JP2017019839A - ピルビン酸キナーゼ活性化剤の使用方法 - Google Patents

ピルビン酸キナーゼ活性化剤の使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ピルビン酸キナーゼを活性化する化合物を使用するための方法の提供。【解決手段】式Ｉで表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む組成物の有効量を血液と接触させることを含み、その必要のある赤血球細胞（ＲＢＣ）の寿命を延長する方法。前記組成物の有効量を血液と接触させることを含み、その必要のある血液中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを調節するための方法。［Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは各々独立にＣＨ又はＮ；Ｄ及びＤ１は各々独立に結合又はＮＨ等；Ａは置換／非置換のアリール等；Ｌは結合又は−Ｃ（Ｏ）−等；Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル；Ｒ３は、各々独立にハロ等；ｎ、ｈ及びｇは各々独立に０〜２の整数；ｍは１〜３の整数］【選択図】なし

Description

本願は、２０１１年５月３日に出願された米国特許出願第６１／４８２，１７１号の優先権を主張するものであり、同出願、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）は、ＰＫＬＲ遺伝子の常染色体劣性遺伝子変異により、最も一般的な酵素の１つがヒト赤血球中で欠損する症状である（非特許文献１）。また、中心的解糖経路内において最も頻繁に使用される酵素変異およびヘキソース一リン酸経路の第２のグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）のみの欠損症（非特許文献２）でもある。
ヒト赤血球は、成熟時に核がないという点において独特である。未成熟の赤血球は核を有するが、循環網状赤血球となる前の初期赤血球生成の間に、酸素を運搬するヘモグロビンに場所を空けるために、ヒト赤血球は、ミトコンドリア、小胞体、およびゴルジ体などの他のオルガネラと共に核を押し出す。ミトコンドリアを持たないため、成熟赤血球は、他の通常に分化した細胞が行うように、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を効率的に合成するために運搬する酸素を利用しない。代わりに、赤血球細胞は、血管を介して進む場合に、細胞膜の整合性および柔軟性を維持を目的として、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を循環させ、ＡＴＰ、つまりＡＴＰアーゼ依存型Ｋ＋／Ｎａ＋およびＣａ２＋ポンプを駆動するために使用される本質的に大きなエネルギー源を生み出すために、嫌気性解糖に完全に依存している。ＰＫＤ障害において、２つの主要な特徴的代謝異常は、ＡＴＰ枯渇および上位解糖中間体の集合体と一致する２，３−ジホスホグリセリン酸が同時に増加することである。さらに、この減少したＡＴＰおよびピルビン酸レベルの結果の１つが、乳酸のレベルの低下であり、乳酸デヒドロゲナーゼを介して、解糖でさらに使用するためのＮＡＤ＋を再生産することができなくなる。ＡＴＰが不足することにより、赤血球細胞膜を通した陽イオン勾配が阻害されて、カリウムおよび水が失われ、これにより、細胞が脱水、収縮して、円鋸歯状となり、赤血球細胞（ＲＢＣ）が短命化する。このような欠損のあるＲＢＣは、脾臓で破壊されて、脾臓における過剰な溶血速度により、溶血性貧血の兆候を引き起こす。ＰＫＤが、循環するＲＢＣの半減期全体を効率的に短くするために、脾臓において新規に成熟したＲＢＣを隔離する正確な機構は明らかとなっていないが、最近の研究では、代謝調節異常が、細胞の生存だけではなく、成熟プロセスにも影響を与え、無効造血を引き起こす結果となることが示唆されている（非特許文献３）。
ピルビン酸キナーゼは、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）からＡＤＰへのホスホリル基の伝達を触媒し、１つのピルビン酸分子および１つ以上のＡＴＰ分子を得る。この酵素は、Ｍｇ２＋およびＫ＋の陽イオンを必然的に要求することで触媒を駆動する。生理学的条件下で本質的に不可逆的な反応であるため、ＰＫは、解糖における最後の重要なステップとして機能する。グルコースの代謝からピルビン酸の生成までに、２つのＡＴＰ分子の内の１つを合成する役割に加えて、ピルビン酸キナーゼはまた、重要な細胞代謝調節因子でもある。細胞の代謝性を健康的に維持する際に、とりわけペントース−リン酸経路などの生合成プロセスを得るための鍵となる代謝中間体を提供するために、下位解糖における炭素流量を制御する。
これらの重要な機能のために、ピルビン酸キナーゼは、遺伝子発現および酵素のアロステリックレベルの両方において厳密に制御される。哺乳類では、完全に活性化したピルビン酸キナーゼは、四量体酵素として存在する。４つの異なるアイソザイム（Ｍ１、Ｍ２、ＬおよびＲ）は、別々の２つの遺伝子から発現される。赤血球に特異的なアイソザイムＰＫＲは、染色体１ｑ２１上に位置するＰＫＬＲ遺伝子（「Ｌ遺伝子」）から発現される。同様に、この同一の遺伝子は、ＰＫＬアイソザイムをもコードし、このことにより、肝臓で優位に発現する。ＰＫＬＲは１２のエキソンからなり、エキソン１は赤血球に特異的であり、エキソン２は、肝臓に特異的である。２つの他のほ乳類のアイソザイムＰＫＭ１およびＰＫＭ２は、ｈｎＲＮＰタンパク質により制御された代替的スプライシング現象により、ＰＫＭ遺伝子（「Ｍ遺伝子」）によって産生される。このＰＫＭ２アイソザイムは、胎生組織および癌細胞などの成人の増殖細胞において発現される。ＰＫＲおよびＰＫＭ２の両方は、実際に、前赤芽球中で発現される。しかしながら、赤血球の分化および成熟において、ＰＫＭ２は、発現が徐々に減少し、成熟赤血球中のＰＫＲに徐々に置き換えられる。
臨床的に、遺伝性ＰＫＲ欠損障害は、非球形溶血性貧血として顕在化する。この障害の臨床的重症度は、完全に補償される溶血における観察することのできない症状から、発症初期の、あるいは生理学的ストレスまたは重篤な感染症の間の、長期の輸血および／または脾臓摘出を必要とする致命的に重篤な可能性のある貧血まで多岐にわたる。大半の患者は、高められた酸素移動能力のために、逆に無症状であり、治療が必要ではない。しかしながら、１００万人当たり５１人など、人口上の推定有病率は非常に低いものの（非特許文献４）、最も重篤な場合は、このような患者に利用可能な疾患改善治療が、緩和ケア以外には存在しない（非特許文献５）。これらの遺伝性非球状赤血球性溶血性貧血（ＨＮＳＨＡ）の患者のために、満たされていない明確な医療上のニーズが生まれている。
ＰＫＲにおけるヘテロ型遺伝子変異は、その触媒活性の調節不全を引き起こす。ＰＫＲの初期クローニングおよびＨＮＳＨＡ患者に関連する単一の変異Ｔｈｒ３８４＞Ｍｅｔの報告（非特許文献６）以来、現在ほぼ２００の異なる記録された変異が、全世界で記録されたこの疾患に関連するものであった（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献７；非特許文献８）。これらの変異が、欠損性かつ転写性または翻訳での異常を含む幅広い範囲の遺伝子の損傷を表すにも関わらず、とりわけ最も共通した種類は、ＰＫＲの最適な触媒機能にとって構造的に重要であるドメイン内の保存残基に何らかの影響を与えるコード領域中のミスセンス変異である。この変異パターンの保有率は、特異的な民族的背景に不均一に分布されているように思われる。例えば、変異Ａｒｇ４７９＞Ｈｉｓ，Ａｒｇ４９０＞ＴｒｐおよびＡｓｐ３３１＞Ｇｌｙは、、アジアの患者でより頻繁に見いだされるが、北米およびヨーロッパの患者での最も高頻度のコドン置換は、Ａｒｇ４８６＞ＴｒｐおよびＡｒｇ５１０＞Ｇｌｎの変異であることが記録された（非特許文献２）。
Ｚａｎｅｌｌａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ ２００５，１３０（１），１１−２５ Ｋｅｄａｒ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ２００９，７５（２），１５７−６２ Ａｉｚａｗａ，Ｓ． ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ ２００５，３３（１１），１２９２−８ Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｅ． Ｂｌｏｏｄ ２０００，９５（１１），３５８５−８ Ｔａｖａｚｚｉ，Ｄ． ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ａｎｎ ２００８，３７（５），３０３−１０ Ｋａｎｎｏ，Ｈ． ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １９９１，８８（１８），８２１８−２１ Ｆｅｒｍｏ，Ｅ． ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ ２００５，１２９（６），８３９−４６ Ｐｉｓｓａｒｄ，Ｓ． ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ ２００６，１３３（６），６８３−９
本発明は、（１）本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、（２）本明細書に開示の化合物またはその塩および担体を含む組成物、または（３）本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を血液と接触させることを含み、その必要のある赤血球（ＲＢＣ）の寿命を延長する方法を提供する。
本発明は、（１）本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、（２）本明細書に開示の化合物またはその塩および担体を含む組成物、または（３）本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を血液と接触させることを含み、その必要のある血液中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを調節するための方法をさらに提供する。
また、本発明は、（１）本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、（２）本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の薬学的有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、遺伝性非球形溶血性貧血を治療するための方法を提供する。
本発明は、（１）本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、（２）本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の治療上有効量を、その必要がある対象に投与することを含む、鎌状赤血球貧血を治療するための方法をさらに提供する。
本発明は、（１）本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、（２）本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の治療上有効量を、その必要がある対象に投与することを含む、溶血性貧血（例えば、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損により引き起こされる慢性溶血性貧血（Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ Ｍｏｌ Ｄｉｓ，２０１１；４６（３）：２０６））を治療するための方法をさらに提供する。
本発明は、（１）本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、（２）本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の治療上有効量を、その必要がある対象に投与することを含む、地中海貧血症（例えば、β地中海貧血症）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無βリポ蛋白血症（またはバッセン・コーンツヴァイク症候群）、発作性夜間血色素尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば酵素異常症）、または慢性疾患である貧血を治療するための方法をさらに提供する。
本発明は、１）本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、（２）本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の治療上有効量を、その必要がある対象に投与することを含む、２，３−ジホスホグリセリン酸レベルの上昇に関連する疾患または状態（例えば、肝疾患（Ａｍ
Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１９８７；８２（１２）：１２８３）およびパーキンソン病（Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ，ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９７６，３９：９５２））を治療するための方法をさらに提供する。
本明細書において説明される化合物および組成物は、野生型と比較してより低い活性を有するＰＫＲ変異の活性化剤であり、本発明の方法に有益である。ＰＫＲにおけるこのような変異は、酵素活性（触媒効率）、制御特性（フルクトースビスホフェート（ＦＢＰ）／ＡＴＰによる調節）、および／または酵素の熱安定性に影響を与えることができる。このような変異の例は、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ，ＪＢＣ ２００２に記載される。本明細書において説明される化合物により活性化した変異のいくつかの例は、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｇ３７Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０ＱおよびＲ４９０Ｗを含む。理論に縛られることなく、本明細書において説明される化合物は、ＦＢＰ非反応性ＰＫＲ変異を活性化すること、安定性が低下した変異体を熱安定的に修復すること、または障害性変異の触媒効率を修復することによりＰＫＲ変異の活性に影響を与える。ＰＫＲ変異に対する本発明の化合物活性を活性化することは、実施例１において説明される以下の方法で試験されてもよい。同様に、本明細書において説明される化合物は、野生型ＰＫＲの活性化剤である。
ある実施形態において、赤血球細胞の寿命を延長するために、本明細書において説明される化合物、組成物、または薬学的組成物は、全血または体外でパックされた細胞に添加され、または（例えば、腹腔内、点滴、筋肉内、経口、吸入（エアロゾル化送達）、経皮的、舌下、および他の送達経路により）直接対象（例えば患者）に提供される。理論に縛られることなく、本明細書において説明される化合物は、ＲＢＣの寿命を延長させ、それにより、血液からの２，３−ＤＰＧの放出率に影響を与えることにより、貯蔵した血液の老化に対抗する。２，３−ＤＰＧの濃度のレベルの低下により、酵素−ヘモグロビン解離曲線の左方移動が誘発し、Ｒ、すなわち酸化状態までアロステリック平衡（ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｂｒｉｕｍ）をシフトすることにより、２，３−ＤＰＧの欠損による酸素親和性を増加させることによる鎌状化の根底となる細胞内重合の治療的阻害を生じることとなり、それによって、より溶性の酸素化ヘモグロビンを安定化させる。したがって、１つの実施形態において、本明細書において説明される化合物および薬学的組成物は、抗鎌状化薬として有益である。別の実施形態において、２，３−ジホスホグリセリン酸を調節するために、本明細書において説明される化合物、組成物、または薬学的組成物は、全血または体外にパックした細胞に直接添加され、または、（例えば、腹腔内、点滴、筋肉内、経口、吸入（エアロゾル化送達）、経皮的、舌下、および他の送達経路により）直接対象（例えば患者）に提供される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を提供する。
（式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
ＤおよびＤ１は、独立して、結合またはＮＲｂから選択され、
