ES3036821T3 - Methods and compositions for reducing parathyroid levels - Google Patents

Methods and compositions for reducing parathyroid levels

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Joel Z Melnick
Eric J Messner
P Martin Petkovich
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Abstract

Se describen métodos y composiciones para reducir los niveles séricos de paratiroides en, por ejemplo, pacientes con enfermedad renal crónica. En estos métodos, se administra por vía oral una cantidad eficaz de una formulación de liberación modificada de 25-hidroxivitamina D a un paciente con hiperparatiroidismo secundario para reducir su nivel sérico de hormona paratiroidea intacta (PTHi), evitando al mismo tiempo un aumento repentino de la 25-hidroxivitamina D total. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos y composiciones para reducir los niveles paratiroideos
Antecedentes
Campo de la descripción
La descripción se refiere generalmente a métodos y composiciones para reducir los niveles paratiroideos séricos, por ejemplo, en pacientes con enfermedad renal crónica. Más particularmente, la invención reivindicada se refiere a (a) una composición de liberación modificada que comprende 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D3, o una de sus combinaciones, para el uso en un método para reducir los niveles paratiroideos séricos en un paciente con enfermedad renal crónica, y (b) el uso de una composición de liberación modificada que comprende 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D3, o una de sus combinaciones en la fabricación de un medicamento.
Breve descripción de la tecnología relacionada
El colecalciferol y el ergocalciferol (se denominan colectivamente "vitamina D") son precursores de secoesteroides solubles en grasa de las prohormonas de vitamina D. Los metabolitos de la vitamina D conocidos como 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 (denominadas colectivamente en la presente descripción "25-hidroxivitamina D") son prohormonas esteroides solubles en grasa de las hormonas de vitamina D que contribuyen al mantenimiento de los niveles normales de calcio y fósforo en el torrente sanguíneo.
El colecalciferol y el ergocalciferol están presentes normalmente en concentraciones bajas y estables en la sangre humana. Se producen aumentos ligeros, si los hay, en los niveles sanguíneos de vitamina D después de las comidas, ya que las dietas no complementadas tienen un bajo contenido de vitamina D, incluso aquellas que contienen alimentos fortificados con vitamina D. Casi toda la vitamina D humana proviene de alimentos fortificados, exposición al sol o de complementos dietéticos, siendo esta última fuente cada vez más importante. Los niveles sanguíneos de vitamina D aumentan solo gradualmente, si es que lo hacen, después de la exposición al sol, ya que el 7-deshidroxicolesterol cutáneo se modifica por la radiación ultravioleta (UV) a la previtamina D3, que experimenta conversión térmica en la piel a colecalciferol durante un período de varios días antes de circular en la sangre. Por el contrario, los complementos tales como los actualmente disponibles, sí provocan aumentos rápidos y marcados en los niveles intraluminales, sanguíneos e intracelulares de vitamina D proporcionales a la dosis administrada.
Tanto el colecalciferol como el ergocalciferol se metabolizan a prohormonas por enzimas que se localizan principalmente en el hígado del cuerpo humano. El colecalciferol se metaboliza a una prohormona 25-hidroxivitamina D3, y el ergocalciferol se metaboliza en dos prohormonas, 25-hidroxivitamina D2 y 24(S)-hidroxivitamina D2. El colecalciferol y el ergocalciferol también pueden metabolizarse a prohormonas fuera del hígado en ciertas células, tales como los enterocitos, por enzimas que son idénticas o similares a las que se encuentran en el hígado. El aumento de las concentraciones de cualquier precursor aumenta la producción de prohormona; de manera similar, la disminución de las concentraciones de precursores disminuye la producción de hormonas. Los aumentos en los niveles sanguíneos de colecalciferol y/o ergocalciferol ("colecalciferol/ergocalciferol") pueden elevar transitoriamente las concentraciones intracelulares de vitamina D, acelerar la producción de prohormonas y elevar las concentraciones intracelulares y sanguíneas de prohormonas. Los aumentos en los niveles sanguíneos de colecalciferol y/o ergocalciferol también pueden saturar las enzimas que producen las prohormonas, lo que provoca que el exceso de vitamina D se catabolice o se desvíe al almacenamiento a largo plazo en el tejido adiposo. La vitamina D almacenada en el tejido adiposo está menos disponible para la conversión futura a prohormonas, debido al catabolismo local. Los aumentos en los niveles intraluminales de vitamina D después de la ingestión de complementos orales actuales pueden aumentar directamente las concentraciones de vitamina D y prohormona en los enterocitos locales, lo que ejerce de esta manera efectos de "primer paso" sobre el metabolismo del calcio y el fósforo en el intestino delgado.
Las prohormonas de vitamina D se metabolizan además en los riñones en hormonas potentes. La prohormona 25-hidroxivitamina D3 se metaboliza en una hormona 1a,25-dihidroxivitamina D3 (o calcitriol); igualmente, 25-hidroxivitamina D2 y 24(S)-hidroxivitamina D2 se metabolizan en hormonas conocidas como 1a,25-dihidroxivitamina D2 y 1a,24(S)-dihidroxivitamina D2, respectivamente. La producción de estas hormonas a partir de las prohormonas también puede ocurrir fuera del riñón en células que contienen la(s) enzima(s) requerida(s).
Los aumentos en las concentraciones sanguíneas o intracelulares de prohormonas pueden promover una producción extrarrenal excesiva de hormonas, lo que conduce a efectos adversos locales sobre el metabolismo del calcio y el fósforo. Tales aumentos también pueden inhibir la producción hepática de prohormonas a partir de la vitamina D complementaria subsecuente y promover el catabolismo tanto de la vitamina D como de 25-hidroxivitamina D en el riñón y otros tejidos.
Las concentraciones sanguíneas de hormonas de vitamina D permanecen generalmente constantes durante el día en individuos sanos, pero pueden variar significativamente durante períodos de tiempo más largos en respuesta a cambios estacionales en la exposición al sol o cambios sostenidos en la ingesta de vitamina D. Normalmente, los niveles sanguíneos de colecalciferol, ergocalciferol y las tres prohormonas de vitamina D también son constantes a lo largo del día, dado un suministro sostenido y adecuado de vitamina D por exposición al sol y una dieta no complementada. Los niveles sanguíneos de colecalciferol y ergocalciferol, sin embargo, pueden aumentar notablemente después de la administración de complementos de vitamina D disponibles actualmente, especialmente a dosis que exceden en gran medida las cantidades necesarias para prevenir la deficiencia de vitamina D, el raquitismo o la osteomalacia.
Las hormonas de vitamina D tienen funciones esenciales en la salud humana que están mediadas por los receptores intracelulares de vitamina D (VDR). En particular, las hormonas de vitamina D regulan los niveles sanguíneos de calcio al controlar la absorción de calcio de la dieta por el intestino delgado y la reabsorción de calcio por los riñones. Los niveles hormonales excesivos pueden provocar un aumento anómalo del calcio en la orina (hipercalciuria), el calcio en sangre (hipercalcemia) y el fósforo en sangre (hiperfosfatemia). Las hormonas de vitamina D también participan en la regulación de la diferenciación y el crecimiento celular, la secreción de la hormona paratiroidea (PTH) por las glándulas paratiroides y la formación y el metabolismo óseos normales. Además, las hormonas de vitamina D son necesarias para el funcionamiento normal de los sistemas musculoesquelético, inmunitario y renina-angiotensina. Se postulan y se dilucidan numerosos otros papeles para las hormonas de vitamina D en base a la presencia documentada de VDR intracelular en casi todos los tejidos humanos.
El hiperparatiroidismo secundario es un trastorno que se desarrolla principalmente debido a la insuficiencia de vitamina D. Se caracteriza por niveles sanguíneos anormalmente elevados de pTh y, en ausencia de detección y tratamiento tempranos, se asocia con la hiperplasia de la glándula paratiroidea y una constelación de enfermedades óseas metabólicas. Es una complicación común de la enfermedad renal crónica (CKD), con aumento de la incidencia a medida que avanza la CKD. El hiperparatiroidismo secundario también puede desarrollarse en individuos con riñones sanos, debido a factores ambientales, culturales o dietéticos que impiden un suministro adecuado de vitamina D.
En cuanto al hiperparatiroidismo secundario y su aparición en la CKD, hay una pérdida progresiva de células de las nefronas proximales, el sitio principal para la síntesis de las hormonas de vitamina D (colectivamente "1,25-dihidroxivitamina D") a partir de 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2. Además, la pérdida de nefronas funcionales conduce a la retención de exceso de fósforo, lo que reduce la actividad de la 25-hidroxivitamina D-1ahidroxilasa renal, la enzima que cataliza la reacción para producir las hormonas D. Estos dos eventos explican los bajos niveles séricos de 1,25-dihidroxivitamina D que se encuentran comúnmente en pacientes con CKD de moderada a grave cuando el suministro de vitamina D es adecuado.
Los niveles séricos reducidos de 1,25-dihidroxivitamina D provocan una secreción aumentada y, en última instancia, excesiva de PTH mediante mecanismos directos e indirectos. El hipoparatiroidismo resultante conduce a un aumento notable del recambio óseo y sus secuelas de osteodistrofia renal, que pueden incluir una variedad de otras enfermedades, tales como, osteítis fibrosa quística, osteomalacia, osteoporosis, calcificación extraesquelética y trastornos relacionados, por ejemplo, dolor óseo, inflamación periarticular y esclerosis de Mockerberg. Los niveles séricos reducidos de 1,25-dihidroxivitamina D también pueden provocar debilidad muscular y retraso del crecimiento con deformidades esqueléticas (observadas con más frecuencia en pacientes pediátricos).
Los niveles sanguíneos de 1,25-dihidroxivitamina D se regulan con precisión mediante un mecanismo de retroalimentación que involucra la PTH y la hormona de vitamina D. La 1a-hidroxilasa renal (o CYP27B 1) es estimulada por la PTH y se inhibe por 1,25-dihidroxivitamina D. Cuando los niveles sanguíneos de 1,25-dihidroxivitamina D disminuyen, las glándulas paratiroides perciben este cambio por medio de los receptores intracelulares de vitamina D y secretan PTH. La PTH secretada estimula la expresión de CYP27B1 renal y, de esta manera, aumenta la producción de hormonas de vitamina D. A medida que las concentraciones de 1,25-dihidroxivitamina D aumentan nuevamente, las glándulas paratiroides atenúan aún más la secreción de PTH. A medida que disminuyen los niveles sanguíneos de PTH, la producción renal de hormonas de vitamina D disminuye. Los niveles sanguíneos crecientes de 1,25-dihidroxivitamina D también inhiben directamente la producción adicional de hormona de vitamina D por CYP27B1.
La secreción de PTH puede suprimirse de forma anómala y excesiva en situaciones en las que las concentraciones sanguíneas de 1,25-dihidroxivitamina D se elevan excesivamente, como puede ocurrir en ciertos trastornos tales como sarcoidosis o como resultado de dosis en bolo de terapias de reemplazo de hormonas de vitamina D. La sobreinhibición de la secreción de PTH puede provocar o exacerbar las alteraciones en la homeostasis del calcio. Las glándulas paratiroides y el CYP27B1 renal son exquisitamente sensibles a los cambios en las concentraciones sanguíneas de las hormonas de vitamina D, de manera que la 1,25-dihidroxivitamina D sérica se controla estrictamente, fluctuando hacia arriba o hacia abajo en menos del 20 % durante cualquier período de 24 horas. Por el contrario a la producción renal de hormonas de vitamina D, la producción extrarrenal no está bajo un control de retroalimentación preciso.
Los niveles sanguíneos de 1,25-dihidroxivitamina D y la prohormona de 25-hidroxivitamina D sustrato, y su regulación, también pueden verse afectados por análogos de hormonas de vitamina D, tales como 1a-hidroxivitamina D2y 19-nor-1,25 dihidroxivitamina D2.
Las acciones de las hormonas de vitamina D en tejidos específicos dependen del grado en que se unan (u ocupen) el VDR intracelular en esos tejidos. El colecalciferol y el ergocalciferol tienen afinidades por el VDR que se estima que son al menos 100 veces menores que las de las hormonas de vitamina D. Como consecuencia, las concentraciones fisiológicas de colecalciferol y ergocalciferol ejercen pocas, si lo hicieran, acciones biológicas sin metabolismo previo a las hormonas de vitamina D. Sin embargo, los niveles suprafisiológicos de colecalciferol y ergocalciferol, en el intervalo de 10 a 1000 veces más altos que lo normal, pueden ocupar suficientemente el VDR y ejercer acciones como las hormonas de vitamina D. De manera similar, las prohormonas 25-hidroxivitamina D2y 25-hidroxivitamina D3 tienen afinidades esencialmente idénticas por el VDR que también se estima que son al menos 100 veces menores que las de las hormonas de vitamina D. Como consecuencia, las concentraciones fisiológicas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 tienen pocas, si las hicieran, acciones biológicas sin metabolismo previo a las hormonas de vitamina D. Sin embargo, los niveles suprafisiológicos de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3, en el intervalo de 10 a 1000 veces más alto que lo normal, puede ocupar suficientemente el VDR para ejercer acciones como las hormonas de vitamina D.
La producción de prohormonas de vitamina D disminuye cuando la vitamina D escasea, como en condiciones tales como insuficiencia de vitamina D o deficiencia de vitamina D (alternativamente, hipovitaminosis D). La baja producción de prohormonas de vitamina D conduce a niveles sanguíneos bajos de 25-hidroxivitamina D. El suministro inadecuado de vitamina D a menudo se desarrolla en individuos que se exponen al sol con poca frecuencia, tienen ingestas crónicamente inadecuadas de vitamina D, o padecen afecciones que reducen la absorción intestinal de las vitaminas solubles en grasa (tales como la vitamina D). Recientemente se ha informado que la mayoría de los individuos que viven en latitudes del norte tienen suministros de vitamina D inadecuados. Si no se trata, un suministro inadecuado de vitamina D puede provocar trastornos óseos graves, que incluyen el raquitismo y la osteomalacia.
El Instituto de Medicina (IOM) de la Academia Nacional de Ciencias ha concluido que una ingesta adecuada (AI) de vitamina D para un individuo sano varía de 200 a 600 UI al día, en dependencia de la edad y el sexo del individuo (ver Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, Dietary reference intakes: calcium, phosphorus, magnesium, vitamin D, and fluoride, Washington, DC: National Academy Press 1997). La AI para la vitamina D se definió principalmente sobre la base de un nivel sérico de 25-hidroxivitamina D suficiente para prevenir la deficiencia de vitamina D, el raquitismo o la osteomalacia (o al menos 11 ng/ml). El IOM también estableció un nivel de ingesta superior tolerable (UL) para la vitamina D de 2000 UI al día, en base a la evidencia de que dosis más altas se asocian con un mayor riesgo de hipercalciuria, hipercalcemia y secuelas relacionadas, que incluyen arritmias cardíacas, crisis convulsivas y calcificación vascularizada y de otros tejidos blandos generalizada.
Los complementos orales de vitamina D actualmente disponibles están lejos de ser ideales para lograr y mantener niveles sanguíneos de 25-hidroxivitamina D óptimos. Estas preparaciones típicamente contienen de 400 UI a 5000 UI de vitamina D3 o 50 000 IU de vitamina D2 y se formulan para una liberación rápida o inmediata en el tubo gastrointestinal. Cuando se administran a dosis crónicamente altas, como a menudo se requiere para la reposición de vitamina D, estos productos tienen limitaciones significativas y, a menudo, graves que se resumen más abajo.
Las altas dosis de complementos de vitamina D de liberación inmediata producen aumentos notables en los niveles sanguíneos de vitamina D, que promueven de esta manera: (a) el almacenamiento de vitamina D en el tejido adiposo, lo cual es inconveniente porque la vitamina D almacenada está menos disponible para la conversión hepática posterior a 25-hidroxivitamina D; (b) el catabolismo hepático de la vitamina D a metabolitos, que son menos útiles o ya no son útiles para aumentar los niveles sanguíneos de 25-hidroxivitamina D, a través de la 24- y/o 26-hidroxilación; y, (c) la 24- o 25-hidroxilación intracelular excesiva de la vitamina D, lo que conduce a un mayor riesgo de hipercalciuria, hipercalcemia e hiperfosfatemia.
