu, hidroksiletilcelulozu, hidroksilpropilcelulozu, i njihove kombinacije.
[0047] Hidroksilpropilmetilceluloza (HPMC) je naročito uzeta u razmatranje. HPMC može da bude okarakterisana jednom ili više sledećih karakteristika, koje bi posebno trebalo uzeti u obzir, pojedinačno ili u kombinacijama. % metioksil komponente u HPMC može da bude u opsegu od 19 do 24. % hidroksipropil komponente može da bude u opsegu od 7 do 12. Prividni viskozitet (2% rastvora u vodi na 20°C) može biti najmanje 50,000 cP, ili najmanje 80,000 cP, ili u opsegu od oko 80 do 120,000 cP, ili 3000
1
do 120,000 cP, ili 11,000 do 120,000 cP, ili 80,000 do 120,000 cP. Određenije, prividni viskozitet (2% rastvora u vodi na 20°C) može da bude u opsegu od 80,000 do 120,000 cP. pH (1% rastvora u vodi) može da bude u opsegu od 5.5 do 8.0. Na primer, prigodna hidroksilpropilmetilceluloza koja ima sva gore pomenuta svojstva, uključujući prividni viskozitet (2% rastvora u vodi na 20°C) u opsegu od 80,000 do 120,000 cP, je METHOCEL K100M CR (Dow Wolff Cellulosics, Midland, Michigan).
[0048] U jednom načinu ostvarivanja, etar celuloze će biti nerastvorljiv u formulaciji matrice na temperaturi topljenja primarnih komponenata matrice, npr., na 65°C ili u opsegu od 60 °C do 75°C.
[0049] U jednom načinu ostvarivanja, etar celuloze će biti hidrofilan.
[0050] Farmaceutske formulacije prema ovom otkrivanju koje obuhvataju jedan ili više 25-hidroksivitamina D2i 25-hidroksivitamina D3i celulozno jedinjenje koje predstavlja etar celuloze imaju neočekivano poboljšanu stabilnost u poređenju sa formulacijama koje nemaju takvo celulozno jedinjenje. U jednom načinu ostvarivanja, stabilizovana formulacija prema ovom otkrivanju obuhvata mešavinu lipofilinske matrice napunjene aktivnim sastojkom koja obuhvata jedan ili oba, 25-hidroksivitamin D2i 25-hidroksivitamin D3, i celulozno sredstvo za stabilizaciju koje predstavlja etar celulozu, pri čemu formulacija oslobađa količinu 25-hidroksivitamina D tokom in vitro otpuštanja nakon izloženosti uslovima čuvanja od najmanje jednog meseca na 25°C i 60% relativne vlažnosti koja varira u bilo kojoj datoj vremenskoj tački otpuštanja za 30% ili manje u poređenju sa količinom koja je oslobođena u istom vremenskom intervalu otpuštanja tokom in vitro otpuštanja izvedenog na sveže napravljenom proizvodu.
[0051] Formulacije koje nisu stabilizovane pokazuju promene u količini aktivnog sastojka oslobođenog nakon čuvanja kompozicije tokom nekog vremenskog perioda, kako je prikazano u primerima u nastavku. Netabilizovana formulacija oslobađa količinu 25-hidroksivitamina D nakon izloženosti uslovima čuvanja koji mogu da variraju u datoj vremenskom intervalu otpuštanja, na primer za više od 30% u poređenju sa količinom koja je oslobođena u istom vremenskom intervalu otpuštanja tokom in vitro otpuštanja izvedenog na sveže napravljenom proizvodu. Promene mogu da predstavljaju povećanje ili smanjenje brzine otpuštanja u nekom datom vremenskom intervalu, i takve promene mogu da proizvedu profil otpuštanja čija je kriva drugačija od oblika početnog profila otpuštanja. Nestabilizovana formulacija takođe ispoljava različite in vivo efekte u poređenju sa stabilizovanom formulacijom prema ovom otkrivanju, nakon čuvanja kako je ovde opisano, npr. nakon 3 meseca ili više čuvanja na 25 °C i 60% RV. Stabilizovana formulacija pokazuje različite kliničke farmakokinetičke parametre, kao što je poboljšana bioraspoloživost, u poređenju sa nestabilizovanom formulacijom, nakon čuvanja kako je ovde opisano, npr. nakon 3 meseca ili više čuvanja na 25 °C i 60% RV. Stabilizovana formulacija prema ovom otkrivanju može da ima baznu formulaciju čije je čuvanje nestabilno, kombinovanu sa etrom celuloze, sredstvom za stabilizaciju, koje obezbeđuje stabilno čuvanje formulacije kako je ovde opisano.
[0052] Oralna formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem prvog aspekta, kako je definisano u zahtevu 1, obuhvata matricu koja oslobodivo vezuje i kontrolisano oslobađa jedinjenje vitamina D. Ova matrica može, na primer, da bude lipofilinska matrica, uključujući voštanu matricu. Stabilizovana oralna formulacija drugog aspekta, kako je definisano u zahtevu 2, obuhvata voštanu matricu.
Voštana matrica može da obezbedi formulaciju koja je čvrsta ili polučvrsta na sobnoj temperaturi i čvrsta, polučvrsta, ili tečna na telesnoj temperaturi, poželjno polučvrsta ili tečna na telesnoj temperaturi. U jednom načinu ostvarivanja, voštana matrica obuhvata sredstvo za kontrolisano oslobađanje, emulgator, i sredstvo za pojačavanje apsorpcije.
[0053] Primeri sredstava za kontrolisano oslobađanje pogodnih za upotrebu uključuju, ali bez ograničenja na, voskove, uključujući sintetičke voskove, mikrokristalni vosak, parafinski vosak, karnuba vosak, i pčelinji vosak; polietksilisane derivate ricinusovog ulja, hidrogenisana biljna ulja, glicerilmono-, di- ili tribehenate; dugolančane alkohole, kao što su stearilalkohol, cetilalkohol, i polietilenglikol; i mešavine bilo kojih od prethodno navedenih. Poželjne su nesvarljive voštane supstance, kao što je čvrsti parafinski vosak.
[0054] Sredstvo za kontrolisano oslobađanje može da bude prisutno u količini od najmanje 5 mas.% formulacije, ili više od oko 5 mas.% formulacije. Na primer, u zavisnosti od korišćenog sredstva za kontrolisano oslobađanje, sredstvo za kontrolisano oslobađanje može da obuhvati najmanje 5 mas.% formulacije ili najmanje 10 mas.% formulacije, ili najmanje 15 mas.% formulacije, ili najmanje 20 mas.% formulacije, ili najmanje 25 mas.% formulacije, ili više od 5 mas.% formulacije, ili više od 10 mas.% formulacije, ili više od 15 mas.% formulacije, ili više od 20 mas.% formulacije, i ili više od 25 mas.% formulacije. Sredstvo za kontrolisano oslobađanje može da bude prisutno u količini od 50 mas.% ili manje, 40 mas.% ili manje, 35 mas.% ili manje, ili 30 mas.% ili manje. U pirgodne opsege spadaju 5 mas.% do 40 mas.%, 10 mas.% do 30 mas.% i 15 mas.% do 25 mas.%. Primeri uključuju oko 15 mas.%, oko 16 mas.%, oko 17 mas.%, oko 18 mas.%, oko 19 mas.%, oko 20 mas.%, oko 21 mas.%, oko 22 mas.%, oko 23 mas.%, oko 24 mas.%, i oko 25 mas.%.
[0055] Primeri emulgatora prigodnih za upotrebu u formulaciji uključuju, ali bez ograničenja na, lipofilinska sredstva koja imaju HLB manji od 7, kao što su monogliceridi mešane masne kiseline; digliceridi mešane masne kiseline; mešavine mono- i diglicerida masnih kiselina; lipofilinski estri poliglicerola; glicerolski estri uključujući glicerilmonooleat, glicerildioleat, glicerilmonostearat, glicerildistearat, glicerilmonopalmitat, i glicerildipalmitat; gliceril- lacto estri masnih kiselina; estri propilenglikola uključujući propilenglikol monopalmitat, propilenglikolmonostearat, i propilenglikolmonooleat; estri sorbitana uključujući sorbitanmonostearat, sorbitanseskvioleat; masne kiseline i njihovi sapuni uključujući stearinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, i oleinsku kiselinu; i njihove mešavine glicerilmonooleat, glicerildioleat, glicerilmonostearat, glicerildistearat, glicerilmonopalmitat, i glicerildipalmitat; gliceril-lakto estri masnih kiselina; estri propilenglikola uključujući propilenglikolmonopalmitat, propilenglikolmonostearat, i propilenglikolmonooleat; estri
1
sorbitan uključujući sorbitan monostearat, sorbitanseskvioleat; masne kiseline i njihovi sapuni uključujući stearinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, i oleinsku kiselinu; i njihove mešavine.
[0056] Poželjno lipoidno sredstvo je odabrano iz grupe koju čine gliceridi i njegovi derivati. Poželjno gliceridi su izabrani iz grupe koju čine gliceridi srednjih ili dugih lanaca, kaprilokaproil makrogolgliceridi, i njihove mešavine.
[0057] Poželjni gliceridi lanca srednje dužine uključuju, ali bez ograničenja na, monogliceride lanca srednje dužine, digliceride lanca srednje dužine, kaprilne/kaprinski triglicerid, glicerilmonolaurat, glicerilmonostearat, kaprilne/kaprinske gliceride, glicerilmonokaprilat, glicerilmonodikaprilat, kaprilne/kaprinski linolni triglicerid, i kaprilne/kaprinski/sukcinski triglicerid.
[0058] Monogliceridi koji imaju nisku tačku topljenja su poželjni za pravljenje formulacije. Poželjni monogliceridi uključuju ali bez ograničenja na, glicerilmonostearat, glicerilmonopalmitat, glicerilmonooleat, glicerilmonokaprilat, glicerilmonokaprat, glicerilmonolaurat, itd., poželjno glicerolmonostearat (GMS). GMS predstavlja prirodni emulgator. Rastvorljiv je u ulju, ali je slabo rastvorljiv u vodi. GMS ima HLB vrednost od 3.8. Lipofilinski emulgator može da bude prisutan u količini u opsegu od oko 10 mas.% do oko 40 mas.%, ili oko 20 mas.% do oko 25 mas.%, na primer. Drugi primeri uključuju oko 20 mas.%, oko 21 mas.%, oko 22 mas.%, oko 23 mas.%, oko 24 mas.%, i oko 25 mas.%.
[0059] Primeri prikladnih sredstava za pojačavanje apsorpcije uključuju, ali bez ograničenja na, kaprilokaproil makrogolgliceride kao što su polietilen glikozilisani gliceridi, takođe poznati kao poliglikolizovanih gliceridi ili PEGilisani gliceridi. PEGilisani gliceridi koji mogu da se koriste u kompoziciji uključuju, ali bez ograničenja na, mešavine monoglicerida, diglicerida, i triglicerida i monoestre i diestre polietilenglikola, polietilenglikozilisane badem gliceride, polietilen glikozilisane kukuruzne gliceride, i polietilen glikozilisani kaprilne/kaprinski triglicerid. Sredstvo za pojačavanje apsorpcije može da ima vrednost HLB od 13 do 18, ili od 13 do 15.
[0060] Jedno poželjno sredstvo za pojačavanje apsorpcije je poznato pod trgovinskim nazivom GELUCIRE (Gattefosse Corporation, Paramus, New Jersey, USA). GELUCIRE je dobro poznati ekscipijens koji predstavlja porodicu estara glicerola masnih kiselina i PEG estara, takođe poznatih kao poliglikolizovani gliceridi. GELUCIRE se koristi u raznim primenama uključujući pripremanje farmaceutske kompozicije sa produženim oslobađanjem. GELUCIRE jedinjenja su inertni, polučvrsti voštani materijali koji su amfifilni i dostupni su sa različitim fizičkim karakteristikama kao što je tačka topljenja, HLB, i rastvorljivosti u različitim rastvaračima. Po prirodi su aktivni na površini i disperguju se ili se rastvaraju u vodenim podlogama formirajući miscele, mikroskopske globule ili vezikule. Identifikuju ih njihova tačka topljenja/HLB vrednost. Tačka topljenja je izražena u stepenima celzijusa. Jedna ili mešavina različitih kvaliteta GELUCIRE ekscipijensa može biti odabrana kako bi se postigla željena tačka topljenja i/ili HLB vrednost. Poželjna GELUCIRE kompozicija je GELUCIRE 44/14, mešavina lauroilmakrogolglicerida i lauroilpolioksilglicerida koja ima tačku topljenja od 44 °C i HLB od 14. Sredstvo
1
za pojačavanje apsorpcije može da bude prisutno u količini od oko 5 mas.% do oko 20 mas.%, ili oko 8 mas.% do oko 15 mas.%, na primer. Drugi primeri uključuju oko 8 mas.%, oko 9 mas.%, oko 10 mas.%, oko 11, mas.% oko 12 mas.%, oko 13 mas.%, oko 14 mas.%, i oko 15 mas.%.
[0061] Niske tačke topljenja voštane matrice obezbeđuju sredstva inkorporisanja farmaceutski aktivnih sastojaka, uključujući jedinjenje vitamina D koje obuhvata 25-D2, 25-D3, ili oba, na temperaturama od oko 0 °C do oko 50 °C iznad tačke topljenja voštane matrice a zatim punjenje rastopa (rastvora i/ili disperzije) u odgovarajuće kapsule. Kapsule mogu biti bilo koje vrste koja je kompatibilna sa temperaturom punjenja rastopa, uključujući meke ili tvrde želatinaste kapsule, i životinjske ili biljne želatinaste kapsule. Rastop se stvrdnjava unutar kapsula nakon hlađenja do sobne temperature.
[0062] U jednom načinu ostvarivanja, stabilizovana formulacija može dalje da obuhvata uljani nosilac za 25-hidroksivitamin D2i/ili 25-hidroksivitamin D3. Može da se koristi bilo koje farmaceutski prihvatljivo ulje. Primeri uključuju životinjska (npr., riblje), biljna (npr., sojino), i mineralna ulja. To ulje poželjno brzo rastvara jedinjenja 25-hidroksivitamina D koje se koristi. Poželjno uljani nosioci uključuju ulja koja ne mogu da se vare, kao što su mineralna ulja, određenije tečne parafine, i skvalen. Uljani nosilac može da bude prisutan u koncentraciji u opsegu oko 10 mas.% do oko 50 mas.% formulacije, ili oko 15 mas.% do oko 45 mas.%, ili oko 20 mas.% do oko 40 mas.%, ili oko 30 mas.% do oko 40 mas.%, na primer. U jednom načinu ostvarivanja, prigodan tečni parafin može da bude okarakterisan jednim ili više sledećih parametara: specifična ravnoteža oko 0.88 do 0.89; kinematička viskoznost (40 °C) oko 64 cSt do oko 70 cSt; molekulska masa 424; % parafinski ugljeni hidrati oko 59; i temperatura mržnjenja-24 °C. Odnos između voštane matrice i uljanog nosioca može da bude optimizovan kako bi se postigla željena brzina oslobađanja jedinjenja vitamina D. Samim tim, ukoliko se koristi teža uljana komponenta, mogu se koristiti manje voštane matrice, i ukoliko se koristi lakša uljana komponenta, onda se mogu koristiti relativno više voštane matrice.