Ａは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｂＣ（Ｓ）−、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）−であり（Ｒ１への結合点は、左側にある）、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、それらのそれぞれは、０〜５のＲｄの発生で置換され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接するＲ３が、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、各Ｒａは、独立して、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、水素およびアルキルから選択され、
各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択されるか、または２つのＲｃが、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒｄは、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｈは、０、１、２であり、
ｇは、０、１、または２である）。
例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。 例示的な化合物の表を示す。
以下の説明に記載される、または図面において例解される、構成要素の構造および配置の詳細は、制限的であることを意味しない。実施形態は、種々の方法で実践または実行することができる。また、本明細書において使用される語法および用語は、説明を目的としており、制限的であるとして解釈されるべきではない。本明細書における、「含む」、「備える」、「有する」、「含有する」、「関与する」、およびこれらの変化形の使用は、それ以降に列記される項目およびその等価物、ならびに追加的項目を包含することを意味する。
化合物
本明細書には、本明細書において説明される野生型ＰＫＲおよび／または多様な変異体ＰＫＲを活性化する化合物および組成物が本明細書において説明される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。
（式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
ＤおよびＤ１は、独立して、結合またはＮＲｂから選択され、
Ａは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｂＣ（Ｓ）−、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）−であり（Ｒ１への結合点は、左側にある）、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、それらのそれぞれは、０〜５のＲｄの発生で置換され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接するＲ３が、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａは、独立して、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、水素およびアルキルから選択され、
各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択されるか、または２つのＲｃが、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒｄは、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｈは、０、１、２であり、
ｇは、０、１、または２である）。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
ＤおよびＤ１は、独立して、結合またはＮＲｂから選択され、
Ａは、任意に置換された二環式ヘテロアリールであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｂＣ（Ｓ）−、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、それらのそれぞれは、０〜５のＲｄの発生で置換され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接するＲ３が、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたシクリルを形成し、各Ｒａは、独立して、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、水素およびアルキルから選択され、
各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択されるか、または２つのＲｃが、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒｄは、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｈは、０、１、２であり、
ｇは、０、１、または２である）。一部の実施形態において、ｈは１である。一部の実施形態において、ｈは２である。
一部の実施形態において、ｇは１である。一部の実施形態において、ｇは２である。
一部の実施形態において、ｈおよびｇの双方は、１である。一部の実施形態において、ｈは１であり、ｇは２である。一部の実施形態において、ｇは１であり、ｈは２である。
一部の実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、ＣＨである。一部の実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも１つは、Ｎである。一部の実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも２つは、Ｎである。一部の実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも３つは、Ｎである。
一部の実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびそれらが結合する炭素は、ピリジル環を形成する。一部の実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびそれらが結合する炭素原子は、ピリミジル環を形成する。一部の実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびそれらが結合する炭素原子は、ピリダジニル環を形成する。
一部の実施形態において、Ｗ、Ｘ、およびＹは、ＣＨであり、ＺはＮである。
一部の実施形態において、Ｘ、Ｙ、およびＺは、ＣＨであり、ＷはＮである。
一部の実施形態において、ＤはＮＲｂであり、Ｄ１は結合である。一部の実施形態において、Ｄは結合であり、Ｄ１はＮＲｂである。一部の実施形態において、ＤおよびＤ１の双方は、ＮＲｂである。一部の実施形態において、Ｒｂはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。一部の実施形態において、Ｒｂは水素（Ｈ）である。
一部の実施形態において、Ａは、９〜１０員二環式ヘテロアリール（例えば、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、ピロロピリミジル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル）である。一部の実施形態において、Ａは、Ｎ含有９〜１０員二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ａは、任意に置換されたキナゾリニル（例えば、８−キナゾリニルまたは４−キナゾリニル）、任意に置換されたキノキサリニル（例えば、５−キノキサリニル）、任意に置換されたキノリニル（例えば、４−キノリニルまたは８−キノリニル）、任意に置換されたシンノリニル（例えば、８−シンノリニル）、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインドリル（７−インドリル）、任意に置換されたベンゾオキサゾリル（例えば、７−ベンゾオキサゾリル）、任意に置換されたピロロピリジル（例えば、４−ピロロピリジル）、任意に置換されたピロロピリミジル（例えば、４−ピロロピリミジル）、任意に置換されたベンズイミダゾリル（例えば、７−ベンズイミダゾリル）、任意に置換されたベンズチアゾリル（例えば、４−ベンズチアゾリル、２−メチル−４−ベンズチアゾリル、または７−ベンズチアゾリル）、または任意に置換されたベンゾオキサゾリル（例えば、４−ベンゾオキサゾリル）である。一部の実施形態において、Ａは、任意に、ハロで置換される。一部の実施形態において、Ａは