Las altas dosis de complementos de vitamina D de liberación inmediata también producen aumentos o picos en los niveles sanguíneos e intracelulares de 25-hidroxivitamina D, que promueven de esta manera: (a) la producción extrarrenal excesiva de hormonas de vitamina D, y conducen a aberraciones locales en la homeostasis del calcio y el fósforo y mayor riesgo de hipercalciuria, hipercalcemia e hiperfosfatemia; (b) catabolismo acelerado de la vitamina D y la 25-hidroxivitamina D mediante 24-y/o 26-hidroxilación en el riñón y otros tejidos; (c) regulación negativa de la producción hepática de prohormonas de vitamina D, lo que impide innecesariamente la reposición eficiente de la insuficiencia o deficiencia de vitamina D; y, (d) aberraciones locales en la homeostasis del calcio y el fósforo mediadas por la unión directa al VDR.
Además, las altas dosis de complementos de vitamina D de liberación inmediata producen concentraciones farmacológicas suprafisiológicas de vitamina D, por ejemplo, en el lumen del duodeno, que promueven: (a) la 25-hidroxilación en los enterocitos y estimulación local de la absorción intestinal de calcio y fósforo, lo que conduce a un mayor riesgo de hipercalciuria, hipercalcemia e hiperfosfatemia; (b) catabolismo de la vitamina D por 24- y/o 26-hidroxilación en los enterocitos locales, lo que provoca una disminución de la biodisponibilidad sistémica; y (c) absorción principalmente por medio de los quilomicrones, lo que conduce a un mayor catabolismo hepático.
La complementación con vitamina D por encima del UL es frecuentemente necesaria en ciertos individuos; sin embargo, los complementos de vitamina D orales disponibles actualmente no son adecuados para mantener los niveles sanguíneos de 25-hidroxivitamina D en niveles óptimos dados los problemas de administrar altas dosis de compuestos de vitamina D de liberación inmediata.
Las concentraciones sanguíneas de hormonas de vitamina D también permanecen generalmente constantes durante el día en individuos sanos, pero pueden variar significativamente durante períodos de tiempo más largos en respuesta a cambios estacionales en la exposición al sol o alteraciones sostenidas en la ingesta de vitamina D. Se observan diferencias notables en los niveles normales de hormonas de vitamina D comúnmente entre individuos sanos, con algunos individuos que tienen concentraciones estables tan bajas como aproximadamente 20 pg/ml y otros tan altas como aproximadamente 70 pg/ml. Debido a este amplio intervalo normal, los profesionales médicos tienen dificultades para interpretar las determinaciones de laboratorio aisladas de 1,25-dihidroxivitamina D sérica total; un valor de 25 pg/ml puede representar un valor normal para un individuo o una deficiencia relativa en otro.
Los niveles sanguíneos transitorios bajos de 1,25-dihidroxivitamina D estimulan las glándulas paratiroides a secretar PTH durante breves períodos que terminan cuando se restablecen los niveles sanguíneos de hormonas de vitamina D normales. Por el contrario, los niveles sanguíneos crónicamente bajos de 1,25-dihidroxivitamina D estimulan continuamente las glándulas paratiroides a secretar PTH, lo que da como resultado un trastorno conocido como hiperparatiroidismo secundario. Los niveles crónicamente bajos de hormonas también disminuyen la absorción intestinal de calcio, lo que conduce a concentraciones sanguíneas de calcio reducidas (hipocalcemia) que estimulan aún más la secreción de PTH. Las glándulas paratiroides estimuladas continuamente se vuelven cada vez más hiperplásicas y finalmente desarrollan resistencia a la regulación por las hormonas de vitamina D. Sin detección y tratamiento tempranos, el hiperparatiroidismo secundario aumenta progresivamente en gravedad, lo que provoca enfermedades óseas metabólicas incapacitantes, que incluyen la osteoporosis y la osteodistrofia renal.
Los niveles crónicamente bajos de 1,25-dihidroxivitamina D se desarrollan cuando hay una insuficiencia renal de CYP27B1 para producir el suministro requerido de hormonas de vitamina D, una situación que se presenta comúnmente en la CKD. La actividad de CYP27B1 renal disminuye a medida que la tasa de filtración glomerular (GFR) cae por debajo de aproximadamente 60 ml/min/1,73 m2 debido a la pérdida de nefronas funcionales. En la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), cuando los riñones fallan por completo y se requiere hemodiálisis para la supervivencia, el CYP27B1 renal a menudo se vuelve completamente ausente. Cualquier CYP27B 1 restante se inhibe en gran medida por el fósforo sérico elevado (hiperfosfatemia) provocado por la excreción renal inadecuada del fósforo dietético.
Los niveles sanguíneos crónicamente bajos de 1,25-dihidroxivitamina D también se desarrollan debido a una insuficiencia de prohormonas de vitamina D, ya que la producción de hormonas renales no puede continuar sin los precursores requeridos. La producción de prohormonas disminuye notablemente cuando el colecalciferol y el ergocalciferol escasean, una afección que a menudo se describe con términos tales como "insuficiencia de vitamina D", "deficiencia de vitamina D" o "hipovitaminosis D". Por lo tanto, la medición de los niveles de 25-hidroxivitamina D en sangre se ha convertido en el método aceptado entre los profesionales de la salud para monitorear el estado de la vitamina D. Estudios recientes han documentado que la gran mayoría de los pacientes con CKD tienen niveles sanguíneos bajos de 25-hidroxivitamina D, y que la prevalencia de insuficiencia y deficiencia de vitamina D aumenta a medida que progresa la CKD.
Se deduce que los individuos más vulnerables a desarrollar niveles sanguíneos crónicamente bajos de 1,25-dihidroxivitamina D son aquellos con CKD. Típicamente, la mayoría de los pacientes con CKD tienen niveles disminuidos de CYP27B1 renal y una escasez de prohormonas de 25-hidroxivitamina D. No es sorprendente que la mayoría de los pacientes con CKD desarrollen hiperparatiroidismo secundario. Desafortunadamente, la detección y tratamiento tempranos del hiperparatiroidismo secundario en la CKD es poco frecuente, y mucho menos la prevención.
La Fundación Nacional del Riñón (NKF) ha centrado la atención de la comunidad médica en la necesidad de la detección y tratamiento tempranos del hiperparatiroidismo secundario mediante la publicación de las guías Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease [Am. J. Kidney Dis. 42:S1-S202, 2003] y, subsecuentemente, las guías Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) [Kidney International Suppl. 113:S1-130, 2009]. De las dos guías, la primera ofreció la orientación más detallada a los médicos. Las guías K/DOQI identificaron la etiología principal del hipoparatiroidismo secundario como niveles sanguíneos crónicamente bajos de 1,25-dihidroxivitamina D y recomendaron un examen regular en las etapas 3 a 5 de la enfermedad renal crónica para niveles sanguíneos de PTH elevados con relación a los intervalos objetivo de PTH específicos de la etapa, que para la etapa 3 es de 35-70 pg/ml (equivalente a 3,85-7,7 pmol/l), para la etapa 4 es de 70-110 pg/ml (equivalente a 7,7-12,1 pmol/l) y para la etapa 5 es de 150-300 pg/ml (equivalente a 16,5-33,0 pmol/l) (definido en la guía K/DOQI núm. 1). En el caso de que el examen revelara que un valor de iPTH está por encima de los intervalos objetivo para CKD de etapas 3 y 4, las guías recomendaron una evaluación de seguimiento de 25-hidroxivitamina D sérica total para detectar una posible insuficiencia o deficiencia de vitamina D. Si se observaba 25-hidroxivitamina D por debajo de 30 ng/ml, la intervención recomendada era la terapia de reposición de vitamina D mediante el uso de ergocalciferol administrado por vía oral. Si se observaba 25-hidroxivitamina D por encima de 30 ng/ml, la intervención recomendada era terapia de reemplazo de hormonas de vitamina D mediante el uso de hormonas o análogos de vitamina D orales o intravenosos conocidos.
Las guías no recomendaron la aplicación simultánea de terapias de reemplazo de hormonas de vitamina D y de reposición de vitamina D, de acuerdo con las advertencias ordenadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos en los prospectos de los productos de reemplazo de hormonas de vitamina D.
Las guías NKF K/DOQI definieron la suficiencia de vitamina D como niveles séricos de 25-hidroxivitamina D > 30 ng/ml. La terapia de reposición de vitamina D recomendada para pacientes con "insuficiencia de vitamina D", definida como 25-hidroxivitamina D sérica total de 16-30 ng/ml, fue de 50000 UI por mes de vitamina D2 oral durante 6 meses, administrado ya sea en dosis mensuales únicas o en dosis divididas de aproximadamente 1600 UI al día. La terapia de reposición recomendada para pacientes con "deficiencia de vitamina D" fue más agresiva: para la deficiencia "leve", definida como 25-hidroxivitamina D sérica total de 5-15 ng/ml, las guías recomendaron 50 000 UI a la semana de vitamina D2 oral durante 4 semanas, seguido de 50000 UI por mes durante otros 5 meses; para la deficiencia "grave", definida como 25-hidroxivitamina D sérica por debajo de 5 ng/ml, las guías recomendaron 50 000 UI/semana de vitamina D2 oral durante 12 semanas, seguido de 50000 UI/mes durante otros 3 meses. Las dosis de 50000 UI a la semana son aproximadamente equivalentes a 7000 UI al día. El documento US2009/176748 describe un estudio clínico con pacientes con enfermedad renal crónica en etapa 4 a los que se administró diariamente una composición de liberación modificada que comprende 25-hidroxivitamina D3, para lograr de esta manera niveles de iPTH consistentes con las guía K/DOQI.
Resumen
La invención reivindicada proporciona una composición de liberación modificada que comprende 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D3, o una de sus combinaciones, para el uso en un método para reducir los niveles paratiroideos séricos en un paciente con enfermedad renal crónica, el método comprende administrar por vía oral una cantidad eficaz de la composición al paciente, que es un sujeto humano que padece de hiperparatiroidismo secundario a la enfermedad renal crónica, dicha composición se administra con una frecuencia en un intervalo de cada seis semanas a cada dos días, en donde la composición proporciona un aumento en 25-hidroxivitamina D sérica total dentro de las primeras 24 horas después de dicha administración de al menos 7 ng/ml y no mayor que 30 ng/ml, como se puede analizar mediante el uso de la extracción en fase sólida (SPE) con detección por cromatografía líquida de alto rendimiento con espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS), en donde la composición reduce el nivel sérico de hormona paratiroidea intacta (iPTH) del sujeto en al menos 10 % en comparación con el valor de referencia.
La invención reivindicada proporciona además el uso de una composición de liberación modificada que comprende 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D3, o una de sus combinaciones en la fabricación de un medicamento para la reducción de los niveles paratiroideos séricos en un paciente con enfermedad renal crónica mediante la administración oral de una cantidad eficaz de la composición al paciente, que es un sujeto humano que padece de hiperparatiroidismo secundario a la enfermedad renal crónica, dicha composición se administra con una frecuencia en un intervalo de cada seis semanas a cada dos días, en donde la composición proporciona un aumento en 25-hidroxivitamina D sérica total dentro de las primeras 24 horas después de dicha administración de al menos 7 ng/ml y no mayor que 30 ng/ml, como se puede analizar mediante el uso de la extracción en fase sólida (SPE) con detección por cromatografía líquida de alto rendimiento con espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS), en donde la composición reduce el nivel sérico de hormona paratiroidea intacta (iPTH) del sujeto en al menos 10 % en comparación con el valor de referencia.
La presente descripción también describe, pero no reivindica, métodos y composiciones. El experto entenderá que los métodos y composiciones descritos son relevantes para, y ayudan a la comprensión de, la composición de liberación modificada para el uso en un método y el uso de una composición de liberación modificada en la fabricación de un medicamento como se proporciona en la presente invención reivindicada.
Opcionalmente, la cantidad de la forma farmacéutica de liberación modificada administrada es eficaz para proporcionar un aumento en 25-hidroxivitamina D sérica total de al menos 8 ng/ml y no mayor que 16 ng/ml dentro de las primeras 24 horas después de la dosificación. Opcionalmente, la cantidad de la forma farmacéutica de liberación modificada administrada es eficaz para proporcionar un aumento en 25-hidroxivitamina D sérica total de al menos 10 ng/ml y no mayor que 14 ng/ml dentro de las primeras 24 horas después de la dosificación.
Opcionalmente, la 25-hidroxivitamina D sérica total del paciente puede elevarse a al menos 30 ng/ml.
Opcionalmente, el nivel de iPTH del paciente puede reducirse en al menos 15 % en comparación con el valor de referencia.
Opcionalmente, el nivel de iPTH del paciente permanece disminuido durante al menos 48 horas.
Opcionalmente, el nivel de iPTH del paciente permanece disminuido durante al menos 7 días.
De acuerdo con la invención reivindicada, la etapa de administración se realiza con una frecuencia en un intervalo de cada seis semanas a cada dos días. Opcionalmente, la frecuencia es semanal. Opcionalmente, la frecuencia es mensual.
Opcionalmente, la cantidad biodisponible de la 25-hidroxivitamina D administrada es mayor que 45 |jg, opcionalmente en un intervalo de 70 a 110 jg .
De acuerdo con la invención reivindicada, el paciente padece de hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica (CKD). Opcionalmente, la CKD es<c>K<d>de etapa 2, etapa 3, etapa 4 o etapa 5. Opcionalmente, la CDK es de Etapa 3 o Etapa 4.
Opcionalmente, la cantidad de la forma farmacéutica de liberación modificada administrada puede ser además eficaz para proporcionar un aumento en la 1,25-dihidroxivitamina D sérica total de más de 3 pg/ml y además menos de 10 pg/ml dentro de las primeras 24 horas después de la dosificación. Opcionalmente, el aumento en 1,25-dihidroxivitamina D sérica total puede ser al menos de 7 pg/ml y además puede ser menor de 10 pg/ml dentro de las primeras 48 horas después de la dosificación.
Opcionalmente, la Tmáx de 25-hidroxivitamina D sérica total después de la etapa de administración puede ser al menos de 4 horas. Opcionalmente, la Tmáx de 25-hidroxivitamina D sérica total después de la etapa de administración puede ser al menos de 12 horas.
Opcionalmente, el paciente puede ser uno que también padece de insuficiencia o deficiencia de vitamina D, como se define por 25-hidroxivitamina D sérica total de menos de 30 ng/ml.
Opcionalmente, la forma farmacéutica de liberación modificada puede incluir, consistir en, o consistir esencialmente en 25-hidroxivitamina D3.
Las etapas preferidas, los componentes preferidos, los intervalos composicionales preferidos de estos y las combinaciones preferidas de los anteriores, pueden seleccionarse de los diversos ejemplos proporcionados en la presente descripción.
Otros aspectos y ventajas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada, tomada junto con las figuras.
Breve descripción de las figuras
Para facilitar aún más la comprensión de la presente invención, se adjuntan a la presente descripción treinta y una figuras.
Las Figuras 1 a 8 muestran gráficos del cambio en los niveles de 25-hidroxivitamina D3 sérica durante las primeras 24 horas después de la administración para grupos de sujetos de prueba a los que se les administraron formulaciones de dosificación oral que incluyen 25-hidroxivitamina D3 de acuerdo con el Ejemplo 1. Además, la Figura 7 muestra una superposición de datos comparativos para formulaciones de liberación inmediata y controlada.
La Figura 9 a la Figura 11 muestran gráficos del cambio en los niveles de 25-hidroxivitamina D3 sérica durante el período del estudio del Ejemplo 1 para la formulación de liberación controlada del Grupo 7, la formulación de liberación inmediata del Grupo 9 de acuerdo con el estado de la técnica, y la administración intravenosa del Grupo 10.