[0063] Stabilizovane kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem prema ovom pronalasku su dizajnirane tako da sadrže koncentracije 25-hidroksivitamina D2i/ili 25- hidroksivitamin D3od 1 do 1000 µg po jediničnoj dozi, na primer, i pripremaju se tako da utiču na kontrolisano ili suštinski konstantno oslobađanje 25-hidroksivitamina D2/25- hidroksivitamina D<3>, opciono u ileum gastrointestinalnog trakta, ljudi ili životinja tokom produženog vremenskog perioda. Primerne doze uključuju 1 µg do 1000 µg po jediničnoj dozi, 1 µg do 600 µg, 1 µg do 400 µg, 1 µg do 200 µg, 1 µg do 100 µg, 5 µg do 90 µg, 30 µg do 80 µg, 20 µg do 60 µg, 30 µg do 60 µg, 35 µg do 50 µg, 5 µg do 50 µg, i 10 µg do 25 µg, na primer 20 µg, 25 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 70 µg, 80 µg, 90 µg, i 100 µg.
[0064] U jednoj poželjnoj klasi načina ostvarivanja, formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem oslobađa najmanje 70%, poželjnije najmanje 80% jedinjenja vitamina D tokom prva 24 sata nakon doziranja.
[0065] Poželjno, 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3ili njihove kombinacije zajedno sa drugim terapeutskim sredstvima mogu da se daju, npr. oralno, prema gore opisanim načinima
1
ostvarivanja u doznim količinama od 1 do 100 µg dnevno, na primer. U jednom načinu ostvarivanja, ta doza će biti izabrana kako bi se obezbedio prosečan rast 25-hidroksivitamina D<3>u serumu od oko 1 do 3 ng/ml u doznom intervalu.
[0066] U načinima ostvarivanja, ovde opisane formulacije mogu da se daju da bi se podigli i poželjno održavali nivoi 1,25-dihidroksivitamina D u krvi na 25 µg/mL, 30 µg/mL, ili više, npr.25-65 µg/mL za produženi period, na primer najmanje jedan mesec, najmanje tri meseca, najmanje šest meseci, ili duže.
[0067] U jednom načinu ostvarivanja, ovde opisane formulacije mogu da se daju pacijentima da bi se snizili ili održavali sniženi nivoi hormona paratiroidne žlezde u serumu, poželjno u količini koja snižava PTH nivoe za najmanje 30%, ili alternativno količini koja je potrebna da se snize nivoi PTH u serumu do ciljanog opsega od PTH do ciljanog opsega za CKD fazu (npr., za fazu 3 je 35-70 µg/mL (što je ekvivalentno 3.85- pmol/L), za fazu 4 je 70-110 µg/mL (što je ekvivalentno 7.7-12.1 pmol/L), i za fazu 5 je 150-300 µg/mL (što je ekvivalentno 16.5-33.0 pmol/L) (definisano u K/DOQI Guideline No.1)).
[0068] U drugom načinu ostvarivanja, formulacije prema ovom otkrivanju mogu da se daju pacijentu koji pati od hiperparatiroidizma sekundarnog do hronične bolesti bubrega (npr., faza 3 ili 4, ili faza 3, 4 ili 5) da bi se snizio nivo PTH u serumu.
[0069] Kako je gore napomenuto, u četvrtom aspektu pronalazak koji se štiti obezbeđuje formulaciju ili stabilizovani dozni oblik sa produženim oslobađanjem za upotrebu u postupku lečenja, kako je definisano u zahtevu 12. Ovde opisane doze su u razmatranju za bilo koji od ovde opisanih terapeutskih postupaka. Trebalbi bi prihvatiti da će stvarna poželjna količina jedinjenja vitamina D u specifičnom slučaju varirati u zavisnosti od određenih formulisanih kompozicija, načina primene, i određenih kompleta koji se koriste. Doze mogu da budu određene upotrebom konvencionalnih razmatranja npr., uobičajenim poređenjem različite aktivnosti hormona i poznatog sredstva, npr. po odgovarajućem konvencionalnom farmakološkom protokolu.
[0070] Specifične doze za svakog određenog pacijenta mogu da zavise od široke lepeze faktora, na primer, od uzrasta, telesne mase, opšteg zdravstvenog stanja, pola, ishrane, vremena i načina primene, brzine izlučivanja, i lekova koji se koriste u kombinaciji i ozbiljnosti određenog poremećaja zbog kojeg se terapija daje.
[0071] Pacijenti kojima je potrebna suplementacija vitaminom D uključuju zdrave subjekte i subjekte kod kojih postoji rizik od insuficijencije ili nedostatka vitamina D, na primer, subjekte sa fazom 1, 2, 3, 4 ili 5 CKD; malu decu, decu i odrasle koji ne piju mleko obogaćeno vitaminom D (npr. subjekte koji su netolerantni na laktozu, subjekte koji su alergični na mleko, vegetarijance koji ne konzumiraju mleko, i odojčad); subjekte sa rahitisom; subjekte tamne kože (npr., u U.S., nedostatak vitamina D je bio prisutan kod 42% Afroamerikanki između 15 i 49 godina u poređenju sa 4% belkinja); stare (koji imaju smanjenu mogućnost da sintetišu vitamin D i takođe su skloniji da ostaju u zatvorenom prostoru); odrasle osobe koje su smeštene po institucijama (za koje je verovatnije da ostaju u zatvorenom
1
prostoru, uključujući subjekte sa Alchajmerovom bolešću ili mentalno obolele); subjekte koji prekrivaju sve izložene delove kože (kao što su pripadnici određenih religija ili kultura); subjekte koji uvek koriste kreme za sunčanje (npr., primena kreme za sunčanje sa zaštitnim faktorom (SPF) 8 smanjuje proizvodnju vitamina D za 95%, a veće SPF vrednosti mogu dalje da smanjuju vitamin D); subjekte sa sindromima loše apsorpcije masti (uključujući ali bez ograničenja na cističnu fibrozu, holestatičnu bolest jetre, druge bolesti jetre, bolest žuča, nedostatak enzima pankreasa, Kronova bolest, zapaljenska bolest creva, tropska bolest ili celijačna bolest, ili hirurško uklanjanje dela i celog želuca i/ili creva); subjekte sa zapaljenskom bolešću creva; subjekte sa Kronovom bolešću; subjekte koji su imali male rezove na crevu; subjekte sa bolešću desnih; subjekte koji uzimaju lekove koji povećavaju katabolizam vitamina D, uključujući fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital, karbamazepin, i rifampin; subjekte koji uzimaju lekove koji smanjuju apsorpciju vitamina D, uključujući holestiramin, kolestipol, orlistat, mineralno ulje, i masne supstituente; subjekte koji uzimaju lekove koji sprečavaju aktivaciju vitamina D, uključujući ketokonazol; subjekte koji uzimaju lekove koji smanjuju apsropciju kalcijuma, uključujući kortikosteroide; subjekte koji su gojazni (vitamin D deponovan u telesnim zalihama masnoća je manje biodostupan); subjekte sa osteoporozom; pacijente koji imaju nisku gustinu minerala u kostima i osteoporozu; i/ili žene u postmenopauzi.
Prema izveštaju Medicinskog instituta o referentnim unosima vitamina D putem ishrane, podaci o konzumiranju hrane ukazuju da su srednji unosi vitamina D i za mlađe i za starije žene ispod trenutnih preporuka; podaci ukazuju da više od 50% mlađih i starijih žena ne unose preporučene količine vitamina D.
[0072] Iz ovih postupaka je opciono isključeno terapeutsko lečenje subjekata koji pate od renalne osteodistrofije (uključujući osteomalaciju i osteitis cističnu fibrozu).
[0073] U drugim načinima ostvarivanja, kompozicije i postupci ovog otkrivanja su korisni za profilaktičko ili terapeutsko lečenje bolesti koje reaguje na vitamin D, tj., bolesti gde vitamin D, 25-hidroksivitamin D ili aktivni vitamin D (npr., 1,25-dihidroksivitamin D) sprečava nastanak ili progresiju bolesti, ili smanjuje znake i simptome bolesti. Takve bolesti koje reaguje na vitamin D uključuju kancer (npr., dojke, pluća, kože, melanom, debelog creva, kolorektalni, rektalni, prostate i kancer kostiju). Primećeno je da 1,25-dihidroksivitamin D izaziva ćelijsku diferencijaciju i/ili inhibira ćelijsku proliferaciju in vitro za dobar deo ćelija. Bolesti koje reaguju na vitamin D takođe uključuju autoimune bolesti, na primer, dijabetes tip I, multipla sklerozu, reumatoidni artritis, polimiozitis, dermatomiozitis, sklerodermu, fibrozu, Gravesovu bolest, Hašimotovu bolest, akutno ili hronično odbacivanje transplantata, akutnu ili hroničnu bolest kalem protiv domaćina, zapaljensku bolest creva, Kronovu bolest, sistemski lupus eritematozis, Sjorgenov sindrom, ekcem i psorijazu, dermatitis, uključujući atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, alergijski dermatitis i/ili hronični dermatitis. Bolesti koje reaguju na vitamin D takođe uključuju druge zapaljenske bolesti, na primer, astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, bolest policističnih bubrega, sindrom policističnih jajnika,
1
pankreatitis, nefretis, hepatitis, i/ili infekcija. Prijavljeno je da bolesti koje reaguju na vitamin D uključuju hipertenziju i kardiovaskularne bolesti. Stoga, bi formulaciju ili dozni oblik za upotrebu u postupku lečenja prema ovom pronalasku trebalo imati u vidu za profilaktičko ili terapeutsko lečenje subjekata kod kojih postoji rizik od kardiovaskularnih bolesti, na primer, subjekata sa aterosklerozom, arteriosklerozom, koronarnom arterijskom bolešću, cerebrovaskularnom bolešću, perifernom vaskularnom bolešću, infarktom miokarda, ishemijom miokarda, cerebralnom ishemijom, moždanim udarom, kongestivnom srčanom insuficijencijom, kardiomiopatijom, gojaznošću ili drugim masenim poremećajima, poremećajima lipida (npr. hiperlipidemija, dislipidemija uključujući pridruženu dijabetičnu dislipidemiju i mešanu dislipidemiju hipoalfalipoproteinemiju, hipertrigliceridiemiju, hiperholesterolemiju, i nizak HDL (lipoprotein visoke gustine)), metaboličkim poremećajima (npr. metabolički sindrom, dijabetes melitus tip II, dijabetes melitus tip I, hiperinsulinemija, oštećena tolerancija na glukozu, insulinska rezistentnost, dijabetička komplikacija uključujući neuropatiju, nefropatiju, retinopatiju, čir dijabetskog stopala i katarakte), i/ili trombozom.
[0074] Bolesti koje imaju koristi od modulacije pri ovim nivoima jedinjenja vitamina D, uključuju, ali bez ograničenja na: (i) kod paratiroidne žlezde— hipoparatiroidizam, pseudohipoparatiroidizam, sekundarni hiperparatiroidizam; (ii) kod pankreasa—dijabetes; (iii) kod tiroidne žlezde—medularni karcinom; (iv) na koži—psorijaza; zarastanje rana; (v) u plućima— sarkoidoza i tuberkuloza; (vi) u bubrezima—hronična bolest bubrega, hipofosfatemski VDRR, vitamin D-zavisni rahitis; (vii) na kostima—antikonvulzivno lečenje, fibrogeneza imperfecta ossium, osteitis cistična fibroza, osteomalacija, osteoporoza, osteopenija, osteoskleroza, renalna osteoditrofija, rahitis; (viii) u crevima-antagonizam glukokortikoida, idiopatska hiperkalcemija, sindrom loše apsorpcije, steatoreja, tropska bolest; i (ix) autoimune poremećaje.
[0075] U načinima ostvarivanja ovog pronalaska, bolest koja ima koristi od modulisanja nivoa jedinjenja vitamina D je izabrana iz grupe koju čine kancer, dermatološki poremećaji (na primer, psorijaza), poremećaji paratiroidne žlezde (na primer, hiperparatiroidizam i sekundarni hiperparatiroidizam), poremećaji kostiju (na primer, osteoporoza) i autoimuni poremećaji.
[0076] Formulacija može da bude pripremljena postupcima koji su dobro poznati jednom stručnjaku. Na primer, komponente matrice (npr. vosak i uljani nosilac) mogu biti otopljene, ukoliko je neophodno, da bi se obezbedila protočna tečnost i samim tim se olakšalo dobijanje homogene mešavine. Aktivni sastojak (koji obuhvata 25-hidroksivitamin D2i/ili 25- hidroksivitamin D3) se dodaje nosaču tečnosti, na primer rastvoren u alkoholu kao što je bezvodni etanol, i sastojci se pomešaju da bi se dobila homogena mešavina. U jednom načinu ostvarivanja, stabilizator može da se doda nakon što su sve komponente matrice (npr., voskovi i ulja) izmešane i pre kombinacije sa aktivnim sastojkom. Mešavina može biti ohlađena i može da se čuva pre kasnije podele na jedinične dozne oblike, kao što su napunjene želatinaste kapsule.
2
[0077] U jednom postupku, porcija uljanog nosioca, sredstvo za kontrolisano oslobađanje, i emulgator su zagrejani do relativno visoke temperature (npr., 65 °C) i mešani pre dodavanja sredstva za pojačavanje apsorpcije, posle čega je usledilo dodatno mešanje dok mešavina nije postala homogena, zatim hlađenje do neposredno povišene temperature (npr., 50 °C do 55 °C). U odvojenom sudu, konzervans antioksidans i preostali deo uljanog nosioca su pomešani i zagrejani do neposredno povišene temperature (npr., 50 °C), zatim kombinovani i izmešani sa voštanom mešavinom dok nije dobijen homogeni rastvor. Sledeće, dodat je stabilizator, uz mešanje. Sledeće, rastvor jedinjenja(a) vitamina D u alkoholu je kombinovan sa homogenim voštanim rastvorom, mešan dok nije dobijen homogeni rastvor, poželjno napunjen u kapsule, a zatim ohlađen do sobne temperature. U poželjnom postupku, porcija uljanog nosioca, sredstvo za kontrolisano oslobađanje, i emulgator su zagrejani na temperaturi od 55 °C do 60 °C i mešani pre dodavanja sredstva za pojačavanje apsorpcije, nakon čega je usledilo dodatno mešanje dok nije postignuta homogenost. U odvojenom sudu, konzervans antioksidans, preostali deo uljanog nosioca, i stabilizator su pomešani i zagrejani do temperature od 55 °C do 60 °C, zatim kombinovani i mešani sa voštanom mešavinom sve dok nije dobijen homogeni rastvor. Sledeće, rastvor jedinjenja vitamina D u alkoholu je kombinovan sa homogenim voštanim rastvorom, mešan dok nije dobijen homogeni rastvor, poželjno napunjen u kapsule, a zatim ohlađen do sobne temperature.
[0078] Formulacija se poželjno stavlja u kapsule pre davanja pacijentu kojem je lečenje potrebno. Takve kapsule mogu biti čvrste ili meke, a meke kapsule su posebno u razmatranju. Formulacija može biti napunjena u želatinaste kapsule upotrebom standardne mašinerije za punjenje kapsula, kao što je otapanje formulacije i punjenje ubrizgavanjem u opne mekih kapsula. Primeri opni mekih kapsula uključuju VEGICAPS i OPTISHELL tehnologije (Catalent, Somerset, NJ, USA). Alternativno, formulacija može biti napravljena kao jedinični dozni oblik primenom bilo kog drugog prigodnog postupka, na primer da bi se dobile tablete, kesice, dražeje, supozitorije, ili njima slične.