である。一部の実施形態において、Ａは

である。一部の実施形態において、Ａは、任意に置換された

である。一部の実施形態において、Ａは

である。
一部の実施形態において、Ｌは結合である。
一部の実施形態において、Ｌは−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−であり、ｍは１である。これらの実施形態の一部の態様において、各Ｒｃは水素である。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｃはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、他のＲｃは水素である。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｃはハロ（例えばフルオロ）であり、１つのＲｃは水素である。これらの実施形態の一部の態様において、双方のＲｃはハロ（例えば、フルオロ）である。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｃはアルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）であり、１つのＲｃは水素である。これらの実施形態の一部の態様において、双方のＲｃはアルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）である。これらの実施形態の一部の態様において、２つのＲｃは、それらが結合する炭素とともに、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）を形成する。
一部の実施形態において、Ｌは−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−であり、ｍは２である。これらの実施形態の一部の態様において、各Ｒｃは水素である。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｃはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、他のＲｃのそれぞれは、水素である。これらの実施形態の一部の態様において、２つのＲｃは、それらが結合する炭素とともに、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）を形成し、他の２つのＲｃのそれぞれは水素である。
一部の実施形態において、Ｌは−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−であり、ｍは３である。これらの実施形態の一部の態様において、各Ｒｃは水素である。
一部の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施形態において、Ｌは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施形態において、ＬはＮＲｂＣ（Ｏ）−であり、ＲｂはＨである。一部の実施形態において、ＬはＮＲｂＣ（Ｓ）−であり、ＲｂはＨである。
一部の実施形態において、Ｌは−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍは１である。これらの実施形態の一部の態様において、各Ｒｃは水素である。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｃはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、１つのＲｃは水素である。これらの実施形態の一部の態様において、双方のＲｃはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
一部の実施形態において、Ｌは−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍは２である。これらの実施形態の一部の態様において、各Ｒｃは水素である。
一部の実施形態において、Ｌは−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍは３である。これらの実施形態の一部の態様において、各Ｒｃは水素である。
一部の実施形態において、Ｒ１は０〜５のＲｄの発生で置換されるアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、またはｎ−ブチル）である。一部の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、またはｎ−ブチルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、エチルまたはプロピル（ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ（ＣＯ）−である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは−Ｏ（ＣＯ）−である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、１つのＲｄの発生で置換されるアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、またはｎ−ブチル）である。一部の実施形態において、Ｒ１は、１つのＲｄの発生で置換される、メチル、エチル、またはｎ−プロピルである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはハロ（例えば、フッ素または塩素）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒａはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
一部の実施形態において、Ｒ１は２つのＲｄの発生で置換されるアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、またはｎ−ブチル）である。一部の実施形態において、Ｒ１は、２つのＲｄの発生で置換される、メチル、エチル、またはｎ−プロピルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、２つのＲｄの発生で置換されるｎ−プロピルである。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｄはシアノであり、もう１つのＲｄは−ＮＲａＲｂである。これらの実施形態の一部の態様において、ＲａおよびＲｂは水素である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは−ＣＨ２−である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるヘテロアリール（例えば、Ｓ含有単環式ヘテロアリール、Ｎ含有単環式ヘテロアリール、またはＮ含有二環式ヘテロアリール）である。一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換される５〜８員単環式ヘテロアリール（例えば、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、またはピラジル）である。一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、もしくは４−ピリジル）、０〜５のＲｄの発生で置換されるピリミジル（例えば、２−ピリミジルもしくは５−ピリミジル）、または０〜５のＲｄの発生で置換されるピラジニル（例えば、２−ピラジニル）である。一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるチアゾリル（例えば、２−チアゾリルもしくは５−チアゾリル）である。一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるピリミジル（例えば、２−ピリミジル）である。一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるチアジアゾリル（例えば、４−チアジアゾリル）である。