La Figura 12 muestra un gráfico de superposición de los datos en la Figura 9 y la Figura 10 para los Grupos 7 y 9, respectivamente, en el Ejemplo 1.
Las Figuras 13 a 18 muestran el perfil farmacocinético medio para minicerdos a los que se administraron formulaciones orales de liberación inmediata y modificada de 25-hidroxivitamina D3 de acuerdo con el Ejemplo 2. La Figura 19 muestra una comparación de los perfiles farmacocinéticos para las formulaciones MR e IR de 250 jg de 25-hidroxivitamina D3 de acuerdo con el Ejemplo 2.
La Figura 20 muestra los perfiles de concentración sérica media de 25-hidroxivitamina D3 no corregida frente al tiempo para los Grupos 1 a 3 de minicerdos después de la administración de 25-hidroxivitamina D3 de acuerdo con el Ejemplo 3.
La Figura 21 a la Figura 23 muestra los perfiles de la concentración sérica media de 25-hidroxivitamina D3 corregida respecto al valor de referencia frente al tiempo para los Grupos 1 a 3 de acuerdo con el Ejemplo 3.
La Figura 24 muestra el cambio medio en los niveles de hormona paratiroidea para los animales del Grupo 1 desde antes de la dosis hasta el día 21, y la Figura 25 muestra el cambio medio en los niveles de hormona paratiroidea para los animales del Grupo 2 desde antes de la dosis hasta el día 21, del Ejemplo 3.
La Figura 26 muestra los perfiles de concentración sérica media de 25-hidroxivitamina D3 frente al tiempo para los Grupos 1 a 5 de perros Beagle a los que se les administró cápsulas de 25-hidroxivitamina D3 con liberación modificada de acuerdo con el Ejemplo 4.
La Figura 27 muestra un perfil de liberación de disolución para cápsulas de 250 |jg de acuerdo con el Ejemplo 2, que mostró una liberación promedio de aproximadamente 72 % de 25-hidroxivitamina D3 a las 24 horas.
La Figura 28 muestra un gráfico del cambio en los niveles de 25-hidroxivitamina D3 sérica durante más de 96 horas en sujetos con enfermedad renal crónica de etapas 3 y 4 con insuficiencia de vitamina D e hipoparatiroidismo secundario a los que se administró por vía intravenosa una dosis única de aproximadamente 450 jg (específicamente, 448 jg ) de 25-hidroxivitamina D3 (N = 8) o a los que se administró por vía oral una dosis única de 450 jg de 25-hidroxivitamina D3 en una forma farmacéutica de liberación modificada como se describe en la presente descripción (N=8) o a los que se administró por vía oral una dosis única de 900 jg de 25-hidroxivitamina D3 en una forma farmacéutica de liberación modificada como se describe en la presente descripción (N=8). Las dosis administradas por vía oral de 25-hidroxivitamina D3 de liberación controlada aumentaron gradualmente los niveles de 25-hidroxivitamina D3 sérica, mantuvieron este aumento durante más de 96 horas y evitaron un aumento en los niveles de 25-hidroxivitamina D3 sérica.
La Figura 29 muestra un gráfico del cambio en los niveles de 1,25-hidroxivitamina D3 sérica durante más de 96 horas en sujetos con enfermedad renal crónica de etapas 3 y 4 con insuficiencia de vitamina D e hipoparatiroidismo secundario los que se administró por vía intravenosa una dosis única de aproximadamente 450 jg (específicamente, 448 jg ) de 25-hidroxivitamina D3 (N=8) o a los que se administró por vía oral una dosis única de 450 jg de 25-hidroxivitamina D3 en una forma farmacéutica de liberación modificada como se describe en la presente descripción (N=8) o a los que se administró por vía oral una dosis única de 900 jg de 25-hidroxivitamina D3 en una forma farmacéutica de liberación modificada como se describe en la presente descripción (N=8). Las dosis administradas por vía oral de 25-hidroxivitamina D3 de liberación controlada aumentaron gradualmente los niveles de 1,25-hidroxivitamina D3 sérica, mantuvieron este aumento durante más de 96 horas y evitaron un aumento en los niveles de 1,25-hidroxivitamina D3 sérica. La dosis administrada por vía oral que tiene 900 jg de 25-hidroxivitamina D3 aumentó los niveles de 1,25-hidroxivitamina D3 sérica en mayor medida que la dosis administrada por vía oral que contiene 450 jg de 25-hidroxivitamina D3, que aumentó la 1,25-hidroxivitamina D3 en solo aproximadamente 2,5 pg/ml.
La Figura 30 muestra la media del % de cambio en los niveles de hormona paratiroidea para sujetos con enfermedad renal crónica de etapas 3 y 4 con insuficiencia de vitamina D e hipoparatiroidismo secundario a los que se administró por vía oral una dosis única de 900 jg de 25-hidroxivitamina D3 en una forma farmacéutica de liberación modificada como se describe en la presente descripción (N=8), o se les administró por vía intravenosa una dosis única de aproximadamente 450 jg (448 jg ) de 25-hidroxivitamina D3 (N = 8). La dosis única de 25-hidroxivitamina D3 administrada por vía oral provocó una reducción inmediata y sostenida en la iPTH plasmática media, que logró una reducción máxima de aproximadamente 65 % de la que se logró después de la administración intravenosa, mientras que la dosis única administrada por vía intravenosa de 25-hidroxivitamina D3 tuvo un efecto mínimo a nulo sobre la iPTH plasmática. A pesar de los niveles más altos de 25-hidroxivitamina D3 y 1,25-hidroxivitamina D3 en sujetos a los que se les administró 25-hidroxivitamina D3 por vía intravenosa, las reducciones medias mayores en iPTH ocurrieron en sujetos a los que se les administró 25-hidroxivitamina D3 por vía oral en una forma farmacéutica de liberación modificada como se describe en la presente descripción.
La Figura 31 muestra la media del % de cambio en los niveles de iPTH para sujetos con enfermedad renal crónica de etapas 3 y 4 con insuficiencia de vitamina D e hipoparatiroidismo secundario a los que se administró por vía oral una dosis única de 900 jg de 25-hidroxivitamina D3 en una forma farmacéutica de liberación modificada como se describe en la presente descripción (N=8), 450 jg de 25-hidroxivitamina D3 en una forma farmacéutica de liberación modificada como se describe en la presente descripción (N=8), o se les administró por vía intravenosa una dosis única de aproximadamente 450 jg (específicamente 448 jg ) de 25-hidroxivitamina D3 (N=8). Los niveles séricos de calcio permanecieron dentro del intervalo normal durante los estudios demostrados en la Figura 28 a la Figura 31. Además, no se informaron eventos adversos graves. La formulación de dosificación de liberación modificada usada en los estudios en base a los datos mostrados en la Figura 28 a la Figura 31 fue la misma que la formulación 7 en la Tabla 2 en la presente descripción, con las siguientes excepciones: (1) se usó una cápsula de base vegetal en lugar de una cápsula de gelatina; (2) el contenido de parafina dura se redujo al 20 %; y (3) el contenido de parafina líquida (aceite mineral ligero) se aumentó al 30 %. La cantidad de 25-hidroxivitamina D3 por cápsula fue de 90 jg . Se estimó que la biodisponibilidad era de aproximadamente 7 % medida durante las primeras 24 horas después de la dosis.
Descripción detallada
La presente invención reivindicada proporciona una composición de liberación modificada que comprende 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D3, o una de sus combinaciones, para el uso en un método para reducir los niveles paratiroideos séricos en un paciente con enfermedad renal crónica. La composición para el uso en un método de acuerdo con la invención es como se define en la reivindicación 1. La presente invención reivindicada también proporciona el uso de una composición de liberación modificada que comprende 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D3, o una de sus combinaciones en la fabricación de un medicamento. El uso de acuerdo con la invención es como se define en la reivindicación 2.
Si bien las composiciones para el uso y los usos como se describen y reivindican en la presente descripción son susceptibles de modalidades en varias formas, la descripción a continuación incluye varias modalidades con el entendimiento de que la descripción es ilustrativa y no pretende limitar la invención a las modalidades descritas en la presente descripción. El experto apreciará que varias de las modalidades descritas en la presente descripción no son exclusivas, de manera que las características de una modalidad pueden combinarse opcionalmente con las características de otra modalidad, y todas estas combinaciones se contemplan para el uso en los métodos y composiciones de la presente descripción. El alcance de la invención se define en las reivindicaciones.
Como se usa en la presente descripción, el término "toxicidad de la vitamina D" se refiere a los efectos secundarios padecidos por niveles sanguíneos de vitamina D excesivamente elevados, que incluyen uno o más de náuseas, vómitos, poliuria, hipercalciuria, hipercalcemia e hiperfosfatemia.
La "insuficiencia y deficiencia de vitamina D" se define generalmente como tener niveles séricos de 25-hidroxivitamina D por debajo de 30 ng/ml (ver National Kidney Foundation guidelines, NKF, Am. J. Kidney Dis. 42:S1-S202 (2003)).
Como se usa en la presente descripción, el término "hipercalcemia" se refiere a una afección en un paciente en donde el paciente tiene niveles séricos corregidos de calcio por encima de 10,2 mg/dl. Los niveles séricos corregidos de calcio normales para un ser humano están entre aproximadamente 8,6 y 10,2 mg/dl.
Como se usa en la presente descripción, el término "hiperfosfatemia" se refiere a una afección en un paciente que tiene una función renal normal, o<c>K<d>de etapa 3-4, en donde el paciente tiene niveles séricos de fósforo por encima de 4,6 mg/dl. En un paciente que tiene CKD de etapa 5, la hiperfosfatemia ocurre cuando el paciente tiene niveles séricos por encima de 5,5 mg/dl. Los valores normales de fósforo sérico en un ser humano son de 2,5-4,5 mg/dl.
Como se usa en la presente descripción, el término "sobreinhibición de iPTH plasmática" se refiere a una afección en un paciente que tiene una función renal normal, o CKD de etapa 1-3, en donde el paciente tiene niveles de iPTH plasmática por debajo de 15 pg/ml. En un paciente que tiene CKD de etapa 4, la sobreinhibición de iPTH plasmática ocurre cuando el paciente tiene niveles de iPTH plasmática por debajo de 30 pg/ml. En un paciente que tiene CKD de etapa 5, la sobreinhibición de iPTH plasmática ocurre cuando el paciente tiene niveles de iPTH plasmática por debajo de 100 pg/ml.
Como se usa en la presente descripción, el término "terapia de reemplazo de hormonas de vitamina D" se refiere a la administración a un paciente de una cantidad eficaz de una hormona de vitamina D activa tal como 1,25-dihidroxivitamina D3y/o 1,25-dihidroxivitamina D2, opcionalmente junto con otros metabolitos y análogos de la vitamina D que pueden ocupar sustancialmente el VDR intracelular.
El término "sustancialmente constante" con respecto al nivel sérico o sanguíneo de prohormonas de 25-hidroxivitamina D significa que el perfil de liberación de cualquier formulación administrada como se detalla a continuación no debe incluir aumentos transitorios en los niveles séricos o sanguíneos totales de 25-hidroxivitamina D de más de aproximadamente 3 ng/ml dentro de las 3 horas después de la administración de una dosis unitaria, opcionalmente no mayor que aproximadamente 4 ng/ml en las primeras 4 horas, o aproximadamente 4,4 ng/ml en las primeras 4 horas, o no mayor que aproximadamente 5 ng/ml en las primeras 4 horas, o aproximadamente 6 ng/ml en las primeras 4 horas después de la administración de una dosis unitaria. El término "sustancialmente constante" con respecto al nivel sérico o sanguíneo de una hormona de vitamina D activa significa preferentemente que el perfil de liberación de la formulación de liberación controlada no debe incluir aumentos en los niveles séricos o sanguíneos totales de 1,25-dihidroxivitamina D de más de 10 pg/ml cada uno después de la administración de una dosis unitaria, opcionalmente no mayor que 8 pg/ml, opcionalmente durante un período de las 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas o 10 horas iniciales después de la dosis.
Como se usa en la presente descripción, los términos "liberación controlada", "liberación sostenida" y "liberación modificada" se usan indistintamente. Tales formas farmacéuticas liberan el compuesto de vitamina D administrado de una manera que se desvía de la liberación inmediata. Una formulación de liberación sostenida libera 25-hidroxivitamina D de la formulación con el tiempo, de manera que se absorbe a varios niveles en el tubo gastrointestinal. Por ejemplo, la liberación de un compuesto de 25-hidroxivitamina D será preferentemente a una velocidad tal que los niveles séricos o sanguíneos totales de 25-hidroxivitamina D se mantengan o se eleven por encima de los niveles previos a la dosificación durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, 24, 48 o 96 horas, o incluso más largos. Los términos también incluyen opcionalmente características de liberación retardada. Por ejemplo, una formulación de tipo de liberación sostenida, retardada, puede incluir un recubrimiento tal como un recubrimiento entérico de manera que la formulación libere sustancialmente la 25-hidroxivitamina D en los intestinos, o una parte relativamente específica de los intestinos, en lugar del estómago.
"Suprafisiológico" en referencia a los niveles intraluminales, intracelulares y sanguíneos de vitamina D se refiere a una concentración total del compuesto de vitamina D notablemente mayor que los niveles generalmente estables observados en un sujeto, animal o paciente humano con niveles adecuados de vitamina D durante el transcurso de cualquier período de 24 horas mediante medición de laboratorio cuando la complementación de vitamina D se ha retenido durante al menos 30 días. "Aumento suprafisiológico adverso" se refiere a una concentración local o sérica de un compuesto de vitamina D que provoca efectos adversos tales como producción extrarrenal excesiva de hormonas, lo que conduce a efectos adversos locales sobre el metabolismo del calcio y el fósforo, inhibición de la 25hidroxilación hepática de la vitamina D, aumento del catabolismo de la vitamina D y la 25-hidroxivitamina D, hipercalciuria, hipercalcemia y/o hiperfosfatemia, con posibles secuelas cardiovasculares.
Como se usa en la presente descripción, el término "hiperparatiroidismo" se refiere a hiperparatiroidismo primario, hiperparatiroidismo secundario e hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica (Etapa 3, Etapa 4 o Etapa 5).
El término “sujeto” como se usa en la presente descripción generalmente incluye seres humanos, mamíferos (por ejemplo, perros, gatos, roedores, ovejas, caballos, vacas, cabras), animales veterinarios y animales de zoológico.
También se entiende específicamente que cualquier valor numérico mencionado en la presente descripción incluye todos los valores desde el valor más bajo hasta el valor más alto, es decir, todas las posibles combinaciones de valores numéricos entre el valor más bajo y el valor más alto enumerados se considerarán expresamente indicados en esta solicitud. Por ejemplo, si un intervalo de concentración o un intervalo de efecto beneficioso se indica como 1 % a 50 %, se pretende que los valores tales como 2 % a 40 %, 10 % a 30 % o 1 % a 3 %, etc., se enumeren expresamente en esta descripción. Estos son solo ejemplos de lo que se pretende específicamente.
La administración de 25-hidroxivitamina D3 en una formulación oral de liberación inmediata se ha probado como un método alternativo de complementación de vitamina D. Este enfoque, que subsecuentemente se abandonó, provocó problemas al igual que los complementos de vitamina D usados actualmente. Específicamente, produjo aumentos o picos en los niveles sanguíneos e intracelulares de 25-hidroxivitamina D. Sin pretender estar ligado a ninguna teoría particular, se cree que los aumentos o picos en los niveles sanguíneos e intracelulares de 25-hidroxivitamina D promueven (a) el desplazamiento competitivo de las hormonas de vitamina D de la proteína de unión a vitamina D (DBP) sérica y el suministro excesivo de las hormonas desplazadas a tejidos que contienen VDR, y (b) la producción renal y extrarrenal transitoria excesiva de hormonas de vitamina D, que juntas condujeron a aberraciones locales en el metabolismo del calcio y el fósforo. Además, se cree que estos aumentos en los niveles sanguíneos de 25-hidroxivitamina D promueven el catabolismo tanto de la vitamina D como de la 25-hidroxivitamina D mediante 24-y/o 26-hidroxilación en el riñón y otros tejidos, la regulación negativa de la producción hepática de prohormonas de vitamina D, que impide innecesariamente la reposición eficiente de la insuficiencia o deficiencia de vitamina D, y las aberraciones locales adicionales en la homeostasis del calcio y el fósforo mediadas por la unión directa al VDR. Es importante destacar que se cree que la liberación inmediata de 25-hidroxivitamina D3 promueve su absorción intestinal por medio de un mecanismo que implica sustancialmente el transporte al hígado en quilomicrones, en lugar de unirse a la DBP sérica. Se cree que el suministro de 25-hidroxivitamina D al hígado por medio de los quilomicrones aumenta significativamente la probabilidad de su catabolismo.