[0079] Formulacije pronalaska za koji se traži zaštita su za oralno davanje. Samim tim je formulacija pripremljena za, i može da se daje, oralnom isporukom.
[0080] Formulacija i postupci upotrebe i pravljenja ovog otkrivanja se uzimaju u obzir tako da uključuju načine ostvarivanja uključujući bilo koju kombinaciju jednog ili više dodatnih
opcionih elemenata, karakteristika, i faza opisanih dalje ispod, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0081] U jednom načinu ostvarivanja, formulacija dalje uključuje konzervans, kao što je antioksidans. Butilisani hidroksitoluen (BHT) je poželjan.
[0082] U drugom načinu ostvarivanja, jedinjenje vitamina D se daje u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava.
[0083] Ukoliko se jedinjenje vitamina D daje u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava, pri čemu će udeli svakog od jedinjenja u kombinaciji koja se daje zavisiti od određenog stanja bolesti koja je u pitanju. Na primer, može se izabrati davanje 25-hidroksivitamina D2i/ili 25-hidroksivitamina D3sa jednom ili više kalcijumovih soli (kalcijum u obliku dodatka ishrani ili dijetetsko fosfatno sredstvo za vezivanje), bisphosphonatima, kalcimimeticima, nikotinskom kiselinom, železom, fosfatnim sredstvima za vezivanje, holekalciferolom, ergokalciferolom, aktivnim sterolima vitamina, glicemijskim i sredstvima za kontrolisanje hipertenzije, raznim antineoplastičnim sredstavima i inhibitorima CYP24 i drugim enzimima citohroma P450 koji mogu da degradiraju sredstva vitamina D. U praksi, veće doze jedinjenja se koriste tamo gde je terapeutsko lečenje stanja bolesti željeni kraj, dok se niže doze generalno koriste u profilaktičke svrhe, pri čemu se podrazumeva da će određena doza koja se daje u bilo kom datom slučaju biti podešena prema specifičnim jedinjenjima koja se daju, bolesti koja se leči, stanju subjekta i drugim relevantnim medicinskim činjenicama koje mogu da modifikuju aktivnost leka ili odgovor subjekta, što je dobro poznato stručnjacima.
[0084] Kako je gore opisano, formulacija se poželjno puni u želatinsate kapsule, ali takođe može da se daje u čistom obliku, ili sa jednim ili više spoljnih slojeva obloge, kao što je enterična obloga. Takođe je u razmatranju i presovanje formulacije u tablete, i u takvim slučajevima, može da bude uključen jedan ili više ekscipijenasa za tabletiranje.
[0085] U ovde opisanim kompozicijama i postupcima, poželjne faze, poželjne komponente, njihovi poželjni kompozicioni opsezi, i poželjne kompozicije gore navedenog, mogu da budu izabrani od raznih ovde datih specifičnih primera. Na primer, poželjna formulacija uključuje 25-hidroksivitamin D (npr., oko 30 µg, oko 60 µg, ili oko 90 µg 25-hidroksivitamina D<3>), oko 2 mas.% (npr., 2.32 mas.%) bezvodnog etanola, oko 10 mas.% (npr., 9.75 mas.%) GELUCIRE 44/14, oko 20 mas.% (npr., 20.00 mas.%) čvrstog parafina, oko 23 mas.% (npr., 22.55 mas.%) GMS, oko 35 mas.% (npr., 35.36 mas.%) tečnog parafina ili mineralnog ulja, oko 10 mas.% HPMC, i opciono malu količinu konzervansa (npr., 0.02 mas.% BHT). Varijacija ove formulacije će obuhvatati oko 15% (npr., 15.29 mas.%) HPMC i oko 30 mas.% (npr., 29.88 mas.%) tečnog parafina ili mineralnog ulja.
PRIMERI
[0086] Sledeći primeri ilustruju specifične formulacije i postupke za pripremu. Primeri su dati kao ilustracija i nisu predviđeni da ograniče obim pronalaska.
[0087] In vitro ispitivanje otpuštanja u primerima je izvedeno upotrebom USP uređaja 2 (postupak sa lopaticama) kako je opisano u USP 29- NF 24, general chapter <711> Dissolution, upotrebom podloge za otpuštanje opisane dole ispod. Generalno, postupak se nastavlja u skladu sa fazama koje slede. Pomenuta zapremina podloge za otpuštanje (±1%) se stavi u sud posebnog uređaja, uređaj se sklopi, podloga za otpuštanje se ekvilibriše na 37 ± 0.5°, i ukloni se termometar. Dozne jedinice se stave u uređaj, pri čemu se vodi računa da se uklone vazdušasti mehurići sa površine doznih jedinica, uređaj se odmah pokrene pri određenoj brzini. U svakom od pomenutih vremenskih intervala, povuku se uzorci iz sredine zone između površine podloge za otpuštanje i vrha rotirajuće lopatice, ne manji od 1 cm sa zida suda. Zamene se alikvoti koji su povučeni radi analize sa istim zapreminama sveže podloge za otpuštanje na 37° ili. Sud se drži pokriven tokom trajanja ispitivanja, i verifikuje se temperatura mešavine u ispitivanju u odgovarajućim vremenskim intervalima. Uradi se analiza upotrebom odgovarajućeg postupka ipistivanja, u ovom slučaju, ultra-brze tečne hromatografije (UPLC).
[0088] Šest kapsula od svake formulacije je ispitivano po vremenskoj tački. Podloga za otpušanje je bila podloga za otpušanje 0.05 M pH 6.8 fosfatnog pufera/1% natrijumdodekilsulfa na 37 ± 0.5 °C, a uređaj je radio na 100 rotacija po minutu. Uzorci su uzimani na 2, 4, 6, 8, i 12 sati, i sadržaj 25-hidroksivitamina D svakog uzorka je određen upotrebom UPLC.
Primer 1 - In vitro otpuštanje nestabilizovanih formulacija sa produženim oslobađanjem 25-hidroksivitamina D
[0089] Ispitano je otpuštanje formulacije napravljene od mešavine 90 µg 25-hidroksivitamina D3, 19.98 mas.% čvrstog parafina, 37.85 mas.% GMS, 9.76 mas.% GELUCIRE 44/14, 2.36 mas.% bezvodnog etanola, 29.88 mas.% tečnog parafina, i 0.02 mas.% BHT (uporedna formulacija 1).
Formulacija nije obuhvatala celulozno jedinjenje. Srednja količina otpuštenog 25- hidroksivitamina D3, računata kao srednji procenat nominalnog leka koji se uvodi po doznom obliku (srednji % deklarisanog sadržaja, % LC) na T=0 i nakon kontrolisanog čuvanja formulacije na 5 °C i ambijentalnoj vlažnosti do 12 meseci, je prikazana u tabeli dole ispod. Određeno je da su uzorci čuvani tokom perioda od 3 meseca na temperaturi u opsegu od 15 °C do 30 °C i ambijentalnoj vlažnosti, pre ispitivanja. Samim tim, uzorak koji bi trebalo da predstavlja nulto vreme je obeležen kao T=0P(pseudo nulto vreme), i trebalo bi da se tumači tako da su nominalni uzorci starosti od 1 meseca, 3 meseca, 6 meseci, 9 meseci, i 12 meseci takođe prošli 3-mesečni period starenja koji je upravo opisan. Da bi se dobila tačnija osnovna linija, sveža šarža iste vrste uzoraka je pripremljena i ispitana bez bilo kakvog starenja; ovi podaci su obeleženi kao T=0fkako bi se označili sveži uzorci.
Koeficijent varijacije (%CV) je takođe prijavljen. Promena procenta u odnosu na početnu količinu 25- hidroksivitamina D3otpuštenog za T=0Pi T=0flotove je redom dat u zagradama i dvostrukim zagradama.
2
[0090] Ispitano je otpuštanje uporedne formulacije 1 nakon čuvanja na 25 °C i 60% relativne vlažnosti od 0 do 12 meseci. Rezultati su dati u tabeli ispod.
[0091] Ispitano je otpuštanje uporedne formulacije 1 nakon čuva [n 6j5a n ]]a 40 °C i 75% relativne vlažnosti za 0, 1,3, i 6 meseci. Rezultati su prikazani u tabeli ispod.
2
Bez namere za vezivanjem za bilo koju određenu teoriju, veruje se da do povećanja opsega otpuštanja nakon čuvanja na 40 °C u poređenju sa pseudo T=0 vrednostima dolazi usled kombinacije gore opisanog efekta starenja na pseudo T=0 uzorke, i promene faze koja zavisi od temperature prilikom čuvanja na 40 °C.
[0092] Sazreo proizvod prema uporednoj formulaciji 1 je stvrdnut a zatim podvrgnut ispitivanju otpuštanja. Stvrdnjavanje se sastoji od primene toplotnog tretmana i pokazalo se da stabilizuje farmaceutske formulacije (videti, npr., U.S. Patent No.6,645,527). Uporedna formulacija 1 (sazreli uzorci) je zagrevana na 40 °C tokom 72 sata radi stvrdnjavanja, a zatim je čuvana na sobnoj temperaturi tokom 8 nedelja. Oslobađanje 25-hidroksivitamina D3iz stvrdnute formulacije je ispitivano nakon čuvanja od 0, 2, 4, i 8 nedelja na sobnoj temperaturi. Rezultati su prikazani u tabeli ispod.
2
Primer 2 - In Vitro otpuštanje stabilizovane formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem 25-hidroksivitamina D
[0093] Otpuštanje formulacije sa produženim oslobađanjem koja obuhvata 90 µg 25-hidroksivitamina D3, 19.88 mas.% čvrstog parafina, 15.29 mas.% hidroksipropilmetilceluloze, 22.55 mas.% GMS, 9.76 mas.% GELUCIRE 44/14, 2.36 mas.% bezvodnog etanola, 29.88 mas.% tečnog parafina, a 0.02 mas.% BHT (primer formulacije A) je ispitano nakon 0 do 11 nedelja čuvanja na sobnoj temperaturi. Rezultati su prikazani u tabeli ispod.
[0094] Otpuštanje formulacije sa produženim oslobađanjem koja obuhvata 90 µg 25-hidroksivitamina D3, 19.88 mas.% čvrstog parafina, 10.00 mas.% hidroksilpropil metilceluloze, 22.55 mas.% GMS, 9.76 mas.% GELUCIRE 44/14, 2.36 mas.% bezvodnog etanola, 35.17 mas.% tečnog parafina, i 0.02 mas.% BHT (primer formulacije B) je ispitano nakon 0 do 26 nedelja čuvanja na sobnoj temperaturi. Rezultati su prikazani u tabeli ispod.
2
Primer formulacije B pokazuje suštinski stabilan profil otpuštanja nakon čuvanja od najmanje 26 nedelja na sobnoj temperaturi.
[0095] Stabilnost stabilizovanih formulacija koje obuhvataju 30 µg (primer formulacije C), 60 µg (primer formulacije D), ili 90 µg (primer formulacije E) 25-hidroksivitamina D3je ispitana u uslovima čuvanja od 25 °C i 60% relativne vlažnosti i 40 °C i 75% relativne vlažnosti. Kompozicije primera formulacija C do E su prikazane u tabeli ispod:
Formulacije su pokazale suštinski stabilne profile otpuštanja nakon čuvanja u uslovima na 25 °C i 60% relativne vlažnosti najmanje 24 meseca (Fig.1). Rezultati otpuštanja (%LC i %CV) su prikazani u tabeli ispod.
2
Oslobađanje nakon čuvanja na 25 °C/ 60% relativne vlažnosti
* 4 replikata umesto 6
[0096] Promena procenta između količine 25 -hidroksivitamina D3oslobođenog nakon starenja u poređenju sa početnom otpuštenom količinom je prikazan u tabeli ispod.
2
[0097] Primeri formulacija C do E su takođe pokazali suštinski stabilne profile otpuštanja nakon čuvanja na 40 °C i 75% RV najmanje 6 meseci (Fig.2). Rezultati otpuštanja su prikazani u tabeli ispod.
[0098] Promena procenta između količine 25-hidroksivitamina D3oslobođenog nakon izloženosti uslovima čuvanja u poređenju sa početnom otpuštenom količinom je prikazan u tabeli ispod.
1
[0099] Stabilnost uporedne formulacije 1, koja ne sadrži celulozno jedinjenje, i primer formulacije E koja obuhvata hidroksilpropilmetilcelulozu je procenjena nakon čuvanja 12 meseci na 25 °C i 60% relativne vlažnosti (Fig.3). Rezultati otpuštanja su prikazani u tabeli ispod.
[0100] Promena procenta između otpuštene količine 25-hidroksivitamina D3nakon izloženosti uslovima čuvanja u poređenju sa početnom otpuštenom količinom je prikazana u tabeli ispod.
2
Primer 3: In vivo rezultati za nestabilizovane i stabilizovane formulacije sa
kontrolisanim oslobađanjem
[0101] In vivo ispitivanja su izvedene da bi se procenila klinička farmakokinetika nestabilizovanih i stabilizovanih formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem 25-hidroksivitamina D3kod humanih subjekata. U ispitivanju A, 28 subjekata sa fazom 3 ili fazom 4 CKD, sekundarnim hiperparatiroidizmom (faza 3: 70-1000 µg/mL iPTH; faza 4: 110-1000 µg/mL iPTH), i insuficijencijom vitamina D (ukupna količina 25-hidroksivitamina D osnovne linije u serumu od 15 ng/mL do 29 ng/mL) su primali pojedinačnu oralnu dozu kapsule sa kontrolisanim oslobađanjem koja obuhvata 450 µg ili 900 µg 25-hidroksivitamina D3, 20.00 mas.% čvrstog parafina, 37.85 mas.% GMS, 9.75 mas.% GELUCIRE 44/14, 2.32 mas.% bezvodnog etanola, 30.06 mas.% mineralnog ulja, i 0.02 mas.% BHT (uporedna formulacija 3) ili pojedinačne intravenske doze od 448 µg 25-hidroksivitamina D3u rastvoru etanola. Nijedna od formulacija nije obuhvatala celulozno jedinjenje.
[0102] Koncentracija 25-hidroksivitamina D3u serumu se postepeno povećavala nakon davanja oralne doze. Povećanje 25-hidroksivitamina D3je bilo dozno proporcionalno i postignuta je približna srednja maksimalna vrednost primećena koncentracija u serumu (Cmaks) od 32 ng/mL nakon davanja kapsula od 900 µg. Vreme kada se javila Cmaks (Tmaks) je bilo približno 13 sati posle doze. Nasuprot tome, koncentracije 25-hidroksivitamina D3su porasle brzo nakon davanja i.v. doze.
Najviši nivoi u serumu su postignuti neposredno nakon davanja i.v. doze (Tmaks = 0.5 sati) i dostigli su približnu srednju vrednost Cmaks od 134 ng/mL. Bioraspoloživost oralnih doza je iznosila približno 6 do 11%. Terminalni poluživot (t1/2) 25-hidroksivitamina D3nakon davanja oralne doze je iznosio približno 12 do 22 dana. Nisu primećeni neželjeni efekti na kalcijum i fosfor u serumu, ili kalcijum u urinu u bilo kojoj grupi koja je lečena.
