ES2998662T3 - Skin-whitening (lightening) compounds - Google Patents

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Sandip Nandy
Jiyun Liu
Alexandre Nesterov
Carmen Hertel
Abeysinghe Padmapriya
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Abstract

La presente invención se refiere a inhibidores de la tirosinasa, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos inhibidores de la tirosinasa y métodos para su elaboración y uso. En concreto, la presente invención incluye composiciones de materia que comprenden al menos un análogo de 2,4-dihidroxibenceno, que inhiben la actividad de la tirosinasa y que inhiben la sobreproducción de melanina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos para blanquear (aclarar) la piel
Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores novedosos de tirosinasa, a composiciones farmacéuticas, dermatológicas y cosméticas que comprenden dichos inhibidores, y a métodos de fabricación y uso de los mismos.
Antecedentes de la invención
El color de la piel humana está determinado por la cantidad y el tipo de melanina producida por células especializadas, los melanocitos, que están localizados en las capas basales de la piel. La melanina, uno de los pigmentos naturales más ampliamente distribuidos, es un biopolímero homogéneo de tipo polifenol con una estructura compleja y color que varía de marrón a negro (eumelanina) y de rojo a amarillo (feomelanina) (Prota G. Med. Res. Rev. 1988, 8, 525-556). En la piel humana, se cree que la melanina actúa como un agente protector contra la radiación ultravioleta. Como tal, las personas que viven cerca del ecuador tienen una piel más oscura que las que viven en áreas alejadas del ecuador.
La sobreproducción de melanina puede causar diferentes tipos de color anormal de la piel, color del cabello, y otros trastornos dermatológicos, como el melasma, manchas de edad y sitios de daño actínico. La melanina se produce a través de una serie de reacciones oxidativas y etapas de polimerización que comienzan con el aminoácido tirosina. La tirosinasa (EC1.14.18.1), una enzima de tipo III que contiene cobre, cataliza dos reacciones iniciales en la producción de melanina: 1) la orto-hidroxilación de L-tirosina por acción de monofenolasa, y 2) la oxidación de 3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) ^ o-dopaquinona por acción de difenolasa. La última etapa de oxidación es mucho más rápida que la primera, de esta manera, se considera que la hidroxilación de la tirosina es la etapa determinante de la velocidad en la biosíntesis de la melanina. La conversión posterior de o-dopaquinona en melanina se produce a través de una serie de reacciones de polimerización enzimática y no enzimática. Otras enzimas, tales como la tautomerasa dopacromática (proteína relacionada con la tirosinasa 2; TRP-2) y ácido dihidroxiindolcarboxílico (DICHA) oxidasa (proteína relacionada con la tirosinasa 1; TRP-1) también están involucrados en el proceso de la biosíntesis de melanina. Dado que la tirosinasa desempeña un papel clave en el proceso de producción de melanina, los inhibidores de esta enzima se usan a menudo como agentes para blanquear la piel (Mosher et al. En Dermatology in General Medicine, 1983, 205-125, Fitzpatrick T. B., Eisen A. Z., Wolff K., Freedberg I. M., Austern K. F. (eds), Mc-Graw-Hill, Nueva York; Maeda K., Fukuda M, Invitroeffectiveness of several whitening cosmetic components in human melanocytes. J. Soc. Cosmet, Chem. 1991, 42, 361-368).
Se ha descrito en la bibliografía una serie de inhibidores tanto naturales como sintéticos de tirosinasa. La mayoría de los compuestos comprenden una estructura de fenol. Estos compuestos actúan como agentes quelantes de metales (Kojima et al. Biol. Pharma. Bull. 1995, 18, 1076-1078.; Seo et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 2837-2853.; Fu et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 53, 7408-7414.; Kim, Y.-J.; Uyama, H. Cell. Mol. Life Sci. 2005, 62, 1707-1723 y las referencias citadas en el mismo). Un producto farmacéutico que contiene hidroquinona (2-4 %) es moderadamente eficaz, pero la hidroquinona se considera que es citotóxica para los melanocitos y potencialmente mutagénica para las células de mamíferos. Desafortunadamente, varios agentes supuestamente activos, por ejemplo, arbutrina y ácido kójico, entre otros, no se ha demostrado que sean clínicamente eficaces cuando se analizan críticamente en estudios cuidadosamente controlados (Frenk, E. En Melasma: New Approaches to Treatment; Martin Dunitz: Londres, 1995, 9 15.; Dooley, T. P. En: Drug Discovery Approaches for Developing Cosmeceuticals: Advanced Skin Care and Cosmetic Products; Hori, W., Ed.; Comunicaciones comerciales internacionales: Southborough, MA, 1997; Dooley, T. P. J. Dermatol. Treat. 1997, 7, 188-200).
Muchos inhibidores de la tirosinasa son derivados de resorcinol o derivados de polifenoles de flavonoides o detrans-estilbeno, tales como resveratrol o sus derivados. Se sabe que estos tipos de compuestos forman quelatos fuertes con iones metálicos. (Seo et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 2837-2853.; Fu et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 53, 7408-7414.; Kim, Y.-J.; Uyama, H. Cell. Mol. Life Sci. 2005, 62, 1707-1723 y las referencias citadas en el mismo; Lerch, K. En: Metal ions in Biological Systems, pág.143-186; Sigel, H., Ed.; Marcel Dekker, NY, 1981.; Wilcox et al. En: Substrate analogue binding to the coupled binuclear copper active site in tyrosinase, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4015-4027.; Sanchez-Ferrer et al. Biochim. Biophys. Acta 1995, 1247, 1-11.; Decker et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39. 1591-1595.; Decker et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45. 4546-4550.; Briganti et al. Pigment Cell Res. 2003, 16, 101-110). Se han usado varios compuestos basados en el resto resorcinol como inhibidores de tirosinasa, véase: JP 2008-056651 A; JP 2000-095721 A; US 2005/0267047A1; US 5,339,785; US 6,093,836; US 2008/0032938 A1; US 7.282.592 B2; US 7.339.076 B1; US 5,880,314; US 6.852.310 B2; US 6,077,503; US 2005/0271608 A1; US 5.523.421; US 2007/0098655 A1; US 2005/0267047 A1. Además, el documento JP 5150894 divulga derivados de bibencilo, el documento JP 2001/335472 se refiere a derivados de estilbeno, y el documento JP 5244400 demuestra alquilresorcinol glucósidos como inhibidores de tirosinasa y agentes blanqueadores de la piel.
Aunque se ha informado de muchos compuestos como potentes inhibidores de tirosinasa, muy pocos de ellos han mostrado propiedades para blanquear la piel. Adicionalmente, se descubrió que la mayoría de estos agentes eran tóxicos o que tenían efectos secundarios adversos en los seres humanos. Como tal, continúa la búsqueda de nuevos productos naturales o compuestos sintéticos que tengan una potente actividad inhibidora de la tirosinasa con baja citotoxicidad.
Sumario de la invención
La invención es como se define en el juego de reivindicaciones adjunto.
La presente solicitud proporciona una nueva serie de agentes despigmentantes novedosos que tienen una excelente actividad inhibitoria contra la tirosinasa y una citotoxicidad muy baja. Los compuestos son estables y se sintetizan fácilmente a partir de los materiales de partida comúnmente disponibles. Más específicamente, la presente invención proporciona derivados de 2,4-dihidroxibenceno novedosos, que son útiles como inhibidores de la tirosinasa. La invención abarca sales farmacéuticamente aceptables de estos inhibidores de tirosinasa. La invención también abarca composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un inhibidor de tirosinasa de la invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención se pueden preparar en cualquier forma farmacéutica adecuada que sea farmacéuticamente aceptable.
Los inhibidores de tirosinasa de la presente invención también son capaces de inhibir la enzima tirosinasa en un sujeto que lo necesite, después de administrar una cantidad eficaz de una composición que comprende al menos un inhibidor de 2,4-dihidroxibenceno tirosinasa de la presente invención.
Los inhibidores de tirosinasa de la presente invención además pueden ser útiles también en la prevención y tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de la enzima tirosinasa. Dichos usos puede comprender administrar internamente o por vía tópica a un sujeto que lo necesite en una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor novedoso de 2,4-dihidroxibenceno tirosinasa de la presente invención.
Los inhibidores de tirosinasa de la presente invención también pueden encontrar aplicaciones para inhibir la síntesis de melanina en un sujeto que lo necesite. Dichas aplicaciones pueden comprender una cantidad eficaz de una composición que comprende al menos un compuesto de 2,4-dihidroxibenceno de la presente invención.
Los inhibidores de tirosinasa de la presente invención son para su uso en la prevención y tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la sobreproducción o distribución desigual de melanina, que comprende administrar internamente o por vía tópica a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un al menos un compuesto de 2,4-dihidroxibenceno de la presente invención. Las enfermedades y afecciones relacionadas con la sobreproducción o distribución desigual de la melanina incluyen, pero sin limitación, manchas de hiperpigmentación causadas por el envejecimiento de la piel, melasma, hepatopatías, quemaduras térmicas y heridas tópicas, pigmentación de la piel debido a afecciones inflamatorias causadas por hongos, infecciones microbianas y víricas, vitíligo, carcinoma, melanoma, así como otras afecciones de la piel de mamíferos.
Los inhibidores de tirosinasa de la presente invención también son para su uso para prevenir y tratar el oscurecimiento de la piel y el daño resultante de la exposición al sol o a la radiación ultravioleta (UV). Los inhibidores de la tirosinasa de la presente invención también pueden utilizarse para prevenir y tratar el oscurecimiento de la piel y los daños derivados de la exposición a sustancias químicas, calor, viento y ambientes secos. Finalmente, los inhibidores de tirosinasa de la presente invención pueden ser también para su uso en prevención y tratamiento de arrugas, piel floja, líneas y círculos oscuros alrededor de los ojos, calmar la piel sensible y prevenir y tratar la dermatitis y otras afecciones de la piel relacionadas con alergias.
En aplicaciones específicas, la dosis del(de los) inhibidor(es) de la 2,4-dihidroxibenceno tirosinasa de la presente invención administrada al sujeto que lo necesite es una cantidad eficaz no tóxica generalmente seleccionada del intervalo de 0,001 % a 100 % en función del peso total de la formulación final, y/o de 0,01 mg a 200 mg por kilogramo en función del peso corporal del sujeto. Las personas expertas en la materia que utilizan pruebas clínicas rutinarias pueden determinar las dosis óptimas para la dolencia particular que se está tratando. Las composiciones de esta invención se pueden administrar por cualquier método conocido por un experto en la materia. Los modos de administración incluyen, pero sin limitación, administración enteral (oral), administración parenteral (intravenosa, subcutánea e intramuscular) y aplicación tópica. Un inhibidor de tirosinasa para su uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención puede comprender administrar internamente o por vía tópica a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un 2,4-dihidroxibenceno de la presente invención. En un modo de administración preferido, la composición se administra por vía tópica.
En el presente documento también se describen, pero no forman parte de la materia objeto reivindicada, métodos novedosos para la síntesis del(de los) inhibidor(es) de 2,4-dihidroxibenceno tirosinasa como se describe en los Ejemplos 1-5. Por tanto, se describen en el presente documento opciones comercialmente viables para la síntesis y/o el aislamiento, purificación y formulación de los 2,4-dihidroxibencenos de la presente invención para producir una composición de materia que tenga la actividad fisiológica deseable.
En otra posible aplicación más, los 2,4-dihidroxibencenos se pueden utilizar en la industria alimentaria para inhibir el pardeamiento y los cambios de color en frutas, hortalizas, zumos y otros productos alimentarios.
Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento se pueden usar en la práctica o el ensayo de la presente invención, se describen a continuación los métodos y materiales adecuados.
Se debe entender que tanto la anterior descripción general como la siguiente descripción detallada, son ejemplares y explicativas únicamente y no son restrictivas de la invención tal y como se reivindica. Otros objetos, ventajas y características novedosas serán evidentes para los expertos en la materia a partir de la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra gráficamente un perfil de la inhibición en la producción de melanina (•) por 4-(piridinilmetil)benceno-1,3-diol (7) como se describe en el Ejemplo 7. Los datos se presentan como contenido de melanina (% del control no tratado) frente a la concentración de inhibidor(|j M).Se determinó que la CI<50>del compuesto7era 14j M.La Figura 1 también ilustra gráficamente la viabilidad celular (DL<50>) (x) a concentraciones variables de compuesto7.
La Figura 2 ilustra gráficamente un perfil de la inhibición en la producción de melanina (•) por 4-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-iletil)benceno-1,3-diol (15) como se describe en el Ejemplo 7. Los datos se presentan como contenido de melanina (% del control no tratado) frente a la concentración de inhibidor(j M).Se determinó que la CI<50>del compuesto 15 era 3,3j M.La Figura 2 también ilustra gráficamente la viabilidad celular (DL<50>) (x) a concentraciones variables de compuesto15. Se determinó que la DL<50>para el compuesto15era de 66j M.La Figura 3 ilustra gráficamente un perfil de la inhibición en la producción de melanina (•) por 4,4'-(etano-1,2diil)dibenceno-1,3-diol (16) como se describe en el Ejemplo 7. Los datos se presentan como contenido de melanina (% del control no tratado) frente a la concentración de inhibidor(j M).Se determinó que la CI<50>del compuesto16era 1,7j M.La Figura 3 también ilustra gráficamente la viabilidad celular (DL<50>) (x) a concentraciones variables de compuesto16. Se determinó que la DL<50>para el compuesto16era de 260j M.
La Figura 4 ilustra gráficamente un perfil de la inhibición en la producción de melanina (•) por 4-(2,4-dimetoxifenetil)benceno-1,3-diol (17) como se describe en el Ejemplo 7. Los datos se presentan como contenido de melanina (% del control no tratado) frente a la concentración de inhibidor(j M).Se determinó que la CI<50>del compuesto17era 11,9j M.La Figura 4 también ilustra gráficamente la viabilidad celular (DL<50>) (x) a concentraciones variables de compuesto17. Se determinó que la DL<50>para el compuesto17era de 157,8j M.