La invención reivindicada implica una composición de liberación modificada que comprende 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D3, o una de sus combinaciones. Un aspecto de la descripción proporciona una formulación farmacéutica cerosa, sólida o semisólida, para la liberación controlada de 25-hidroxivitamina D en el tubo gastrointestinal de un sujeto que ingiere la formulación. La formulación incluye un agente portador de liberación controlada ceroso, un agente lipídico, un vehículo oleoso para la 25-hidroxivitamina D y 25-hidroxivitamina D. La formulación proporciona una liberación controlada de 25-hidroxivitamina D incorporada en la misma. La formulación puede estar libre o esencialmente libre de desintegrantes.
El portador de liberación controlada ceroso proporciona una formulación que es sólida o, en alternativa, semisólida a temperatura ambiente. La formulación puede ser sólida, semisólida o líquida a temperatura corporal. En una modalidad, la formulación será semisólida a temperatura corporal. En otra modalidad, la formulación será líquida a temperatura corporal. En otra modalidad, la formulación será sólida a temperatura corporal. Los ejemplos de portadores adecuados para el uso incluyen ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba y cera de abejas; derivados de aceite de ricino polietoxilado, aceites vegetales hidrogenados, mono , di- o tribehenatos de glicerilo; alcoholes de cadena larga, tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico y polietilenglicol; y mezclas de cualquiera de los anteriores. Se prefieren las sustancias cerosas no digeribles, tales como la cera de parafina dura.
El portador ceroso está presente preferentemente en una cantidad mayor que aproximadamente 5 % de la formulación, en base al peso total de la formulación, que excluye cualquier recubrimiento o cubierta adicional (% en peso). Por ejemplo, el portador ceroso puede comprender más de 5 % en peso de la formulación, más de 10 % en peso de la formulación, más de 15 % en peso de la formulación, más de 20 % en peso de la formulación y más de 25 % en peso de la formulación. El portador ceroso está presente preferentemente en una cantidad menor que 50 % en peso, menor que 40 % en peso, menor que 35 % en peso o menor que 30 % en peso. Los intervalos adecuados incluyen 5 % en peso a 35 % en peso, 15 % en peso a 35 % en peso y 20 a 30 % en peso. Los ejemplos incluyen 15 % en peso, 16 % en peso, 17 % en peso, 18 % en peso, 19 % en peso, 20 % en peso, 21 % en peso, 22 % en peso, 23 % en peso, 24 % en peso, 25 % en peso, 26 % en peso, 27 % en peso, 28 % en peso, 29 % en peso y 30 % en peso.
El agente lipídico proporciona la liberación de 25-hidroxivitamina D de la formulación en el tubo gastrointestinal del sujeto que se trata. Sin pretender estar ligado a ninguna teoría de funcionamiento particular, se cree que el agente lipídico puede servir para una o más funciones preferidas tales como crear una microemulsión del vehículo oleoso en el fluido gastrointestinal; proporcionar retención gástrica prolongada, por ejemplo, mediante propiedades bioadhesivas de manera que la formulación interactúe con la capa mucosa del estómago y/o intestino; y en mejorar la absorción de 25-hidroxivitamina D. Sin embargo, independientemente del mecanismo de acción, la invención no se limita a ningún modo de funcionamiento particular.
Los componentes del agente lipídico son preferentemente anfifílicos, en los que la molécula o ion contiene porciones tanto hidrófilas como lipófilas. Estos componentes pueden definirse mediante un valor numérico basado en el sistema de equilibrio hidrófilo/lipófilo ("sistema HLB"). La escala HLB es una escala numérica, que se extiende de 0 a aproximadamente 20, donde los números más bajos indican sustancias más lipófilas e hidrófobas, y los números más altos indican sustancias más hidrófilas y lipófobas. La afinidad de un compuesto por el agua, o por sustancias oleosas, se determina y su valor de HLB se asigna experimentalmente. El HLB del portador hidrófobo empleado en la presente descripción estará preferentemente en un intervalo de aproximadamente 13 a aproximadamente 18.
Puede incorporarse una variedad de agentes lipídicos farmacéuticamente aceptables en la formulación. La cantidad de agente lipídico presente en la formulación es preferentemente al menos 5 % en peso, al menos 15 % en peso, al menos 35 % en peso, al menos 40 % en peso o al menos 45 % en peso. Los intervalos adecuados incluyen aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 60 % en peso, aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 60 % en peso y aproximadamente 40 % en peso a aproximadamente 50 % en peso.
En una modalidad, el agente lipídico es un emulsionante lipófilo que tiene un HLB de menos de 7 y comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en monoglicéridos de ácidos grasos mixtos; diglicéridos de ácidos grasos mixtos; mezclas de mono- y diglicéridos de ácidos grasos; ésteres de poliglicerol lipófilos; ésteres de glicerol que incluyen monooleato de glicerilo, dioleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo y dipalmitato de glicerilo; gliceril-lactoésteres de ácidos grasos; ésteres de propilenglicol que incluyen monopalmitato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol y monooleato de propilenglicol; ésteres de sorbitán que incluyen monoestearato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán; ácidos grasos y sus jabones que incluyen ácido esteárico, ácido palmítico y ácido oleico; y mezclas de estos monoleato de glicerilo, dioleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo y dipalmitato de glicerilo; glicerillactoésteres de ácidos grasos; ésteres de propilenglicol que incluyen monopalmitato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol y monooleato de propilenglicol; ésteres de sorbitán que incluyen monoestearato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán; ácidos grasos y sus jabones que incluyen ácido esteárico, ácido palmítico y ácido oleico; y mezclas de estos.
Un agente lipídico preferido se selecciona de glicéridos y derivados de estos. Los glicéridos preferidos se seleccionan del grupo que consiste en glicéridos de cadena media o larga, macrogolglicéridos de caprilocaproilo y mezclas de estos.
Los glicéridos de cadena media preferidos incluyen, pero no se limitan a, monoglicéridos de cadena media, diglicéridos de cadena media, triglicérido caprílico/cáprico, monolaurato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, glicéridos caprílicos/cápricos, monocaprilato de glicerilo, monodicaprilato de glicerilo, triglicérido caprílico/cáprico linoleico y triglicérido caprílico/cáprico/succínico.
Se prefieren los monoglicéridos que tienen un punto de fusión bajo para preparar la formulación. Los monoglicéridos preferidos incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo, monocaprato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, etc., preferentemente monoestearato de glicerilo (GMS). El GMS es un agente emulsionante natural. Es soluble en aceite, pero poco soluble en agua. El GMS tiene un valor de HLB de 3,8. Otro monoglicérido preferido es el monooleato de glicerilo (GMO). El GMO también es un agente emulsionante natural; es soluble en aceite, pero poco soluble en agua, y tiene un valor de HLB de 3,8.
En otra modalidad, el glicérido es un potenciador de la absorción seleccionado de macrogolglicéridos de caprilocaproilo. Los macrogolglicéridos de caprilocaproilo que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a, glicéridos de polietileno glicosilados, también conocidos como glicéridos poliglicolizados o glicéridos PEGilados. Los glicéridos PEGilados que pueden emplearse en la composición incluyen, pero no se limitan a, mezclas de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos y monoésteres y diésteres de polietilenglicol, glicéridos de almendra de polietileno glicosilados, glicéridos de maíz de polietileno glicosilados y triglicérido caprílico/cáprico de polietileno glicosilado. El potenciador de la absorción tiene preferentemente un valor de HLB de 13 a 18, con mayor preferencia de 13 a 15.
Un potenciador de la absorción preferido se conoce con el nombre comercial GELUCIRE y está disponible comercialmente en Gattefossé Corporation, Paramus, Nueva Jersey, Estados Unidos. GELUCIRE es un excipiente bien conocido que es una familia de ésteres de ácidos grasos de glicerol y ésteres de PEG, también conocidos como glicéridos poliglicolizados. GELUCIRE se usa en varias aplicaciones, que incluyen la preparación de composiciones farmacéuticas de liberación sostenida. Los compuestos de GELUCIRE son materiales cerosos semisólidos inertes, que son anfifílicos y están disponibles con características físicas variables tales como el punto de fusión, HLB y solubilidades en varios solventes. Son de naturaleza tensioactiva y se dispersan o solubilizan en medios acuosos formando micelas, glóbulos microscópicos o vesículas. Se identifican por su punto de fusión/valor de HLB. El punto de fusión se expresa en grados Celsius. Puede elegirse uno o una mezcla de diferentes grados de excipiente GELUCIRE para lograr las características deseadas de punto de fusión y/o valor de HLB. La composición de GELUCIRE preferida es GELUCIRE 44/14, un material ceroso semisólido con un punto de fusión de 44 °C y un HLB de 14.
Otro potenciador de la absorción de glicéridos poliglicolizados preferido es el macrogol-8-glicérido de caprilocaproilo (CAS núm. 85536-07-8 y 84963-88-2). Esta es una mezcla de mono-, di- y triésteres de glicerol y de PEG 400 con ácidos grasos de cadena media (C8-C10) que se comercializa, por ejemplo, por Gattefossé Corporation, Paramus, Nueva Jersey, Estados Unidos bajo el nombre comercial LABRASOL. LABRASOL tiene un valor de HLB de 14 y tiene la siguiente composición en peso: monoglicéridos C8-C10 aproximadamente 4 %; diglicéridos C8-C10 aproximadamente 17 %; triglicéridos C8-C10 aproximadamente 6 %; monoésteres de PEG 400 C8-C10 aproximadamente 14 %; diésteres de PEG 400 C8-C10 aproximadamente 36 %; PEG 400 libre aproximadamente 20 %; glicerol libre aproximadamente 3 %.
Preferentemente, el agente lipídico incluye una mezcla de un emulsionante lipófilo que tiene un HLB de menos de 7 y un potenciador de la absorción que tiene preferentemente un valor de HLB de 13 a 18. El emulsionante lipófilo está presente preferentemente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 50 % en peso, preferentemente de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 40 % en peso, y el potenciador de la absorción está presente preferentemente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 % en peso, preferentemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 15 % en peso.
Los puntos de fusión bajos de muchas de las composiciones lipídicas sólidas proporcionan un medio para incorporar los ingredientes farmacéuticamente activos en ellas a temperaturas de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C por encima de sus respectivos puntos de fusión, y después llenar la masa fundida (solución y/o dispersión) en cápsulas de gelatina animal o vegetal. La masa fundida se solidifica dentro de las cápsulas al enfriarse a temperatura ambiente.
El componente oleoso sirve como vehículo, preferentemente el vehículo principal, para 25-hidroxivitamina D. Puede usarse cualquier aceite farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen aceites animales (por ejemplo, pescado), vegetales (por ejemplo, soja) y minerales. El aceite preferentemente disolverá fácilmente la 25-hidroxivitamina D. Los componentes oleosos preferidos incluyen aceites no digeribles, tales como aceites minerales, particularmente parafinas líquidas, y escualeno. El vehículo oleoso comprende preferentemente de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 50 % en peso de la formulación, con mayor preferencia de aproximadamente 15 % en peso a aproximadamente 45 % en peso de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 40 % en peso, o de aproximadamente 15 % en peso a aproximadamente 25 % en peso. En una modalidad preferida, la parafina líquida puede caracterizarse por uno o más de los siguientes parámetros: gravedad específica de aproximadamente 0,88 a 0,89; viscosidad cinemática (40 °C) de aproximadamente 64 a aproximadamente 70 cSt; peso molecular 424; % de hidrocarburos parafínicos aproximadamente 59; y punto de vertido -24 °C. La relación entre el componente ceroso y el componente oleoso puede optimizarse para lograr la velocidad de liberación deseada de 25-hidroxivitamina D. Por lo tanto, si se usa un componente oleoso más pesado, puede usarse relativamente menos del componente ceroso, y si se usa un componente oleoso más ligero, entonces puede usarse relativamente más del componente ceroso.
Los compuestos de 25-hidroxivitamina D incluyen 25-hidroxivitamina D3, 25-hidroxivitamina D2, análogos de estos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores. Estos compuestos y combinaciones se denominan generalmente en la presente descripción con el término genérico 25-hidroxivitamina D. La invención reivindicada implica una composición de liberación modificada que comprende 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D3 o una de sus combinaciones. En una modalidad, la 25-hidroxivitamina D incluye una o más formas hidroxiladas, tales como una combinación de 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2.
Opcionalmente, la presente invención tendrá una o más ventajas que incluyen evitar aumentos suprafisiológicos en los niveles intraluminales, intracelulares y sanguíneos de 25-hidroxivitamina D y sus consecuencias; evitar un aumento sustancial del catabolismo de la 25-hidroxivitamina D administrada; y, evitar efectos secundarios graves asociados con la complementación de vitamina D, específicamente la toxicidad de la vitamina D.
Las composiciones de liberación modificada usadas en la invención reivindicada preferentemente se diseñan de modo que contengan concentraciones de 25-hidroxivitamina D de 1 a 1000 |jg por dosis unitaria y se preparan y suministran de tal manera que se efectúe una liberación controlada o sustancialmente constante de 25-hidroxivitamina D, opcionalmente en el íleon del tubo gastrointestinal, de seres humanos o animales durante un período de tiempo prolongado. Las dosis preferidas incluyen 1 a 1000 |jg por dosis unitaria, 1 a 600 |jg, 1 a 400 |jg, 1 a 200 |jg, 1 a 100 |jg, 5 a 90 jig, 30 a 80 jig, 20 a 60 jig, 30 a 60 jig, 35 a 50 jig, 5 a 50 jig, y 10 a 25 jig, por ejemplo 20 jig, 25 jig, 30 jig, 40 jig, 50 jig, 60 jig, 70 jig, 80 jig, 90 jig, y 100 jig. La invención puede proporcionar una absorción sustancialmente aumentada de 25-hidroxivitamina D por medio del transporte en DBP y una absorción disminuida por medio del transporte en quilomicrones. Las composiciones de liberación modificada usadas en la invención reivindicada pueden proporcionar el mantenimiento de niveles sanguíneos sustancialmente constantes de 25-hidroxivitamina D durante el período de 24 horas después de la administración, y preferentemente 168 horas después de la administración, y además preferentemente a 720 horas después de la dosificación. Al proporcionar una liberación gradual, sostenida y directa de la 25-hidroxivitamina D y la absorción preferentemente a DBP circulante (en lugar de a los quilomicrones), los picos de concentración sanguínea, intraluminal e intracelular de 25-hidroxivitamina D, es decir, niveles suprafisiológicos, y el catabolismo no deseado relacionado pueden mitigarse o eliminarse. Además, al proporcionar una liberación gradual y sostenida, los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D pueden aumentarse y mantenerse de manera más predecible y confiable que mediante la administración de formulaciones orales de liberación inmediata, lo que permite una dosificación constante y reduce o elimina la necesidad de un monitoreo frecuente del paciente.
Se reconocerá que tales formas farmacéuticas pueden tener biodisponibilidades menores que el 100 %. En consecuencia, vista de una manera, una cantidad de dosificación es una dosificación nominal, sin tener en cuenta la biodisponibilidad, y vista de otra manera, una cantidad de dosificación es la cantidad de dosificación eficaz, teniendo en cuenta la biodisponibilidad.