[0103] Srednja vredsnot ukupnog 1,25-dihidroksivitamina D u serumu je brzo rasla nakon davanja i.v. injekcije, pri čemu je rasla od osnovne linije pre lečenja za približno 13 pg/mL za 6 sati nakon davanja doze. Nasuprot tome, srednja vrednost ukupnog 1,25-dihidroksivitamina D u serumu je povećala dozu proporcionalno i postepeno za približno 7 pg/mL za 48 sati posle doze nakon davanja kapsule od 900 µg.
[0104] iPTH u serumu nije pokazao značajnu promenu tokom prvih 96 sati nakon davanja i.v. doze. Nasuprot tome, PTH u serumu je postepeno opadao nakon doziranja, pri čemu je postignuta maksimalna suspenzija od približno 20% od osnovne linije prethodnog lečenja za subjekte koji su primili kapsulu od 900 µg. Svi primećeni farmakokinetički parametri za sve grupe koje su lečene su prikazani u tabeli ispod.
450 µg po (N=9) 900 µg po (N=9) 448 µg iv (N=9) Parametar n (SD) n (SD) n (SD) srednja srednja srednja vrednost vrednost vrednost Medijana Medijana Medijana Opseg Opseg Opseg PK/PD pop lacija
4
[0106] U ispitivanju B, 20 zdravih subjekata sa srednjom osnovnom linijom 25-hidroksivitamina D u serumu od oko 24 ng/mL (opseg 11 ng/mL do 45 ng/mL) je primilo pojedinačnu oralnu dozu stabilizovane kapsule sa kontrolisanim oslobađanjem koja obuhvata 900 µg 25-hidroksivitamina D3, 20.00 mas.% čvrstog parafina, 10.00 mas.% HPMC, 22.55 mas.% GMS, 9.75 mas.% GELUCIRE 44/14, 2.32 mas.% bezvodnog etanola, 35.36 mas.% mineralnog ulja, i 0.02 mas.% BHT (primer formulacije F) ili pojedinačnu intravensku dozu od 448 µg 25-hidroksivitamina D3u rastvoru etanola.
[0107] Postepeni porast nivoa 25-hidroksivitamina D3je demonstriran produženim Tmaks nakon davanja stabilizovane oralne formulacije u poređenju sa i.v. dozom. Farmakokinetički profil nakon davanja stabilizovane oralne formulacije je pokazao postepeno povećanje nivoa koncentracija 25-hidroksivitamina D3, sa srednjim Tmaks od 28 sati, pri čemu su izbegavani brzi porasti u krvnim sudovima kod većine subjekata. Davanje i.v. doze je dovelo do brzog porasta koncentracije 25-hidroksivitamina D3kod svih subjekata. Izbegavanje brzog porasta nivoa 25-hidroksivitamina D3je bilo istaknuto obeleženom razlikom u primećenoj Cmaksmeđu lečenim grupama. Cmaks nakon oralne doze je bila 58 ng/mL, u poređenju sa Cmaks od 153 ng/mL nakon i.v. doze.
[0108] Izloženost 25-hidroksivitamina D3nakon davanja kapsule sa kontrolisanim oslobađanjem je bila približno dvostruko niža nego nakon i.v. doze bez obzira što je oralna doza bila približno dvostruko veća, što je dovelo do bioraspoloživosti od približno 25%. Vrednosti za t1/2, klirens (CL) i zapremina distribucije (Vd) su se pokazali da su slični među grupama koje se leče. Vrednosti za t1/2i CL su bile u skladu sa prijavljenom produženom eliminacijom 25-hidroksivitamina D3. Pored toga, Vd vrednosti su ukazivale da se 25- hidroksivitamin D3održavao u sistemskoj cirkulaciji, verovatno izuzetno vezan za DBP. Primećeni farmakokinetički parametri za sve lečene grupe su prikazani u tabeli ispod.
[0109] Farmakokinetički parametri podešeni u odnosu na osnovnu liniju za sve lečene grupe su
prikazani u tabeli ispod.
[0110] Ispitivanje je pokazalo da je stabilizovana formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem modifikovala brzinu apsropcije 25-hidroksivitamina D3, čime je dobijen postepeniji porast nivoa 25-hidroksivitamina D3pri čemu su se održavale karakteristike distribucije i eliminacije. Stabilizovana formulacija je pokazala poboljšane farmakokinetičke parametre, kao što je povećano Tmaks, AUC, i biodostupnost, u poređenju sa istom dozom nestabilizovane formulacije u ispitivanju A.
[0111] U ispitivanju C, 78 subjekata sa opsegom 3 CKD (eGFR 25-70 mL/min/1.73m<2>), SHPT (>70 µg/mL iPTH u plazmi) i nedostatkom vitamina D (ukupno 25-hidroksivitamina D u serumu u odnosu na osnovnu liniju od 10 ng/mL do 29 ng/mL) su primali dnevne oralne doze stabilizovanih formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem koje obuhvataju 30 µg, 60 µg, ili 90 µg 25-hidroksivitamina D3, 20.00 mas.% čvrstog parafina, 10.00 mas.% HPMC, 22.55 mas.% GMS, 9.75 mas.% GELUCIRE 44/14, 2.32 mas.% bezvodnog etanola, 35.36 mas.% mineralnog ulja, i 0.02 mas.% BHT (primer formulacija C, D, i E iz primera 2) ili placebo tokom 6 nedelja.
[0112] Srednje koncentracije u odnosu na osnovnu liniju 25-hidroksivitamina D3su se mogle porediti u lečenim grupama i bile su u opsegu od približno 16 do 20 ng/mL. Nakon lečenja 25-hidroksivitaminom D<3>, srednji nivoi 25-hidroksivitamina D<3>u serumu su postepeno porasli na dozno-proporcionalan način nakon ponovljenog dnevnog davanja 25-hidroksivitamina D3i počeli su da dolaze do stabilnog stanja za 6 nedelja (Fig.4). Srednje Cmaks vrednosti podešene u odnosu na osnovnu liniju su bile približno 28, 60 i 86 ng/mL za grupe kojima je davano 30 µg, 60 µg i 90 µg 25-hidroksivitamina D<3>, redom. Srednje vrednosti izloženosti 25-hidroksivitaminu D<3>, procenjene kao pozadina podešena u odnosu na AUC0-6 nedelja, su bile dozno proporcionalne u grupama koje su primale doze. Nakon posledenje doze, srednja vrednost nivoa 25-hidroksivitamina D3u serumu je polako opadala, ali je do kraja ispitivanja ostala iznad osnovne linije za sve grupe. Srednja vrednost t1/2je određena i iznosi približno između 25 do 50 dana.
Farmakokinetički parametri podešeni u odnosu na osnovnu liniju za 25-hidroksivitamin D3su prikazani u tabeli ispod.
[0113] Srednje koncentracije 1,25-dihidroksivitamina D u serumu u odnosu na osnovnu liniju su bile uporedive u svim lečenim grupama i postepeno su se povećavale, slično efektu na 25-hidroksivitamina D3u serumu. Srednje vrednosti ± SD Cmaks vrednosti podešene u odnosu na osnovnu liniju su bile više kod grupa koje su primale 60 µg i 90 µg (18.4 ± 6.24 i 19.9 ± 14.30 ng/mL, redom) u poređenju sa placebo i grupom koja je primala 30 µg (5.7 ± 6.35 i 6.4 ± 7.66 ng/mL, redom). Srednje izloženosti 1,25-dihidroksivitaminu D, procenjne kao AUC0-6 nedeljapodešene u odnosu na osnovnu liniju, su bile dozno proporcionalne u grupama koje su primale dozu 25-hidroksivitamina D3. Farmakokinetički parametri podešeni u odnosu na osnovnu liniju za 1,25-dihidroksivitamin D su dati u tabeli ispod.
4
[0114] Stabilizovane formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem 25-hidroksivitamina D3su povećale ukupne nivoe 25-hidroksivitamina D u serumu do >30 ng/mL kod značajno većeg broja subjekata u svim aktivnim grupama u poređenju sa placebom. Slično, stabilizovane formulacije su značajno smanjile srednju vrednost iPTH u plazmi od osnovne linije u svim grupama koje su primale doze u poređenju sa placebom.
[0115] Dnevno davanje 25-hidroksivitamina D3u stabilizovanoj formulaciji sa kontrolisanim oslobađanjem je povećalo srednju vrednost ukupnog 25-hidroksivitamina D u serumu proporcionalno datoj dozi. Najniža data doza (30 µg) je povećala ukupan 25-hidroksivitamin D u serumu na kraju lečenja za 15.6 ± 1.7 (SE) ng/mL od osnovne linije pre lečenja (21.7±1.8 ng/mL) a najveća doza (90 µg) je povećala ukupni 25-hidroksivitamin D u serumu za 61.1 ±6.1 ng/mL od 21.8±1.2 ng/mL. Nasuprot tome, smanjenje od 1.2 ± 0.7 ng/mL na kraju lečenja je primećeno u kombinovanim placebo grupama. Razlike između lečene i placebo grupe su bile značajne za sva tri ispitivana nivoa doza (p<0.0001). Srednja vrednost 25-hidroksivitamina D nivoa u serumu grupi koja je primala dozu od 30 µg na kraju lečenja je bila 37.3±1.8 ng/mL, (blago viša nego kod K/DOQI-naznačenog minimalnog adekvatnog nivoa od 30 ng/mL), čime se sugeriše da je 30 µg bila minimalna efektivna doza.
[0116] Procenat lečenih subjekata kod kojih su postignuti ukupni nivoi 25-hidroksivitamina D u serumu od >30 ng/mL na kraju lečenja je bio 92.3%, 100.0% i 100.0% ko dgrupa koje su primale doze od 30 µg, 60 µg i 90 µg u poređenju sa 0% u placebo grupi. Ove razlike u stopi odgovora između aktivnog lečenja i lečenja placebom su bile sve značajne (p<0.001).
[0117] Srednja vrednost iPTH u plazmi se snizila na kraju lečenja proporcionalno datoj dozi 25-hidroksivitamina D3. Najniža data doza (30 µg) je snizila iPTH za 20.2 ± 5.8 (SE) % u odnosu na osnovnu liniju od pre lečenja, a najveća doza (90 µg) je snizila iPTH za 35.9 ± 4.2%. Porast od 17.2 ± 7.8% je primećen na kraju lečenja u kombinovanim placebo grupama. Razlike među grupama koje primaju 25-hidroksivitamin D3i placebo su bile značajne za sva tri nivoa ispitivanih doza (p<0.005) i bile su povoljne u poređenju sa razlikama primećenim kod dužih lečenja u placebokontrolisanim ispitivanjima sa potentnijim i kalcemijskim hormonskim zamenskim terapijama vitaminom D (npr., dokserkalciferolom, parikalcitolom i kalcitriolom).
[0118] Procenti subjekta koji primaju 25-hidroksivitamin D3koji su postigli potvrđena smanjenja (tj.,dva uzastopna merenja) u iPTH od najmanje 20% ili 30% od osnovne linije pre lečenja na EOT su se povećali sa dozom od 60 µg. Slične stope odgovora su primećene kod grupa lečenih sa 60 i 90 µg, čime je sugerisano da nije primećena dalja korist u snižavanju iPTH u ovom ispitivanju za dozu od 90 µg. Stope odgovora za potvrđeno smanjenje od 20% u iPTH su bile 38.5%, 70.6% i 76.5% za grupe koje su primale doze od 30 µg, 60 µg i 90 µg redom, u poređenju sa 9.7% u kombinovanoj placebo grupi. Razlike u primećenim stopama odgovora za smanjenje od 20% su bile značajne samo za grupe koje su primale doze od 60 µg i 90 µg (p<0.005) a za smanjenje od 30% su bile značajne u sve tri grupe koje su primale doze (p<0.05). Ti podaci su išli u prilog zaključku da 30 µg 25-hidroksivitamina D3dnevno u stabilizovanoj formulaciji sa kontrolisanim oslobađanjem predstavlja minimalnu efektivnu dozu.
[0119] Stabilizovane formulacije 25-hidroksivitamina D3nisu imale klinički značajan efekat na korigovani kalcijum u albumin-korigovanom serumu, fosfor u serumu i izlučivanje kalcijuma putem urina. Nije bilo neželjenih dejstava na kalcijum u serumu ili fosfor u serumu ili kalcijum u urinu tokom perioda lečenja od 6 nedelja.
[0120] Farmakokinetičke analize su otkrile da su stabilizovane formulacije 25- hidroksivitamina D3povećale izloženost 25-hidroksivitamina D3tokom 6 nedelja (AUC i Cmaks) na dozno proporcionaln način među ove tri grupe bez razlike u t1/2. Nakon 6 nedelja davanja, tri lečene grupe nisu baš postigle stabilno stanje. Međutim, modelovanje stabilnog stanja je pokazalo da bi se stabilno stanje postiglo za 7-9 nedelja u svim grupama koje su primale doze.
[0121] Podaci iz ovog ispitivanja su jasno pokazali da su stabilizovane formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem 25-hidroksivitamina D3efektivne u povećanju ukupnog 25- hidroksivitamina D u serumu do minimalnog adekvatnog nivoa od 30 ng/mL i snižavanju iPTH u plazmi. Ispitivanje je takođe pokazalo da stabilizovane formulacije 25-hidroksivitamina D3nisu imale klinički značajan uticaj na kalcijum ili fosfor u serumu u ispitivanim dozama.
Primer 4: Farmakokinetički i farmakodinamički profil kalcifediola sa modifikovanim otpuštanjem kod CKD subjekata sa sekundarnim hiperparatiroidizmom i nedostatkom vitamina D
[0122] Multicentrična, randomizirana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana studija ponovljene doze, bezbednosti, efikasnosti i PK/PD stabilizovanih, kapsula 25-hidroksivitamina D3(kalcifediol, 25D3) je izvedena kod 2 kohorta subjekata. Muški i ženski subjekti uzrasta od 18 do 85 godina sa fazom 3 CKD (eGFR od 25-70 mL/min/1,73m ), insuficijencijom vitamina D (25- hidroksivitamin D u serumu >10 i <29 ng/mL), SHPT (iPTH u plazmi >70 µg/mL) i koji ne zahtevaju redovnu hemodijalizu, su izabrani za ovu studiju. Podobni subjekti u prvom kohortu su randomizirani u 3 grupe za lečenje u odnosu 1:1:1: 2 grupe su primale kapsule u dnevnoj oralnoj dozi od 60 ili 90 µg, redom, a 1 grupa je primala odgovarajuće placebo kapsule. Subjekti u kohortu 2 su randmoizirani u 2 grupe za lečenje u odnosu 1:1: 1 grupa je dnevno primala kapsule od 30 µg a druga je primala placebo. Subjekti u svakom kohortu su zavšili lečenje u trajanju od 6 nedelja i ušli su u period praćenja u trajanju od šest nedelja nakon lečenja, tokom kojeg su na nedeljnom nivou uzimani uzorci PK i PD. Kalcijum (Ca), fosfor (P), 25D3, ukupni 1,25-dihidroksivitamin D (1,25D) u serumu i iPTH u plazmi su praćeni svake nedelje tokom 6 nedelja lečenja i tokom 6 nedelja perioda praćenja nakon lečenja. ANCOVA modeli koji su ispitivani u vezi sa 25D3izloženošću sa izmenom od osnovne linije za 1,25D i iPTH. Kovarijeteti su uključivali eGFR, telesnu masu i visinu, pol, uzrast, rasu, dijabetski status, i koncentraciju osnovne linije od 1,25D ili iPTH.