La Figura 5 ilustra gráficamente un perfil de la inhibición en la producción de melanina (•) por 4-(3,5-dimetoxifenetil)benceno-1,3-diol (18) como se describe en el Ejemplo 7. Los datos se presentan como contenido de melanina (% del control no tratado) frente a la concentración de inhibidor(j M).Se determinó que la CI<50>del compuesto18era 2,97j M.La Figura 5 también ilustra gráficamente la viabilidad celular (DL<50>) (x) a concentraciones variables de compuesto18. Se determinó que la DL<50>para el compuesto18era de 222,2j M.
La Figura 6 ilustra gráficamente un perfil de la inhibición en la producción de melanina (•) por 4-(2,4-dimetoxi-3-metilfenetil)benceno-1,3-diol (19) como se describe en el Ejemplo 7. Los datos se presentan como contenido de melanina (% del control no tratado) frente a la concentración de inhibidor(j M).Se determinó que la CI<50>del compuesto19era 24,7j M.La Figura 6 también ilustra gráficamente la viabilidad celular (DL<50>) (x) a concentraciones variables de compuesto19. Se determinó que la DL<50>para el compuesto19era de 130,3j M.
La Figura 7 ilustra gráficamente un perfil de la inhibición en la producción de melanina (•) por 4-(2-(furan-2-il)etil)benceno-1,3-diol (24) como se describe en el Ejemplo 7. Los datos se presentan como contenido de melanina (% del control no tratado) frente a la concentración de inhibidor(j M).Se determinó que la CI<50>del compuesto24era 1,6j M.La Figura 7 también ilustra gráficamente la viabilidad celular (DL<50>) (x) a concentraciones variables de compuesto24. Se determinó que la DL<50>para el compuesto24era 345,9j M.
La Figura 8 ilustra gráficamente un perfil de la inhibición en la producción de melanina (•) por 4-(2-(tetrahidrofuran-2-il)etil)benceno-1,3-diol (25) como se describe en el Ejemplo 7. Los datos se presentan como contenido de melanina (% del control no tratado) frente a la concentración de inhibidor(j M).Se determinó que la CI<50>del compuesto25era 5j M.La Figura 8 también ilustra gráficamente la viabilidad celular (DL<50>) (x) a concentraciones variables de compuesto25. Se determinó que la DL<50>para el compuesto25era >1000j M.
La Figura 9 ilustra gráficamente un perfil de la inhibición en la producción de melanina (•) por el compuesto30como se describe en el Ejemplo 7. Los datos se presentan como contenido de melanina (% del control no tratado) frente a la concentración de inhibidor(j M).Se determinó que la CI<50>del compuesto30era 156j M.La Figura 9 también ilustra gráficamente la viabilidad celular (DL 50) (x) a concentraciones variables del compuesto25. Se determinó que la DL<50>para el compuesto30era de 187,8j M.
La Figura 10 ilustra gráficamente un perfil de la inhibición en la producción de melanina (•) por el ácido kójico como se describe en el Ejemplo 7. Los datos se presentan como contenido de melanina (% del control no tratado) frente a la concentración de inhibidor(j M).Se determinó que la CI<50>del ácido kójico en el ensayo murino era 303,5j M.
La Figura 10 también ilustra gráficamente la viabilidad celular (DL<50>) (x) a concentraciones variables de ácido kójico. Se determinó que la DL<50>para el ácido kójico era >1000j M.
La Figura 11A representa la piel reconstruida preparada como se describe en el Ejemplo 8. La piel reconstruida se hizo crecer en la interfaz aire-líquido, haciendo posible imitar la aplicación tópica de agentes blanqueadores de la piel.
La Figura 11B muestra fotográficamente los resultados de los estudios de piel reconstruida como se describe en el Ejemplo 8. Las fotografías de la muestra de piel tomadas después de 15 días del experimento muestran importantes efectos de blanqueamiento dependientes de la dosis en los melanocitos, que aparecen en las fotografías como células dendríticas oscuras.
Descripción detallada de la realización preferida
La presente divulgación se refiere a agentes farmacéuticos que son potentes inhibidores de la enzima tirosinasa. En particular, se refiere a derivados de 2,4-dihidroxibenceno sustituidos que son inhibidores de tirosinasa que tienen las estructuras representadas en las Fórmulas I-IV a continuación o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
En particular, la invención se dirige a compuestos de Fórmula III:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es H, y R<2>es furan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, furan-2-ilo tetrahidrofuran-2-ilo, 5-etilfuran-2-ilo o piridin-3-ilo. Se ha demostrado que estos compuestos tienen una excelente actividad inhibidora de la tirosinasa y una baja citotoxicidad. Se ilustra la actividad inhibitoria de compuestos representativos contra la tirosinasa de hongos, así como, la inhibición de la producción de melanina por células de melanoma B16-F1 murinas. Las propiedades de blanqueamiento de la piel de los compuestos representativos se evaluaron por medio de un modelo de piel humana reconstruida como se describe en el Ejemplo 8. Estos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se muestran útiles para aplicaciones tanto cosméticas como médicas, como se detalla a continuación.
Como se usa en este contexto, el término "derivado" o "análogo" se refiere a un compuesto que tiene una estructura o función química similar a la de los compuestos de Fórmula I-IV que retienen el núcleo del anillo de 2,4-dihidroxibenceno.
En el presente documento se usan diversos términos para referirse a aspectos de la presente invención. Para ayudar a aclarar la descripción de los componentes de esta invención, se proporcionan las siguientes definiciones. Salvo que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el comprendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invención.
Cabe señalar que, como se usa en el presente documento, el término "una" entidad se refiere a uno o más de esa entidad; por ejemplo, un inhibidor de tirosinasa se refiere a uno o más inhibidores de tirosinasa. Como tal, los términos "un" o "una", "uno o más" y "al menos uno" se pueden usar indistintamente en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "aproximadamente" se entenderá por un experto en la materia y variará hasta cierto punto según el contexto en el que se usa. Si hay usos del término que no están claros para los expertos en la materia dado el contexto en el que se utilizan, "aproximadamente" significará hasta más o menos el 10 % del término en particular.
El término "alquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo (C<1>-C<10>) significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono. Un grupo alquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento.
El término "alcoxi" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo -O-alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (C<1>-C<10>) incluye -OCH<3>, -OCH<2>CH<3>, etc. hasta diez átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroátomo" pretende incluir oxígeno (O), nitrógeno (N) y azufre (S).
El término "heteroaromático" como se usa en el presente documento se refiere a un anillo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono. Los heteroaromáticos representativos incluyen piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo e imidazolilo, etc. El grupo heteroarilo puede unirse a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono, donde sea químicamente aceptable. Un grupo heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo" se refiere a sistemas de anillo no aromáticos de 5 a 14 miembros que están saturados, insaturados y que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heterociclo se puede unir a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono, donde sea químicamente aceptable. Los ejemplos representativos de heterociclos no aromáticos incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirrolilo, piranilo y tetrahidropiranilo, etc. Un grupo heterociclo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento.
El término "aromático", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto que incluye o consiste en uno o más anillos aromáticos de hidrocarburo. Los anillos pueden ser sistemas de anillo mono o policíclicos. Ejemplos de anillos adecuados incluyen, pero sin limitación, benceno, bifenilo, terfenilo, naftaleno, etc.
El término "hidroxialquilo" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono en donde uno o más de los átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se reemplazan con un grupo -OH. Ejemplos representativos de grupos hidroxialquilo incluyen, pero sin limitación, -CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OH, -CH<2>CH<2>CH<2>OH, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>OH, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>OH, y versiones ramificadas de los mismos. Típicamente, el hidroxilalquilo es un compuesto de fórmula -alquil-(C<1>-C<10>)-OH.
"Terapéutico" como se usa en el presente documento, incluye prevención, tratamiento y/o profilaxis. Cuando se utiliza terapéutico se refiere a seres humanos, así como a otros animales.
"Dosis o cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz" se refiere a un nivel de dosificación suficiente para inducir un resultado biológico deseado. Ese resultado puede ser el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. La dosificación precisa variará de acuerdo con una diversidad de factores, incluyendo, pero sin limitación, la edad y el tamaño del sujeto, la enfermedad y el tratamiento efectuado.
Un "huésped" o "paciente" o "sujeto" es un mamífero vivo, ser humano o animal, para quien se desea la terapia. El "huésped", "paciente" o "sujeto" generalmente se refiere al receptor de la terapia a practicar de acuerdo con el uso médico de la invención. Debe observarse que la invención descrita en el presente documento se puede usar para aplicaciones tanto veterinarias como humanas, y que el término "huésped" no debe interpretarse de manera limitativa. En el caso de aplicaciones veterinarias, los intervalos de dosificación se pueden determinar como se describe a continuación, teniendo en cuenta el peso corporal del animal.
Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora de un gobierno federal o estatal o listado en la Farmacopea de EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales y, de manera más particular, en seres humanos. El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o vehículo con el que se administra el agente terapéutico e incluye, pero sin limitación, líquidos estériles tales como agua y aceites.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" o "sal" de un inhibidor de tirosinasa es un producto del compuesto divulgado que contiene un enlace iónico, y se produce típicamente haciendo reaccionar el compuesto divulgado con un ácido o una base, adecuado para administrar a un sujeto. Una sal farmacéuticamente aceptable puede incluir, pero sin limitación, sales de adición de ácidos que incluyen clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, sulfatos, hidrogenosulfatos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, arilalquilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos y tartratos; cationes de metales alcalinos tales como Li, Na, K, sales de metales alcalinotérreos tales como Mg o Ca, o sales de aminas orgánicas.
Una "composición farmacéutica" es una formulación que comprende los compuestos divulgados en una forma adecuada para la administración a un sujeto. Una composición farmacéutica de la invención se formula preferiblemente para que sea compatible con su vía de administración prevista. Los ejemplos de vías de administración incluyen, pero sin limitación, administración oral y parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, por inhalación, tópica, transdérmica, transmucosa y rectal.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado están sustituidos por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo C<1>-C<10>, hidroxi (-OH); alcoxi C<1>-C<10>. Típicamente un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico tendrá 1-3 sustituyentes.
Los siguientes aspectos y realizaciones referidos a los compuestos de Fórmula I no forman parte de la materia objeto de la reivindicación y son meramente ilustrativos.
Se divulga en el presente documento un compuesto que tiene la estructura mostrada en la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde R se puede seleccionar de un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico sustituido o no sustituido. En un ejemplo, R se puede seleccionar del grupo que consiste en: fenilo, bifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-furanilo, 3-furanilo sustituidos o no sustituidos. En un ejemplo R puede estar sustituido con 1 a 3 restos (R', R", R"') seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C<1>-C<10>, un grupo alcoxi C<1>-C<10>o un grupo hidroxilo. En otros ejemplos, R se puede seleccionar del grupo que consiste en 1'-(4'-metoxi)fenilo; 1'-(2,4-dihidroxi)fenilo; 1 '-(3-piridilo); 1 '-(bifenil-4-ol).
Los siguientes aspectos y realizaciones referidos a los compuestos de Fórmula II no forman parte de la materia objeto de la reivindicación y son meramente ilustrativos.
También se divulga un compuesto que tiene una estructura mostrada en la Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde X = H o -OH y R se puede seleccionar de un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico sustituido o no sustituido. En un ejemplo, R se puede seleccionar del grupo que consiste en un: fenilo, bifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-furanilo, 3-furanilo, sustituido o no sustituido. En un ejemplo, R puede estar sustituido con 1 a 3 restos (R', R", R"') seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C<1>-C<10>, un grupo alcoxi C<1>-C<10>o un grupo hidroxilo. En otros ejemplos, R se puede seleccionar del grupo que consiste en 2'-furilo; 3'-furilo; 3'-piridilo; 3'-(2-metoxipiridilo); 1'-(2,4,6-trimetoxi fenilo); 1'-(3,4-dioxalano fenilo) y cuando X = OH, R es 3'-piridilo.
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura mostrada en la Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
en donde R<1>es H y R<2>es 3-furilo; 3-tetrahidrofurilo; 2'-furilo, 2'-tetrahidrofurilo o 2'-(5'-etil)-furilo; 3'-piridilo.
Los siguientes aspectos y realizaciones referidos a los compuestos de Fórmula IV no forman parte de la materia objeto de la reivindicación y son meramente ilustrativos.