En una clase preferida de modalidades, la composición de liberación modificada usada en la invención reivindicada libera al menos 5-80 %, por ejemplo al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 25 %, al menos 30 %, al menos 35 %, al menos 40 %, al menos 45 %, al menos 50 %, al menos 55 %, al menos 60 %, al menos 65 %, al menos 70 % o al menos 72 % de 25-hidroxivitamina D dentro de las primeras 24 horas después de la dosificación.
La composición de liberación modificada usada en la invención reivindicada se administra con una frecuencia en un intervalo de cada seis semanas a cada dos días, como se define en la reivindicación 1 y la reivindicación 2. La frecuencia puede ser a intervalos de una vez cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, semanalmente, cada 2 semanas, cada 3 semanas, cada 4 semanas, cada 5 semanas o cada 6 semanas, por ejemplo, en donde dosis eficaces más altas generalmente permiten una dosificación menos frecuente y dosis eficaces más bajas generalmente permiten una dosificación más frecuente.
Ventajosamente, la 25-hidroxivitamina D junto con otros agentes terapéuticos opcionales puede administrarse por vía oral de acuerdo con la invención en cantidades de dosificación nominales equivalentes a un intervalo de 1 a 180 |jg al día, con las cantidades de dosificación preferidas en un intervalo de 30 a 120 jg al día, por ejemplo, aproximadamente 60 a 90 jg . Los ejemplos contemplados incluyen 30 jg al día, 60 jg al día, 90 jg al día, 120 jg al día y 150 jg al día. Desde una perspectiva de dosis eficaz, teniendo en cuenta la biodisponibilidad, se contempla que un tipo de cantidad de dosificación preferida estará en un intervalo de aproximadamente 2 jg al día a aproximadamente 8 jg al día, o de aproximadamente 4 jg al día a aproximadamente 7 jg al día, por ejemplo aproximadamente 2 jg , aproximadamente 4 jg , aproximadamente 6 jg , 8,5 jg , o 10,5 jg de dosis eficaz al día en base a una biodisponibilidad del 7 % en las primeras 24 horas después de la dosificación. Para una formulación que tiene una biodisponibilidad del 10 % calculada durante un intervalo de 42 días después de la dosis, las dosis eficaces preferidas estarían en un intervalo de 3 a 12 jg al día, por ejemplo, aproximadamente 6 a 9 jg . Los ejemplos contemplados incluyen 3 jg al día, 6 jg al día, 9 jg al día, 12 jg al día y 15 jg al día.
En una modalidad, la 25-hidroxivitamina D puede administrarse por vía oral de acuerdo con las modalidades descritas anteriormente en cantidades de dosificación nominal de al menos 30 jg , o al menos 300 jg , o al menos 350 jg , o al menos 400 jg , por ejemplo en un intervalo de 30 jg a 1800 jg , o 450 jg a 1800 jg , o 30 jg a 1000 jg y con una frecuencia en un intervalo de cada seis semanas a cada dos días, por ejemplo cada dos días, cada tercer día, cada cuarto día, semanalmente, cada dos semanas, cada tres semanas, cada cuatro semanas, mensualmente, cada cinco semanas o cada seis semanas. Desde una perspectiva de dosis eficaz, que tiene en cuenta la biodisponibilidad, se contempla un intervalo de aproximadamente 20 jg a 400 jg , y puede suministrarse con una frecuencia en un intervalo de cada seis semanas a cada dos días, por ejemplo, cada dos días, cada tercer día, cada cuarto día, semanalmente, cada dos semanas, cada tres semanas, cada cuatro semanas, mensualmente, cada cinco semanas o cada seis semanas. Desde una perspectiva de dosis eficaz, que tiene en cuenta la biodisponibilidad, se contempla que un tipo de cantidad de dosis preferida para una dosificación menos frecuente estará en un intervalo de aproximadamente 30 jg a aproximadamente 130 jg , en base a la biodisponibilidad en las primeras 24 horas después de la dosificación. Para una formulación que tiene una biodisponibilidad del 10 % calculada durante un intervalo de 42 días después de la dosis, las dosis eficaces preferidas serían mayores que 45 jg , al menos 50 jg , al menos 60 jg , al menos 70 jg , al menos 80 jg o al menos 90 jg , por ejemplo, en un intervalo de 50 jg a 180 jg o un intervalo de 70 jg a 110 jg . Los regímenes de dosificación preferidos (cantidad y frecuencia) proporcionarán un aumento promedio en la 25-hidroxivitamina D3 sérica de aproximadamente 1 a 20 ng/ml a los 30 días después de la dosis. Se debe entender que las cantidades de dosificación antes mencionadas descritas en cantidades equivalentes al día se administrarán de acuerdo con la invención descrita en la presente descripción en intervalos más largos de una vez al día; por lo tanto, por ejemplo, una dosis nominal equivalente de 100 jg al día puede administrarse como 200 jg cada dos días, o 700 jg a la semana.
En cualquiera de las modalidades anteriores, la dosis diaria descrita puede suministrarse en un régimen de dosificación menos frecuente para dar como resultado una dosis diaria promedio dentro de los intervalos descritos anteriormente.
En la invención reivindicada, la composición proporciona un aumento en la 25-hidroxivitamina D sérica total dentro de las primeras 24 horas después de dicha administración de al menos 7 ng/ml y no mayor que 30 ng/ml, como se puede determinar mediante el uso de extracción en fase sólida (SPE) con cromatografía líquida de alto rendimiento con detección de espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS), en donde la composición reduce el nivel sérico de hormona paratiroidea intacta (iPTH) del sujeto en al menos 10 % en comparación con el valor de referencia. En un tipo de modalidad, una dosis preferida proporcionará un aumento máximo en 25-hidroxivitamina D sérica total de al menos 7 ng/ml, o al menos 8 ng/ml, o al menos 9 ng/ml, o al menos 10 ng/ml, o al menos 11 ng/ml, o al menos 12 ng/ml, o al menos 14 ng/ml, o al menos 16 ng/ml, y a lo máximo 30 ng/ml, o 25 ng/ml, o 20 ng/ml, o 15 ng/ml, por ejemplo en un intervalo de 7 a 30 ng/ml, o 8 a 16 ng/ml, o 10 a 14 ng/ml, por ejemplo 12 ng/ml dentro de las 24 horas posteriores a la dosis en un intervalo de dosis. Opcionalmente, el aumento máximo descrito anteriormente puede medirse dentro de las 12 horas posteriores a la dosis. Aún más opcionalmente, el límite del aumento en la 25-hidroxivitamina D sérica total logrado por la invención se ajustará al período de 48 horas después de la dosis, o también al período de 96 horas después de la dosis.
En una modalidad, una dosis preferida proporcionará un aumento promedio en la 25-hidroxivitamina D sérica de al menos aproximadamente 7 ng/ml, o en un intervalo de aproximadamente 7 a 14 ng/ml dentro de las 48 horas posteriores a la dosis en un intervalo de dosis. En otra modalidad, una dosis preferida proporcionará un aumento promedio en la 25-hidroxivitamina D sérica total en un intervalo de aproximadamente 7 a 30 ng/ml dentro de las 48 horas posteriores a la dosis en un intervalo de dosis.
En modalidades, la invención puede incluir administrar una composición descrita en la presente descripción para elevar y preferentemente también mantener los niveles sanguíneos de 1,25-dihidroxivitamina D a 25 pg/ml, 30 pg/ml, o más, por ejemplo, 25-65 pg/ml durante un período prolongado, por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses o más. En otra modalidad, una dosis preferida proporcionará un aumento promedio en la 1,25-dihidroxivitamina D sérica total de más de aproximadamente 3 pg/ml y menos de aproximadamente 10 pg/ml dentro de las primeras 24 horas de la dosificación, o al menos aproximadamente 7 pg/ml y menos de aproximadamente 10 pg/ml dentro de las primeras 48 horas después de la administración en un intervalo de dosis.
La invención reivindicada puede incluir administrar a pacientes humanos una cantidad eficaz de una forma farmacéutica de liberación modificada que comprende 25-hidroxivitamina D para reducir o mantener los niveles séricos de hormona paratiroidea reducidos, en una cantidad que reduce los niveles de iPTH en al menos 15 %, 20 %, 25 % o 30 %, en comparación con el valor de referencia, o alternativamente la cantidad necesaria para reducir los niveles séricos de PTH al intervalo objetivo para la etapa de CKD (por ejemplo, para la etapa 3 es 35-70 pg/ml (equivalente a 3,85-7,7 pmol/l), para la etapa 4 es 70-110 pg/ml (equivalente a 7,7-12,1 pmol/l), y para la etapa 5 es 150-300 pg/ml (equivalente a 16,5-33,0 pmol/l) (definido en la guía K/DOQI núm. 1)). En modalidades, la iPTH del paciente permanece disminuida durante al menos 48 horas, al menos 60 horas, al menos 72 horas, al menos 4 días, al menos 5 días, al menos 6 días o al menos 7 días después de la dosis en un intervalo de dosis.
La invención reivindicada puede implicar reducir o mantener la hormona paratiroides sérica reducida en pacientes humanos e incluir administrar a dichos pacientes una cantidad eficaz de una forma farmacéutica de liberación modificada que comprende 25-hidroxivitamina D de acuerdo con la descripción en la presente descripción para reducir o mantener los niveles séricos de hormona paratiroides reducidos, dentro de las pautas K-DIGO (es decir, para pacientes con CKD de etapas 3, 4 o 5 no en diálisis, una vez el límite superior de normalidad para el ensayo usado; para pacientes con CKD de etapa 5 en diálisis, aproximadamente de dos a nueve veces el límite superior de normalidad del ensayo, o aproximadamente de 130 pg/ml a 600 pg/ml), o en alternativa a 65 pg/ml de iPTH o menos.
La invención reivindicada puede incluir administrar una cantidad de uno o más compuestos de 25-hidroxivitamina D a un paciente de manera que el tiempo para que la concentración plasmática de 25-hidroxivitamina D total alcance su máximo en un intervalo de dosis después de la administración (Tmáx) aumenta en comparación con Tmáx para una cantidad equivalente de 25-hidroxivitamina D administrada por inyección IV en bolo. En otra modalidad, la invención incluye administrar una cantidad de uno o más compuestos de 25-hidroxivitamina D a un paciente de manera que el tiempo para que la concentración plasmática de 25-hidroxivitamina D total alcance su máximo en un intervalo de dosis después de la administración (Tmáx) aumenta en comparación con Tmáx para una forma farmacéutica oral de liberación inmediata equivalente. La práctica de un método descrito en la presente descripción con una forma farmacéutica de liberación modificada que comprende 25-hidroxivitamina D preferentemente dará como resultado un Tmáx de 25-hidroxivitamina D sérica al menos 4 horas después de la dosis, o al menos 6 horas después de la dosis, o al menos 8 horas después de la dosis, o al menos 10 horas después de la dosis, o al menos 12 horas después de la dosis, o al menos 134 horas después de la dosis, o más de 4 horas y hasta 48 horas, por ejemplo en un intervalo de 6 horas a 24 horas, 8 horas a 20 horas, 10 horas a 18 horas, o 12 horas a 16 horas, por ejemplo al menos aproximadamente 13 o 14 horas después de la dosis.
La invención reivindicada puede incluir administrar una cantidad de uno o más compuestos de 25-hidroxivitamina D a un paciente de manera que el tiempo para que la concentración plasmática de 1,25-dihidroxivitamina D sérica total alcance su máximo en un intervalo de dosis después de la administración (Tmáx) aumenta en comparación con Tmáx para una cantidad equivalente de 25-hidroxivitamina D administrada por inyección IV en bolo. En una modalidad alternativa, el método implicará administrar una cantidad de uno o más compuestos de 25-hidroxivitamina D a un paciente de manera que el tiempo para que la concentración plasmática de 1,25-dihidroxivitamina D sérica total alcance su máximo en un intervalo de dosis después de la administración (Tmáx) aumenta en comparación con Tmáx para una forma farmacéutica oral de liberación inmediata equivalente. La práctica de un método descrito en la presente descripción con una forma farmacéutica de liberación modificada que comprende 25-hidroxivitamina D preferentemente dará como resultado un Tmáx de suero 1,25-dihidroxivitamina D al menos 100 horas después de la dosis, o al menos 110 horas después de la dosis, o al menos 120 horas después de la dosis, o al menos 130 horas después de la dosis, o al menos 140 horas después de la dosis, o al menos 150 horas después de la dosis, o al menos 160 horas después de la dosis, o al menos 170 horas después de la dosis, o al menos 180 horas después de la dosis, o al menos 190 horas después de la dosis, o más de 100 horas y hasta 300 horas, por ejemplo en un intervalo de 120 horas a 240 horas, 140 horas a 220 horas, o 160 horas a 200 horas, por ejemplo aproximadamente 180 o 190 horas después de la dosis.
Las dosis descritas en la presente descripción se contemplan para cualquiera de los métodos terapéuticos descritos en la presente descripción. Se apreciará que la cantidad preferida real de 25-hidroxivitamina D en un caso específico variará de acuerdo con las composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación y el sitio particular que se trata. Las dosis pueden determinarse mediante el uso de consideraciones convencionales, por ejemplo, mediante la comparación habitual de la actividad diferencial de la hormona y de un agente conocido, por ejemplo, por medio de un protocolo farmacológico convencional apropiado.
Las dosis específicas para cada paciente particular pueden depender de una amplia variedad de factores, por ejemplo, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento y el modo de administración, la velocidad de excreción, y los medicamentos usados en combinación y la gravedad del trastorno particular al que se aplica la terapia.
Los pacientes que necesitan complementación con vitamina D incluyen sujetos sanos y sujetos en riesgo de insuficiencia o deficiencia de vitamina D, por ejemplo, sujetos con CKD de etapa 1, 2, 3, 4 o 5; lactantes, niños y adultos que no beben leche fortificada con vitamina D (por ejemplo, sujetos intolerantes a la lactosa, sujetos con alergia a la leche, vegetarianos que no consumen leche, y lactantes alimentados con leche materna); sujetos con raquitismo; sujetos con piel oscura (por ejemplo, en los Estados Unidos, el 42 % de las mujeres afroamericanas entre 15 y 49 años de edad tenían deficiencia de vitamina D en comparación con el 4 % de las mujeres blancas); ancianos (que tienen una capacidad reducida para sintetizar vitamina D y también tienen más probabilidades de permanecer en interiores); adultos institucionalizados (que tienen más probabilidad de permanecer en interiores, incluidos sujetos con enfermedad de Alzheimer o enfermos mentales); sujetos que cubren toda la piel expuesta (tales como miembros de ciertas religiones o culturas); sujetos que siempre usan protector solar (por ejemplo, la aplicación de protector solar con un valor de Factor de Protección Solar (FPS) de 8 reduce la producción de vitamina D en un 95 %, y los valores de FPS más altos pueden reducir aún más la vitamina D); sujetos con síndromes de mala absorción de grasas (que incluyen, pero sin limitarse a, fibrosis quística, enfermedad hepática colestásica, otra enfermedad hepática, enfermedad de la vesícula biliar, deficiencia de enzimas pancreáticas, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, esprúe o enfermedad celíaca, o extirpación quirúrgica de parte o todo el estómago y/o intestinos); sujetos con enfermedad inflamatoria intestinal; sujetos con enfermedad de Crohn; sujetos que han tenido resecciones del intestino delgado; sujetos con enfermedad de las encías; sujetos que toman medicamentos que aumentan el catabolismo de la vitamina D, que incluyen fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, carbamazepina y rifampina; sujetos que toman medicamentos que reducen la absorción de vitamina D, que incluyen colestiramina, colestipol, orlistat, aceite mineral y sustitutos de grasas; sujetos que toman medicamentos que inhiben la activación de la vitamina D, que incluyen ketoconazol; sujetos que toman medicamentos que disminuyen la absorción de calcio, que incluyen corticoesteroides; sujetos con obesidad (la vitamina D depositada en las reservas de grasa corporal está menos biodisponible); y/o sujetos con osteoporosis; y/o mujeres posmenopáusicas. De acuerdo con el informe del Instituto de Medicina sobre las Ingestas Dietéticas de Referencia para la vitamina D, los datos de consumo de alimentos sugieren que las ingestas medias de vitamina D para mujeres más jóvenes y mayores están por debajo de las recomendaciones actuales; los datos sugieren que más del 50 % de las mujeres más jóvenes y mayores no consumen las cantidades recomendadas de vitamina D. En la invención reivindicada, el paciente es un sujeto humano que padece hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica.
