JP2000501424A - フロルフェニコールに至る中間体を調製するプロセス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)の化合物を調製するプロセスであって、ここで、RおよびR"は、本明細書中で記述されている。式(Ｉ)の化合物は、フロルフェニコールの調製における中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 フロルフェニコールに至る中間体を調製するプロセス 発明の分野 本発明は、フロルフェニコールに至る中間体およびそれらを調製する新規プロ セスに関する。 発明の背景 フロルフェニコールは、[R-(R^*，S^*)]-2,2-ジクロロ-N-[1-(フルオロメチル)- 2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]エチル]アセトアミドとして公 知であるが、米国特許第4,361,557号(これは、本明細書中で参考として援用され ている)に開示のように、グラム陽性、グラム陰性およびリケッチア性の感染の 処置に有用な、広範な範囲の抗菌剤である。本発明は、フロルフェニコールに至 る中間体およびそれらを調製する新規プロセスに関する。本明細書中で記述の中 間体は、例えば、米国特許第4,876,352号(これは、本明細書中で参考として援用 されている)で見られ得るように、フロルフェニコールを調製するのに使用され 得る。 発明の要旨 １つの実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物を調製するプロセスに関し： ここで、Rは、H、NO₂、CH₃S，CH₃SO₂、またはC₄〜C₆アルキルであり；そしてR "は、アリール、ハロアリール、ベンジル、置換ベンジル、C₁〜C₆アルキル、C₃ 〜C₇シクロアルキル、またはハロアルキルであり、そしてこのオキサゾリン環の 立体配置は、4Rトランスであり： 該プロセスは： a)式IIの化合物： ここで、Rは、上記のものと同じであり、そしてR'は、H、C₁〜C₆アルキル、C₃ 〜C₇シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルまたはアリールであり： この化合物を、適当な反応容器にて、還元剤(例えば、水素化ホウ素カリウム) と接触させて、式IIIの化合物を得ること： ここで、Rは、上記のものと同じであり、そしてb)次いで、同じ反応容器にて 、式IIIの化合物を式IVの化合物と反応させて： R"−C≡N IV ここで、R"は、上記のものと同じであり、式Ｉの化合物を得ること、を包含す る。 本発明は、フロルフェニコール、そのアナログおよびそれらに至るオキサゾリ ン中間体を調製する効果的で経済的なプロセスであるという利点を有する。 発明の詳細な説明 本明細書および添付の請求の範囲で使用するとき、以下で挙げた用語は、他に 指示がなければ、以下のように定義される： 「プロトン性溶媒」とは、James B．Hendrickson、Cram、Donald J.、およびH ammond、George S.、Organic Chemistry、Mcgraw Hill Book Company、New York 、New York、(1970)、1279 pp.で定義されるように、水素結合性溶媒を意味する ように意図される。この溶媒は、好ましくは(必須ではないが)、溶液からオキサ ゾリン(Ｉ)を沈殿し得るべきである。このような溶媒には、水、C₁〜C₁₀アルカ ン酸(例えば、ギ酸、酢酸など)、C₁〜C₁₀アルコール(例えば、メタノールおよび エタノールおよびそれらの混合物)、C₂〜C₁₀ジアルコール(例えば、エチレング リコール)およびC₁〜C₁₀トリアルコール(例えば、グリセリン)が挙げられるが、 それらに限定されない。他方、このプロトン性溶媒は、オキサゾリン化合物(Ｉ) の沈殿を生じるように、任意の適当な共溶媒(cosolvent)と混合され得る。この ような共溶媒には、このプロトン性溶媒と混和性の他のプロトン性溶媒(例えば 、C₄〜C₁₀アルカン、芳香族溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ハロ ベンゼン(例えば、クロロベンゼン))、およびエーテル(例えば、ジエチルエーテ ル、tert-ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテルおよびテトラヒドロフ ラン)、または上記溶媒または共溶媒の任意の混合物)を含み得る。 「アルキル」との用語は、直鎖または分枝鎖のアルキル(例えば、メチル、エ チル、プロピルまたはsec-ブチル)を意味する。他方、アルキル中の炭素数は、 特定され得る。例えば、C₁〜C₆アルキルとは、１個〜６個の炭素原子を含有する 上記アルキルを意味する。「ハロアルキル」とは、１個またはそれ以上の水素が ハロで置換された上記「アルキル」を意味する。 「アリール」との用語は、フェニル、またはC₁〜C₆アルキルまたはハロで置 換されたフェニルを意味する。 置換ベンジルとは、C₁〜C₆アルキルまたはハロで置換されたベンジルを意味す る。 「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。 「ハロアリール」との用語は、ハロで置換されたフェニルを意味する。 本明細書中では、(これは、アミノジオールスルホンである)は、ADSと呼ばれる。 本発明の化合物を調製する手順は、以下のように表わすことができる： 式スキーム ここで、R、R'およびR"は、本明細書中で記述のものと同じである。 