Además, se divulga un compuesto que tiene una estructura mostrada en la Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
en donde representa un enlace doble o sencillo,
Ri se puede seleccionar del grupo que consiste en H o alquilo C<1>-C<10>;
R<4>se puede seleccionar del grupo que consiste en = H, OH u O; y
R<5>se puede seleccionar del grupo que consiste en un sustituido o no sustituido: anillo aromático, anillo heteroaromático, anillo heterocíclico o un resto hidroxilalquilo. En ejemplos específicos, R<1>es H o CH<3>y R<5>se puede seleccionar de un sustituido o no sustituido: anillo aromático, anillo heteroaromático o un anillo heterocíclico o un hidroxilalquilo C<1>-C<10>(-Ci-C<10>)-OH). En aún otros ejemplos, R<5>se puede sustituir con 1 a 3 restos (R', R", R'") seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C<1>-C<10>, un grupo alcoxi C<1>-C<10>o un grupo hidroxilo. En otros ejemplos R<5>se puede seleccionar del grupo que consiste en un sustituido o no sustituido: fenilo, bifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-furanilo, 3-furanilo o 2-tetrahidrofuranilo. En ejemplos específicos R<1>= R<4>= H y R<5>puede seleccionarse de 1'-(3',5'-dimetoxi)fenilo; 1 '-(3',5'-dihidroxi)fenilo; 1-(2',4',6-trimetoxifenilo); R<1>= Me, R<4>=<o>H, R<5>es 1'-(2',4'-dihidroxi)fenilo; R<1>= Me, R<4>= O, R<5>es 1 '-(2',4'-dihidroxi)fenilo; y R<1>= R<4>= H, R<5>-CH<2>CH<2>OH. con las siguientes condiciones:
condición 1: cuando R<1>= R<4>= H; R<5>no puede ser 1'-(2,4-dimetoxi-3-metil)fenilo.
condición 2: cuando R<1>= R<4>= H; R<5>no puede ser 1'-(2,4-dihidroxi)fenilo; 1'-(2,4-dialcoxi) fenilo; 1'-(2,4-dialquenoxi)fenilo o 1'-(2,4-dibenciloxi)fenilo.
condición 3: R<5>no puede ser 1'-(4-hidroxi)fenilo.
condición 4: cuando R<1>= R<4>= H; R<5>no puede ser 1'-(2,4-di(CO)R1, en donde R1 es un grupo alquilo-(C<1>-C<20>).
condición 5: cuando R<1>= R<4>= H y R<5>no puede ser un fenilo 1 '-(2,4-disustituido); en donde dichos sustituyentes se seleccionan de -OR2 y -OR3, en donde R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H o un alquilo (C<1>-C<20>).
condición 6: cuando R<1>= H y R<4>= OH; R<5>no puede ser 1'-(3,4-dihidroxi)fenilo; 1'-(3,4-dimetoxi)fenilo; 1'-(2-hidroxi)fenilo; 1'-(2-metoxi)fenilo; 1'-(4-metoxi)fenilo; fenilo; 1'-(3-metoxi,4-hidroxi)fenilo; .
La Tabla 1 enumera análogos novedosos representativos del 2,4-dihidroxibenceno de Fórmula I que son útiles como inhibidores de la tirosinasa. Los métodos sintéticos que se pueden utilizar para preparar cada compuesto, identificados en la Tabla 1 se describen en detalle en el Ejemplo 1. Se proporcionan datos de soporte de<r>M<n>de 1H y 13C para cada compuesto sintetizado. En general, los compuestos de Fórmula I se pueden sintetizar a partir de materiales fácilmente disponibles utilizando técnicas convencionales de síntesis orgánica. Se pueden encontrar otras rutas de preparación en la bibliografía y la técnica pertinente. Los valores de CI<50>para estos compuestos según lo determinado por el ensayo de tirosinasa como se describe en el Ejemplo 6 también se exponen en la Tabla 1. Para seleccionar compuestos de Fórmula I, la Tabla 5 proporciona valores de CI<50>determinados por los ensayos basados en células de melanoma murino descritos en el Ejemplo 7 y de viabilidad celular (DL<50>) según lo determinado por los métodos descritos en el Ejemplo 8.
La Tabla 2 enumera derivados novedosos representativos de 2,4-dihidroxibenceno de Fórmula II que son útiles como inhibidores de tirosinasa. Los métodos sintéticos que se pueden usar para preparar cada compuesto identificado en la Tabla 2 se describen en detalle en el Ejemplo 2. Se proporcionan datos de soporte de RMN de 1H y 13C para cada compuesto sintetizado. En general, los compuestos de Fórmula II pueden sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles utilizando técnicas de síntesis orgánica convencionales. Se pueden encontrar otras rutas de preparación en la bibliografía y la técnica pertinente. Los valores de CI<50>para estos compuestos según lo determinado por el ensayo de tirosinasa como se describe en el Ejemplo 6 también se exponen en la Tabla 2. Para seleccionar compuestos de Fórmula II, la Tabla 5 proporciona valores de CI<50>determinados por el ensayo basado en células de melanoma murino descrito en el Ejemplo 7 y de viabilidad celular (DL<50>) según lo determinado por los métodos descritos en el Ejemplo 8.
La Tabla 3 enumera análogos novedosos representativos del 2,4-dihidroxibenceno de Fórmula III según la invención que son útiles como inhibidores de la tirosinasa. Los métodos sintéticos que se pueden usar para preparar cada compuesto identificado en la Tabla 3 se describen en detalle en el Ejemplo 3. Se proporcionan datos de soporte de RMN de 1H y 13C para cada compuesto sintetizado. En general, los compuestos de Fórmula III se pueden sintetizar a partir de materiales fácilmente disponibles usando técnicas de síntesis orgánica convencionales. Se pueden encontrar otras rutas de preparación en la bibliografía y la técnica pertinente. Los valores de CI<50>para estos compuestos según lo determinado por el ensayo de tirosinasa como se describe en el Ejemplo 6 también se exponen en la Tabla 3. Para seleccionar compuestos de Fórmula III, la Tabla 5 proporciona valores de CI<50>determinados por el ensayo basado en células de melanoma murino descrito en el Ejemplo 7 y de viabilidad celular (DL<50>) según lo determinado por los métodos descritos en el Ejemplo 8.
La Tabla 4 enumera análogos novedosos de 2,4-dihidroxibenceno representativos de Fórmula IV que son útiles como inhibidores de tirosinasa. Los métodos sintéticos que se pueden usar para preparar cada compuesto identificado en la Tabla 4 se describen en detalle en el Ejemplo 4 y el Ejemplo 5 (compuesto 34). Se proporcionan datos de soporte de RMN de 1H y 13C para cada compuesto sintetizado. En general, los compuestos de Fórmula IV pueden sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles utilizando técnicas de síntesis orgánica convencionales. Se pueden encontrar otras rutas de preparación en la bibliografía y la técnica pertinente. Los valores de CI<50>para estos compuestos según lo determinado por el ensayo de tirosinasa como se describe en el Ejemplo 6 también se exponen en la Tabla 4. Para seleccionar compuestos de Fórmula IV, la Tabla 5 proporciona valores de CI<50>determinados por el ensayo basado en células de melanoma murino descrito en el Ejemplo 7 y de viabilidad celular (DL<50>) según lo determinado por los métodos descritos en el Ejemplo 8.
En resumen, los compuestos expuestos en las Tablas 1-4 mostraron una excelente inhibición de la enzima tirosinasa de hongos, así como, producción de melanina por células B16-F1 (Tabla 5, Figuras 1-9). La citotoxicidad se observó solo a altas concentraciones. Todos los compuestos ejemplificados en la Tabla 5 (es decir, los compuestos 7, 15, 16, 17, 18, 19, 24, 25, 30) eran mucho más potentes que el ácido kójico, un blanqueador de piel de uso común como se ilustra en la Figura 10. La CI<50>de ácido kójico (ensayo de tirosinasa) es 20 pM. La CI<50>de ácido kójico (ensayo murino) es 303,5 pM. Adicionalmente, dos de los compuestos ensayados (compuestos 16 y 25) mostraron fuertes efectos de blanqueamiento de la piel en un modelo de piel reconstruida sin ninguna citotoxicidad detectable como se describe en el Ejemplo 8.
La presente invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un inhibidor de tirosinasa de acuerdo con la Fórmula II. Las composiciones de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas, que incluyen otros componentes tales como un excipiente farmacéutica y/o cosméticamente aceptable, un adyuvante, y/o un portador. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención pueden formularse en un excipiente que el huésped a tratar puede tolerar. Un excipiente es una sustancia inerte utilizada como diluyente o vehículo para un agente terapéutico. Ejemplos de tales excipientes incluyen, pero sin limitación, agua, tampones, solución salina, solución de Ringer, solución de dextrosa, manitol, solución de Hank, conservantes y otras soluciones salinas acuosas fisiológicamente equilibradas. Los vehículos no acuosos, tales como aceites fijos, aceite de sésamo, oleato de etilo o triglicéridos también pueden usarse. Otras formulaciones útiles incluyen suspensiones que contienen agentes potenciadores de la viscosidad, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Los excipientes también pueden contener cantidades mínimas de aditivos, tales como sustancias que potencian la isotonicidad y la estabilidad química. Los ejemplos de tampones incluyen tampón fosfato, tampón bicarbonato, tampón Tris, histidina, citrato y glicina, o mezclas de los mismos, mientras que los ejemplos de conservantes incluyen, pero sin limitación, EDTA, EDTA disódico, BHA, BHT, vitamina C, vitamina E, bisulfito sódico, SnCb, timerosal, m- u o-cresol, formalina y alcohol bencílico. Las formulaciones convencionales pueden ser líquidas o sólidas, que pueden recogerse en un líquido adecuado como una suspensión o solución para administración. Por tanto, en una formulación que no es líquida, el excipiente puede comprender dextrosa, seroalbúmina humana, conservantes, etc., a la que se puede añadir agua o solución salina estéril antes de la administración.
La composición también puede incluir un adyuvante o un vehículo. Los adyuvantes son típicamente sustancias que generalmente mejoran la respuesta biológica de un huésped a un agente bioactivo específico. Los adyuvantes adecuados incluyen, pero sin limitación, adyuvante de Freund, otros componentes de la pared celular bacteriana, aluminio, magnesio, cobre, cinc, hierro, calcio, y otras sales basadas en iones metálicos, sílice, polinucleótidos, toxoides, proteínas séricas, proteínas de la cubierta viral, otras preparaciones derivadas de bacterias, interferón gamma; coadyuvantes de copolímero de bloques; tal como el adyuvante Titermax de Hunter (VaxcelTM., Inc. Norcross, Ga.), adyuvantes Ribi (disponibles en Ribi ImmunoChem Research, Inc., Hamilton, Mont.); y saponinas y sus derivados, tal como Quil A (disponible en Superfos Biosector A/S, Dinamarca). Los portadores son típicamente compuestos que aumentan la vida media de una composición terapéutica en el huésped tratado. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, formulaciones poliméricas de liberación controlada, implantes biodegradables, liposomas, bacterias, virus, aceites, ésteres, y glicoles. Los portadores adecuados se describen en "Remington: The Science and Practice, Vigésima edición", publicado por Lippincott Williams & Wilkin.
La composición se puede preparar como una formulación de liberación controlada, que libera lentamente la composición de la presente invención en el huésped. Como se usa en el presente documento, una formulación de liberación controlada comprende una composición de la presente invención en un vehículo de liberación controlada. Los expertos en la materia conocerán vehículos adecuados de liberación controlada. Las formulaciones de liberación controlada preferidas son biodegradables (es decir, bioerosionables).
Las composiciones de esta invención se pueden administrar por cualquier método conocido por un experto en la materia. Los modos de administración incluyen, pero sin limitación, administración enteral (oral), administración parenteral (intravenosa, subcutánea e intramuscular) y aplicación tópica. La administración de los inhibidores de tirosinasa según esta invención se administran internamente o por vía tópica a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los análogos de 2,4-dihidroxibenceno de la presente invención.
Los agentes terapéuticos de la presente invención se pueden administrar por vía tópica por cualquier medio adecuado, conocido por los expertos en la materia para la administración tópica de composiciones terapéuticas que incluyen, pero sin limitación, como un ungüento, gel, loción, o base de crema, o como una pasta de dientes, enjuague bucal, o recubierto con material de hilo dental o como emulsión, como un parche, vendaje o mascarilla, una gasa antiadherente, un vendaje, un hisopo o una toallita de tela.
Una composición terapéutica se puede administrar en una diversidad de formas farmacéuticas unitarias dependiendo del método de administración. Para modos de administración particulares, una composición terapéutica de la presente invención se puede formular en un excipiente de la presente invención. Un reactivo terapéutico de la presente invención se puede administrar a cualquier huésped, preferiblemente a mamíferos y, más preferiblemente, a seres humanos. El modo particular de administración dependerá de la afección a tratar.
Las pomadas adecuadas pueden comprender la concentración deseada de al menos un análogo de 2,4-dihidroxibenceno de Fórmula, es una cantidad eficaz, no tóxica, generalmente seleccionada del intervalo de 0,001 % a 100 % basado en el peso total de la formulación tópica, de 65 a 100 % (preferiblemente de 75 a 96 %) de parafina blanda blanca, de 0 a 15 % de parafina líquida y de 0 a 7 % (preferiblemente de 3 a 7 %) de lanolina o un derivado o equivalente sintético de la misma. En otro ejemplo de pomadas adecuadas, la pomada puede comprender una matriz de parafina de polietileno-líquido.
Las cremas adecuadas pueden estar compuestas por un sistema emulsionante junto con la concentración deseada de al menos un análogo de 2,4-dihidroxibenceno de Fórmula III como se ha proporcionado anteriormente. El sistema emulsionante puede estar compuesto, preferiblemente, por de 2 a 10 % de alcoholes de polioxietileno (por ejemplo, la mezcla disponible con la marca registrada Cetomacrogol™1000), de 10 a 25 % de alcohol estearílico, de 20 a 60 % de parafina líquida y de 10 a 65 % de agua; junto con uno o más conservantes, por ejemplo, de 0,1 a 1 % de N,N"-metilenebis[N'-[3-(hidroximetil)-2,5-dioxo-4-imidazolidinil]urea] (disponible con el nombre Imidurea USNF), de 0,1 a 1 % de alquil 4-hidroxibenzoatos (por ejemplo, la mezcla disponible de Nipa Laboratories con la marca comercial Nipastat), de 0,01 a 0,1 % de 4-hidroxibenzoato de butilo sódico (disponible en Nipa Laboratories con la marca comercial Nipabutyl sodium), y de 0,1 a 2 % de fenoxietanol.