Opcionalmente excluidos de las composiciones para el uso y el uso de acuerdo con la invención descrita en la presente descripción son el tratamiento terapéutico de sujetos que padecen osteodistrofia renal (que incluye osteomalacia y osteítis fibrosa quística).
Las composiciones de la descripción, que se describen pero no se reivindican, son útiles para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades sensibles a la vitamina D, es decir, enfermedades en las que la vitamina D, 25-hidroxivitamina D o vitamina D activa (por ejemplo, 1,25-dihidroxivitamina D) previene el inicio o la progresión de la enfermedad, o reduce los signos o síntomas de la enfermedad. Tales enfermedades sensibles a la vitamina D incluyen cáncer (por ejemplo, mama, pulmón, piel, melanoma, colon, colorrectal, rectal, próstata y cáncer de hueso). Se ha observado que la 1,25-dihidroxivitamina D induce la diferenciación celular y/o inhibe la proliferación celular in vitro para varias células. Las enfermedades sensibles a la vitamina D también incluyen enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia, fibrosis, enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto, rechazo agudo o crónico al injerto, enfermedad aguda o crónica de injerto contra huésped, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, eccema y psoriasis, dermatitis, que incluye dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis alérgica y/o dermatitis crónica. Las enfermedades sensibles a la vitamina D también incluyen otras enfermedades inflamatorias, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad renal poliquística, síndrome de ovario poliquístico, pancreatitis, nefritis, hepatitis y/o infección. También se ha informado que las enfermedades relacionadas con la vitamina D incluyen hipertensión y enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, la descripción contempla el tratamiento profiláctico o terapéutico de sujetos en riesgo de o que padecen enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, sujetos con ateroesclerosis, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, isquemia cerebral, ictus, insuficiencia cardiaca congestiva, miocardiopatía, obesidad u otros trastornos del peso, trastornos lipídicos (por ejemplo, hiperlipidemia, dislipidemia, que incluye la dislipidemia diabética asociada y dislipidemia mixta hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y HDL (lipoproteína de alta densidad) baja), trastornos metabólicos (por ejemplo, síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo II, diabetes mellitus tipo I, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, complicaciones diabéticas, que incluyen neuropatía, nefropatía, retinopatía, úlcera del pie diabético y cataratas) y/o trombosis. En la invención reivindicada, el paciente es un sujeto humano que padece de hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica.
Las enfermedades que pueden beneficiarse de una modulación en los niveles de compuestos de vitamina D incluyen, pero no se limitan a: (i) en la paratiroides--hipoparatiroidismo, pseudohipoparatiroidismo, hiperparatiroidismo secundario; (ii) en el páncreas--diabetes; (iii) en la tiroides-carcinoma medular; (iv) en la piel-psoriasis; cicatrización de heridas; (v) en el pulmón—sarcoidosis y tuberculosis; (vi) en el riñón-enfermedad renal crónica, VDRR hipofosfatémica, raquitismo dependiente de la vitamina D; (vii) en el hueso-tratamiento anticonvulsivo, fibrogénesis imperfecta ósea, osteítis fibrosa quística, osteomalacia, osteoporosis, osteopenia, osteoesclerosis, osteodistrofia renal, raquitismo; (viii) en el intestino-antagonismo de los glucocorticoides, hipercalcemia idiopática, síndrome de malabsorción, esteatorrea, esprúe tropical; y (ix) trastornos autoinmunitarios. En la invención reivindicada, el paciente es un sujeto humano que padece de hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica.
La invención reivindicada implica una composición de liberación modificada que comprende 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D3, o una de sus combinaciones. Una formulación de liberación modificada puede prepararse mediante procedimientos bien conocidos por un experto en la técnica. Las ceras, los agentes lipídicos y los aceites farmacéuticamente aceptables pueden fundirse, si es necesario, para proporcionar un líquido fluido, de esta manera se hace más fácil obtener una mezcla homogénea. La 25-hidroxivitamina D puede añadirse al portador líquido, por ejemplo disuelta en un alcohol tal como etanol anhidro, y los ingredientes pueden mezclarse para proporcionar una mezcla homogénea. La mezcla puede enfriarse y almacenarse antes de dividirla más tarde en formas farmacéuticas unitaria, tales como cápsulas de gelatina rellenas.
En un método preferido, una porción del vehículo oleoso, cera sólida y un emulsionante lipófilo se calientan a una temperatura relativamente alta (por ejemplo, 65 °C) y se mezclan antes de añadir un potenciador de la absorción, seguido de una mezcla adicional hasta que se vuelve homogénea, después se enfría a una temperatura elevada intermedia (por ejemplo, 50 °C a 55 °C). En un recipiente separado, se mezclan un conservante antioxidante y el resto del vehículo oleoso y se calientan a una temperatura elevada intermedia (por ejemplo, 50 °C), después se combinan y se mezclan con la mezcla de cera hasta que se obtiene una solución homogénea. A continuación, una solución de 25-hidroxivitamina D en alcohol se combina con la solución cerosa homogénea, se mezcla hasta que se obtiene una solución homogénea, preferentemente se rellena en cápsulas y después se enfría a temperatura ambiente. En otro método preferido, una porción del vehículo oleoso, cera sólida y un emulsionante lipófilo se calientan a una temperatura de 55 °C a 60 °C y se mezclan antes de añadir un potenciador de la absorción, seguido de una mezcla adicional hasta que se homogeneizan. En un recipiente separado, se mezclan un conservante antioxidante y el resto del vehículo oleoso y se calientan a una temperatura de 55 °C a 60 °C, después se combinan y se mezclan con la mezcla de cera hasta que se obtiene una solución homogénea. A continuación, una solución de 25-hidroxivitamina D en alcohol se combina con la solución cerosa homogénea, se mezcla hasta que se obtiene una solución homogénea, preferentemente se rellena en cápsulas y después se enfría a temperatura ambiente.
La formulación se coloca preferentemente en cápsulas antes de la administración al paciente que necesita tratamiento. Tales cápsulas pueden ser duras o blandas, y se prefieren las cápsulas blandas. La formulación puede rellenarse en cápsulas de gelatina mediante el uso de maquinaria estándar de relleno de cápsulas, tal como fundir la formulación e inyectarla en las cubiertas de cápsulas blandas.
La invención reivindicada y la formulación y los métodos de uso y fabricación descritos se contemplan para incluir modalidades que incluyen cualquier combinación de uno o más de los elementos, características y etapas opcionales adicionales que se describen en más detalle más abajo, a menos que se indique de cualquier otra manera.
Por lo tanto, en un tipo de modalidad, la formulación incluye además un conservante, tal como un antioxidante. Se prefiere el hidroxitolueno butilado (BHT).
En otro tipo de modalidad, la 25-hidroxivitamina D se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Si la 25-hidroxivitamina D se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, las proporciones de cada uno de los compuestos en la combinación que se administra dependerán del estado de la enfermedad particular que se aborde. Por ejemplo, se puede elegir administrar por vía oral 25-hidroxivitamina D con una o más sales de calcio (destinadas como un complemento de calcio o aglutinante de fosfato dietético), bisfosfonatos, calcimiméticos, ácido nicotínico, hierro, aglutinantes de fosfato, colecalciferol, ergocalciferol, esteroles de vitamina D activos, agentes de control de la glucemia e hipertensión, varios agentes antineoplásicos e inhibidores de CYP24 y otras enzimas del citocromo P450 que pueden degradar los agentes de vitamina D. Además, se puede optar por administrar por vía intravenosa 25-hidroxivitamina D2 y/o 25-hidroxivitamina D3 con colecalciferol, ergocalciferol, esteroles de vitamina D activos, agentes de control de la glucemia y la hipertensión, varios agentes antineoplásicos e inhibidores de CYP24 y otras enzimas del citocromo P450 que pueden degradar los agentes de vitamina D. En la práctica, se usan dosis más altas de los compuestos de la presente invención cuando el tratamiento terapéutico de un estado de enfermedad es el fin deseado, mientras que las dosis más bajas pueden usarse con propósitos profilácticos, entendiéndose que la dosis específica administrada en cualquier caso dado se ajustará de acuerdo con los compuestos específicos que se administran, la enfermedad a tratar, el estado del sujeto y los otros hechos médicos relevantes que pueden modificar la actividad del fármaco o la respuesta del sujeto, como bien conocen los expertos en la técnica.
Como se describió anteriormente, la formulación se rellena preferentemente en cápsulas de gelatina, pero también puede administrarse en forma pura, o con una o más capas de recubrimiento externo, tal como un recubrimiento entérico. También se contempla que la formulación puede prensarse como comprimidos, y en tales casos pueden incluirse uno o más excipientes de prensado de comprimidos.
En la invención descrita en la presente descripción, las etapas preferidas, los componentes preferidos, los intervalos de composición preferidos de estos, y las combinaciones preferidas de los anteriores, pueden seleccionarse de los diversos ejemplos específicos proporcionados en la presente descripción. Por ejemplo, una formulación preferida incluye 25-hidroxivitamina D (por ejemplo, 25-hidroxivitamina D3, por ejemplo, aproximadamente 0,1 % en peso (por ejemplo, 0,12 % en peso)), aproximadamente 2 % en peso (por ejemplo, 2,32 % en peso) de etanol, aproximadamente 10 % en peso (por ejemplo, 9,75 % en peso) de GELUCIRE 44/14, aproximadamente 27 % en peso (por ejemplo, 27,51 % en peso) de parafina dura, aproximadamente 38 % en peso (por ejemplo, 37,85 % en peso) de GMS, aproximadamente 22 % en peso (por ejemplo, 22,43 % en peso) de aceite mineral, y opcionalmente una pequeña cantidad de conservante (por ejemplo, 0,02 % en peso de BHT). Una variación de esta formulación incluirá aproximadamente 20 % de parafina dura y aproximadamente 29 % de aceite mineral.
Las especificaciones para aún otra modalidad preferida de una cápsula, y una modalidad de 50 |jg, se muestran en la Tabla 1 más abajo.
Tabla 1
EJEMPLOS
Los siguientes Ejemplos ilustran formulaciones y métodos específicos para su preparación. Los Ejemplos se proporcionan para ilustración y no pretenden limitar el alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones. Se apreciará que no todos los Ejemplos necesariamente caen dentro del alcance de la presente invención reivindicada. Sin embargo, los siguientes Ejemplos ayudan a comprender la invención reivindicada.
Ejemplo 1 - Formulaciones de liberación modificada
Se prepararon nueve formulaciones de vitamina D orales de acuerdo con la Tabla 2 más abajo mediante la mezcla homogénea de los componentes identificados en las cantidades mostradas y el llenado de cápsulas de gelatina dura con las mezclas. La formulación 9 es una formulación de liberación inmediata de acuerdo con el estado de la técnica, en donde MIGLYOL 812N es el nombre comercial para triglicéridos caprílicos/cápricos, disponible de CONDEA Chemie GmbH de Cranford, Nueva Jersey, Estados Unidos. Las formulaciones se administraron a grupos de minicerdos de Yucatán (aproximadamente 10 kg), en dosis únicas equivalentes a 250 jg de 25-hidroxivitamina D3. Cada grupo incluyó cinco animales. Un equivalente de 250 jg de 25-hidroxivitamina D3 se administró a un décimo grupo de cinco minicerdos de Yucatán por medio de inyección intravenosa.
Se recolectó sangre antes de la dosis y a las 0,5, 1,2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 96, 168, 240, 336, 432, 504, 576 y 672 horas después de la dosificación. Los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D3 se analizaron mediante cromatografía líquida/espectrometría de masas/espectrometría de masas (LC MS/MS).
Gráficos del cambio en los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D3 durante las primeras 24 horas para los Grupos 1 8 se muestran en la Figura 1 a la Figura 8. Además, los datos para el control de liberación inmediata del Grupo 9 se representan con los datos del Grupo 7 en la Figura 7. Los perfiles de concentración muestran que la formulación del Grupo 7 de acuerdo con la invención (a) produjo un aumento sostenido y gradual en los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D3 durante las primeras 24 horas, y (b) evitaron un aumento en los niveles de 25-hidroxivitamina D3.
La Figura 9 a la Figura 11 muestran gráficos del cambio en los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D3 durante el período del estudio para los Grupos 7, 9 y 10, respectivamente. La Figura 12 muestra un gráfico de superposición de los datos de la Figura 9 y la Figura 10 para los Grupos 7 y 9, respectivamente.
Los perfiles de concentración muestran que la formulación del Grupo 7 de acuerdo con la invención produjo un aumento gradualmente creciente en los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D3, evitó un aumento en los niveles de 25-hidroxivitamina D3, y produjo un aumento sostenido de 25-hidroxivitamina D3 sérica durante un largo período de tiempo.
Pruebas de disolución in vitro de las mismas formulaciones (medios de disolución: 0,056 lipasa en Ctab/tampón NaH2PO4, pH 6,8) durante un período de 120 minutos mostró resultados generalmente consistentes con los datos in vivo (por ejemplo, las formulaciones 2 y 7 mostraron un aumento más gradual e incompleto en % de disolución, mientras que el control de liberación inmediata mostró una liberación del 100 % dentro de los 30 minutos).
Los datos de la Tabla 3 más abajo muestran varios parámetros farmacocinéticos producidos en los sujetos de prueba mediante la administración de la formulación del Grupo 7 de acuerdo con la invención en comparación con la formulación de liberación inmediata del estado de la técnica del Grupo 9 y la administración de inyección IV del Grupo 10. Los datos demuestran que la formulación del Grupo 7 de acuerdo con la invención evitó un aumento de concentración, proporcionó una concentración máxima en un momento mucho más tarde que la forma farmacéutica de liberación inmediata y la inyección intravenosa, y proporcionó una semivida de aclaramiento más larga que la forma farmacéutica de liberación inmediata comparable. La formulación del Grupo 7 de acuerdo con la invención dio como resultado una eliminación más lenta de la 25-hidroxivitamina D3 administrada desde la circulación sistémica en comparación con el Grupo 9.
Una dosis única de 250 |jg de 25-hidroxivitamina D3 administrada de acuerdo con la formulación del Grupo 7 de la invención a minicerdos (aproximadamente 10 kg) dio como resultado un aumento de aproximadamente 40 ng/ml en 25-hidroxivitamina D3 sérica. Se espera que una dosis única de 50 jg de 25-hidroxivitamina D3 para un ser humano (aproximadamente 60 kg) aumente los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D3 en aproximadamente 1,4 ng/ml.
Tabla 3
Los datos comparativos de Cmáx, Tmáx, y biodisponibilidad para las formulaciones de los Grupos 1-6 y 8 se muestran en la Tabla 4 más abajo.
Tabla 4
Ejemplo 2- Estudios farmacocinéticos en minicerdos con cápsulas orales
El propósito del estudio fue evaluar la absorción sistémica de 25-hidroxivitamina D3 en cerdos machos de Yucatán (aproximadamente 45 kg de peso corporal) después de la administración de: a) 1 cápsula de liberación modificada (MR) x 250 |jg de 25-hidroxivitamina D3, b) 2 cápsulas MR x 250 |jg, c) 4 cápsulas MR x 250 |jg, d) 1 cápsula MR x 1000 jg , e) 1 cápsula de liberación inmediata (IR) x 250 jg de 25-hidroxivitamina D3, y f) 1 cápsula MR x 250 jg administrada en 3 días consecutivos.