一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるピロリル（例えば、２−ピロリル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ（ＣＯ）−である。一部の実施形態において、Ｒ１は、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル）である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、１つのＲｄの発生で置換されるピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄは−ＯＣ（Ｏ）Ｒａである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄは−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはハロ（例えば、フッ素または塩素）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒａはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは−ＣＨ２−である。一部の実施形態において、Ｒ１は、２つのＲｄの発生で置換されるピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル）である。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｄは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、もう１つのＲｄは−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒａはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、双方のＲｄはハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは−ＣＨ２−である。
一部の実施形態において、Ｒ１はピリミジル（例えば、２−ピリミジルまたは５−ピリミジル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは結合である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、１つのＲｄの発生で置換されるピリミジル（例えば、２−ピリミジルまたは５−ピリミジル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。
一部の実施形態において、Ｒ１はピラジニル（例えば、２−ピラジニル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは結合である。
一部の実施形態において、Ｒ１はチアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、１つのＲｄの発生で置換されるチアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるチオフェニル（例えば、２−チオフェニル）である。一部の実施形態において、Ｒ１はチオフェニルである。
一部の実施形態において、Ｒ１はチアジアゾリル（例えば、４−チアジアゾリル）である。
一部の実施形態において、Ｒ１はピロリル（例えば、２−ピロリル）である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。一部の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。一部の実施形態において、Ｒ１はシクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒ１はシクロペンチルである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるアリールである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ（ＣＯ）−である。
一部の実施形態において、Ｒ１はアリール（例えば、フェニル）である。一部の実施形態において、Ｒ１はフェニルである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ（ＣＯ）−である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、１つのＲｄの発生で置換されるフェニルである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはオルソ置換される。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはメタ置換される。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはパラ置換される。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはハロ（例えば、フッ素、臭素、または塩素）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、またはｎ−ペンチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄは−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒａである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄは−ＳＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはシアノである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄは−ＮＲａＲｂである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはハロアルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはヒドロキシルである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄは−ＯＣ（Ｏ）Ｒａである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはアルキニル（例えば、１−ヘキシニル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒａはアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはｎ−ペンチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒａはヒドロキシアルキル（例えば、２−ヒドロキシルエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、ＲａおよびＲｂはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒａはアシル（例えば、アセチル）であり、Ｒｂは水素である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ（ＣＯ）−である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、２つのＲｄの発生で置換されるフェニルである。これらの実施形態の一部の態様において、双方のＲｄはハロ（例えば、フッ素または塩素）である。これらの実施形態の一部の態様において、双方のＲｄはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｄはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、もう１つは−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｄはハロ（例えば、フッ素または塩素）であり、もう１つのＲｄは−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、双方のＲｄは−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｄはハロ（例えば、フッ素または塩素）であり、もう１つのＲｄはヒドロキシルである。