Los geles adecuados pueden estar compuestos por un sistema semisólido en el que una fase líquida está restringida dentro de una matriz polimérica tridimensional con un alto grado de reticulación. La fase líquida puede estar compuesta por agua, junto con la cantidad deseada de al menos un análogo de 2,4-dihidroxibenceno del compuesto de Fórmula III, de 0 a 20 % de aditivos miscibles en agua, por ejemplo, glicerol, polietilenglicol, o propilenglicol, y de 0,1 a 10 %, preferiblemente de 0,5 a 2 %, de un agente espesante, que puede ser un producto natural, seleccionado del grupo que incluye, pero sin limitación, tragacanto, pectina, carragenina, agar y ácido algínico, o un compuesto sintético o semisintético, seleccionado del grupo que incluye, pero sin limitación, metilcelulosa y carboxipolimetileno (carbopol); junto con uno o más conservantes, seleccionados del grupo que incluye, pero sin limitación, por ejemplo, de 0,1 a 2 % de 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno) o fenoxietanol-diferencial. Otra base adecuada, puede comprender la cantidad deseada de al menos un análogo de 2,4-dihidroxibenceno del compuesto de Fórmula III, junto con de 70 a 90 % de polietilenglicol (por ejemplo, ungüento de polietilenglicol que contiene un 40 % de polietilenglicol 3350 y un 60 % de polietilenglicol 400, preparado de acuerdo con el Formulario Nacional de EE.UU. (USNF), de 5 a 20 % en peso de agua, de 0,02 a 0,25 % de un antioxidante (por ejemplo, hidroxitolueno butilado), y de 0,005 a 0,1 % de un agente quelante (por ejemplo, ácido etilendiamina tetraacético (EDTA)).
El término parafina blanda, como se ha usado anteriormente, abarca las bases en crema o en ungüento de parafina blanda blanca y parafina blanda amarilla. El término lanolina engloba la grasa de lana nativa y la grasa de lana purificada. Los derivados de lanolina incluyen en particular lanolinas que se han modificado químicamente para alterar sus propiedades físicas o químicas y los equivalentes sintéticos de lanolina incluyen, en particular, compuestos sintéticos o semisintéticos y mezclas que se conocen y se usan en las técnicas farmacéuticas y cosméticas como alternativas a la lanolina, y pueden denominarse, por ejemplo, como sustitutos de lanolina.
Un equivalente sintético adecuado de lanolina que se puede usar es el material disponible con la marca registrada Softisan ™ conocida como Softisan 649. Softisan 649, disponible en Dynamit Nobel Aktiengesellschaft, es un éster de glicerina de ácidos grasos vegetales naturales, de ácido isosteárico y de ácido adípico; sus propiedades son discutidas por H. Hermsdorf en Fette, Seifen, Anstrichmittel, N.° de Publicación 84, N.° 3 (1982), pág. 3-6.
Las otras sustancias mencionadas anteriormente como constituyentes de bases de pomadas o cremas adecuadas y sus propiedades se analizan en trabajos de referencia convencionales, por ejemplo en la farmacopea. Cetomacrogol 1000 tiene la fórmula CH3(CH2)m(OCH2CH2)nOH, en donde m puede ser 15 o 17 y n puede ser de 20 a 24. El hidroxitolueno butilado es 2,6-di-ferc-butil-p-cresol. Nipastat es una mezcla de 4-hidroxibenzoatos de metilo, etilo, propilo y butilo.
Las composiciones de la invención se pueden producir mediante técnicas farmacéuticas convencionales. Por lo tanto, las composiciones mencionadas anteriormente, por ejemplo, pueden prepararse convenientemente mezclando a una temperatura elevada, preferiblemente 60-70 °C, parafina blanda, parafina líquida si está presente, y lanolina o derivado o equivalente sintético de la misma. La mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y, después de la adición de la sal de calcio cristalina hidratada de mupirocina, junto con el corticosteroide y cualquier otro ingrediente, se agita para asegurar una dispersión adecuada.
Independientemente de la forma de administración, la dosis específica se calcula de acuerdo con el peso corporal aproximado del huésped. El perfeccionamiento adicional de los cálculos necesarios para determinar la dosificación apropiada para el tratamiento que implica cada una de las formulaciones mencionadas anteriormente se realiza de manera rutinaria por los expertos en la materia y está dentro del alcance de las tareas que rutinariamente realizan sin una experimentación excesiva, especialmente a la luz de la información de dosificación y los ensayos divulgados en el presente documento. Estas dosificaciones se pueden determinar mediante el uso de los ensayos establecidos para determinar las dosificaciones utilizadas junto con los datos de dosis-respuesta apropiados.
Los inhibidores de tirosinasa de la invención se pueden sintetizar fácilmente usando metodologías sintéticas conocidas o mediante una modificación de metodologías sintéticas conocidas. Como sería fácilmente reconocido por un experto en la materia, las metodologías descritas a continuación permiten la síntesis de análogos de 2,4-dihidroxibenceno que tienen una diversidad de sustituyentes. En el presente documento se divulga un método para sintetizar los análogos de 2,4-dihidroxibenceno descritos en el presente documento. Los métodos sintéticos ejemplares se describen en los ejemplos 1-5 a continuación.
La invención abarca los compuestos de Fórmula III para su uso para prevenir o tratar (por ejemplo, aliviar uno o más síntomas de) afecciones médicas. El uso médico para prevenir o tratar comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de tirosinasa de la presente invención a un paciente que lo necesite. Las composiciones de la invención también pueden usarse para terapia profiláctica.
Los compuestos reivindicados pueden usarse para tratar a un sujeto que padece un trastorno mejorado por la inhibición de la actividad tirosinasa o la producción de cantidades excesivas de melanina. Dicho uso comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de tirosinasa como se describe en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" describe el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir una enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir el inicio de los síntomas o complicaciones, aliviando los síntomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, afección o trastorno. Más específicamente, "tratar" incluye revertir, aliviar, minimizar, suprimir o detener al menos un síntoma o efecto perjudicial de un estado de enfermedad (trastorno), progresión de la enfermedad, u otra condición anormal. El tratamiento continúa mientras mejoran los síntomas y/o la patología.
Más específicamente, la presente invención también proporciona un método para inhibir la síntesis de melanina en un sujeto que lo necesite. Dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de una composición que comprende al menos uno de los análogos de 2,4-dihidroxibenceno de la presente invención.
Los inhibidores de la tirosinasa de la presente invención además son para uso en la prevención y tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la sobreproducción o distribución desigual de la melanina. Las enfermedades y afecciones relacionadas con la sobreproducción o distribución desigual de la melanina incluyen, pero sin limitación, manchas de hiperpigmentación causadas por el envejecimiento de la piel, melasma, hepatopatías, quemaduras térmicas y heridas tópicas, pigmentación de la piel debido a afecciones inflamatorias causadas por hongos, infecciones microbianas y víricas, vitíligo, carcinoma, melanoma, así como otras afecciones de la piel de mamíferos.
Los inhibidores de la tirosinasa de la presente invención también son para su uso en prevenir y tratar el oscurecimiento de la piel y el daño resultante de la exposición al sol, a la radiación ultravioleta (UV), sustancias químicas, calor, viento y ambientes secos. Finalmente, el método puede usarse para prevenir y tratar arrugas, piel floja, líneas y círculos oscuros alrededor de los ojos, calmar la piel sensible y prevenir y tratar la dermatitis y otras afecciones de la piel relacionadas con alergias.
Además de su uso para la prevención y el tratamiento de las enfermedades y afecciones de la piel descritas anteriormente, las composiciones terapéuticas descritas en el presente documento proporcionan una composición eficaz que proporciona el beneficio de un aspecto de la piel suave y juvenil con un color de piel mejorado, elasticidad aumentada, envejecimiento reducido y retrasado, aspecto y textura juvenil mejorados, y mayor flexibilidad, firmeza, suavidad y flexibilidad.
En otra aplicación más de los inhibidores de tirosina de la presente invención, los derivados de 2,4-dihidroxibenceno de la presente invención se pueden usar en la industria alimentaria para inhibir el pardeamiento y los cambios de color en las frutas, hortalizas, zumos y otros productos alimentarios.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención. Debería entenderse, sin embargo, que la invención no debe limitarse a las condiciones o detalles específicos descritos en estos ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1 de referencia. Métodos generales y específicos para la síntesis de compuestos de Fórmula I
Los compuestos de Fórmula I se prepararon generalmente como se establece en el Esquema 1, utilizando un bromobenceno sustituido como R para fines de ilustración. Resumidamente, los compuestos de bifenilo de Fórmula I se prepararon mediante la reacción de acoplamiento de Kumada (Tamao, K.; Sumitani, K.; Kumada, M, Journal of the American Chemical Society. 1972, 94. 4374-4376) usando un catalizador de Ni(dppp)Cb de los correspondientes reactivos de Grignard con bromuro de arilo apropiado, seguido de una reacción de desbencilación reductora del grupo bencilo.
Procedimiento representativo del Esquema 1: Síntesis de 4'-metoxibifenil-2,4-diol (1)
El 4-bromoanisol (2,80 g, 15 mmol) se trató con virutas de magnesio (480 mg, 20 mmol) y yodo (una pizca) en THF para obtener el reactivo de Grignard correspondiente. El reactivo de Grignard se añadió entonces a una solución agitada de 4-bromoresorcinol protegido con bencilo (3,7 g, 10 mmol) y Ni(dppp)Cb (2,7 g, 5 mmol) en THF a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces y se interrumpió con cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio y se purificaron por cromatografía en columna para obtener (1,98 g, 50 %) del producto acoplado como un sólido blanquecino.
El producto acoplado resultante (1,5 g, 3,7 mmol) se trató entonces con una cantidad catalítica de Pd al 10 % sobre carbón activado (150 mg) y una cantidad en exceso de formiato de amonio (1,9 g, 29,6 mmol) en 15 ml de una solución de THF/MeOH (1:2) a reflujo durante 3 h para eliminar el grupo de protección de bencilo. Después de la filtración a través de Celite para eliminar el catalizador, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para producir (720 mg, 90 %) del compuesto 1 en forma de un sólido blanquecino. r Mn de 1H (MeOD, 500 MHz): 87,152 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,718-6,762 (m, 3H), 6,443 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,241 (dd, 1H, J = 2,5 y 8,0 Hz), 3,663 (s, 3H).
Los compuestos representativos 2-4 de Fórmula I (véase la Tabla 1) se sintetizaron de acuerdo con el mismo protocolo utilizando materiales de partida apropiados. Los rendimientos globales variaron de 40-50 %.
Bifenil-2,2',4,4'-tetraol (2)
RMN de 1H (MeOD, 300 MHz): 8 7,007-6,953 (m, 2H), 6,378-6,327 (m, 6H). RMN de 13C (MeOD, 75 MHz): 8 157,971(6C), 130,246(2CH), 107,134(2CH), 102,589(2CH).
4-(Piridin-3il)benceno-1,3-diol (3)
RMN de 1H: (CDCla, 300 MHz): 88,829 (s, 1H), 8,539 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,885 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,605-7,261 (m, 1H), 6,753 (s, 1H), 6,711 (d, 1H, J = 8,4 Hz). RMN de 13 (CDCla, 75 MHz): 8157,036(C), 150,534(CH), 137,420(CH), 136,926(CH), 134,400(C), 131,618(CH), 129,237(C), 127,931(CH), 120,872(C), 106,821(CH), 101,769(CH).
4-(4'-hidroxibifenil)benceno-1,3-diol (4)
RMN de 1H (MeOD, 300 MHz): 87,511-7,183 (m, 9H), 6,88-6,83 (m, 2H). RMN de 13C (MeOD, 75 MHz): 8156,949 (3 C), 141,204(2 C), 132,709(2 C), 128,557(2 CH), 127,893(3 CH), 126,256(3 CH), 115,472(3 CH).
Tabla 1. Com uestos de referencia re resentativos de fórmula I
Ejemplo 2 de referencia. Métodos generales y específicos para la síntesis de compuestos de Fórmula II
Los compuestos de Fórmula II se prepararon como se ilustra en el Esquema 2. Resumidamente, con referencia al Esquema 2, los compuestos de difenilmetano ilustrativos de la Fórmula II se prepararon mediante reacción de adición de Grignard con un aldehido (RCHO, en donde R = anillo aromático o heteroaromático), seguido de la deshidroxilación del grupo hidroxilo bencílico resultante y la desbencilación de los grupos protectores de benciloxi in situ.
Procedimiento representativo del Esquema 2: Síntesis de 4-(furan-2-ilmetil)benceno-1,3-diol (5)
El 4-bromoresorcinol protegido con bencilo (2,80 g, 15 mmol) se trató con virutas de magnesio (480 mg, 20 mmol) y yodo (una pizca) en THF para proporcionar el reactivo de Grignard correspondiente, que después se añadió a una solución agitada de 2-furaldehído (3,97 g, 10 mmol) en THF a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se inactivó con cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró en un evaporador rotatorio y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar (3,0 g, 80 %) del producto acoplado.
El producto acoplado (2,5 g, 6,5 mmol) se trató entonces con una cantidad catalítica de Pd al 10 % sobre carbón activado (250 mg) y una cantidad en exceso de formiato de amonio (3,33 g, 52 mmol) en THF/MeOH (18 ml) a reflujo para eliminar los grupos protectores de bencilo. La deshidroxilación parcial del grupo hidroxi bencilo también tuvo lugar durante la reacción de desbencilación. Una vez finalizado, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite para eliminar el catalizador y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que después se purificó por cromatografía en columna para producir (740 mg, 60 %) del compuesto 5 como un sólido blanquecino, así como, el compuesto hidroxilado (X = OH) (270 mg, 20 %). RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 87,306 (dd, 1H, J = 1,0 y 2,0 Hz), 6,8565 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,8085 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,3155 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,2965 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,255-6,223 (m, 2H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 156,604(C), 156,504(C), 156,064(C), 155,556(C), 155,290(C), 140,575(CH), 131,443(CH), 130,325(CH), 116,098(C), 116,973(C), 109,761(CH), 106,303(CH), 106,111(CH), 105,156(CH), 102,513(CH), 102,061(CH), 79,946(CH), 67,489(CH2), 35,257(CH), 29,875(CH2), 27,102(CH2), 25,218(CH2).