Las formulaciones de MR se prepararon en base a la formulación del Ejemplo 1, Grupo 7, anterior. En el caso de la cápsula de MR de 1000 jg , la concentración más alta de 25-hidroxivitamina D3 se compensó con una disminución relativa en etanol.
Para preparar la formulación de IR de 25-hidroxivitamina D3 (0,12 % p/p; 250 jg por cápsula) se disolvió en etanol USP (2,32 % p/p; solubilizador) y se mezcló con aceite de maíz USP, (97,54 % p/p; vehículo principal) e hidroxitolueno butilado (0,02 % p/p; antioxidante). La solución de aceite de maíz (205 mg) se llenó en cápsulas de gelatina dura de dos piezas de tamaño 0.
Se administró a cada uno de los ocho minicerdos de Yucatán machos por grupo una dosis basada en el programa de dosificación en la Tabla 5 más abajo. Se recolectó sangre de los animales antes de la primera dosis y a las 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la primera dosis. A los animales del Grupo 6 se les administró una segunda y tercera dosis inmediatamente después de la recolección de las muestras de sangre de 24 y 48 horas, respectivamente. Se analizó la 25-hidroxivitamina D3 en todas las muestras recolectadas. El calcio ionizado y el calcio total se determinaron en muestras recolectadas de animales en el Grupo 1 y el Grupo 5 en los siguientes puntos de tiempo: antes de la dosis y a las 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la primera dosis.
Tabla 5
La 25-hidroxivitamina D3 en suero porcino se analizó mediante el uso de extracción en fase sólida (SPE) con cromatografía líquida de alto rendimiento con detección de espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). Las muestras de suero se corrigieron respecto al valor de referencia para excluir las concentraciones endógenas de 25-hidroxivitamina D3 del análisis farmacocinético. Para lograr esta concentración de 25-hidroxivitamina D3 antes de la dosis de cada animal se restó de cada una de sus concentraciones después de la dosis. A las muestras de suero por debajo de 1 ng/ml (límite inferior de cuantificación) se asignó un valor de cero.
Los parámetros farmacocinéticos se informan en la Tabla 6.
Tabla 6
Los parámetros farmacocinéticos normalizados respecto a la dosis para los Grupos 1 a 3 se informan en la Tabla 7.
Tabla 7
__________
Para los grupos administrados con 1, 2 y 4 cápsulas (cápsulas de 250 |jg de MR), hubo un aumento en la exposición en función de la dosis. Se produjo una exposición proporcional a la dosis en las dosis de 1 x 250 jg y 2 x 250 jg , mientras que se observó una exposición ligeramente menor que la proporcional entre las dosis de 2 x 250 jg y 4 x 250 jg . El tiempo medio en el que se alcanzó la concentración máxima (Tmáx) fue entre 25,5 a 30,5 horas.
La comparación de la exposición de una sola cápsula (1 x 1000 jg ) frente a cuatro cápsulas (4 x 250 jg ) indicó una mayor exposición en animales que recibieron múltiples cápsulas. Los parámetros independientes de la dosis, tales como la Tmáx media, fueron similares para ambas estrategias de dosificación.
La comparación de la formulación de liberación modificada de 25-hidroxivitamina D3 (MR) (Grupo 1) a la formulación de IR (Grupo 5), indicó que la formulación de MR evitó un pico en la concentración de 25-hidroxivitamina D3 sérica. La biodisponibilidad relativa de la formulación de MR cuando se compara con la formulación de IR fue de<aproximadamente 77 %. Los animales que recibieron la formulación de>M<r mostraron una Tmáx media de 26,5 h lo>que indicó un retraso significativo en comparación con los animales que recibieron la formulación de IR (Tmáx = 5,75 h).
La exposición se evaluó en animales que recibieron 1 x 250 jg de cápsulas MR los días 1 ,2 y 3. El aumento medio en la concentración de 25-hidroxivitamina D3 sobre el valor de referencia 24 h después de la dosificación fue de 17,3, 31,5 y 43,9 ng/ml después de la primera, segunda y tercera dosis respectivamente.
La Figura 13 a la Figura 18 muestran el perfil farmacocinético medio para los animales de los Grupos 1-6, respectivamente. La Figura 19 muestra una comparación de los perfiles farmacocinéticos para las formulaciones de MR e IR de 250 jg de 25-hidroxivitamina D3.
Ejemplo 3 - Estudios de exposición sistémica en minicerdos con cápsulas orales
El propósito de este estudio fue evaluar el aumento en las concentraciones sistémicas de 25-hidroxivitamina D3 en cerdos Yucatán machos normales sanos (~50-60 kg de peso corporal) mantenidos en una dieta que incluye una ingesta adecuada de vitamina D, después de la administración diaria de lo siguiente: a) cápsulas de 25 jg de 25-hidroxivitamina D3 de liberación inmediata (IR) (Grupo 1), b) cápsulas de 25 jg de liberación modificada (MR) de 25-hidroxivitamina D3 (Grupo 2), y c) cápsulas de 125 jg de 25-hidroxivitamina D3 MR (Grupo 3), durante 21 días.
Las formulaciones de MR se prepararon en base a la formulación del Ejemplo 1, Grupo 7, anterior. Las diferencias en la concentración de 25-hidroxivitamina D3 se compensaron mediante cambios relativos en etanol.
Para preparar la formulación de IR de 25-hidroxivitamina D3 (0,12 % p/p; 250 jg por cápsula) se disolvió en etanol USP (2,32 % p/p; solubilizador) y se mezcló con aceite de maíz USP, (97,54 % p/p; vehículo principal) e hidroxitolueno butilado (0,02 % p/p; antioxidante). La solución de aceite de maíz (205 mg) se llenó en cápsulas de gelatina dura de dos piezas de tamaño 0.
Se administró a cada uno de los ocho minicerdos de Yucatán machos por grupo una dosis diaria en base al programa de dosificación en la Tabla 8, más abajo.
Tabla 8
Se recolectó sangre de los animales antes de la primera dosis y diariamente a las 24 h después de la dosis diaria, antes de la dosis subsecuente. La concentración de 25-hidroxivitamina D3 sérica se analizó mediante el uso de extracción en fase sólida (SPE) con cromatografía líquida de alto rendimiento con detección de espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). El calcio sérico total se determinó en muestras recolectadas de animales en los siguientes puntos de tiempo: antes de la dosis (Día 0) y 24 h después de la última dosis (Día 21).
En los tres grupos, las concentraciones séricas medias de 25-hidroxivitamina D3 antes de la dosis fueron de aproximadamente 26 ng/ml. Después de 21 dosis, se observó un aumento en la 25-hidroxivitamina D3 sérica en todos los animales. Después de la administración repetida de cápsulas de MR o IR de 25 |jg, la concentración de 25-hidroxivitamina D3 sérica aumentó a niveles por encima de 30 ng/ml y comenzó a estabilizarse en aproximadamente 45 y 55 ng/ml, respectivamente, aproximadamente del día 17 al 18. Tras la administración de una dosis única, el aumento en la 25-hidroxivitamina D3 sérica entre los dos regímenes fue comparable (3,84 frente a 4,18 ng/ml). Por otro lado, al finalizar la dosificación, el aumento fue aproximadamente 60 % mayor para los animales a los que se les administró la formulación de IR. Este resultado indica que la biodisponibilidad de la cápsula de MR es comparable a la de la IR después de una dosis única, pero que las cápsulas de MR presentan un método para la dosificación repetida de 25-hidroxivitamina D3 en el que la 25-hidroxivitamina D3 puede aumentarse gradualmente.
Los animales a los que se les administraron cápsulas de MR de 125 jg mostraron niveles más altos de 25-hidroxivitamina D3 sérica. La administración de una dosis 5 veces mayor (125 jg frente a 25 jg de cápsulas de MR) dio como resultado un aumento aproximadamente 5 veces mayor en 25-hidroxivitamina D3 después de dosis única y repetida. Este resultado indica que la exposición de las cápsulas de MR es proporcional a la dosis de 25 a 125 jg .
Se investigó el efecto de la administración de cápsulas de IR y MR sobre la concentración de calcio sérico. Después de la administración de 21 dosis de IR o MR, los niveles séricos de calcio no cambiaron con respecto a los niveles de referencia antes de la dosis. Este resultado indica que las cápsulas de 25-hidroxivitamina D3<m>R pueden usarse para aumentar los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D3 a más de 100 ng/ml sin provocar un aumento en el calcio sérico.
Los perfiles de concentración sérica media de 25-hidroxivitamina D3 no corregida frente al tiempo para los Grupos 1 a 3 se ilustran en la Figura 20. Los perfiles de concentración sérica media de 25-hidroxivitamina D3 corregida respecto al valor de referencia frente al tiempo para los Grupos 1 a 3 se ilustran en la Figura 21, la Figura 22 y la Figura 23, respectivamente.
La Figura 24 muestra el cambio medio en los niveles de hormona paratiroidea para los animales del Grupo 1 desde antes de la dosis hasta el día 21, y la Figura 25 muestra el cambio medio en los niveles de hormona paratiroidea para los animales del Grupo 2 desde antes de la dosis hasta el día 21. Las formulaciones de liberación inmediata y liberación modificada administradas en este estudio aumentaron ambas la 25-hidroxivitamina D3 sérica; sin embargo, la formulación de liberación inmediata dio como resultado disminuciones farmacológicas no convenientes en la PTH en estos sujetos. La formulación de liberación modificada administrada no produjo reducciones suprafisiológicas agudas en PTH y permite una disminución gradual de PTH, que se cree que está asociada con la adaptación fisiológica al aumento notable de los niveles de 25-hidroxivitamina D3. La formulación de MR debe permitir alcanzar niveles más altos de 25-hidroxivitamina D3 sérica sin preocupaciones de seguridad asociadas con el descenso farmacológico no conveniente de la PTH.
Ejemplo 4 - Estudios farmacocinéticos en perros Beagle con cápsulas orales
Las cápsulas de liberación modificada de 25-hidroxivitamina D3 se administraron diariamente a perros Beagle (10 kg) durante 13 semanas consecutivas. Las formulaciones de MR se prepararon en base a la formulación del Ejemplo 1, Grupo 7, anterior. Las diferencias en la concentración de 25-hidroxivitamina D3 se compensaron mediante cambios relativos en etanol.
Las cápsulas se administraron por vía oral, como se muestra en la Tabla 9 más abajo.
Tabla 9
Se extrajo sangre de los perros antes de la primera dosis y en puntos de tiempo específicos después de la primera dosis, hasta 13 semanas (92 días). Se generó suero y se analizó la 25-hidroxivitamina D3 en el suero mediante el uso de un método de espectrometría de masas de cromatografía líquida en tándem.
Los perfiles de concentración sérica media de 25-hidroxivitamina D3 frente al tiempo para los Grupos 1 a 5 se ilustran en la Figura 26.
Ejemplo 5 - Liberación tras la disolución
La Figura 27 muestra un perfil de liberación de disolución para cápsulas de 250 |jg de acuerdo con el Ejemplo 2 anterior, que mostró una liberación promedio de aproximadamente 72 % de 25-hidroxivitamina D3 a las 24 horas. Como se describió anteriormente, preferentemente la formulación de liberación modificada libera aproximadamente el 80 % del fármaco en las primeras 24 horas.
Ejemplo 6 - Estudio de eficacia en voluntarios sanos adultos varones con insuficiencia de vitamina D
La eficacia de tres formulaciones diferentes de vitamina D para restablecer los niveles óptimos de 25-hidroxivitamina D sérica (> 30 ng/ml) se examina en un estudio de 23 días de hombres no obesos sanos diagnosticados con insuficiencia de vitamina D. Una de las formulaciones (Formulación #1) es una cápsula de gelatina blanda que contiene 30 jg de 25-hidroxivitamina D3 preparada como se describe en el Ejemplo 1, Grupo 7, anterior. La segunda formulación (Formulación #2) es una cápsula de gelatina blanda de liberación inmediata de apariencia idéntica que contiene 50 000 UI de ergocalciferol disueltas en aceite de triglicéridos de cadena media. La tercera formulación (Formulación #3) es una cápsula de gelatina blanda de liberación inmediata, también de apariencia idéntica, que contiene 50000 UI de colecalciferol disueltas en aceite de triglicéridos de cadena media. Un total de 100 hombres caucásicos y afroamericanos sanos participan en este estudio, todos ellos con edades de 30 a 45 años y con niveles séricos de 25-hidroxivitamina D entre 15 y 29 ng/ml (incluidos). Todos los sujetos se abstienen de tomar otros complementos de vitamina D durante 60 días antes del inicio del estudio y durante la terminación del estudio, y de una exposición solar significativa. En el día 1 y 2 del estudio, todos los sujetos proporcionan muestras de sangre en ayunas de la mañana para establecer los valores de referencia de 25-hidroxivitamina D sérica antes del tratamiento. En la mañana del día 3, los sujetos proporcionan una muestra de sangre en ayunas adicional (f=0), se asignan aleatoriamente a uno de cuatro grupos de tratamiento, y se dosifican con una sola cápsula de prueba antes de desayunar: los sujetos del Grupo #1 reciben cada uno una sola cápsula de la Formulación #1, y los sujetos de los Grupos #2 y #3 reciben cada uno una sola cápsula de la Formulación #2 o la Formulación #3, respectivamente. Los sujetos del Grupo #4 reciben una cápsula de placebo correspondiente. Los sujetos del Grupo #1 reciben cada uno una cápsula adicional de la Formulación #1 las mañanas de los días 4 a 22 antes del desayuno, pero los sujetos de los Grupos #2, #3 y #4 no reciben cápsulas adicionales. Se extrae una muestra de sangre en ayunas por la mañana de cada sujeto, independientemente del grupo de tratamiento, los días 4, 5, 6, 10, 17 y 23 (o 1, 2, 3, 7, 14 y 20 días después del inicio de la dosificación). Toda la sangre recolectada se analiza para determinar los niveles contenidos de 25-hidroxivitamina D y PTH, y los datos se analizan por grupo de tratamiento después de la corrección respecto a los valores de referencia. Los sujetos de los cuatro grupos de tratamiento presentan niveles séricos medios de 25-hidroxivitamina D de referencia de aproximadamente 16 a 18 ng/ml, en base al análisis de muestras de sangre en ayunas extraídas los días 1 a 3. Los sujetos del Grupo #4 (grupo de control) no muestran cambios significativos en la 25-hidroxivitamina D sérica media durante el transcurso del estudio. Los sujetos del Grupo #1 muestran una 25-hidroxivitamina D sérica media en aumento constante que alcanza al menos 30 ng/ml para el día 23 y disminuye en PTH plasmática. En notable contraste, los sujetos del Grupo #2 exhiben aumentos notables en la 25-hidroxivitamina D sérica media durante los primeros días después de la dosificación, que alcanza un máximo de 29 ng/ml y que disminuye rápidamente después de eso. Al final del estudio, la 25-hidroxivitamina D sérica es significativamente menor que el valor de referencia en el Grupo #2 y la PTH plasmática no disminuye. Los sujetos del Grupo #3 exhiben aumentos continuos en la 25-hidroxivitamina D sérica media durante las primeras 2 semanas después de la dosificación, con disminuciones graduales, pero progresivas, que ocurren después de eso. Al final del estudio, la 25-hidroxivitamina D sérica media está por debajo de 30 ng/ml, siendo solo aproximadamente 11 ng/ml más alta que el valor de referencia antes del tratamiento y la PTH plasmática solo disminuye marginalmente. Los datos de este estudio demuestran que la administración de 600 jg de 25-hidroxivitamina D3, formulada como se describe en la presente descripción y administrada una dosis de 30 jg al día durante 20 días, es sustancialmente más eficaz para restablecer los niveles séricos bajos de 25-hidroxivitamina D a niveles óptimos que las formulaciones de liberación inmediata de 50 000 UI de ergocalciferol o colecalciferol administradas en dosis únicas, como se recomienda actualmente por la NKF y otros expertos líderes en terapia de reemplazo de vitamina D oral.