[0123] Fig.4 prikazuje dobijene srednje vrednosti koncentracije kalcifediola podešene u odnosu na osnovnu liniju od lečene grupe (PK populacija). Srednji nivoi kalcifediola u serumu su se postepeno povećavali na dozno proporcionalan način i počeli su da se približavaju stabilnom stanju do 6 nedelja. Nakon perioda praćenja od 6 nedelja, nivoi su se smanjili ali su ostali iznad osnovne linije kod svih aktivnih lečenih grupa
[0124] Fig.5 prikazuje dobijeni sažetak PK parametara podešenih u odnosu na osnovnu liniju za koncentracije kalcifediola od lečene grupe (PK populacija).
[0125] Fig.6 prikazuje dobijene srednje vrednosti 1,25-dihidroksivitamina D u serumu podešene u odnosu na osnovnu liniju tokom 6-nedeljnog lečenja (PK populacija). Srednja vrednost ukupnog 1,25-hidroksivitamina D u serumu podešena u odnosu na osnovnu liniju se tokom vremena povećavala kod onih subjekata kojima je aktivni sastojak dat u kapsulama, u poređenju sa onim subjektima kojima je davan placebo.
[0126] Fig.7 prikazuje sažetak dobijenih PK parametara za 1,25-dihidroksivitamin D u krvi
nakon ponovljene doze u odnosu na osnovnu liniju od lečene grupe (PK populacija).
[0127] Fig.8 prikazuje dobijenu srednji procenat iPTH nivoa u plazmi u odnosu na osnovnu liniju tokom 6-nedeljnog lečenja (PK populacija). Kapsule sa aktivnim sastojkom su značajno snizile srednju vrednost iPTH u plazmi od osnovne linije za 21%, 33% i 39% u svim grupama koje su primale doze (od 30, 60 i 90 ug, redom) u poređenju sa porastom od 17% u kombinovanoj placebo grupi.
[0128] Fig.9 prikazuje sažetak dobijenih PK parametara za iPTH u plazmi nakon ponovljene
doze u odnosu na osnovnu liniju od lečene grupe (PK populacija).
[0129] Fig.10 i 11 prikazuju promenu procenta od osnovne linije na EOT za iPTH u plazmi u odnosu na kalcifedol podešen u odnosu na osnovnu liniju i izloženost 1,25-hidroksivitamina D (AUC0-6nedelja) u PK populaciji. Procenat smanjenja iPTH u plazmi od osnonvne linije na EOT se povećao kako su se povećavale izloženosti kalcifediola i ukupnog 1,25 dihidroksivitamina D tokom lečenja (izraženo kao podešen u odnosu na osnovnu liniju AUC0-6nedelja).
[0130] Stabilizovane, kapsule sa produženim oslobađanjem 25-hidroksivitamina D3su normalizovale nivoe 25D kod većine subjekata i značajno su smanjile iPTH u svim grupama koje su primale doze (od 30, 60 i 90 µg). Stabilizovane, kapsule sa produženim oslobađanjem 25-hidroksivitamina D3su povećale nivoe 25D3i 1,25D u serumu postepeno sa dozno-zavisnim povećanjima u izloženosti. I 25D3kao i ukupna izloženost 1,25D su bili značajno i obrnuto povezani sa promenom od osnovne linije za iPTH u
4

Claims (20)

  1. plazmi. Samo je eGFR bio značajan kovarijatitet u oba modela. Ovi nalazi pokazuju da su stabilizovane kapsule, sa produženim oslobađanjem 25-hidroksivitamina D3pouzdano normalizovale nivoe 25D, povećale nivoe 1,25D u serumu i suprimirale povišen iPTH u plazmi bez klinički značajnih efekata na Ca i P u serumu u ispitanim dozama.
    [0131] Gore navedeni opis je dat samo radi jasnog razumevanja, i ne predstavlja bilo kakva nužna ograničenja, budući da stručnjacima modifikacije unutar obima pronalaska mogu biti očigledne.
    [0132] Kroz ovu specifikaciju i zahteve u nastavku, ukoliko kontekst drugačije ne nalaže, reč “da obuhvata” i njene varijacije kao što su “obuhvata” i “koji obuhvata” će se tumačiti tako da podrazumevaju uključivanje navedenog celog broja ili faze ili grupe celih brojeva ili faza ali ne i isključivanje bilo kog drugog celog broja ili faze ili grupe celih brojeva ili faza.
    [0133] Kroz ovu specifikaciju, tamo gde su kompozicije opisane kao sastavne komponente ili materijali, smatra se da te kompozicije suštinski mogu da se sastoje od, ili da se sastoje od, bilo koje kombinacije navedenih komponenti ili materijala, osim ako nije drugačije opisano. Slično tome, tamo gde su postupci opisani kao oni koji uključuju određene faze, smatra se da ti postupci takođe suštinski mogu da se sastoje od, ili da se sastoje od, bilo koje kombinacije navedenih faza, osim ako nije drugačije opisano. Pronalazak koji je ovde ilustrativno otkriven na pogodan način može da se praktikuje u odsustvu bilo kog elemnta ili faze koja ovde nije specifično otlrivena.
    [0134] Praksa ovde otkrivenog postupka, i njegovih pojedinačnih faza, može biti izvedena ručno i/ili uz pomoć elektronske opreme. Iako su postupci opisani uz pozivanje na određene načine ostvarivanja, stručnjak će brzo prihvatiti da se mogu koristiti i drugi načini izvođenja operacija povezanih sa postupcima. Na primer, redosled različitih faza može biti promenjen a da se ne odstupi od obima ovog postupka, osim ukoliko nije drugačije opisano. Pored toga, neki pojedinačni slučajevi mogu da se kombinuju, izostave, ili dalje podele u dodatne faze.
    [0135] Obim pronalaska je definisan sledećim zahtevima.
    Patentni zahtevi
    1. Oralna formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem jedinjenja vitamina D koja obuhvata jedan ili oba 25-hidroksivitamin D2i 25-hidroksivitamin D3, pri čemu formulacija obuhvata matricu koja oslobodivo vezuje i kontrolisano oslobađa jedinjenje vitamina D, pri čemu matrica obuhvata etar celuloze, pri čemu je taj etar celuloze prisutan u količini od najmanje 5 formulacije, u odnosu na ukupnu masu formulacije pri čemu se isključuju bilo kakve obloge ili opne (mas.%).
  2. 2. Stabilizovana oralna formulacija za kontrolisano oslobađanje jedinjenja vitamina D, pri čemu pomenuta formulacija obuhvata mešavinu:
    jednog ili oba 25-hidroksivitamina D2i 25-hidroksivitamina D3;
    voštane matrice; i
    sredstva za stabilizaciju, koje obuhvata etar celuloze, pri čemu je taj etar celuloze prisutan u količini od najmanje 5% formulacije, u odnosu na ukupnu masu formulacije pri čemu se isključuju bilo kakve obloge ili opne (mas.%).
  3. 3. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu pomenuta formulacija obuhvata mešavinu:
    jednog ili oba 25-hidroksivitamina D2i 25-hidroksivitamina D3;
    voštane matrice; i
    efektivne količine sredstva za stabilizaciju, koje obuhvata etar celuloze, da bi se održavala razlika od manje od 30% između količine jedinjenja vitamina D oslobođenog u bilo kojoj datoj vremenskoj tački nakon četiri sata tokom in vitro ispitivanja otpuštanja nakon izloženosti uslovima čuvanja od 25 °C i 60% relativne vlažnosti tokom dva meseca i količine koja je oslobođena u istoj vremenskoj tački otpuštanja tokom in vitro otpuštanja koje je izvedeno pre izloženosti formulacije uslovima čuvanja.
  4. 4. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu pomenuta formulacija obuhvata:
    voštanu matricu napunjenu aktivnim sastojkom koja obuhvata jedan ili oba 25-hidroksivitamin D2i 25-hidroksivitamin D3; i
    etar celuloze kao sredstvo za stabilizaciju;
    pri čemu formulacija oslobađa neku količinu 25-hidroksivitamina D tokom in vitro otpuštanja nakon dva meseca izloženosti čuvanju od 25 °C i 60% relativne vlažnosti koja varira u bilo kojoj datoj vremenskoj tački otpuštanja u poređenju sa količinom oslobođenom u istoj vremenskoj tački otpuštanja tokom in vitro otpuštanja koje je izvedeno pre izloženosti formulacije uslovima čuvanja za 30% ili manje u odsustvu celuloznog sredstva za stabilizaciju.
  5. 5. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu etar celuloze obuhvata:
    (a) etar celuloze izabran iz grupe koju čine metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, i hidroksipropilceluloza; ili
    (b) hidroksipropilmetilcelulozu.
  6. 6. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj matrica obuhvata voštanu matricu koje obuhvata sredstvo za kontrolisano oslobađanje, emulgator, i sredstvo za pojačavanje apsorpcije.
  7. 7. Formulacija prema zahtevu 6, u kojoj:
    (a) sredstvo za kontrolisano oslobađanje obuhvata parafin; i/ili
    4
    (b) emulgator ima HLB vrednost manju od 7, pri čemu taj emulgator opciono obuhvata glicerolmonostearat; i/ili
    (c) sredstvo za pojačavanje apsorpcije ima HLB vrednost u opsegu od oko 13 do oko 18, pri čemu, opciono, sredstvo za pojačavanje apsorpcije predstavlja mešavinu lauroilmakrogolglicerida i lauroilapolioksilglicerida.
  8. 8. Formulacija prema bilo kom od zahteva 6-7, koja dalje obuhvata:
    (a) uljani nosilac; ili
    (b) mineralno ulje.
  9. 9. Formulacija prema zahtevu 8, pri čemu formulacija obuhvata oko 20 mas.% parafina, oko 20 mas.% do oko 25 mas.% glicerolmonostearata, oko 10 mas.% mešavine lauroilmakrogolglicerida i lauroilpolioksilglicerida, oko 30 mas.% do oko 35 mas.% mineralnog ulja, i oko 10 mas.% do oko 15 mas.% hidroksipropilmetilceluloze.
  10. 10. Formulacija prema bilo kom od zahteva 6-9 pri čemu ta formulacija obuhvata:
    (a) glicerolmonostearat; i/ili
    (b) jedan ili više poliglikolizovanih glicerida.
  11. 11. Dozni oblik sa produženim oslobađanjem u obliku oralne kapsule, tablete, kesice, ili dražeje, koji obuhvata formulaciju prema bilo kom od prethodnih zahteva.
  12. 12. Formulacija ili stabilizovani dozni oblik sa produženim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 1-11 za upotrebu u postupku lečenja koji obuhvata:
    (a) suplementaciju vitaminom D kod pacijenta; ili
    (b) lečenje ili sprečavanje bolesti koja reaguje na vitamin D kod pacijenta.
  13. 13. Formulacija ili dozni oblik za upotrebu u postupku lečenja prema zahtevu 12, pri čemu je bolest odabrana iz grupe koju čine kancer (npr., dojke, pluća, kože, melanom, debelog creva, kolorektalni, rektalni, prostate i kancer kostiju), autoimune bolesti, na primer, dijabetes tip I, multipla skleroza, reumatoidni artritis, polimiozitis, dermatomiozitis, skleroderma, fibroza, Gravesova bolest, Hašimotova bolest, akutno ili hronično odbacivanje transplantata, akutna ili hronična bolest kalem protiv domaćina, zapaljenska bolest creva, Kronova bolest, sistemski lupus eritematozis, Sjorgenov sindrom, ekcem i psorijaza, dermatitis, uključujući atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, alergijski dermatitis i/ili hronični dermatitis, zapaljenske bolesti, na primer, astma, hronična opstruktivna bolest pluća, bolest
    4
    policističnih bubrega, sindrom policističnih jajnika, pankreatitis, nefretis, hepatitis, i/ili infekcija, hipertenzija, kardiovaskularne bolesti, na primer, subjekti sa aterosklerozom, arterioskleroza, koronarna arterijska bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, infarkt miokarda, ishemija miokarda, cerebralna ishemija, moždani udar, kongestivna srčana insuficijencija, kardiomiopatija, gojaznost ili drugi poremećaji telesne mase, poremećaji lipida (npr. hiperlipidemija, dislipidemija uključujući pridruženu dijabetičnu dislipidemiju i kombinovanu dislipidemiju, hipoalfalipoproteinemija, hipertrigliceridiemija, hiperholesterolemija, i nizak HDL (lipoprotein visoke gustine)), metabolički poremećaji (npr. metabolički sindrom, dijabetes melitus tip II, dijabetes melitus tip I, hiperinsulinemija, oštećena tolerancija na glukozu, insulinska rezistentnost, dijabetička komplikacija uključujući neuropatiju, nefropatiju, osteoporozu, retinopatiju, čir dijabetskog stopala i katarakte), i/ili tromboza.
  14. 14. Formulacija ili dozni oblik za upotrebu u postupku lečenja prema zahtevu 12, pri čemu je ta bolest odabrana iz grupe koju čine (i) kod paratiroidne žlezde--hipoparatiroidizam, pseudohipoparatiroidizam, sekundarni hiperparatiroidizam; (ii) kod pankreasa--dijabetes; (iii) kod tiroidne žlezde--medularni karcinom; (iv) na koži--psorijaza; zarastanje rana; (v) u plućima--sarkoidoza i tuberkuloza; (vi) u bubrezima--hronična bolest bubrega, hipofosfatemski VDRR, vitamin D-zavisni rahitis; (vii) na kostima—lečenje antikonvulzivima, fibrogeneza imperfecta ossium, osteitis cistična fibroza, osteomalacija, osteoporoza, osteopenija, osteoskleroza, renalna osteoditrofija, rahitis; (viii) u crevima--antagonizam glukokortikoida, idiopatska hiperkalcemija, sindrom loše apsorpcije, steatoreja, tropska bolest; i (ix) autoimuni poremećaji.
  15. 15. Formulacija ili dozni oblik za upotrebu u postupku lečenja prema zahtevu 12, pri čemu je ta bolest:
    (a) odabrana iz grupe koju čine kancer, dermatološki poremećaji (na primer psorijaza), poremećaji paratiroidne žlezde (na primer hiperparatiroidizam i sekundarni hiperparatiroidizam), poremećaji kostiju (na primer osteoporoza) i autoimuni poremećaji; ili
    (b) sekundarni hiperparatiroidizam.
  16. 16. Formulacija ili dozni oblik za upotrebu u postupku lečenja prema bilo kom od zahteva 12-15, pri čemu pacijent:
    (a) ima hroničnu bolest bubrega (CKD); ili
    (b) ima hroničnu bolest bubrega koja je u fazi 3 ili 4; ili
    (c) ima hroničnu bolest bubrega koja je u fazi 3 ili 4 i kod kojeg postoji nedostatak vitamina D.
  17. 17. Formulacija ili dozni oblik za upotrebu u postupku lečenja prema bilo kom od zahteva 12-16, pri čemu pacijent:
    (a) humani pacijent; ili
    (b) odrasli humani pacijent.