Los compuestos representativos6-11de Fórmula II (véase la Tabla 2) se sintetizaron de acuerdo con el mismo esquema de reacción general usando los materiales de partida apropiados. Los rendimientos globales variaron de 50 60 %.
4-(Furan-3-ilmetil)benceno-1,3-diol (6)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 88,39 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 5 y 1,5 Hz), 6,63-6,69 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 8 y 2,5 Hz), 3,25 (s, 2H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 156,897(C), 155,797 (C), 148,727(CH), 145,584(CH), 138,672(C), 137,021(CH), 130,536(CH), 123,476(CH), 117,446(C), 106,221(CH), 102,283(CH), 32,196(CH2).
4-(Piridin-ilmetil)benceno-1,3-diol (7)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 88,39 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 5 y 1,5 Hz), 6,63-6,69 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 8 y 2,5 Hz), 3,25 (s, 2H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 156,897(C), 155,797 (C), 148,727(CH), 145,584(CH), 138,672(C), 137,021(CH), 130,536(CH), 123,476(CH), 117,446(C), 106,221(CH), 102,283(CH), 32,196(CH2).
También se obtuvo un producto hidroxilado (20 %) y se separó con éxito mediante cromatografía en columna (véase el compuesto 11 a continuación).
4-((2-Metoxipiridin-3-il)metil)benceno-1,3-diol (8)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 87,9015 (dd, 1H, J = 1,5 y 5,0 Hz), 7,277 (dt, 1H, J = 1,0 y 7,0 Hz), 6,778-6,823 (m, 2H), 6,313 (dd, 1H, J = 2,5 y 6,5 Hz), 6,239 (dt, 1H, J = 2,0 y 8,5 Hz), 3,935 (s, 3H), 3,749 (s, 2H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8161,927(C), 157,766(C), 156,578(C). 155,941(C), 143,115(CH), 137,880(CH), 130,828(CH), 124,794(C), 116,498(CH), 106,133(CH), 102,098(CH), 52,482(CHa), 28,505(CH2).
4-(2,4,6-trimetoxibencil)benceno-1,3-diol (9)
RMN de 1H (MeOD, 500 Hz): 86,587 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,242 (s, 1H), 6,239 (s, 2H), 6,106 (dd, 1H, J = 2,5 y 8,0 Hz), 3,798 (s, 3H), 3,775 (s, 6H), 3,703 (s, 2H). RMN de 13 (CDCla, 125 Hz): 8 160,150(C), 158,100(2 C), 155,986(C), 155,509(C), 132,723(CH), 119,535(C), 109,882(C), 107,232(CH), 103,475(CH), 91,531(2CH), 56,258(2 CHa), 55,802(CHa), 23,157(CH2).
4-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)benceno-1,3-diol (10)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 86,775 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,62-6,68 (m, 3H), 6,295 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,202-6,223 (m, 1H), 5,842 (s, 2H), 3,733 (s, 2H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 155,840(C), 155,124(C), 148,362(C), 146,548(C), 134,234(C), 131,868(CH), 121,597(CH), 119,754(C), 109,431(CH), 108,687(CH), 108,154(CH), 103,761(CH), 101,299(CH2), 35,949(CH2).
4-(hidroxil(piridin-3-il)metil)benceno-1,3-diol (11)
RMN de 1H (MeOD, 300 MHz): 88,528 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,355 (dd, 1H, J = 3,6 y 4,8 Hz), 7,820 (td, J = 1,5 y 7,5 Hz), 7,353 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,086 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,315-6,267 (m, 2H), 6,067 (s, 1H); Menor parcial: 8,497 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,018 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,661 (s, 1H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 157,659(C), 155,283(C), 147,120(CH), 146,694(CH), 141,308(C), 135,144(CH), 127,604(CH), 123,495(CH), 120,885(C), 106,466(CH), 102,231(CH), 68,285(CH).
Tabla 2. Com uestos de referencia re resentativos de la fórmula II
Ejemplo 3. Métodos generales y específicos para la síntesis de compuestos de Fórmula III
Los compuestos de Fórmula III se prepararon como se ilustra en el Esquema 3, a continuación. Resumidamente, con referencia al Esquema 3, Los compuestos de 1,2-difeniletileno de Fórmula III se prepararon por reacción de Wittig entre la sal de Wittig correspondiente y el aldehído, seguido de hidrogenación con Pd sobre carbón activado y formiato de amonio (AMF).
Procedimiento representativo del esquema 3: 4-fenetilbenceno-1,3-diol (12)
A una solución de la sal de fosfonio de bromuro de bencilo (5,2 g, 12 mmol) en THF (25 ml), se le añadió nBu-Li en hexano (6,9 ml, 11 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h, tiempo durante el cual la mezcla desarrolló un color rojo que indica la formación de iluro. Se añadió una solución de 2,4-bis(benzoloxi)benzaldehído (3,2 g, 10 mmol) en THF (10 ml) a la solución de iluro a -80 °C y se dejó agitar durante la noche sin retirar el baño a baja temperatura. Durante ese periodo, el color rojo desapareció y se formó una suspensión blanquecina que se diluyó con hexano y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se hizo pasar a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (5:95) para producir el producto acoplado (3,6 g, 92 %) en una relación de(E/Z:20/80) como un aceite amarillo pálido.
El producto acoplado (3 g, 7,7 mmol) se disolvió entonces en 24 ml de THF/MeOH (1:2) seguido de un tratamiento con Pd al 10 % sobre carbón activado (300 mg) y formiato de amonio (3,92 g, 62 mmol) a reflujo durante 4 h. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite para retirar el exceso de catalizador. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexano y acetato de etilo (75:25) para producir el compuesto12(1,5 g, 95 %) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 87,19-7,09 (m, 5H), 7,77 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 6,22 (s, 1H), 2,80 (d, 2H, J = 6 Hz), 2,78 (d, 2H, J = 4 Hz). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 155,911(C), 155,604(C), 142,535(C), 130,302(CH), 128,177(CH), 128,170(CH), 127,815(CH), 127,800(CH), 125,238(CH), 119,561(C), 106,029(CH), 102,150(CH), 36,274(CH2), 31,803(CH2).
Los compuestos representativos13-27de Fórmula III (véase la Tabla 3) se sintetizaron de acuerdo con el mismo esquema de reacción general usando los materiales de partida apropiados. Los rendimientos globales variaron de 35 55 %. En algunos casos, la reacción de hidrogenación a alta presión reductora se realizó con éxito utilizando un aparato Parr en lugar de métodos de CTH para obtener los compuestos finales.
4-(4-hidroxifenetilbenceno)-1,3-diol (13)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 86,985 (dd, 2H, J = 3 y 5 Hz), 6,764 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,716-6,617 (m, 2H), 6,326 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,215 (dd, 1H, J = 2,5 y 8,5 Hz), 2,719 (s, 2H), 2,675 (d, 2H, J = 8,5 Hz). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 155,756(C), 155,500(C), 154,560(C), 133,707(C), 130,354(CH), 129,125(2CH), 119,742(C), 114,586(2CH), 106,048CH), 102,127(CH), 35,393(CH2), 31,988(CH2).
4-(4-metoxifenetil)benceno-1,3-diol (14)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 87,052 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,748-6,772 (m, 3H), 6,343 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,222 (dd, 1H, J = 2,5 y 8,0 Hz), 3,683 (s, 3H), 2,745 (t, 4H, J = 6,0 Hz). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8157,700(C), 155,893(C), 155,601(C), 134,660(C), 130,317(CH), 129,073(2CH), 119,608(C), 113,255(2CH), 106,007(CH), 102,139(CH), 54,303(CHa), 35,350(CH2), 31,944(CH2).
4-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-iletil)benceno-1,3-diol (15)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 86,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 8 y 1,5 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,17 (dd, 1H, J = 8 y 2,5 Hz), 5,87 (s, 2H), 2,71-2,72 (m, 4H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 156,01(C), 155,01 (C), 147,41(C), 145,47(C), 136,52(C), 130,14(CH), 120,87(CH), 119,23(C), 108,48(CH), 107,39(CH), 105,82(CH), 102,03(CH), 100,45(CH2), 35,95(CH2), 32,03(CH2).
4,4'-(etano-1,2diil)dibenceno-1,3-diol (16)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 86,81 (d, 2H, J = 2 Hz), 6,29 (s, 2H), 6,20 (dd, 2H, J = 2 y 2 Hz), 2,68 (s, 4H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8155,83 (2 C), 155,47 (2 C), 130,04 (2 CH), 145,47(C), 120,01 (2 C), 105,95(2 CH), 102,05(2 CH), 30,04(2 CH<2>).
4-(2,4-dimetoxifenetil)benceno-1,3-diol (17)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 86,93 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,37 (dd, 1H, J = 8 y 2 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,17 (dd, 1H, J = 8 y 2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,67-2,73 (m, 4H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8159,177 (C), 158,307 (C), 155,801(C), 155,564(C), 155,564 (C), 130,047 (CH), 129,758 (CH), 122,988(C), 119,900 (C), 105,796 (CH), 103,771 (CH), 101,991 (CH), 97,867 (CH), 54,392 (CHa), 54,289 (CHa), 29,901(CH2), 29,834(CH2).
4-(3,5-dimetoxifenetil)benceno-1,3-diol (18)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 86,77 (d, 1H, J = 10 Hz), 6,34 (d, 2H, J = 5 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,25 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,20 (dd, 1H, J = 10 y 5 Hz), 3,68 (s, 6H), 2,75 (s, 4H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8160,67 (C, 2C), 155,98 (C), 155,60 (C), 144,91 (C), 130,32 (CH), 119,38 (C), 106,20 (CH, 2C), 105,97 (CH), 102,08 (CH), 97,50 (CH), 54,25 (2 CH<3>), 36,48 (CH<2>), 31,47 (CH<2>).
4-(2,4-dimetoxi-3-metilfenetil)benceno-1,3-diol (19)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 86,972 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,624 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,285 (dd, 1H, J = 1 y 2,5 Hz), 6,184 (ddd, 1H, J = 1,5, 2,5 y 8 Hz), 3,783 (s, 3H), 3,694 (s, 3H), 2,723-2,762 (m, 4H), 2,114 (s, 3H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 157,034 (C), 156,915 (C), 155,953 (C), 155,664 (C), 130,066 (CH), 127,197 (C), 126,967 (CH), 119,834 (C), 118,705 (C), 105,855 (CH), 105,841 (CH), 102,046 (CH), 59,749 (CH<3>), 54,637 (CH<3>), 31,008 (CH<2>), 29,916 (CH<2>), 7,941 (CH<3>).
4-(2,4,6-trimetoxifenetil)benceno-1,3-diol (20)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 86,698. (dd, 1H, J = 1,5 y 8 Hz), 6,262 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 6,135-6,157 (m, 3H), 3,775 (s, 3H), 3,730 (s, 3H), 3,723 (s, 3H), 2,750 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,563 (t, 2H, J = 8,0 Hz). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 159,369 (C), 158,799 (2C), 155,638 (C), 155,556 (C), 129,840 (CH), 120,359 (C), 111,082 (C), 105,696 (CH), 101,906 (CH), 90,367 (2 CH), 54,744 (2 CH<3>), 54,281 (CH<3>), 28,790 (CH<2>), 22,653 (CH<2>).
4-(1-fenilpropan-2-il)benceno-1,3-diol (21)
RMN de 1H (MeOD, 500 Hz): 86,928 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,8541 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,631 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,259 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,219 (dd, 1H, J = 2,5 y 8,0 Hz), 3,231 (c, 1H, J = 6,5 Hz), 2,854 (dd, 1H, J = 5,5 y 13,0 Hz), 2,519 (dd, 1H, J = 9,0 y 13,5 Hz), 1,087 (d, 3H, J = 7,0 Hz). RMN de 13C (MeOD, 500 Hz): 8 155,482(C), 155,093(C), 153,428(C), 154,716(C), 132,452(CH), 129,673(2CH), 124,583(C), 114,242(2CH), 105,870(CH), 102,016(CH), 42,284(CH2), 33,835(CH), 18,575(CH3).
4-(2-(furan-3-il)etil)benceno-1,3-diol (22)
RMN 1H (CDCI<3>, 300 MHz): 87,348 (s, 2H), 7,187 (s, 1H), 6,342 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,282 (d, 2H, J = 10,2 Hz), 2,795 2,663 (m, 4H). RMN de 13 (CDCI<3>, 75 MHz): 8 154,903(C), 154,594(C), 143,043(CH), 139,307(CH), 131,236(CH), 124,802(C), 120,509(C), 111,259(CH), 107,970(CH), 103,249(CH), 30,310(CH2), 25,544(CH2).
4-(2-(tetrahidrofuran-3-il)etil)benceno-1,3-diol (23)
RMN 1H (CDCI<3>, 300 MHz): 86,933 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,359-6,283 (m, 2H), 3,951-3,709 (m, 3H), 3,388 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 2,602-2,492 (m, 2H), 2,262-2,163 (m, 2H), 1,707-1,585 (m, 3H). RMN de 13 (CDCI<3>, 75 MHz): 8 155,056, 154,544, 132,595, 120,639, 110,008, 107,810, 103,074, 68,188, 64,108, 33,905, 32,718, 28,432.
4-(2-(furan-2-il)etil)benceno-1,3-diol (24)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 87,31 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 3 y 2 Hz), 6,18 (dd, 1H, J = 8 y 2,5 Hz), 5,95 (dd, 1H, J = 3 Hz), 2,78-2,82 (m, 4H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 156,145 (C), 156,104 (C), 155,675(C), 140,334(CH), 129,995 (CH), 118,790 (C), 109,576 (CH), 105,867(CH), 104,315 (CH), 102,020 (CH), 28,209(CH2), 28,150(CH2).