Ejemplo 7 - Estudio de eficacia en pacientes con CKD de etapa 4 e hipoparatiroidismo secundario asociado con insuficiencia de vitamina D
La eficacia de la 25-hidroxivitamina D3 de liberación inmediata y liberación modificada oral para restablecer la 25-hidroxivitamina D sérica total a niveles óptimos (> 30 ng/ml) se examina en un estudio de 6 meses de pacientes adultos hombres y mujeres con CKD de etapa 4 e hipoparatiroidismo secundario asociado con insuficiencia de vitamina D. En el estudio se usan dos formulaciones. Una de las formulaciones (Formulación #1) es una cápsula de gelatina blanda que contiene 40 jg de 25-hidroxivitamina D3 en una formulación de liberación modificada. La segunda formulación (Formulación #2) es una cápsula de gelatina blanda que contiene 40 |jg de 25-hidroxivitamina D3 en una formulación de liberación inmediata. Un total de 100 sujetos participan en este estudio, todos ellos con edades de 30 a 70 años y niveles séricos de 25-hidroxivitamina D entre 15 y 29 ng/ml (incluidos) y niveles séricos de hormona paratiroidea intacta (iPTH) por encima de los niveles objetivo publicados en las guías de K/DOQI actuales en el momento de la inscripción. Todos los sujetos se abstienen de tomar otros complementos de vitamina D durante 60 días antes del inicio del estudio y hasta la terminación del estudio, y de una exposición significativa al sol. Todos los sujetos comienzan la dosificación diaria con dos cápsulas de la Formulación #1 o la Formulación #2. La 25-hidroxivitamina D sérica total se mide a intervalos quincenales y la iPTH sérica se determina a intervalos trimestrales. Después de 1 mes, la dosis diaria de ambas formulaciones se mantiene sin cambios en pacientes cuya 25-hidroxivitamina D sérica total está entre 50 y 90 ng/ml, se aumentó en una cápsula en pacientes cuya 25-hidroxivitamina D sérica total estaba por debajo de 50 ng/ml, y se disminuyó en una cápsula al día en pacientes cuyo 25-hidroxivitamina D sérica total está por encima de 90 ng/ml. Se realizan ajustes adicionales en la dosis diaria para mantener la 25-hidroxivitamina D sérica total entre 50 y 90 ng/ml. La dosificación de la Formulación #1 y #2 se continúa indefinidamente, siempre y cuando no se desarrollen hipercalcemia, hipercalciuria e hiperfosfatemia, en cuyo caso se realizan los ajustes de dosis apropiados. Después de 6 meses, se encuentra que los niveles séricos totales de 25-hidroxivitamina D de los sujetos permanecen estables entre 50 y 90 ng/ml con el tratamiento con la Formulación #1 y se encuentra que la iPTH sérica permanece estable a niveles consistentes con o más cercanos a los objetivos publicados en las guías de K/DOQI. La incidencia de hipercalcemia, hipercalciuria e hiperfosfatemia es rara una vez que se ha logrado una dosificación estable. Por el contrario, después de 6 meses, no se encuentra que los niveles séricos totales de 25-hidroxivitamina D de los sujetos permanezcan estables entre 50 y 90 ng/ml con el tratamiento con la Formulación #2 y la iPTH sérica no alcanza niveles consistentes con o más cercanos a los objetivos publicados en las guías de K/DOQl. La incidencia de hipercalcemia, hipercalciuria e hiperfosfatemia es sustancial.
Los datos de este estudio demuestran que la formulación de liberación modificada de 25-hidroxivitamina D3 es eficaz para aumentar la 25-hidroxivitamina D sérica sin provocar efectos secundarios inaceptables relacionados con el metabolismo del calcio y la PTH.
Ejemplo 8 - Perfiles farmacodinámicos y farmacocinéticos de cápsulas de liberación modificada y calcifediol intravenoso para el hiperparatiroidismo secundario en CKD de etapa 3 o 4
En este estudio de dosis única sin enmascaramiento aleatorizado, 27 sujetos con valores de referencia de 25-hidroxivitamina D sérica total entre 16 y 29 ng/ml e iPTH sérica por encima de los objetivos de K/DOQI se dosificaron con una forma farmacéutica oral de liberación modificada de acuerdo con la descripción en la presente descripción (450 o 900 jg ) o calcifediol IV (25-hidroxivitamina D3) (448 jg ) para evaluar la biodisponibilidad, la farmacocinética, la farmacodinámica, la seguridad y la tolerabilidad. La formulación de dosificación de liberación modificada fue la misma que la formulación 7 en la Tabla 2 en la presente descripción, con las siguientes excepciones: (1) se usó una cápsula de base vegetal en lugar de una cápsula de gelatina; (2) el contenido de parafina dura se redujo al 20 %; y (3) el contenido de parafina líquida (aceite mineral ligero) se aumentó al 30 %. La cantidad de 25-hidroxivitamina D3 por cápsula fue de 90 jg . Se estimó que la biodisponibilidad fue de aproximadamente 7 % medida durante las primeras 24 horas después de la dosis y aproximadamente 10 % durante el período total de seguimiento de 42 días.
El calcio (Ca), el fósforo (P), la iPTH, la 25-hidroxivitamina D3 y la 1,25-dihidroxivitamina D total en suero se monitorearon durante 6 semanas. Las medias (±SD) del valor de referencia de 25-hidroxivitamina D3 e iPTH fueron 20 ± 10 ng/ml y 197 ± 146 pg/ml, respectivamente. El calcifediol IV aumentó rápidamente la 25-hidroxivitamina D3 media a 134±19 ng/ml. Las cápsulas de liberación modificada produjeron aumentos graduales en 25-hidroxivitamina D3 hasta una media de 25 ± 10 ng/ml (450 jg ) y 32 ± 16 ng/ml (900 jg). El Tmáx de 25-hidroxivitamina D3 sérica para el calcifediol IV fue de 0,5±0,6 horas, mientras que Tmáx para las formas farmacéuticas de liberación modificada fue de 13,1±9,6 horas (450 jg ) y 13,6±10 horas (900 jg ). La biodisponibilidad de la forma farmacéutica de liberación modificada fue de aproximadamente 10 % medida durante la duración del estudio (42 días). No se observó hipercalcemia confirmada (>10,3 mg/dl) en ningún grupo de tratamiento.
La 1,25-dihidroxivitamina D sérica total alcanzó un aumento de 18 pg/ml a las 90 horas después del calcifediol IV, y de 15 y 9 pg/ml a las 100 a 200 horas después de 450 y 900 jg de las cápsulas de liberación modificada, respectivamente. El calcifediol IV y 450 jg de las cápsulas de liberación modificada no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la iPTH media. Las cápsulas de liberación modificada administradas a 900 jg redujeron la iPTH con respecto al valor de referencia en una media de 19 % a las 24 h. El rápido aumento de la 1,25-dihidroxivitamina D sérica total después del calcifediol IV puede haber desencadenado una expresión excesiva de la enzima catabólica de la vitamina D, CYP24, en las glándulas paratiroides, lo que conduce a una resistencia local a la hormona y a una inhibición limitada de iPTH.
La semivida de eliminación (t-io) de los niveles absolutos de 25-hidroxivitamina D3 aumentaron sustancialmente después de la administración de las cápsulas de liberación modificada (24,78 y 32,29 horas) en comparación con la siguiente al calcifediol IV (17,76 horas). La semivida de eliminación (t-io) de los niveles absolutos de 1,25-hidroxivitamina D también aumentaron sustancialmente después de la administración de las cápsulas de liberación modificada (3975 y 3833 horas) en comparación con la siguiente al calcifediol IV (2216 horas).
Las Tablas 10 y 11 muestran un resumen de los parámetros farmacocinéticos observados y ajustados al valor de referencia, respectivamente, para 25-hidroxivitamina D3 por grupo de tratamiento. La Tabla 12 y la Tabla 13 muestran un resumen de los parámetros farmacocinéticos observados y ajustados al valor de referencia, respectivamente, para 1,25-dihidroxivitamina D3 por grupo de tratamiento.
Estos resultados demuestran que las cápsulas de liberación modificada normalizaron gradualmente los niveles de 25-hidroxivitamina D3 e inhibieron la iPTH elevada en esta población de pacientes, y que el mecanismo para disminuir la iPTH puede ser más complejo que simplemente aumentar la 25-hidroxivitamina D sérica total.
La Figura 28 muestra un gráfico del cambio en los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D3 durante más de 96 horas en sujetos con enfermedad renal crónica de etapas 3 y 4 con insuficiencia de vitamina D e hipoparatiroidismo secundario a los que se administró una dosis única de 450 |jg de 25-hidroxivitamina D3 por vía intravenosa (N=8) u oral (N=8) en una forma farmacéutica de liberación modificada como se describe en la presente descripción o se les administró por vía oral (N = 8) una dosis única de 900 jg de 25-hidroxivitamina D3 en una forma farmacéutica de liberación modificada como se describe en la presente descripción. Las dosis administradas por vía oral de 25-hidroxivitamina D3 aumentó gradualmente los niveles de 25-hidroxivitamina D3 sérica mantuvo este aumento durante más de 96 horas y evitó un aumento en los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D3. La dosis administrada por vía oral que tiene 900 jg de 25-hidroxivitamina D3 aumentó los niveles de 25-hidroxivitamina D3 sérica en aproximadamente 10 ng/ml a las 96 horas frente a solo 5 ng/ml mediante el uso de la dosis que tiene 450 jg de 25-hidroxivitamina D3.
La Figura 29 muestra un gráfico del cambio en los niveles séricos de 1,25-hidroxivitamina D3 durante más de 96 horas en sujetos con enfermedad renal crónica de etapas 3 y 4 con insuficiencia de vitamina D e hipoparatiroidismo secundario a los que se administró una dosis única de 450 jg de 25-hidroxivitamina D3 por vía intravenosa (N=8) u oral (N=8) en una forma farmacéutica de liberación modificada como se describe en la presente descripción o a los que se administró por vía oral (N=8) una dosis única de 900 jg de 25-hidroxivitamina D3 en una forma farmacéutica de liberación modificada como se describe en la presente descripción. Las dosis administradas por vía oral de 25-hidroxivitamina D3 aumentó gradualmente los niveles de 1,25-hidroxivitamina D3 sérica mantuvo este aumento durante más de 96 horas y evitó un aumento en niveles séricos de 1,25-hidroxivitamina D3. La dosis administrada por vía oral que tiene 900 jg de 25-hidroxivitamina D3 aumentó los niveles de 1,25-hidroxivitamina D3 sérica en mayor medida que la dosis administrada por vía oral que tiene 450 jg de 25-hidroxivitamina D3, que aumentó 1,25-hidroxivitamina D3 en solo aproximadamente 2,5 pg/ml.
La Figura 30 muestra el cambio porcentual medio en los niveles de hormona paratiroidea para sujetos con enfermedad renal crónica de etapas 3 y 4 con insuficiencia de vitamina D e hipoparatiroidismo secundario a los que se administró por vía oral una dosis única de 900 jg de 25-hidroxivitamina D3 en una forma farmacéutica de liberación modificada como se describe en la presente descripción (N=8) en comparación con sujetos a los que se administró por vía intravenosa una dosis única de 448 jg de 25-hidroxivitamina D3 (N=8). Este último grupo sirvió como control (100 % del valor de referencia).
La Figura 31 muestra el cambio porcentual medio en los niveles de iPTH para sujetos con enfermedad renal crónica de etapas 3 y 4 con insuficiencia de vitamina D e hipoparatiroidismo secundario a los que se administró por vía intravenosa una dosis única de 448 jg de 25-hidroxivitamina D3 (N=8) o se administró por vía oral una dosis única de 450 jg (N=8) o 900 jg (N=8) de 25-hidroxivitamina D3 en una forma farmacéutica de liberación modificada. La dosis única de 900 jg administrada por vía oral produjo una disminución constante con una reducción sostenida en iPTH con una reducción porcentual media final de 16,8 %.
Los niveles séricos de calcio permanecieron dentro del intervalo normal durante los estudios demostrados en la Figura 28 a la Figura 31. Además, no se informaron eventos adversos graves. El alcance de la protección se define en las reivindicaciones.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de liberación modificada que comprende 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D3, o una de sus combinaciones, para el uso en un método para reducir los niveles paratiroideos séricos en un paciente con enfermedad renal crónica, el método comprende administrar por vía oral una cantidad eficaz de la composición al paciente, que es un sujeto humano que padece de hiperparatiroidismo secundario a la enfermedad renal crónica,
dicha composición se administra con una frecuencia en un intervalo de cada seis semanas a cada dos días,
en donde la composición proporciona un aumento en la 25-hidroxivitamina D sérica total dentro de las primeras 24 horas después de dicha administración de al menos 7 ng/ml y no mayor que 30 ng/ml, como se puede determinar mediante el uso de extracción en fase sólida (SPE) con detección por cromatografía líquida de alto rendimiento con espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS), en donde la composición reduce el nivel sérico de hormona paratiroidea intacta (iPTH) del sujeto en al menos un 10 % en comparación con el valor de referencia.
2. Uso de una composición de liberación modificada que comprende 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D3, o una de sus combinaciones en la fabricación de un medicamento para la reducción de los niveles paratiroideos séricos en un paciente con enfermedad renal crónica mediante la administración oral de una cantidad eficaz de la composición al paciente, que es un sujeto humano que padece de hiperparatiroidismo secundario a la enfermedad renal crónica,
dicha composición se administra con una frecuencia en un intervalo de cada seis semanas a cada dos días,
en donde la composición proporciona un aumento en la 25-hidroxivitamina D sérica total dentro de las primeras 24 horas después de dicha administración de al menos 7 ng/ml y no mayor que 30 ng/ml, como se puede determinar mediante el uso de extracción en fase sólida (SPE) con detección por cromatografía líquida de alto rendimiento con espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS), en donde la composición reduce el nivel sérico de hormona paratiroidea intacta (iPTH) del sujeto en al menos un 10 % en comparación con el valor de referencia.
3. La composición para el uso en un método de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1, o el uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el sujeto tiene CKD de etapa 3, 4 o 5.
4. La composición para el uso en un método de tratamiento o el uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el sujeto tiene CKD de etapa 3 o 4.
5. La composición para el uso en un método de tratamiento o el uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto también padece de insuficiencia o deficiencia de vitamina D, como se define por 25-hidroxivitamina D sérica total de menos de 30 ng/ml.
6. La composición para el uso en un método de tratamiento o el uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición se administra a una frecuencia que es menor que cada dos días.
7. La composición para el uso en un método de tratamiento o el uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicha composición se administra con una frecuencia semanal.
8. La composición para el uso en un método de tratamiento o el uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende o consiste en 25-hidroxivitamina D3.
9. La composición para el uso en un método de tratamiento o el uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad biodisponible de 25-hidroxivitamina D administrada es mayor que 45 |jg.
10. La composición para el uso en un método de tratamiento o el uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición proporciona un aumento en la 25-hidroxivitamina D sérica total del sujeto dentro de las primeras 24 horas después de dicha administración de al menos 8 ng/ml y no mayor que 16 ng/ml.
11. La composición para el uso en un método de tratamiento o el uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición proporciona un aumento en la 25-hidroxivitamina D sérica total del sujeto dentro de las primeras 24 horas después de dicha administración de al menos 10 ng/ml y no mayor que 14 ng/ml.
12. La composición para el uso en un método de tratamiento o el uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición proporciona un aumento en la 25-hidroxivitamina D sérica total del sujeto a un nivel de al menos 30 ng/ml.
13. La composición para el uso en un método de tratamiento o el uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición reduce el nivel de iPTH del sujeto en al menos 15 % en comparación con el valor de referencia.
14. La composición para el uso en un método de tratamiento o el uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición reduce el nivel de iPTH del sujeto durante al menos 48 horas.
15. La composición para el uso en un método de tratamiento o el uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición reduce el nivel de iPTH del sujeto durante al menos 7 días.
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