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｄはハロ（例えば、フッ素または塩素）であり、もう１つはハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｄは−ＯＲａであり、もう１つのＲｄは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｄは−ＯＲａであり、もう１つのＲｄはヒドロキシルである。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｄはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、もう１つのＲｄはヒドロキシルである。これらの実施形態の一部の態様において、双方のＲｄはヒドロキシルである。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｄはハロ（例えば、フッ素）であり、もう１つのＲｄはハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、双方のＲｄはヒドロキシルである。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｄはハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）であり、もう１つのＲｄはアルキル（例えば、メチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、２つのＲｄは、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。これらの実施形態の一部の態様において、２つのＲｄは、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換された５〜７員ヘテロシクリルを形成する。これらの実施形態の一部の態様において、２つのＲｄは、それらが結合するフェニル環とともに、以下の構造

を形成する。
これらの実施形態の一部の態様において、Ｒａはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ（ＣＯ）−である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、３つのＲｄの発生で置換されるフェニルである。これらの実施形態の一部の態様において、３つのＲｄはハロ（例えば、フッ素または塩素）である。これらの実施形態の一部の態様において、２つのＲｄはハロ（例えば、フッ素または塩素）であり、１つのＲｄはヒドロキシルである。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｄはハロ（例えば、フッ素または塩素）であり、１つのＲｄはアルキル（例えば、メチル）であり、１つのＲｄはヒドロキシルである。これらの実施形態の一部の態様において、３つのＲｄはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、２つのＲｄはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、１つのＲｄはヒドロキシルである。これらの実施形態の一部の態様において、２つのＲｄはハロ（例えば、フッ素または塩素）であり、１つのＲｄは−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒａはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｄはヒドロキシルであり、２つのＲｄは−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒａはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、３つのＲｄは−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、３つのＲｄはハロ（例えば、フッ素または塩素）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒａはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ（ＣＯ）−である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、４つのＲｄの発生で置換されるフェニルである。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲｄは、ヒドロキシルであり、１つのＲｄはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、２つのＲｄは−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒａはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ（ＣＯ）−である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるヘテロシクリルである。
一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるテトラヒドロフラニル（例えば、２−テトラヒドロフラニルまたは３−テトラヒドロフラニル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒ１はテトラヒドロフラニル（例えば、２−テトラヒドロフラニルまたは３−テトラヒドロフラニル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるアゼチジニル（例えば、３−アゼチジニル）である。一部の実施形態において、Ｒ１はアゼチジニル（例えば、３−アゼチジニル）である。一部の実施形態において、Ｒ１は、１つのＲｄの発生で置換されるアゼチジニル（例えば、３−アゼチジニル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒｄはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換される１０〜１４員二環式アリールである。一部の実施形態において、Ｒｄは、０〜５のＲｄの発生で置換されるナフチルである。一部の実施形態において、Ｒｄはナフチルである。
一部の実施形態において、Ｌは、結合、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ（ＣＯ）−である。
一部の実施形態において、Ｌは結合であり、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒ１のアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、上の実施形態および態様のうちのいずれか１つにおいて記載される通りである。
一部の実施形態において、Ｌは−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−であり、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒ１のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、上の実施形態および態様のうちのいずれか１つにおいて記載される通りである。
一部の実施形態において、Ｌは−ＮＲｂＣ（Ｏ）−であり、Ｒｂは水素であり、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるアリールである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒ１のアリールは、上の実施形態および態様のうちのいずれか１つにおいて記載される通りである。
一部の実施形態において、Ｌは−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒ１のシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、上の実施形態および態様のうちのいずれか１つにおいて記載される通りである。