4-(2-(tetrahidrofuran-2-il)etil)benceno-1,3-diol (25)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 86,83 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,21 (dd, 1H, J = 8 y 2,5 Hz), 3,79 3,85 (m, 2H), 3,70-3,73 (m, 1H), 2,57-2,60 (m, 1H), 2,51-2,56 (m, 1H), 1,98-2,01 (m, 1H), 1,86-1,90 (m, 2H), 1,77-1,80 (m, 1H), 1,70-1,71 (m, 1H), 1,48-1,54 (m, 1H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8156,01 (C), 155,619 (C), 155,675(C), 129,958 (CH), 119,326 (C), 105,855 (CH), 102,130 (CH), 79,187(CH), 67,104 (CH<2>), 35,728 (CH<2>), 30,771 (CH<2>), 25,951(CH2), 25,218 (CH<2>).
4-(2-(5-etilfuran-2-il)etil)benceno-1,3-diol (26)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 86,786 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,278 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,1845 (dd, 1H, J = 2,5 y 8,0 Hz), 5,189 (s, 2H), 2,766 (s, 4H), 2,578 (c, 2H, J = 7,5 Hz), 1,194 (td, 3H, J = 7,5 y 1,0 Hz). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 156,090(C), 155,649(C), 155,401(C), 154,142(C), 129,999(CH), 118,938(C), 105,852(CH), 104,734(CH), 103,779(CH), 102,006(CH), 28,309(CH2), 28,268(CH2), 20,828(CH2), 11,443(CH3).
4-(2-(piridin-3il)etil)benceno-1,3-diol (27)
RMN de 1H (MeOD, 300 MHz): 88,293 (dd, 1H, J = 4,8 y 1,5 Hz), 8,250 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,605 (dt, 1H, J = 8,1 y 1,5 Hz), 7,291 (ddd, 1H, J = 7,5, 4,5 y 0,6 Hz), 6,673 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,270 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,139 (dd, 1H, J = 8,4 y 2,1 Hz), 2,880 (td, 2H, J = 6,6 y 1,8 Hz), 2,778 (td, 2H, J = 6,6 y 1,2 Hz). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 156,06(C), 156,04(C), 149,00(CH), 146,00(CH), 138,90(C), 137,34(CH), 130,57(CH), 123,72(CH), 118,31(C), 106,03(CH), 102,25(CH), 33,14(CH2), 31,48(CH2).
T l . m r r n iv f rm l III
continuación
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Ejemplo 4 de referencia. Métodos generales y específicos para la síntesis de compuestos de Fórmula IV
Los compuestos de Fórmula IV se prepararon como se describe en el Esquema 4. Resumidamente, los 1,3-difenilpropanos ilustrativos de Fórmula iV se prepararon mediante condensación aldólica catalizada por base para proporcionar las calconas respectivas, que se redujeron después por transferencia catalítica de hidrógeno (CTH) utilizando formiato de amonio (AMF) y un catalizador de Pd-C.
Procedimiento representativo del Esquema 4: Síntesis de los compuestos 28, 29 y 30
Método general para la reacción de condensación aldólica
A una solución que contenía 2,4-dibenciloxiacetofenona (7,67 g, 23,1 mmol) y 3,5-dimetoxibenzaldehído (3,80 g, 23 mmol) en 100 ml de MeOH anhidro se le añadió KOH (1,4 g, 25 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Precipitó un sólido amarillo que se filtró y se lavó con agua. El producto en bruto finalmente se cristalizó en MeOH para proporcionar un sólido cristalino amarillo (9,97 g; 87 %).
Método general para la reducción por CTH
El producto de condensación, la cetona a,p-insaturada (3 g, 7,5 mmol) se disolvió en 24 ml de ácido acético glacial seguido de la adición de Pd al 10 % sobre carbón activado (300 mg) y formiato de amonio (3,92 g, 62 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 h. Después de enfriarla, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite para eliminar el catalizador. El producto en bruto se concentró en un evaporador rotatorio y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexano y acetato de etilo (75:25) para dar el compuesto28(1,1 g, 50 %) como un sólido blanquecino y el compuesto29(0,57 g, 25 %) como un líquido amarillo espeso.
Método general para la desmetilación
A una solución agitada de28(1,4 g, 4,9 mmol) en CH<2>Cl<2>seco (20 ml) en atmósfera de argón a -80 °C, se le añadió BBr3 (2,67 g, 10,7 mmol) y la mezcla se calentó lentamente a 0 °C. La reacción se interrumpió añadiendo agua enfriada con hielo y se añadió metanol. El disolvente se eliminó entonces en un evaporador rotatorio y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos (25:75) para proporcionar el compuesto30(1,14 g, 90 %) como un sólido.
4-(3-(3,5-dimetoxifenil)propil)benceno-1,3-diol (28)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 86,828 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,344 (d, 2H, J = 2,5 Hz), 6,288 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 2,265 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,226 (dd, 1H, J = 2,5 Hz y 8,0 Hz), 3,723 (s, 6H), 2,503-2,558 (m, 4H), 1,800-1,826 (m, 2H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8160,772 (2C), 155,860(C), 155,597(C), 145,065(C), 130,080(CH), 119,774(C), 106,055(2 CH), 105,937(CH), 102,094(CH), 97,326(CH), 54,226(2 CHa), 35,587(CH2), 31,563(CH2), 28,924(CH2).
4-(3-(3,5-dimetoxifenil)-1-hidroxipropil)benceno-1,3-diol (29)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 86,977 (d, 1H, J = 8,O Hz), 6,316-6,337 (m, 3H), 6,309 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 6,259 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 4,781 (dd, 1H, J =5,5 Hz, J2 = 7,5 Hz), 3,704 (s, 6H), 2,623 (ddd, 1H, J = 13,5 Hz, J2 = 10,0 Hz, J3 = 5,5 Hz), 2,5222 (ddd, 1H, J = 20,0 Hz, J2 = 9,5 Hz, J3 = 6,5 Hz), 2,031-1,908 (m, 2H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 160,806(2C), 157,356(C), 156,189(C), 144,503(C), 128,070(CH), 118,275(C), 106,640(CH), 106,155(2 CH), 102,239(CH), 97,515(CH), 78,440(CH), 54,185(CHs), 54,059(CHs), 37,786(CH2), 32,070(CH2).
4-(3-(3,5-dihidroxifenil)propil)benceno-1,3-diol (30)
RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 86,827 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,267 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,21 1 (dd, 1H, J = 2,5 y 8,5 Hz), 6,142 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 6,074 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 2,507 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,455 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,76-1,84 (m, 2H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 157,848(2C), 155,849(C), 155,582(C), 145,065(C), 129,995(CH), 119,793(C), 106,559(2CH), 105,859(CH), 102,054(CH), 99,514(CH), 35,420(CH2), 31,593(CH2), 28,961(CH2).
4-(3-(2,4,6-trimetoxifenil)propil)benceno-1,3-diol (31)
El compuesto31se sintetizó siguiendo un procedimiento similar al descrito para el compuesto28anterior utilizando como materiales de partida 2,4-dibenciloxiacetofenona y 2,4,6-trimetoxibenzaldehído. RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 8 6,822 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,250 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,197 (dd, 1H, J = 2,5 y 8,0 Hz), 6,165 (s, 2H), 3,768 (s, 3H), 3,764 (s, 6H), 2,562 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,461 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,617-1,653 (m, 2H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 159,273(C), 158,729(2C), 155,556(C), 155,449(C), 129,655(2CH), 120,426(C), 111,382(C), 105,789(CH), 101,968(CH), 90,285(CH), 54,655(2CHs), 54,274(CHs), 29,716(CH2), 29,064(CH2), 22,142(CH2).
4-(3-(2,4-dihidroxifenil)propil)-2-metilbenceno-1,3-diol (32)
El compuesto32se sintetizó siguiendo un procedimiento similar al descrito para el compuesto30utilizando como materiales de partida 2,4-dibenciloxiacetofenona y 2,4-dimetoxi-3-metilbenzaldehído. RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 8 6,879 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,747 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,352 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,341 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,285 (dd, 1H, J = 8,0 Hz y 2,5 Hz), 2,567 (dd, 4H, J = 8,0 y 7,5 Hz), 2,133 (s, 3H), 1,786-1,817 (m, 2H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 155,486(C), 155,316(C), 153,428(C), 152,906(C), 130,295(CH), 126,523(CH), 120,933(C), 120,518(C), 111,556(C), 106,788(CH), 106,377(CH), 102,283 (CH), 30,767(CH2), 29,649(CH2), 29,127(CH2), 7,833(CHs).
4-(3-(2,4-dihidroxi-3-metilfenil)-3-(2,4-dihidroxifenil)propan-1-ona (33)
El compuesto33se sintetizó siguiendo un procedimiento similar al descrito para el compuesto28utilizando como materiales de partida 2,4-dibenciloxiacetofenona y 2,4-dimetoxi-3-metilbenzaldehído. La reducción con formiato de Pd-C/amonio se llevó a cabo a temperatura ambiente en lugar de usar calentamiento a reflujo. La reacción de desmetilación con triibromuro de boro se realizó utilizando un protocolo similar al descrito en el procedimiento para el compuesto 30. RMN de 1H (MeOD, 500 NHz): 87,628 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,868 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,349 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,283 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,203 (dd, 1H, J = 2,5 y 8,0 Hz), 3,127 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,862 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,031 (s, 3H). RMN de 13C (MeOD, 500 Hz): 8 205,420(C), 162,894(C), 162,264(C), 156,438(C), 155,782(C), 130,710(CH), 129,510(CH), 118,364(C), 112,249(C), 110,820(C), 106,596(CH), 105,970(CH), 102,142(CH), 47,089(CH2), 25,810(CH2), 6,361(CHs).
Ejemplo 5 de referencia. Síntesis de 4-(5-h¡drox¡fen¡l)benceno-1,3-d¡ol (34)
El compuesto34se sintetizó como se establece en el Esquema 5.
A una solución de la sal de fosfonio de bromuro de 2,4-bis(benzoloxi)bencilo (7,72, 12 mmol) en THF (25 ml) se le añadió nBu-Li en hexano (6,9 ml, 11 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h, durante ese periodo la mezcla desarrolló un color rojo que indicaba la formación de iluro. Se añadió una solución de 4-(tetrahidropiraniloxi)butanal (1,72 g, 10 mmol) en THF (10 ml) a la solución de iluro a -80 °C y se dejó agitar la mezcla durante la noche sin retirar el baño a baja temperatura, durante ese periodo, el color rojo desapareció y se formó una suspensión blanquecina que se diluyó con hexano y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se hizo pasar a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (5:95) para dar el producto acoplado (5,2 g, 92 %) en una relación de(E/Z:20/80) como un aceite amarillo pálido.
El producto acoplado (3,6 g, 7,7 mmol) se disolvió entonces en 24 ml de THF/MeOH (1:2) seguido de un tratamiento con Pd al 10 % sobre carbón activado (360 mg) y formiato de amonio (3,92 g, 62 mmol) a reflujo durante 4 h. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite para retirar el exceso de catalizador. El producto en bruto, después de la concentración, se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexano y acetato de etilo (80:20) para producir el producto reducido (2,15 g, 95 %) como un líquido espeso incoloro.
A una solución agitada del producto reducido (1,2 g, 4 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió tolueno-4-sulfonato de piridinio (350 mg, 1,39 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 24 h. La eliminación del disolvente al vacío seguido de cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (10:90) dio el compuesto del título (34) como un sólido blanquecino (690 mg, 88 %). RMN de 1H (MeOD, 500 MHz): 8 8,825 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,2705 (d, 1H, J = 0,5 Hz), 6,215 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,538 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,491 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,526-1,585 (m, 4H), 1,358-1,40 (m, 2H). RMN de 13C (MeOD, 125 MHz): 8 155,705(C), 155,482(C), 129,984(CH), 120,108(C), 105,926(CH), 102,061(CH), 61,722(CH2), 32,189(CH2), 29,182(CH2), 29,086(CH2), 25,322(CH2), 103,761(CH).
Tabla 4. Com uestos de referencia re resentativos de Fórmula IV
continuación
Ejemplo 6. Ensayo de tirosinasa
Reactivos
La tirosinasa aislada de las especies de hongosAgaricus bisporusse adquirió en Sigma-Aldrich Inc. (N.° de catálogo T3824-50KU). La enzima se disolvió en el tampón de ensayo de tirosinasa (fosfato de sodio 100 mM, pH 6,8) a una concentración de 10 U/pl y se almacenó a -70 °C. Para los experimentos, la enzima se diluyó nuevamente en el tampón de ensayo a una concentración de 0,2 U/pl.
Todos los compuestos de ensayo se disolvieron inicialmente en DMSO al 100 % a una concentración de 400 mM. Los compuestos se diluyeron adicionalmente en DMSO al 100 % hasta una concentración de 80 pM. Las soluciones madre de 80 pM de los compuestos se diluyeron entonces diez veces en el tampón de ensayo de tirosinasa hasta la concentración de 8 pM. Los compuestos se diluyeron entonces en serie en incrementos por triplicado en el tampón de ensayo que contenía DMSO al 10 %, manteniendo la concentración de DMSO constante en todas las muestras. Estos compuestos diluidos en serie se utilizaron posteriormente como soluciones madre concentradas dos veces en los ensayos de actividad de tirosinasa.
El sustrato de tirosinasa, L-DOPA (Sigma-Aldrich Inc, N.° de catálogo 37830) se disolvió en el tampón de ensayo de tirosinasa hasta una concentración de 4 mM. Esta solución se usó entonces como la solución madre concentrada cuatro veces de sustrato en los ensayos de actividad de tirosinasa.
Condiciones de ensayo
Los ensayos de tirosinasa se realizaron en placas de 96 pocillos de fondo transparente a temperatura ambiente. El volumen final de los ensayos fue de 200 pl por pocillo. Se mezclaron 100 pl de compuestos de ensayo concentrados dos veces con 50 pl de L-DOPA 4 mM. Las reacciones se iniciaron añadiendo 50 pl de tirosinasa de hongos (0,2 U/pl, 10 U por reacción), y se dejó proceder durante 15 minutos. La acumulación de producto coloreado se controló mediante absorción de luz a 450 nm utilizando un lector de placas Victor 2 (Perkin-Elmer Inc.).