  18. 18. Formulacija ili dozni oblik za upotrebu u postupku lečenja prema zahtevu 17, opcija (b), pri čemu se formulacija ili dozni oblik daju odraslom pacijentu koji pati od sekundarnog hiperparatiroidizma u fazi 3 ili 4 hronične bolesti bubrega.
  19. 19. Formulacija ili dozni oblik za upotrebu u postupku lečenja prema zahtevu 18, pri čemu ta formulacija obezbeđuje 25-hidroksivitamin D3u obliku oralne formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem koja obuhvata matricu koja oslobodivo vezuje i kontrolisano oslobađa 25-hidroksivitamin D3, pri čemu ta matrica obuhvata etar celuloze, pri čemu je taj etar celuloze prisutan u količini od najmanje 5 mas.% formulacije.
  20. 20. Formulacija ili dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 18 ili zahtevu 19, pri čemu je kod tog pacijenta prisutan nedostatak vitamina D, i koji ima nivoe 25- hidroksivitamina D u krvi manje od 30 ng/mL.
    4
RS20200963A 2013-03-15 2014-03-14 Stabilizovana formulacija vitamina d sa modifikovanim oslobađanjem i postupak za davanje iste RS60846B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361801896P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2014/028132 WO2014143941A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administring same
EP14717038.5A EP2968172B8 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administring same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60846B1 true RS60846B1 (sr) 2020-10-30

Family

ID=50478969

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200963A RS60846B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-14 Stabilizovana formulacija vitamina d sa modifikovanim oslobađanjem i postupak za davanje iste
RS20201434A RS61132B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-14 Stabilizovana formulacija vitamina d sa modifikovanim oslobađanjem i postupak za njenu primenu
RS20210954A RS62176B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-14 Stabilizovana formulacija vitamina d sa modifikovanim oslobađanjem i postupak za njenu primenu

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201434A RS61132B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-14 Stabilizovana formulacija vitamina d sa modifikovanim oslobađanjem i postupak za njenu primenu
RS20210954A RS62176B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-14 Stabilizovana formulacija vitamina d sa modifikovanim oslobađanjem i postupak za njenu primenu

Country Status (37)

Country Link
US (7) US9861644B2 (sr)
EP (4) EP3650016B1 (sr)
JP (4) JP6492051B2 (sr)
KR (4) KR101847947B1 (sr)
CN (2) CN111346071B (sr)
AR (1) AR095576A1 (sr)
AU (2) AU2014228069B2 (sr)
BR (1) BR112015023658A2 (sr)
CA (1) CA2905409C (sr)
CL (1) CL2015002659A1 (sr)
CR (1) CR20190178A (sr)
CY (3) CY1123167T1 (sr)
DE (1) DE202014011525U1 (sr)
DK (3) DK2968172T3 (sr)
EA (2) EA201991774A1 (sr)
EC (1) ECSP23024864A (sr)
ES (3) ES2834900T3 (sr)
HK (1) HK1220128A1 (sr)
HR (3) HRP20201284T1 (sr)
HU (3) HUE051923T2 (sr)
IL (2) IL241456B (sr)
LT (3) LT3332773T (sr)
MX (2) MX2015012625A (sr)
MY (2) MY194092A (sr)
NO (1) NO2021007I1 (sr)
PE (1) PE20151761A1 (sr)
PH (2) PH12015502162A1 (sr)
PL (3) PL3650016T3 (sr)
PT (3) PT3332773T (sr)
RS (3) RS60846B1 (sr)
SA (1) SA515361134B1 (sr)
SG (2) SG10201703517VA (sr)
SI (3) SI2968172T1 (sr)
SM (3) SMT202100439T1 (sr)
TW (1) TWI659753B (sr)
UA (1) UA123386C2 (sr)
WO (1) WO2014143941A1 (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2593047T3 (es) 2006-02-03 2016-12-05 Opko Renal, Llc Tratamiento de la insuficiencia y deficiencia de vitamina D con 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3
ES2670029T3 (es) 2006-06-21 2018-05-29 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Terapia usando agente de repleción de la vitamina D y agente de reemplazo de la hormona de la vitamina D
KR20190028822A (ko) 2007-04-25 2019-03-19 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 화합물과 밀랍성 담체를 포함하는 경구 조절성 방출 조성물
US11752158B2 (en) 2007-04-25 2023-09-12 Eirgen Pharma Ltd. Method of treating vitamin D insufficiency and deficiency
WO2011123476A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Cytochroma Inc. Methods and compositions for reducing parathyroid levels
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
US10220047B2 (en) * 2014-08-07 2019-03-05 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
JP2017523220A (ja) * 2014-08-07 2017-08-17 オプコ アイルランド グローバル ホールディングス リミテッド ２５−ヒドロキシビタミンｄを用いる補助的療法
EP3053598A1 (en) 2015-02-06 2016-08-10 Faes Farma, S.A. Calcifediol soft capsules
JP7034595B2 (ja) * 2016-03-23 2022-03-14 株式会社ファンケル ビタミンｄ３安定化組成物
JP7032322B2 (ja) * 2016-03-28 2022-03-08 オプコ アイルランド グローバル ホールディングス リミテッド ビタミンｄ治療法
AU2018313853A1 (en) 2017-08-08 2020-01-02 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Systems and methods for treating and estimating progression of chronic kidney disease
AU2019248829B2 (en) 2018-04-03 2025-02-06 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Use of calcifediol in bariatric surgery patients
BR102018008324A2 (pt) * 2018-04-25 2019-11-05 Laboratorios Ferring Ltda composição farmacêutica de uso tópico e processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico
CN108902985A (zh) * 2018-06-08 2018-11-30 唐飞 25-羟基维生素d3在制备保健食品中的应用
JP7603000B2 (ja) 2018-08-31 2024-12-19 オプコ アイルランド グローバル ホールディングス リミテッド ビタミンｄ小児用剤形、製造方法および使用方法
KR102715550B1 (ko) * 2018-12-10 2024-10-10 신성대학교 산학협력단 유효성분을 함유하는 왁스 파티클 및 이의 제조방법
CN109632444A (zh) * 2018-12-24 2019-04-16 郑州安图生物工程股份有限公司 液态25-羟基维生素d校准品稀释液
MX2020011741A (es) 2019-02-06 2021-03-02 Eirgen Pharma Ltd Método para controlar la evolución del hiperparatiroidismo mediante calcifediol, y composiciones para usarse en el mismo.
CN110917169A (zh) * 2019-12-11 2020-03-27 正大制药（青岛）有限公司 帕立骨化醇胶囊剂及其制备方法
CN115023225A (zh) 2020-01-27 2022-09-06 伊尔根制药有限公司 用于治疗肾病的四氢环戊[b]吲哚化合物
US20210308151A1 (en) 2020-04-06 2021-10-07 Eirgen Pharma Ltd. Activating endogenous antimicrobials to treat sars-cov-2 infection
CN120694962A (zh) 2020-05-31 2025-09-26 艾尔金制药有限公司 硬胶囊剂型和其用途
CN111991404B (zh) * 2020-10-10 2021-08-13 西南医科大学 防治真菌感染的复合维生素d及其应用
IT202100015845A1 (it) 2021-06-17 2022-12-17 I B N Savio S R L Processo di formulazione della vitamina d / vitamin d formulation process
CN115266992A (zh) * 2022-08-02 2022-11-01 人福普克药业（武汉）有限公司 一种测定维生素d类软胶囊溶出的方法
WO2025094144A1 (en) 2023-11-02 2025-05-08 Eirgen Pharma Ltd. Controlling loss of kidney function

Family Cites Families (278)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3565924A (en) 1968-07-01 1971-02-23 Wisconsin Alumni Res Found 25-hydroxycholfcalciferol
US3833622A (en) 1969-03-17 1974-09-03 Upjohn Co Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds
GB1405088A (en) 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
US3974272A (en) 1972-09-01 1976-08-10 Merck & Co., Inc. Palatable cholestyramine coacervate compositions
US3880894A (en) 1974-05-24 1975-04-29 Wisconsin Alumni Res Found 1,25-Dihydroxyergocalciferol
US4004003A (en) 1974-08-28 1977-01-18 The Upjohn Company 25-Hydroxycalciferol compounds for treatment of steroid-induced osteoporosis
US4335120A (en) 1979-03-21 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials
US4230701A (en) 1979-03-21 1980-10-28 Hoffmann-La Roche Inc. Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials
JPS55139320A (en) 1979-04-16 1980-10-31 Teijin Ltd Bone metabolism regulator
JPS57188520A (en) 1981-05-15 1982-11-19 Kureha Chem Ind Co Ltd Antihyperkalemia
US4442093A (en) 1981-05-15 1984-04-10 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method for administering 24,25-dihydroxycholecalciferol to persons suffering from hypercalcemia
JPS5832823A (ja) 1981-08-20 1983-02-25 Chugai Pharmaceut Co Ltd 脱癌剤
JPS58206524A (ja) 1982-05-26 1983-12-01 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
US4448721A (en) 1982-09-20 1984-05-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same
US4721613A (en) 1982-12-13 1988-01-26 Alza Corporation Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use
JPS59155309A (ja) * 1983-02-22 1984-09-04 Teijin Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類組成物
US4684524A (en) 1984-03-19 1987-08-04 Alza Corporation Rate controlled dispenser for administering beneficial agent
US4795327A (en) 1984-03-26 1989-01-03 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US4555364A (en) 1984-11-01 1985-11-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preparing 1-hydroxyvitamin D compounds
US4695591A (en) 1985-03-29 1987-09-22 Schering Corporation Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose
US4668517A (en) 1985-04-04 1987-05-26 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Furazolidone dosage form
DE3676235D1 (de) 1985-06-04 1991-01-31 Teijin Ltd Arzneizubereitung mit verzoegerter wirkstoffabgabe.
JPS61293911A (ja) 1985-06-24 1986-12-24 Teisan Seiyaku Kk 徐放化製剤
US4795642A (en) 1986-05-01 1989-01-03 Pharmacaps, Inc. Gelatin-encapsulated controlled-release composition
US5167965A (en) 1987-02-09 1992-12-01 The Dow Chemical Company Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof
US4892821A (en) 1987-07-08 1990-01-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing vitamin D compounds
US4997824A (en) 1987-07-22 1991-03-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Combination of cholecalciferol derivatives for the treatment of renal bone disease
US5104864A (en) 1988-08-02 1992-04-14 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing loss of bone mass
US5602116A (en) 1988-08-02 1997-02-11 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing secondary hyperparathyroidism
US5869473A (en) 1988-08-02 1999-02-09 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
JP2893191B2 (ja) 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 放出制御性マトリックス剤
JP2525478B2 (ja) 1989-03-01 1996-08-21 帝人株式会社 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤
JPH02240024A (ja) 1989-03-13 1990-09-25 Ss Pharmaceut Co Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類製剤用組成物
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
GB9004544D0 (en) 1990-03-01 1990-04-25 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment ii
JP2845342B2 (ja) 1990-04-28 1999-01-13 大正製薬株式会社 ビタミンｄ▲下３▼誘導体含有固形製剤組成物
JPH04198129A (ja) * 1990-11-28 1992-07-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類含有組成物
JP2893140B2 (ja) 1990-11-30 1999-05-17 エスエス製薬株式会社 安定なビタミンｄ製剤
JPH04288016A (ja) 1991-03-14 1992-10-13 Tokai Capsule Kk 活性型ビタミンｄ３類軟カプセル剤の製造方法
DE69214704T2 (de) * 1991-04-09 1997-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stabilisiertes Vitamin D Arzneimittel
US5693615A (en) 1991-06-05 1997-12-02 The Procter & Gamble Company Therapeutic compositions for osteoinduction
US6001884A (en) 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
JP3722832B2 (ja) 1992-06-22 2005-11-30 ルーナー、コーポレーション 経口用１α−ヒドロキシプレビタミンＤ
US5795882A (en) 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
US5354743A (en) 1992-09-15 1994-10-11 Thys Jacobs Susan Method for the treatment of premenstrual syndrome with vitamin D
US5431917A (en) 1992-10-08 1995-07-11 Japan Elanco Company, Ltd. Hard capsule for pharmaceutical drugs and method for producing the same
US5342626A (en) 1993-04-27 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Composition and process for gelatin-free soft capsules
JP2684587B2 (ja) 1993-06-21 1997-12-03 呉羽化学工業株式会社 腎性骨異栄養症における骨量減少抑制剤
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US6121469A (en) 1993-12-23 2000-09-19 The Regents Of The University Of California Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs
JPH07242550A (ja) 1994-03-02 1995-09-19 Teijin Ltd 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤
IL110117A0 (en) * 1994-06-24 1994-10-07 Univ Ben Gurion Pharmaceutical compositions comprising vitamin-d analogs
SE9402422D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
WO1996003113A1 (en) 1994-07-22 1996-02-08 G.D. Searle & Co. Self-emulsifying drug delivery system
JPH0892098A (ja) 1994-09-27 1996-04-09 Teijin Ltd 肺結核治療剤
ES2285707T3 (es) 1994-10-21 2007-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compuestos activos frente al receptor de calcio.
US5756123A (en) 1994-12-01 1998-05-26 Japan Elanco Co., Ltd. Capsule shell
US6376479B1 (en) 1995-04-03 2002-04-23 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US20040043971A1 (en) 1995-04-03 2004-03-04 Bone Care International, Inc. Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs
US20020183288A1 (en) 1995-04-03 2002-12-05 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US6242434B1 (en) 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
JP3372259B2 (ja) 1995-09-21 2003-01-27 ウィスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション カルシトリオール誘導体およびそれらの用途
DE19536387A1 (de) 1995-09-29 1997-04-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von vitaminhaltigen festen Zubereitungen
DE19549243A1 (de) 1995-12-21 1997-06-26 Schering Ag Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga
US5939408A (en) 1996-05-23 1999-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
NO971934L (no) 1996-05-23 1997-11-24 Hoffmann La Roche Flourinerte vitamin D3 -analoger
AU3868997A (en) 1996-08-26 1998-03-19 Takeda Chemical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing osteogenesis-promoting substance and a polyethylene glycol
US5958451A (en) 1996-09-03 1999-09-28 Yung Shin Pharm Ind. Co., Ltd. Process for producing porous, controlled-release capsules and encapsulated composition
US5976784A (en) 1996-09-20 1999-11-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
CA2269806C (en) 1996-10-28 2006-01-24 Bernhard H. Van Lengerich Embedding and encapsulation of controlled release particles
US8828432B2 (en) 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
JPH10158171A (ja) 1996-12-02 1998-06-16 Kita:Kk ビタミンｄ化合物を配合した眼内投与剤
US6503893B2 (en) 1996-12-30 2003-01-07 Bone Care International, Inc. Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US20020128240A1 (en) 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US20030129194A1 (en) 1997-02-13 2003-07-10 Bone Care International, Inc. Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds
US6034075A (en) 1997-03-20 2000-03-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of treating polycystic ovarian syndrome
US5872113A (en) 1997-05-16 1999-02-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Fluorinated vitamin D3 analogs
PT1009387E (pt) 1997-07-02 2006-08-31 Euro Celtique Sa Formulacoes estabilizadas de libertacao controlada de tramadol
JPH1175863A (ja) 1997-07-10 1999-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ２５−ヒドロキシビタミンＤ３−１α−水酸化酵素および該酵素をコードするＤＮＡ
US6096876A (en) 1997-08-06 2000-08-01 Shriners Hospitals For Children 1-α-hydroxylase materials and methods
WO1999011272A1 (en) 1997-09-02 1999-03-11 Johns Hopkins University School Of Medicine Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders
US5919986A (en) 1997-10-17 1999-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. D-homo vitamin D3 derivatives
JPH11158074A (ja) 1997-12-03 1999-06-15 Hayashi Tomie 高アミノ酸付加活性型ビタミンｄ強化組成物
US20030059471A1 (en) 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
CA2323782A1 (en) 1998-03-25 1999-09-30 Cutanogen, Inc. Methods for prevention and treatment of cancer
ES2368824T3 (es) 1998-03-27 2011-11-22 Oregon Health & Science University Vitamina d y sus análogos en el tratamiento de tumores y otros desórdenes hiperproliferativos.