一部の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるアリール、アルキル、またはヘテロアリールである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒ１のアリール、アルキル、またはヘテロアリールは、上の実施形態および態様のうちのいずれか１つにおいて記載される通りである。
一部の実施形態において、Ｌは−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるアルキル、アリール、またはヘテロシクリルである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒ１のアルキル、アリール、またはヘテロシクリルは、上の実施形態および態様のうちのいずれか１つにおいて記載される通りである。
一部の実施形態において、Ｌは−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、０〜５のＲｄの発生で置換されるヘテロシクリルまたはシクロアルキルである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒ１のヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、上の実施形態および態様のうちのいずれか１つにおいて記載される通りである。
一部の実施形態において、ｎは０である。一部の実施形態において、ｎは１である。
一部の実施形態において、Ｒ３はアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。一部の実施形態において、Ｒ３は−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒａはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。一部の実施形態において、Ｒ３はハロ（例えば、フッ素または塩素）である。一部の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシルである。一部の実施形態において、Ｒ３はハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
一部の実施形態において、ｎは２である。
一部の実施形態において、２つの隣接するＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに、ヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態において、双方のＲ３は−ＯＲａである。一部の実施形態において、２つの隣接するＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに、

を形成する。
特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｈ、およびｇは、式（Ｉ）、または本明細書に記載される実施形態もしくは態様のうちのいずれか１つにおいて上に定義される通りである）。
特定の実施形態において、Ａは、１または２のＲ２の発生で任意に置換されたアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）であり、各Ｒ２は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｃ、または−ＣＯＮＲｃＲｃから選択され、Ｄ、Ｄ１、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｎ、ｍ、ｈ、およびｇは、式（Ｉ）、または本明細書に記載される実施形態もしくは態様のうちのいずれか１つにおいて上に定義される通りである。これらの実施形態の一部の態様において、ＤおよびＤ１はＮである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも１つは、Ｎである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｗ、Ｙ、およびＺのうちの１つは、Ｎであり、ｈは１であり、ｇは１である。
特定の実施形態において、Ａは、ヘテロアリール（例えば、Ｎ−含有単環式ヘテロアリールまたはＮ含有二環式ヘテロアリール）であり、Ｄ、Ｄ１、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｎ、ｍ、ｈ、およびｇは、式（Ｉ）、または本明細書に記載される実施形態もしくは態様のうちのいずれか１つにおいて上に定義される通りである。一部の実施形態において、Ａは、５〜８員単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジル、またはピラジル）であり、Ｄ、Ｄ１、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｎ、ｍ、ｈ、およびｇは、式（Ｉ）、または本明細書に記載される実施形態もしくは態様のうちのいずれか１つにおいて上に定義される通りである。一部の実施形態において、Ａは、５〜８員Ｎ含有単環式ヘテロアリールであり、Ｄ、Ｄ１、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｎ、ｍ、ｈ、およびｇは、式（Ｉ）、または本明細書に記載される実施形態もしくは態様のうちのいずれか１つにおいて上に定義される通りである。一部の実施形態において、Ａは、任意に置換されたピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、もしくは４−ピリジル）、任意に置換されたピリミジル（例えば、２−ピリミジルもしくは５−ピリミジル）、または任意に置換されたピラジル（例えば、２−ピラジル）であり、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｈ、およびｇは、式（Ｉ）、または本明細書に記載される実施形態もしくは態様のうちのいずれか１つにおいて上に定義される通りである。
一部の実施形態において、Ａは、１つのＲ２の発生で置換され、Ｄ、Ｄ１、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｎ、ｍ、ｈ、およびｇは、式（Ｉ）、または本明細書に記載される実施形態もしくは態様のうちのいずれか１つにおいて上に定義される通りである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒ２はアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒ２はハロである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒ２はフッ素（Ｆ）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒ２は臭素（Ｂｒ）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒ２は塩素（Ｃｌ）である。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒ２は−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒａはアルキル（例えば、メチル）である。
一部の実施形態において、Ａは、２つのＲ２の発生で置換され、Ｄ、Ｄ１、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｎ、ｍ、ｈ、およびｇは、式（Ｉ）、または本明細書に記載される実施形態もしくは態様のうちのいずれか１つにおいて上に定義される通りである。これらの実施形態の一部の態様において、双方のＲ２はハロ（例えば、フッ素またはフッ素および塩素）である。これらの実施形態の一部の態様において、双方のＲ２はアルキル（例えば、メチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、双方のＲ２は−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲ２はハロであり、もう１つは−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲ２は臭素（ＢＲ）であり、もう１つは−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲ２は塩素（Ｃｌ）であり、もう１つは−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、１つのＲ２はフッ素（Ｆ）であり、もう１つは−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、Ｒａはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態の一部の態様において、双方のＲ２は−ＯＲａである。これらの実施形態の一部の態様において、２つの−ＯＲａは、それらが結合する炭素原子とともに、ヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態において、Ａは、