Resultados
Los ensayos se realizaron por triplicado y cubrieron un intervalo de concentración de compuestos de ensayo de 4 pM a 5,5 nM. La absorción media (n = 3) de los pocilios que no contenían enzima se restó como blancos. Los datos se calcularon como porcentaje de actividad de los pocillos que contenían la tirosinasa, pero no compuestos de ensayo. Los valores de CI<50>se calcularon a partir de ajustes de regresión no lineal utilizando el software GraphPad Prism. Los resultados para compuestos representativos de Fórmulas I-IV se exponen en las Tablas 1-4 a continuación, y en las Figuras 1-9.
Ejemplo 7. Ensayos basados en células de melanoma murino
Los compuestos seleccionados se analizaron para determinar la capacidad de suprimir la producción de melanina por las células de melanoma murino B16-F1 como se detalla a continuación.
Materiales
Se adquirieron células de melanoma murino B16-F1 de la ATCC (N° de catálogo CRL-6323). La solución de CellTiter96 AqueousOne se adquirió de Promega (N.° de catálogo G3581). Se adquirieron filtros de baja proteína con un tamaño de poro de 0,2 pm, en PALL Life Sciences. (N° de catálogo<p>N4454). Se adquirió Alpha-MSH en Bachem Inc. (N° de catálogo H-1075.0005). Todos los reactivos de cultivo de tejidos se adquirieron de Invitrogen Inc.
Las células B16-F1 se mantuvieron en medios de crecimiento celular (DMEM/Glucosa Alta complementada con glutamina, piruvato de sodio, suero de ternera fetal dializado al 10 %, aminoácidos no esenciales al 1 %, 50 unidades/ml de penicilina y 50 pg/ml de estreptomicina) a 37 °C en una atmósfera humidificada de 95 % de aire y 5 % de CO<2>.
Todos los compuestos de ensayo se disolvieron inicialmente en DMSO al 100 % a una concentración de 400 mM. Después, se añadieron 6 pl de compuestos de ensayo 400 mM a 1,2 ml de los medios de crecimiento celular complementados con alfa-MSH 200 nM, dando una concentración final de 2 mM para el compuesto de ensayo y una concentración de 0,5 % para DMSO. Los compuestos se centrifugaron durante 1 hora a 20.000xg. Los sobrenadantes (1 ml) se recogieron y se filtraron a través de filtros estériles de 0,2 pm. Los compuestos se diluyeron en serie en incrementos de dos veces en los medios de crecimiento celular estériles complementados con DMSO al 0,5 % y alfa-MSH 200 nM, manteniendo así la concentración de alfa-MSH y DMSO constante para todas las muestras. Estos compuestos diluidos en serie se utilizaron posteriormente como soluciones madre concentradas dos veces en los ensayos de producción de melanina y de viabilidad celular.
Métodos
Las células B16-F1 se sembraron en los pocillos de placas de 96 pocillos de fondo transparente a 40.000 células por pocillo, en 100 pl de los medios de crecimiento celular. Al día siguiente, se añadieron 100 pl de compuestos de ensayo concentrados dos veces recién preparados a los pocillos. Las células se mantuvieron a 37 °C en una atmósfera humidificada de 95 % de aire y 5 % de CO<2>durante 72 horas. Al final del periodo de incubación, los medios acondicionados que contenían melanina se retiraron de las células y se transfirieron a otra placa. Para medir el contenido de melanina, la absorción de luz de los medios acondicionados se tomó a 450 nm con un lector de placas Victor 2 (Perkin-Elmer Inc.).
La viabilidad de las células se midió utilizando un ensayo convencional de reducción de tetrazolio basado en el potencial redox de las células vivas. Después de la aspiración de los medios acondicionados que contienen melanina, las células se rellenaron inmediatamente con 100 pl de medio fresco complementado con una solución de 16 % de CellTiter96 AqueousOne que contiene sales de tetrazolio. Las células se mantuvieron a 37 °C durante 20-40 minutos adicionales. La conversión de tetrazolio se supervisó midiendo la absorbancia de los pocillos celulares a 450 nm con un lector de placas Victor 2 (Perkin-Elmer Inc.
Resultados
Los resultados de los experimentos representativos se resumen en la Tabla 5 y en las Figuras 1-9. Más del 90 % de la melanina producida por las células cultivadas de melanoma se encuentra en medios extracelulares. Por lo tanto, al final del experimento, se recogieron medios que contenían melanina y se determinaron las cantidades relativas de melanina por adsorción a 450 nm. La viabilidad de las células se determinó mediante un procedimiento colorimétrico de uso común que está basado en la conversión de los compuestos de tetrazolio en productos de formazán coloreados (utilizando el ensayo CellTiter96 AqueousOne de Promega). Las enzimas deshidrogenasas en células metabólicamente activas logran esta conversión, y la cantidad de producto de formazán es directamente proporcional al número de células vivas en el cultivo.
Los ensayos se realizaron por cuadruplicado y cubrieron un intervalo de concentración de compuestos de ensayo de 2 pM a 1000 pM. La absorción media (n = 4) de los pocillos que no contenían células se restó como blancos. Los resultados se calcularon como porcentaje de pocillos que contenían las células pero no compuestos de ensayo. Los valores de CI<50>se calcularon a partir de ajustes de regresión no lineal utilizando el software GraphPad Prism. Los resultados se exponen en la Tabla 5.
Tabla 5. Resultados del ensayo de tirosinasa de hongos, Ensayo de producción de melanina y estudios de viabilidad l l r r m r r n iv f rm l I-IV
Ejemplo 8. Estudios de piel humana reconstruida
Materiales y métodos
Los efectos de blanqueamiento de la piel de los compuestos de ensayo se estudiaron utilizando un modelo de piel reconstruida, Melanoderm ™ proporcionado por MatTek Corp. (Ashland, MA) de acuerdo con las especificaciones del fabricante. Resumidamente, los queratinocitos epidérmicos humanos normales y los melanocitos humanos normales derivados de donantes de piel oscura se cultivaron conjuntamente en una superficie de membrana recubierta de colágeno para formar tejido cutáneo altamente diferenciado de múltiples capas (MEL-300-B). Los tejidos se mantuvieron en la incubadora de CO<2>a 37 °C. Las superficies apicales de la piel reconstruida (9 mm de diámetro) se expusieron al aire, mientras que las superficies inferiores permanecieron en contacto con 5 ml de medio de mantenimiento, que contenía factores diferenciadores de la piel (EPI-100-NNM-113). Los compuestos de ensayo se formularon en propilenglicol al 80 % de la siguiente manera: se disolvieron 10 mg de cada compuesto de ensayo durante la noche en 1 ml de propilenglicol (1,2-propanodiol, Sigma-Aldrich). Los compuestos se esterilizaron entonces pasando a través de un filtro de 0,2 pm y se diluyeron en agua estéril/propilenglicol hasta concentraciones finales de 0,2 %. 0,4 % y 0,8 %. La concentración de propilenglicol se mantuvo al 80 % para todas las muestras. Además se utilizaron los siguientes controles: agua estéril, propilenglicol al 80 % y ácido kójico al 1 % en agua.
Los compuestos de ensayo se aplicaron a la superficie apical de los tejidos de la siguiente manera: 10 pl de cada compuesto de prueba, 10 pl de propilenglicol al 80 % (control del vehículo), 25 pl de agua estéril (control negativo) y 25 pl de ácido kójico al 1 % (control positivo). Las muestras se volvieron a aplicar cada dos días durante 15 días. Todas las muestras se ensayaron por duplicado. Al final del experimento, se tomaron imágenes microscópicas utilizando un microscopio fotográfico equipado con un objetivo de contraste de fase 25X y una cámara CCD en color.
Resultados
Las posibles propiedades de blanqueamiento de la piel de los compuestos de ensayo se exploraron más a fondo en un modelo de piel reconstruida. El modelo consiste en queratinocitos epidérmicos normales derivados de humanos y melanocitos, que se han cultivado conjuntamente para formar una epidermis humana altamente diferenciada multicapa. En este estudio, los melanocitos se obtuvieron de un donante altamente pigmentado. La piel reconstruida se hizo crecer en la interfaz aire-líquido, haciendo posible imitar la aplicación tópica de agentes blanqueadores de la piel (Figura 10A).
Diferentes concentraciones de compuestos de ensayo, propilenglicol al 80 % (control del vehículo), agua (control negativo) o ácido kójico al 1 % (control positivo) se aplicaron repetidamente por vía tópica sobre la superficie de la piel reconstruida durante 15 días. Dos de los compuestos de ensayo, concretamente, el compuesto n.° 16 y el compuesto n.° 25, mostraron efectos de blanqueamiento significativos sobre los melanocitos de la piel, sin causar alteraciones detectables de la morfología celular (Figura 10B). De ellos, el compuesto n.° 16 mostró el mayor efecto con un blanqueamiento significativo de los melanocitos observado tan pronto como 3 días después del comienzo del experimento (datos no mostrados). Las fotografías de la muestra de piel tomadas después de 15 días del experimento muestran importantes efectos de blanqueamiento dependientes de la dosis en los melanocitos, que aparecen en las fotografías como células dendríticas oscuras.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula III:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ri es H; y R<2>es furan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, furan-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, 5-etilfuran-2-Mo o piridin-3-ilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 4-(2-(furan-3-il)etil)benceno-1,3-diol (22), 4-(2-(tetrahidrofuran-3-il)etil)benceno-1,3-diol (23), 4-(2-(furan-2-il)etil)benceno-1,3-diol (24), 4-(2-(tetrahidrofuran-2-il)etil)benceno-1,3-diol (25), 4-(2-(5-etilfuran-2-il)etil)benceno-1,3-diol (26), y 4-(2-(piridin-3-il)etil)benceno-1,3-diol (27).
  3. 3. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable.
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con la sobreproducción o distribución desigual de la melanina.