US6197340B1 (en) 1998-05-28 2001-03-06 Medical Research Institute Controlled release lipoic acid
US8133694B2 (en) 1998-06-25 2012-03-13 Immundiagnostik Ag Functional vitamin D derivatives and method of determining 25-hydroxy- and 1α, 25-dihydroxy vitamin D
TW585786B (en) 1998-07-28 2004-05-01 Takeda Chemical Industries Ltd Lansoprazole-containing rapidly disintegrable solid pharmaceutical composition
US6214376B1 (en) 1998-08-25 2001-04-10 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin substitutes for oral delivery capsules, their composition and process of manufacture
DE69942928D1 (de) 1998-08-27 2010-12-23 Pfizer Health Ab Therapeutische formulierung zur verabreichung von tolterodin mit kontrollierter freisetzung
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
US6139875A (en) 1998-09-29 2000-10-31 Eastman Chemical Company Aqueous enteric coating composition and low gastric permeability enteric coating
EP2266542A3 (en) 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
ATE429813T1 (de) 1998-10-09 2009-05-15 Gen Mills Inc Verkapselung empfindlicher flüssiger komponenten in eine matrix zur gewinnung diskreter lagerbeständiger partikel
JP3449253B2 (ja) 1998-10-29 2003-09-22 シオノギクオリカプス株式会社 硬質カプセルの製造方法
JP2000206312A (ja) 1998-11-12 2000-07-28 Olympus Optical Co Ltd 光学素子
PT1140012E (pt) 1998-12-17 2004-05-31 Alza Corp Conversao de capsulas de gelatina cheias com liquido em sistemas de libertacao controlada por camadas multiplas
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6432936B1 (en) 1999-01-20 2002-08-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Crystalline 1α-hydroxyvitamin D2 and method of purification thereof
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1745787B1 (en) 1999-04-01 2016-11-09 Johns Hopkins University NON-CALCEMIC, ANTIPROLIFERATIVE, TRANSCRIPTIONALLY ACTIVE SULFUR-CONTAINING ANALOGS OF 1-alpha 25-DIHYDROXY VITAMIN D3
US7648826B1 (en) 1999-04-02 2010-01-19 The Regents Of The University Of California Detecting CYP24 expression level as a marker for predisposition to cancer
DE19916419B4 (de) 1999-04-08 2005-06-16 Schering Ag Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
WO2000072831A1 (en) 1999-05-27 2000-12-07 Drugtech Corporation Nutritional formulations
US6340473B1 (en) 1999-07-07 2002-01-22 R.P. Scherer Technologies, Inc. Film forming compositions comprising modified starches and iota-carrageenan and methods for manufacturing soft capsules using same
US6051567A (en) 1999-08-02 2000-04-18 Abbott Laboratories Low oxygen content compositions of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol
US6274169B1 (en) 1999-08-02 2001-08-14 Abbott Laboratories Low oxygen content compostions of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol
CN1179725C (zh) 1999-08-31 2004-12-15 中外制药株式会社 软胶囊剂
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB0007419D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Gmbh Composition
US6375981B1 (en) 2000-06-01 2002-04-23 A. E. Staley Manufacturing Co. Modified starch as a replacement for gelatin in soft gel films and capsules
AU7895601A (en) 2000-07-18 2002-01-30 Bone Care Int Inc Stabilized 1alpha-hydroxy vitamin d
US6491950B1 (en) 2000-08-07 2002-12-10 Kos Pharmaceuticals, Inc. Controlled release pharmaceutical composition
US6967026B2 (en) 2000-08-29 2005-11-22 Nisshin Kasel Co., Ltd. Hard capsule
US6887493B2 (en) * 2000-10-25 2005-05-03 Adi Shefer Multi component controlled release system for oral care, food products, nutraceutical, and beverages
AU2738302A (en) 2000-10-30 2002-05-15 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone formulations
US6479649B1 (en) 2000-12-13 2002-11-12 Fmc Corporation Production of carrageenan and carrageenan products
JP2002302447A (ja) 2001-04-03 2002-10-18 Shimizu Pharmaceutical Co Ltd 局所投与用癌治療剤
CA2446957A1 (en) 2001-05-15 2002-11-21 Warner-Lambert Company Llc Compaction process for manufacture of sodium phenytoin dosage form
WO2003004003A1 (fr) 2001-07-05 2003-01-16 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Capsules molles
EP1416919A1 (en) 2001-07-17 2004-05-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dosage forms for immediate gastric release of a calcium transport stimulator coupled with delayed gastric release of a bis-phosphonate
US6870833B2 (en) 2001-07-20 2005-03-22 Net2Phone, Inc. Active voice messaging
US7166585B2 (en) 2001-08-22 2007-01-23 Cytochroma Inc. 24-Sulfur-substituted analogs of 1α,25-dihydroxy vitamin D3
US7033996B2 (en) 2001-08-31 2006-04-25 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Method for the treatment of vitamin D related disease
DE10149674A1 (de) 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
ES2283593T3 (es) 2001-10-12 2007-11-01 Johns Hopkins University Analogos de oxima poco calcemicos de 1alfa,25-dihidroxi vitamina d3.
US7056655B2 (en) 2001-11-02 2006-06-06 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
US6524788B1 (en) 2001-11-02 2003-02-25 Thomas L. Cantor Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
ITMI20012366A1 (it) 2001-11-09 2003-05-09 Farmatron Ltd Sistemi terapeutici stabilizzati a rilascio immediato e/o modificato per la somministrazione orale di principi attivi e/o eccipienti e/o ali
DE60238269D1 (de) 2001-11-22 2010-12-23 Morishita Jintan Co Nicht-gelatinöse Kapseln
GB0128415D0 (en) 2001-11-27 2002-01-16 Univ Sheffield Medicaments
JP2005515996A (ja) 2001-12-03 2005-06-02 ノバセア インコーポレイティッド 活性型ビタミンｄ化合物を含む薬学的組成物
US6627622B2 (en) 2002-02-18 2003-09-30 Wisconsin Alumni Research Foundation (20S)-1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol and its uses
FR2829142B1 (fr) 2001-12-27 2004-02-13 Ulice Composition filmogene d'heteroxylanes pour la fabrication de capsules ainsi obtenues
US7632518B2 (en) 2002-01-15 2009-12-15 Dsm Ip Assets B.V. 25-hydroxy vitamin D3 compositions
US6949256B2 (en) 2002-01-18 2005-09-27 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin capsule shell formulation
NO20021592D0 (no) 2002-04-04 2002-04-04 Fmc Biopolymer As Polysakkaridkapsler og fremgangsmåte ved fremstilling derav
CA2480814A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
US20030190355A1 (en) 2002-04-05 2003-10-09 Hermelin Marc S. Modified release minerals
JP2005528383A (ja) 2002-04-10 2005-09-22 ミラー，フレッド，エイチ． 多重相・複数コンパートメントカプセルシステム
US7288407B2 (en) 2002-05-02 2007-10-30 Cytochroma, Inc. Stable cytochrome P450 24 (CYP24) expressing cell line and methods and uses thereof
US7101865B2 (en) 2002-06-13 2006-09-05 Cytochroma Inc. 24-sulfoximine vitamin D3 compounds
MXPA05000128A (es) 2002-07-05 2005-09-30 Temrel Inc Composicion de liberacion controlada.
TWI336260B (en) 2002-07-25 2011-01-21 Glaxo Group Ltd Dosage form suitable for retaining drug substance
NZ570198A (en) 2002-07-29 2010-01-29 Alza Corp Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone or risperidone
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
AU2002368245A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 Young-Kweon Choi Matrix type patch for transdermal administration of vitamin d analog and the use thereof
US20050101576A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
US8999372B2 (en) 2002-11-14 2015-04-07 Cure Pharmaceutical Corporation Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use
JP2004175750A (ja) 2002-11-28 2004-06-24 Kose Corp 皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤、及びそれらを含有する皮膚外用剤
US20050026877A1 (en) 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
DE20321698U1 (de) 2002-12-16 2008-12-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Medikament zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Alendronat oder einem anderen Bisphosphonat durch Verabreichen einer Vordosis eines Vitamin-D-Derivats
AU2003300984A1 (en) 2002-12-16 2004-07-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method of increasing bioavailability of alendronate or other bis-phosphonate by predose administration of vitamin d derivative
US8106035B2 (en) 2002-12-18 2012-01-31 Cytochroma Inc. 25-SO2-substituted analogs of 1μ,25-dihydroxyvitamin D3
US20040197407A1 (en) 2003-02-11 2004-10-07 Ramkumar Subramanian Methods and dosage forms with modified layer geometry
JP2007525451A (ja) 2003-04-14 2007-09-06 エフ　エム　シー　コーポレーション 均一かつ熱可逆性アルギネートフィルムの伝達システム
US7816341B2 (en) 2003-04-14 2010-10-19 Fmc Corporation Homogeneous, thermoreversible gel containing reduced viscosity carrageenan and products made therefrom
WO2004098507A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 Bioxell S.P.A. 1,3 aclyated 24-keto-vitamin d3 compounds and methods of use thereof
AU2004237437B2 (en) * 2003-05-07 2011-01-20 Osteologix A/S Controlled release composition containing a strontium salt
EP1479677A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
JP2007526013A (ja) 2003-06-16 2007-09-13 ソルクス インコーポレイテッド 緑内障を治療するためのシャント装置
JP5628467B2 (ja) 2003-06-26 2014-11-19 シヴィダ・ユーエス・インコーポレイテッドＰｓｉｖｉｄａ Ｕｓ， Ｉｎｃ． 生体分解性徐放性ドラッグデリバリーシステム
KR20130065723A (ko) 2003-06-27 2013-06-19 암젠 프레몬트 인코포레이티드 상피 성장 인자 수용체의 결실 돌연변이체 지향 항체 및 그 용도
AU2003903382A0 (en) 2003-07-03 2003-07-17 Medvet Science Pty Ltd Inhibition of calcitriol mediated cyp24 induction screening for compounds therefor and uses thereof
CN1816324A (zh) * 2003-07-04 2006-08-09 尼克麦德丹麦公司 口服用的含甲状旁腺激素(pth)的药物组合物
US20050124591A1 (en) 2003-07-29 2005-06-09 Jin Tian Use of vitamin Ds to treat kidney disease
US20050148557A1 (en) 2003-07-29 2005-07-07 Jin Tian Use of Vitamin Ds to treat kidney disease
PT3395338T (pt) 2003-09-12 2019-07-23 Amgen Inc Formulação de dissolução rápida de cinacalcet hcl
US7053075B2 (en) 2003-11-25 2006-05-30 Deluca Hector F Methods for reducing body fat using vitamin D compounds
US7427670B2 (en) 2003-12-19 2008-09-23 Cytochroma Inc. Cytochrome P450 24 (CYP24) monoclonal antibody and methods and uses thereof
US20070104740A1 (en) 2003-12-23 2007-05-10 Voorspoels Jody Firmin M Self-microemulsifying drug delivery systems of a hiv protease inhibitor
ATE429900T1 (de) 2004-03-10 2009-05-15 Bayer Schering Pharma Ag Zusammensetzungen aus drospirenon in molekularer dispersion
US20060009425A1 (en) 2004-05-28 2006-01-12 Leticia Delgado-Herrera Oral formulations of paricalcitol
WO2005123120A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Smart Drug Systems Inc. Sustained release vaccine composition
US20050287213A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Wong Patrick S Dosage forms for low solubility and or low dissolution rate free acid pharmaceutical agents
US20060019933A1 (en) 2004-07-22 2006-01-26 David Boardman Process for preparing stabilized vitamin D
WO2006010640A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Sanofi-Aventis Pharmaceutical multilayer tablet for controlled release of active ingredients with highly ph-dependent solubility
CN103082026A (zh) 2004-08-19 2013-05-08 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 可脂溶物质的新型组合物
US8231896B2 (en) 2004-11-08 2012-07-31 R.P. Scherer Technologies, Llc Non-gelatin soft capsule system
AU2004325362B2 (en) 2004-12-03 2012-09-06 Council Of Scientific And Industrial Research Process of preparation of biodegradable films from semi refined kappa carrageenan
IL166114A0 (en) 2005-01-03 2006-01-15 Calcident Active Ltd Long-acting controlled-release pharmaceutical preparation for use in the oral cavity
US8318210B2 (en) 2005-02-28 2012-11-27 Neos Therapeutics, Lp Compositions and methods of making sustained release liquid formulations
DE102005011029A1 (de) 2005-03-08 2006-09-14 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Zusammensetzung für die perorale Applikation mit gesteuerter Freisetzung von Wirkstoffen
US7745226B2 (en) 2005-04-06 2010-06-29 Quest Diagnostics Investments Incorporated Methods for detecting vitamin D metabolites
CA2604943C (en) 2005-04-15 2013-09-17 Clarus Therapeutics, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
US20060257481A1 (en) 2005-04-21 2006-11-16 Decode Genetics Ehf. Sustained release formulation and dosing schedule of leukotriene synthesis inhibitor for human therapy
US9205047B2 (en) 2005-04-25 2015-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto Tunable sustained release of a sparingly soluble hydrophobic therapeutic agent from a hydrogel matrix
US20080134937A1 (en) 2005-05-25 2008-06-12 Joo Hwan Yang Cellulose hard capsule enhancing mechanical film strength
AR055099A1 (es) 2005-07-28 2007-08-08 Alza Corp Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol
US7895596B2 (en) 2005-09-13 2011-02-22 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Processor assignment in multi-processor systems
CN101273062A (zh) 2005-09-29 2008-09-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗25-羟基维生素d的抗体
ITFI20050206A1 (it) 2005-09-30 2007-04-01 Valpharma Sa Composizione farmaceutica a rilascio controllato di venlafaxina cloridrato, e processo per la sua preparazione
CA2624897C (en) * 2005-10-12 2017-02-14 Proventiv Therapeutics, Llc Methods and articles for treating 25-hydroxyvitamin d insufficiency and deficiency
CA2627292C (en) 2005-10-26 2012-04-17 Banner Pharmacaps, Inc. Hydrophilic vehicle-based dual controlled release matrix system
CN101351196B (zh) 2005-10-26 2013-07-03 班纳制药公司 作为胶囊填充物的基于亲脂性载体的双重控释基质系统
WO2007053612A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Harding, Nancy, E. High viscosity diutan gums and methods of producing
WO2007068287A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Laboratoria Qualiphar Sustained release vitamin preparation
MXPA05014091A (es) 2005-12-20 2007-06-20 Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de esteroides sinteticos, minerales y el metabolito activo de la vitamina d, 1,25(oh)2d3 (calcitriol) para la prevencion y tratamiento de la osteoporosis y el control de los sintomas de la menopaus
CA2638909A1 (en) 2006-01-31 2007-08-16 Health Research Inc. Method for identifying altered vitamin d metabolism
US7528122B2 (en) 2006-02-02 2009-05-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin D analog—NEL, methods and uses thereof
ES2593047T3 (es) 2006-02-03 2016-12-05 Opko Renal, Llc Tratamiento de la insuficiencia y deficiencia de vitamina D con 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3
GB0606426D0 (en) 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Benzimidazole derivatives
WO2007146004A1 (en) 2006-06-06 2007-12-21 Fmc Corporation Kappa-2 carrageenan composition and products made therefrom
US20080109983A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Kegel, Llc Zero Turning Radius Lane Maintenance Machine
ES2670029T3 (es) 2006-06-21 2018-05-29 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Terapia usando agente de repleción de la vitamina D y agente de reemplazo de la hormona de la vitamina D
US7387328B2 (en) 2006-09-07 2008-06-17 Willey Barry A Cycle windshield
EP1912400A1 (en) 2006-10-10 2008-04-16 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Method and apparatus for mobile IP route optimization
CN101595133B (zh) 2006-10-27 2012-11-14 比利时胶囊公司 羟丙基甲基纤维素硬胶囊及制备方法
CA2671727C (en) 2006-12-20 2016-02-16 Genpharm Ulc A composition containing a bisphosphonic acid in combination with vitamin d
US8501717B2 (en) 2007-02-09 2013-08-06 Merck, Sharp & Dohme Corp. Methods to treat and/or prevent mucositis
US8491937B2 (en) 2007-02-15 2013-07-23 Wyeth Llc Stability in vitamin and mineral supplements
US7893357B2 (en) 2007-03-20 2011-02-22 Electrolock, Inc. Roebel winding with conductive felt
EP2136814A4 (en) 2007-03-21 2012-05-30 Univ Duke MEDICAL KITS AND FORMULATIONS FOR PREVENTING, TREATING OR REDUCING SECONDARY FRACTURES FROM A PREVIOUS FRACTURE
KR100844256B1 (ko) 2007-03-23 2008-07-07 코오롱제약주식회사 리세드로네이트와 비타민 ｄ를 포함하는 대사성 골질환치료용 약제조성물 및 이의 제조방법
HUE073014T2 (hu) 2007-04-25 2025-12-28 Opko Renal Llc Eljárás a másodlagos hyperparathyreoidismus biztonságos és hatékony kezelésére és megelõzésére krónikus vesebetegség esetén
KR20190028822A (ko) 2007-04-25 2019-03-19 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 화합물과 밀랍성 담체를 포함하는 경구 조절성 방출 조성물
US8592401B2 (en) 2007-04-25 2013-11-26 Proventiv Therapeutics, Llc Methods and compounds for vitamin D therapy
US11752158B2 (en) 2007-04-25 2023-09-12 Eirgen Pharma Ltd. Method of treating vitamin D insufficiency and deficiency
US20090004284A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
CN201113125Y (zh) * 2007-07-10 2008-09-10 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 电池连接器
KR100836960B1 (ko) 2007-09-07 2008-06-10 주식회사 서울제약 새로운 나이아신 제어방출형 제제
EP2042165A1 (de) 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
US20090104206A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Mark Zamoyski Bone microenvironment modulated migraine treatments
US20090155355A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Multi Formulations Ltd. Particles in a capsule
MX2010008906A (es) 2008-02-13 2010-11-05 Dsm Ip Assets Bv Uso combinado de 25-hidroxi-vitamina d3 y vitamina d3 para mejorar la densidad mineral osea y para tratar osteoporosis.