上記式スキームを参照すると、式Ｉの化合物は、以下のようにして調製できる 。式IIの化合物： ここで、RおよびR'は、上記のものと同じであり、この化合物は、プロトン性 溶媒(例えば、エタノール、エチレングリコール、またはさらに好ましくは、メ タノール)中にて、約０℃〜約30℃の範囲の温度(さらに好ましくは、室温)で、 約２時間〜約８時間(さらに好ましくは、約４時間)にわたって、還元剤(例えば 、NaBH₄、Ca(BH₄)₂、LiBH₄、またはさらに好ましくは、KBH₄)で処理されて、式I IIの化合物を得る： ここで、Rは、上記のものと同じである。 例えば、すぐ上で記述した反応において、この還元での溶媒として、メタノー ルが使用される場合、それは、引き続く反応にて、再使用のために、蒸留により 回収され得る。メタノールの除去によっても、式Ｉの化合物の収率を改良され得 る。 同じ反応容器にて、式IIIの化合物は、式IVの化合物と接触され： R"−C≡N IV ここで、R"は、上記のものと同じであり、式IIIの化合物と比較して約1.1当量 〜約2.5当量の量、好ましくは、約1.7当量の量で接触される。 式IVの化合物は、例えば、ベンゾニトリルまたはジクロロアセトニトリルであ り得る。この反応は、使用するニトリルおよび溶媒に依存して、25℃と115℃と の間の温度で進行する。この反応は、約６時間〜約30時間、好ましくは、18時間 進行する。次いで、この反応混合物は、例えば、冷水の添加により冷却され、そ して通常の手段(例えば、濾過および洗浄)によりワークアップされ、式Ｉの化合 物が得られる。好ましくは、この反応のこの工程は、約６〜約７の範囲のpHで進 行する。 本発明の利点は、両方の反応工程が同じ容器内で進行するので、ADSを単離す る必要性がなくなることにある。 ジクロロメチルオキサゾリンの形成が好ましく、フェニルオキサゾリンの形成 は、最も好ましい。 以下で示すように、セリンエチルエステルは、式IIの好ましい出発物質である 。 以下の実施例は、本発明が実施され得る様式で本発明を例示するが、それ自体 、本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。 実施例１ KBH₄(１ｇ)を、約40 mLのメタノールに入れる。撹拌しながら、D-スレオ-p-メ チルスルホニルフェニルセリンエチルエステル(５ｇ)を添加する。ADSへの還元 は数時間で完結し、HPLCによりモニターされ得る。この反応が完結したとき、20 mLのグリセリンを添加して、任意の過剰の還元剤を破壊し、そしてメタノール を蒸留により除去する。このメタノールを除去した後、得られた混合物を105℃ まで加熱し、加熱を約18時間継続しつつ、ベンゾニトリル(3.1 mL)を添加する。 所望のオキサゾリンの形成は、HPLCによりモニターされ得る。この反応を冷水の 添加、得られた固体の濾過、この固体のメタノールでの洗浄、次いで真空下での 乾燥によって室温まで冷却し、そしてワークアップする。その収量は、約4.7ｇ( 81％)の物質であり、この物質は、このフェニルオキサゾリンの標準品として同 定される。 実施例２ KBH₄(１ｇ)を、約40 mLのメタノールに入れる。撹拌しながら、D-スレオ-p-メ チルスルホニルフェニルセリンエチルエステル(５ｇ)を添加する。ADSへの還元 は数時間で完結し、HPLCによりモニターされ得る。この反応が完結したとき、20 mLのグリセリンを添加して、任意の過剰の還元剤を破壊し、メタノールは、蒸 留により除去する。このメタノールを除去した後、得られた混合物を、H₂SO₄でp H 約６〜７まで酸性化し、そしてジクロロアセトニトリル(2.4ｇ)を添加する。 この反応を、50℃で約18時間撹拌する。所望のオキサゾリンの形成は、HPLCによ りモニターされ得る。この反応を、その固体の濾過、この固体のイソプロパノー ルおよび２％ NaHCO₃での洗浄、次いで真空下での乾燥により、室温まで冷却し 、そしてワークアップする。その収量は、約3.8ｇ(65％)の物質であり、この物 質は、このジクロロオキサゾリンの標準品として、同定される。 出発物質 式(II)および(IV)の出発物質は、当業者に公知である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(I)の化合物を調製するプロセスであって： ここで、Rは、H、NO₂、CH₃S，CH₃SO₂、またはC₄〜C₆アルキルであり；そしてR "は、アリール、ハロアリール、ベンジル、置換ベンジル、C₁〜C₆アルキル、C₃ 〜C₇シクロアルキル、またはハロアルキルであり、そしてオキサゾリン環の立体 配置は、4Rトランスであり： 該プロセスは： a)式IIの化合物： ここで、Rは、上記のものと同じであり、そしてR'は、H、C₁〜C₆アルキル、C₃ 〜C₇シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルまたはアリールであり； 該化合物を、適当な反応容器にて、還元剤と接触させて、式IIIの化合物を得 ること： ここで、Rは上記のものと同じであり、そしてb)次いで、同じ反応容器にて、 式IIIの化合物を式IVの化合物と反応させて： R"−C≡N IV 式Ｉの化合物を得ること、を包含する。 ２．前記還元剤が、水素化ホウ素カリウムである、請求項１に記載のプロセス。 ３．形成される式Ｉの化合物が、以下のものである、請求項１に記載のプロセス ： ４．形成される式Ｉの化合物が、以下である、請求項１に記載のプロセス：