  5. 5. El compuesto para el uso según la reivindicación 4, en donde las enfermedades o afecciones se seleccionan de hiperpigmentación o daños resultantes de la exposición al sol o a la radiación ultravioleta (UV), bronceado, manchas de hiperpigmentación causadas por el envejecimiento de la piel, melanoma, hepatopatías, quemaduras térmicas, heridas tópicas, pigmentación de la piel debida a afecciones inflamatorias provocadas por infecciones fúngicas, microbianas o víricas, vitíligo, carcinoma o melanoma.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2006140961A (ru) 2004-05-28 2008-07-10 Юниджен Фармасьютикалз Диарилалканы в качестве эффективных ингибиторов двухъядерных ферментов
PL3542780T3 (pl) * 2008-07-21 2022-05-02 Unigen, Inc. Szereg związków wybielających (rozjaśniających)
WO2010074052A1 (ja) * 2008-12-22 2010-07-01 ポーラ化成工業株式会社 メラニン産生抑制剤
FR2969149B1 (fr) * 2010-12-16 2012-12-28 Oreal Procede de depigmentation des matieres keratiniques a l' aide de composes derives de resorcinol
FR2971249B1 (fr) * 2011-02-07 2013-10-18 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Derives heterocycliques du resorcinol, leur preparation et leurs utilisations cosmetiques
CN109896935A (zh) 2011-03-24 2019-06-18 尤尼根公司 用于制备二芳基丙烷的化合物和方法
EP2554273A1 (en) 2011-08-02 2013-02-06 Omya Development AG Atomizing nozzle device and use of the same
FR2978660B1 (fr) * 2011-08-05 2013-09-20 Oreal Utilisation d'antagoniste du recepteur cb1 en tant qu'agent blanchissant et/ou anti-brunissement des matieres keratiniques
EP2841051B1 (de) * 2012-04-25 2017-01-11 Merck Patent GmbH Verwendung von dicyclohexylmethanolderivaten mit antimikrobiellen eigenschaften
FR2991985B1 (fr) * 2012-06-19 2019-11-08 L'oreal Procede de depigmentation des matieres keratiniques a l'aide de nouveaux composes derives de resorcinol
JP6537788B2 (ja) * 2014-06-25 2019-07-03 ロレアル ナノエマルション若しくはマイクロエマルションの形態の又はラメラ構造を有する組成物
CN104892388B (zh) * 2015-06-10 2017-01-25 江南大学 3‑（2，4‑二羟基‑苯基）‑1，5‑二‑（2‑羟基‑苯基）‑戊烷‑1，5‑二酮的合成方法及其用途
US9738581B2 (en) * 2015-06-16 2017-08-22 Hong Kong Baptist University Method of using dihydro-resveratrol or its stilbenoid derivatives and/or chemical variants in treatments of fibrotic and diabetic conditions
FR3045600B1 (fr) * 2015-12-16 2018-01-26 L'oreal Derives de resorcinol pour leur utilisation cosmetique
CN105924342B (zh) * 2016-05-18 2019-06-04 江南大学 1，5-二-（2，4-二羟基-苯基）-3-（3，4-二羟基-苯基）-戊烷-1，5-二酮的合成方法及其应用
MY187342A (en) * 2016-11-15 2021-09-22 Univ Hong Kong Baptist Univ Skin-protection composition containing dendrobium-based ingredients
FR3071731B1 (fr) * 2017-09-29 2020-06-19 L'oreal Derives de resorcinol pour leur utilisation cosmetique
CN113454054B (zh) * 2018-10-14 2024-01-02 尤尼根公司 治疗皮肤病和其他病况的一系列化合物
JP7239310B2 (ja) * 2018-12-12 2023-03-14 花王株式会社 １－フェニル－２－フェニルエタン誘導体
JP7376058B2 (ja) * 2019-01-23 2023-11-08 国立大学法人宇都宮大学 レゾルシノール誘導体およびこれを含むチロシナーゼ活性阻害剤
CN113543782B (zh) * 2019-02-01 2024-01-16 仁荷大学校产学协力团 用于防止头发变白以及预防或治疗白发症或白癜风的药物组合物
FR3095325B1 (fr) 2019-04-24 2022-05-13 Idscent Dispositif d’echantillonnage de parfum
CN115369119A (zh) * 2022-04-29 2022-11-22 中国药科大学 一类新型的二氢查尔酮类化合物、制备方法及医药用途
WO2025225705A1 (ja) * 2024-04-25 2025-10-30 国立大学法人富山大学 メラニン分解促進剤及びメラニン産生抑制剤

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA238730A (en) 1924-03-18 R. Curme Henry Process of oxidising dibenzyl
US1596613A (en) * 1925-12-15 1926-08-17 Lehn & Fink Inc 2, 4-dihydroxydiphenylethane and process of making it
US2557921A (en) * 1948-01-30 1951-06-26 Universal Oil Prod Co Stabilization of edible fats and oils
US2719866A (en) * 1951-08-04 1955-10-04 Lilly Co Eli Substituted resorcinols
US3133967A (en) * 1960-02-04 1964-05-19 Boehringer Sohn Ingelheim 1-(3, 4-dialkoxy-phenol)-1-dialkylamino-3-and-4-piienyl butanes
JPS496311B1 (es) 1970-01-09 1974-02-13
HU163394B (es) * 1971-12-20 1973-08-28
DE2644591A1 (de) * 1976-10-02 1978-04-06 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von arylsulfoniumsalzen
US5008294A (en) 1985-02-11 1991-04-16 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating tumors with compositions of catecholic butanes
US4678664A (en) * 1982-09-30 1987-07-07 Basf Corporation Mineral oil gels
EP0122523A3 (en) * 1983-04-18 1987-05-27 Andrews Paper and Chemical Co., Inc. Diazotype compositions and materials
JPS60258538A (ja) * 1984-06-06 1985-12-20 Ricoh Co Ltd ジアゾ複写材料
JPS6125137A (ja) * 1984-07-13 1986-02-04 Ricoh Co Ltd ジアゾ複写材料
US4880637A (en) 1985-02-11 1989-11-14 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Compositions of catecholic butanes with zinc
JPS62178562A (ja) * 1986-01-30 1987-08-05 Japan Synthetic Rubber Co Ltd １，２−キノンジアジド化合物の製造方法
JPS62185037A (ja) * 1986-02-12 1987-08-13 Tsumura Juntendo Inc カルコン誘導体
EP0289506A4 (en) 1986-11-19 1990-12-12 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Lipoxygenase inhibitors
FR2609711B1 (fr) * 1987-01-21 1989-06-16 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation d'hydroxybiphenyles
JPH0211537A (ja) * 1988-06-30 1990-01-16 Kaken Pharmaceut Co Ltd ジヒドロカルコン誘導体の製造方法
CA1327869C (en) * 1989-02-17 1994-03-15 Yvan Guindon Ribonucleotide reductase inhibitors
JPH02273750A (ja) * 1989-04-14 1990-11-08 Hitachi Chem Co Ltd ポジ型ホトレジスト組成物およびレジストパターンの製造法
JPH03242650A (ja) * 1990-02-20 1991-10-29 Fuji Photo Film Co Ltd ポジ型フオトレジスト組成物
JPH03251494A (ja) * 1990-03-01 1991-11-08 Oji Paper Co Ltd 感熱記録体
JPH05213729A (ja) 1992-01-31 1993-08-24 Kao Corp メラニン抑制剤
US5430062A (en) 1992-05-21 1995-07-04 Research Corporation Technologies, Inc. Stilbene derivatives as anticancer agents
CA2136220A1 (en) 1992-05-21 1993-11-25 Mark S. Cushman Stilbene derivatives as anticancer agents
GB2268225B (en) 1992-06-29 1995-07-05 Ford Motor Co A fuel supply arrangement
IT1256354B (it) 1992-08-31 1995-12-01 Francesca Pelizzoni Derivati della combretastatina ad attivita' anti-tumorale e procedimento per la loro preparazione
GB9322007D0 (en) * 1993-10-26 1993-12-15 Unilever Plc Cosmetic composition
KR960015406B1 (ko) 1993-11-16 1996-11-13 주식회사 태평양 코지산 유도체
US5585492A (en) * 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
JPH08337510A (ja) 1995-06-15 1996-12-24 Advanced Sukin Res Kenkyusho:Kk メラニン生成抑制剤
EP0811595B1 (en) 1995-11-24 2001-02-07 Mitsui Chemicals, Inc. Hydrochalcone derivatives, comestic compositions containing the same, and processes for the preparation of both
JP3799645B2 (ja) * 1996-01-18 2006-07-19 住友化学株式会社 多価フェノール系化合物のキノンジアジドスルホン酸エステルおよびその用途
JP3799644B2 (ja) * 1996-01-18 2006-07-19 住友化学株式会社 フェノール系２核体化合物、その製法および用途
RU2156771C2 (ru) 1996-05-30 2000-09-27 Институт нефтехимии и катализа с опытным заводом АН РБ Способ совместного получения 1-(диалкиламино)-2-фенилалюмациклопропана и 1-(диалкиламино)-2,4-дифенилалюмациклопентана
JPH1072330A (ja) * 1996-09-03 1998-03-17 Kansai Kouso Kk チロシナーゼ活性阻害剤及び化粧料
AU725301B2 (en) 1997-02-07 2000-10-12 Aventisub Llc (4-piperidinyl)-1H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents
KR100270410B1 (ko) * 1997-03-06 2000-11-01 성재갑 타이로시네이즈 활성 저해능을 갖는 신규 1,3-디페닐프로판 유도체 및 그의 제조방법
US6077503A (en) 1997-07-30 2000-06-20 Amway Corporation Skin whitener composition containing mercaptodextran
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.
JP3636423B2 (ja) * 1997-12-16 2005-04-06 三井化学株式会社 ハイドロカルコン誘導体を有効成分とする化粧料
JPH11255638A (ja) * 1998-03-13 1999-09-21 Kansai Kouso Kk チロシナーゼ活性阻害剤及び化粧料
AU769489B2 (en) * 1998-09-11 2004-01-29 Ilexus Pty Limited Fc receptor modulators and uses thereof
US6296857B1 (en) * 1998-09-23 2001-10-02 Beiersdorf Aktiengesellschaft Cosmetic or dermatological preparations comprising oligopeptides for lightening the skin of age marks and/or for preventing tanning of the skin, in particular tanning of the skin caused by UV radiation
JP2000095721A (ja) 1998-09-28 2000-04-04 Mitsui Chemicals Inc 新規ハイドロカルコン誘導体、該誘導体を含む化粧料およびこれらの製造方法
WO2000073269A2 (en) * 1999-06-02 2000-12-07 Regents Of The University Of Minnesota Nicotine receptor ligands
US6214874B1 (en) * 1999-10-15 2001-04-10 John Hopkins University Treatment of HPV induced cancer using in situ application of two nordihydroguiaretic acid derivatives, tetramethyl NDGA M4N and tetraglycinal NDGA G4N
US6630510B1 (en) 1999-10-28 2003-10-07 Merck & Co., Inc. Substituted succinic acid metallo-β-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections
US6221604B1 (en) * 2000-02-07 2001-04-24 Pe Corporation Electron-deficient nitrogen heterocycle-substituted fluorescein dyes
DE60143135D1 (de) * 2000-02-29 2010-11-04 Mediquest Therapeutics Inc Melanozyten-Tyrosinasehemmer als Aufheller von topischen Hauttypen
JP2001335472A (ja) * 2000-05-24 2001-12-04 Kansai Koso Kk チロシナーゼ活性阻害剤及び化粧料
DE60134854D1 (de) 2000-06-30 2008-08-28 Procter & Gamble Orale zubereitungen, die wirtsantwortmodulierenden wirkstoffe enthalten
JP3504594B2 (ja) 2000-07-28 2004-03-08 株式会社ノエビア 皮膚外用剤
DE60106954T2 (de) 2000-09-11 2005-12-01 Pfizer Products Inc., Groton Resorcin-derivate
MXPA03002452A (es) * 2000-09-21 2003-06-19 Pfizer Prod Inc Derivados de resorcinol.
DE60110516T2 (de) 2000-09-21 2005-10-13 Solvias Ag Phosphinite-oxazoline und Metallkomplexe
DE10051034A1 (de) 2000-10-14 2002-04-18 Henkel Kgaa Oxidationsmittel enthaltend 2-Chlor-4-aminophenol
HU227197B1 (en) 2000-10-24 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20050101063A1 (en) 2000-10-24 2005-05-12 Tour James M. Three-terminal field-controlled molecular devices
JP2002193990A (ja) 2000-12-25 2002-07-10 Mitsui Chemicals Inc ハイドロカルコン配糖体および該配糖体を有効成分として配合した化粧料
BR0205398A (pt) * 2001-05-25 2003-07-01 Wella Ag Derivados de 1,3-dihidroxibenzeno e agentes para tingimento contendo estes compostos
EP1435894A4 (en) 2001-07-23 2005-07-06 Galileo Pharmaceuticals Inc CYTOPROTECTIVE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL AND COSMETIC FORMULATIONS AND METHOD
JP2003040980A (ja) * 2001-07-31 2003-02-13 Nitto Denko Corp 半導体封止用樹脂組成物およびそれを用いた半導体装置
GB0126889D0 (en) 2001-11-08 2002-01-02 Paterson Inst For Cancer Res Compounds and their uses
DE10161253A1 (de) 2001-12-13 2003-06-26 Dragoco Gerberding Co Ag Verwendung von Dihydropinosylvin und dessen Derivaten als Inhibitoren
US6562791B1 (en) 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
JP2003302761A (ja) * 2002-04-08 2003-10-24 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポジ型感光性樹脂組成物及び半導体装置
US6600004B1 (en) * 2002-04-10 2003-07-29 General Electric Company Method of preparing polyestercarbonates
US7705188B2 (en) 2002-04-10 2010-04-27 Arizona Board of Regents, a body corporate of the State of Arizona, Acting for and on Behalf of the Arizona State University Structural modification of resveratrol: sodium resverastatin phosphate
CN1462739A (zh) 2002-05-30 2003-12-24 浙江工业大学 2,2'－二氨基联苄二磷酸盐低压液相催化加氢制备方法
US6852310B2 (en) 2002-08-23 2005-02-08 Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
JP4921162B2 (ja) * 2003-02-11 2012-04-25 ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド 熱ショックタンパク質の阻害剤としてのイソオキサゾール化合物類
CN1238361C (zh) 2003-02-21 2006-01-25 南开大学 螺环双膦配体
DE10324566A1 (de) * 2003-05-30 2004-12-16 Symrise Gmbh & Co. Kg Verwendung von Diphenylmethan-Derivaten als Tyrosinase-Inhibitoren
JP4569211B2 (ja) * 2003-07-31 2010-10-27 住友ベークライト株式会社 フェノール化合物、ポジ型感光性樹脂組成物、半導体装置及び表示素子、並びに半導体装置及び表示素子の製造方法
JP2005097144A (ja) * 2003-09-24 2005-04-14 Mitsubishi Chemicals Corp ２核フェノール類の製造方法
RU2006140961A (ru) 2004-05-28 2008-07-10 Юниджен Фармасьютикалз Диарилалканы в качестве эффективных ингибиторов двухъядерных ферментов
US20050271608A1 (en) 2004-06-05 2005-12-08 Gupta Shyam K Skin whitening compositions based on hydroxyaryl alkyl ketones and their isosteric derivatives
DE102004036047A1 (de) * 2004-07-24 2006-02-23 Bioghurt Biogarde Gmbh & Co. Kg Physiologisch aktive Zusammensetzung
US7334392B2 (en) 2004-10-29 2008-02-26 General Electric Company Counter-rotating gas turbine engine and method of assembling same
EP2368442B1 (en) * 2005-07-27 2014-12-17 Symrise AG Use of hesperetin for enhancing the sweet taste
JP2007121873A (ja) * 2005-10-31 2007-05-17 Fujifilm Corp 感光性樹脂組成物及びそれを用いた半導体装置の製造方法
WO2007077770A1 (ja) * 2005-12-26 2007-07-12 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo アルキルレゾルシノール配糖体とその製造方法並びに用途
JP4986110B2 (ja) * 2006-01-12 2012-07-25 国立大学法人九州大学 レゾルシノール誘導体を含有するメラニン生成抑制剤
US20070224301A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Ribnicky David M Compounds from an extract of Artemisia and methods for treating disorders
FR2900047B1 (fr) * 2006-04-21 2012-11-30 Oreal Utilisation d'un derive diphenyl-methane pour le soin des peaux grasses
JP5150894B2 (ja) * 2006-08-03 2013-02-27 国立大学法人宇都宮大学 チロシナーゼの活性阻害剤とその製造方法
US7781410B2 (en) 2006-08-04 2010-08-24 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions containing chalcones and use thereof
US7339076B1 (en) 2006-11-28 2008-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Process for the synthesis of 2,5-dihydroxyterephthalic acid
CN101215306A (zh) * 2008-01-07 2008-07-09 中国科学院昆明植物研究所 熊果苷糖酯衍生物,其组合物和其应用
US8449936B2 (en) * 2008-02-25 2013-05-28 Givaudan Sa Flavor molecules
US8715761B2 (en) * 2008-02-25 2014-05-06 Givaudan S.A. Flavor molecules
PL3542780T3 (pl) * 2008-07-21 2022-05-02 Unigen, Inc. Szereg związków wybielających (rozjaśniających)
CN109896935A (zh) 2011-03-24 2019-06-18 尤尼根公司 用于制备二芳基丙烷的化合物和方法

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