KR20100126375A (ko) 2008-02-13 2010-12-01 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 비타민 ｄ와 25-하이드록시비타민 ｄ3의 조합물
JP2011511826A (ja) 2008-02-13 2011-04-14 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． ２５−ヒドロキシビタミンｄ３を用いた高血圧症の治療
JP5593550B2 (ja) 2008-02-13 2014-09-24 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． ヒトの筋生理に影響を与えるための２５−ヒドロキシビタミンｄ３の使用
EA019348B1 (ru) 2008-02-13 2014-03-31 ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. Способ лечения гипергликемии комбинацией 25-гидроксивитамина d3 и витамина d
EP2281058B1 (en) 2008-04-02 2016-06-29 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Methods, compositions, uses, and kits useful for vitamin d deficiency and related disorders
CA2721269A1 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Osteogenex Inc. Compounds and methods for altering bone growth
US8324191B2 (en) 2008-07-11 2012-12-04 Biolink Life Sciences, Inc Combined calcium, magnesium and vitamin D supplements
EP2321273B1 (en) 2008-07-24 2014-11-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Once-a-week administration of 25-hydroxy vitamin d3 to sustain elevated steady-state pharmacokinetic blood concentration
WO2010034342A1 (en) 2008-09-24 2010-04-01 Evonik Röhm Gmbh Ph-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol
ES2425762T3 (es) 2008-10-27 2013-10-17 Roquette Freres Polímero insoluble en agua: revestimientos de película a base de derivados de almidón modificado para la liberación dirigida al colon
SG196810A1 (en) 2009-01-23 2014-02-13 Acraf Controlled release pharmaceutical or foodformulation and process for its preparation
CH700543A2 (de) 2009-03-03 2010-09-15 Innogel Ag Film auf Basis von Stärke.
WO2011031617A2 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Fmc Corporation Seamless alginate capsules
KR101102364B1 (ko) 2009-09-18 2012-01-03 한림제약(주) 비스포스포네이트 유도체 및 고용량의 콜레칼시페롤을 포함하는 약학 조성물
PT2490667T (pt) 2009-10-20 2020-04-14 Herbonis Ag Composição compreendendo solanum glaucophyllum para prevenir e/ou tratar a hipocalcemia e para estabilizar os níveis de cálcio no sangue
IT1396937B1 (it) 2009-11-26 2012-12-20 Bruzzese Formulazioni di bisfosfonati e vitamina d idonee alla somministrazione intermittente per via intramuscolare e sottocutanea
FR2953139B1 (fr) 2009-11-27 2012-04-13 Servier Lab Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine
US8101203B2 (en) 2010-01-14 2012-01-24 Karl Wei Cao Hard capsule composition and method of use
US8101204B2 (en) 2010-01-14 2012-01-24 Karl Wei Cao Hard capsule composition and method of use
WO2011095388A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Synthon Bv Tolterodine bead
WO2011123476A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Cytochroma Inc. Methods and compositions for reducing parathyroid levels
EP2591354B1 (en) 2010-07-07 2016-09-07 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
KR20120005228A (ko) 2010-07-08 2012-01-16 주식회사 네비팜 골다공증 치료용 비스포스폰산 함유 장용 약학조성물 및 그의 제조방법
KR101288079B1 (ko) 2010-08-04 2013-07-22 알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨 연질캡슐용 막 형성 조성물
US20130263297A1 (en) 2010-11-10 2013-10-03 Cedars-Sinai Medical Center Methods of treating cancer
US20120135103A1 (en) 2010-11-30 2012-05-31 Mead Johnson Nutrition Company Staged Infant Feeding Regimen To Promote Healthy Development And Growth
BR112013011259B1 (pt) 2010-12-06 2020-03-03 Dsm Ip Assets Bv Uso de 25-hidroxivitamina D3 para a fabricação de um produto farmacêutico, alimento, ou nutracêutico para manter níveis saudáveis de eotaxina
ES2614817T3 (es) 2010-12-28 2017-06-02 Future Diagnostics B.V. Reactivo de liberación para vitamina D
CA2860284C (en) 2011-03-02 2019-02-05 D3 Pharma Limited Vitamin d composition
CA2833633A1 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Jason Fisher Composition and method for enhancing an immune response
ES2617654T3 (es) 2011-04-20 2017-06-19 Suheung Co., Ltd. Composición de la cubierta de cápsula blanda de origen no animal que tiene dureza de la cubierta y desintegración, mejoradas
CN102771688A (zh) 2011-05-13 2012-11-14 富曼实（上海）商贸有限公司 可食用液体填充的多糖胶囊
ES2660362T3 (es) 2011-05-27 2018-03-22 Dsm Ip Assets B.V. Procedimiento de extrusión y producto resultante del mismo.
US20130085121A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Jianguo Wang Pharmaceutical compositions comprising phosphate binder, calcium receptor-active compound and/or active vitamin d
US9877929B2 (en) * 2011-10-13 2018-01-30 Premier Dental Products Company Topical vitamin D and ubiquinol oral supplement compositions
WO2014029953A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Cipla Limited Hot melt extruded (hme) pharmaceutical composition of cinacalcet
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
PT106978A (pt) 2013-05-31 2014-12-02 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal S A Composição sólida oral contendo ácido ibandrónico e vitamina d
EP2815745A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Soft shell capsule and process for its manufacture
CN103520133B (zh) 2013-10-26 2015-02-04 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种淀粉基软胶囊的制备方法
CN103495176B (zh) 2013-10-26 2015-01-28 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种共混挤出法制备淀粉基软胶囊的方法
TWI645864B (zh) * 2014-03-14 2019-01-01 歐科二代智財控股公司 經穩定之修飾釋放維他命ｄ調配物及其服用方法
US10220047B2 (en) 2014-08-07 2019-03-05 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
JP2017523220A (ja) 2014-08-07 2017-08-17 オプコ アイルランド グローバル ホールディングス リミテッド ２５−ヒドロキシビタミンｄを用いる補助的療法
US10998308B2 (en) 2019-07-22 2021-05-04 Texas Instruments Incorporated Area-efficient bi-directional ESD structure

Also Published As

Publication number Publication date
RS61132B1 (sr) 2020-12-31
KR20140140004A (ko) 2014-12-08
AU2019200268A1 (en) 2019-02-07
EP3332773B8 (en) 2020-10-14
EA038867B1 (ru) 2021-10-29
KR20210078463A (ko) 2021-06-28
US11253528B2 (en) 2022-02-22
RS62176B1 (sr) 2021-08-31
CR20190178A (es) 2019-09-02
LT3332773T (lt) 2020-12-10
CY1123568T1 (el) 2022-03-24
SG10201703517VA (en) 2017-06-29
KR101847947B1 (ko) 2018-05-28
ES2809477T3 (es) 2021-03-04
US20180117068A1 (en) 2018-05-03
JP6533268B2 (ja) 2019-06-19
US20180271885A1 (en) 2018-09-27
MY194092A (en) 2022-11-11
JP2019135264A (ja) 2019-08-15
PT3332773T (pt) 2020-11-24
US20220125806A1 (en) 2022-04-28
HRP20201284T1 (hr) 2020-12-11
JP2016517429A (ja) 2016-06-16
NZ711924A (en) 2021-01-29
PL3332773T3 (pl) 2021-03-08
IL241456A0 (en) 2015-11-30
JP2018012737A (ja) 2018-01-25
ECSP23024864A (es) 2023-05-31
CL2015002659A1 (es) 2016-04-15
US20190374555A1 (en) 2019-12-12
SMT202000651T1 (it) 2021-01-05
US9861644B2 (en) 2018-01-09
AU2014228069A1 (en) 2015-10-01
HK1220362A1 (zh) 2017-05-05
AU2019200268B2 (en) 2021-04-01
HRP20211265T1 (hr) 2021-11-12
EP3332773B1 (en) 2020-08-26
NO2021007I1 (no) 2021-02-19
PT3650016T (pt) 2021-07-28
PL3650016T3 (pl) 2021-12-27
SI2968172T1 (sl) 2020-12-31
CN111346071A (zh) 2020-06-30
EP2968172B8 (en) 2020-10-07
MY200794A (en) 2024-01-16
JP7282832B2 (ja) 2023-05-29
HUE055591T2 (hu) 2021-12-28
PH12021551127A1 (en) 2021-12-13
US10357502B2 (en) 2019-07-23
MX2015012625A (es) 2016-07-06
EP2968172B1 (en) 2020-07-22
JP2021155460A (ja) 2021-10-07
AR095576A1 (es) 2015-10-28
KR20190095216A (ko) 2019-08-14
US10300078B2 (en) 2019-05-28
PT2968172T (pt) 2020-08-27
KR102203003B1 (ko) 2021-01-13
CA2905409C (en) 2023-01-03
US10350224B2 (en) 2019-07-16
JP6492051B2 (ja) 2019-03-27
DK3650016T3 (da) 2021-08-09
BR112015023658A2 (pt) 2017-07-18
HK1220128A1 (zh) 2017-04-28
IL241456B (en) 2020-06-30
IL274841A (en) 2020-07-30
DE202014011525U1 (de) 2021-11-11
CY1123167T1 (el) 2021-10-29
DK3332773T3 (da) 2020-11-30
EP3332773A1 (en) 2018-06-13
US20140349979A1 (en) 2014-11-27
ES2834900T3 (es) 2021-06-21
EP3650016A1 (en) 2020-05-13
CN105246464A (zh) 2016-01-13
ES2882567T3 (es) 2021-12-02
CA2905409A1 (en) 2014-09-18
US20180271884A1 (en) 2018-09-27
SMT202000424T1 (it) 2020-09-10
AU2014228069B2 (en) 2019-01-31
LT2968172T (lt) 2020-10-26
US12478631B2 (en) 2025-11-25
EP3650016B1 (en) 2021-05-05
PL2968172T3 (pl) 2020-12-28
DK2968172T3 (da) 2020-09-14
HRP20201869T1 (hr) 2021-04-02
EP2968172A1 (en) 2016-01-20
KR20140113374A (ko) 2014-09-24
WO2014143941A1 (en) 2014-09-18
SMT202100439T1 (it) 2021-11-12
SA515361134B1 (ar) 2017-10-16
PE20151761A1 (es) 2015-12-16
HUE051923T2 (hu) 2021-03-29
HK1256895A1 (en) 2019-10-04
EA201591809A1 (ru) 2016-02-29
MX2020011736A (es) 2021-01-08
UA123386C2 (uk) 2021-03-31
EA201991774A1 (ru) 2019-11-29
SI3650016T1 (sl) 2022-04-29
SG11201507323PA (en) 2015-10-29
CY1124393T1 (el) 2022-07-22
TW201707689A (zh) 2017-03-01
EP3888638A1 (en) 2021-10-06
CN111346071B (zh) 2025-12-19
TWI659753B (zh) 2019-05-21
HUE052014T2 (hu) 2021-04-28
SI3332773T1 (sl) 2021-03-31
US20260034148A1 (en) 2026-02-05
LT3650016T (lt) 2021-09-27
PH12015502162A1 (en) 2016-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12478631B2 (en) Stabilized modified release vitamin D formulation and method of administering same
TWI812891B (zh) 經穩定之修飾釋放維他命d調配物及其服用方法
TWI743426B (zh) 經穩定之修飾釋放維他命d調配物及其服用方法
HK40020409B (en) Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administering same
HK40020409A (en) Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administering same
HK1256895B (en) Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administering same
HK1220362B (en) Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administring same
NZ711924B2 (en) Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administering same