であり、Ｄ、Ｄ１、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｎ、ｍ、ｈ、およびｇは、式（Ｉ）、または本明細書に記載される実施形態もしくは態様のうちのいずれか１つにおいて上に定義される通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。
（式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
ＤおよびＤ１は、独立して、結合またはＮＲｂから選択され、
Ａは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ−であり、
Ｒ１は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、それらのそれぞれは、０〜３のＲｄの発生で置換され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接するＲ３が、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたシクリルを形成し、
各Ｒａは、独立して、アルキルおよびハロアルキルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、水素およびアルキルから選択され、
各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択されるか、または２つのＲｃが、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒｄは、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｈは、０、１、２であり、
ｇは、０、１、または２である。
本実施形態の一部の態様において、Ａ、Ｄ、Ｄ１、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｎ、ｍ、ｈ、およびｇは、本明細書に記載される実施形態または態様のうちのいずれか１つにおいて定義される通りである）。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。
（式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
ＤおよびＤ１は、独立して、結合またはＮＲｃから選択され、
Ａは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１は、独立して、アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、および−ＯＲａから選択され、
各Ｒａは、独立して、アルキル、ハロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
各Ｒｂは、独立して、アルキルであり、
各Ｒｃは、独立して、水素またはアルキルから選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
ｈは、０、１、２であり、
ｇは、０、１、または２である）。
本実施形態の一部の態様において、Ａ、Ｄ、Ｄ１、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｎ、ｍ、ｈ、およびｇは、本明細書に記載される実施形態または態様のうちのいずれか１つにおいて定義される通りである。
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物もしくは薬学的に許容される塩、または式（Ｉｂ）の化合物もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。
（式中、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｈ、およびｇは、式（Ｉ）、または本明細書に記載される実施形態もしくは態様のうちのいずれか１つにおいて上に定義される通りである）。
一部の実施形態において、Ｘ、Ｗ、およびＺは、ＣＨである。一部の実施形態において、Ｘ、Ｗ、およびＺのうちの１つは、Ｎであり、Ｘ、Ｗ、およびＺのうちの他の２つは、ＣＨである。
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物もしくは薬学的に許容される塩、または式（Ｉｃ）の化合物もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。
（式中、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｈ、およびｇは、式（Ｉ）、または本明細書に記載される実施形態もしくは態様のうちのいずれか１つにおいて上に定義される通りである）。
一部の実施形態において、Ｘ、Ｙ、およびＷは、ＣＨである。一部の実施形態において、Ｘ、Ｙ、およびＷのうちの１つは、Ｎであり、Ｘ、Ｙ、およびＷのうちの他の２つは、ＣＨである。
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物もしくは薬学的に許容される塩、または式（Ｉｄ）の化合物もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。
（式中、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｈ、およびｇは、式（Ｉ）、または本明細書に記載される実施形態もしくは態様のうちのいずれか１つにおいて上に定義される通りである）。
一部の実施形態において、ＹおよびＺは、ＣＨである。一部の実施形態において、ＹおよびＺのうちの１つは、Ｎであり、ＹおよびＺのうちの１つは、ＣＨである。
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物もしくは薬学的に許容される塩、または式（Ｉｅ）の化合物もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。
（式中、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｈ、およびｇは、式（Ｉ）、または本明細書に記載される実施形態もしくは態様のうちのいずれか１つにおいて上に定義される通りである）。
特定の実施形態において、式Ｉの例示的な化合物は、図１および実施例中に説明される化合物を含む。本明細書において説明される化合物は、野生型と比較して低い活性を有するＰＫＲ変異の活性化剤として有益であり、したがって、本発明の方法のために有益である。ＰＫＲにおけるこのような変異は、酵素活性（触媒効率）、制御特性（フルクトース ビスホフェート（ＦＢＰ）／ＡＴＰによる調節）、および／または酵素の熱安定性に影響を与えることができる。このような変異の例は、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ，ＪＢＣ ２００２に説明される。本明細書において説明される化合物により活性化した変異のいくつかの例は、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｇ３７Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、およびＲ４９０Ｗを含む。理論に縛られることなく、本明細書において説明される化合物は、ＦＢＰ非反応性ＰＫＲ変異を活性化すること、安定性が低下した変異体の熱安定性を修復すること、または障害性変異体の触媒効率を修復することにより、ＰＫＲ変異体の活性に影響を与える。ＰＫＲ変異体に対して本発明の化合物活性を活性化することは、実施例１において説明される以下の方法で試験されてもよい。また、本明細書において説明される化合物は、野生型ＰＫＲの活性化剤として有益である。
ある実施形態において、赤血球細胞の寿命を延長するために、本明細書において説明される化合物、組成物、または薬学的組成物は、全血または体外でパックされた細胞に添加され、または（例えば、腹腔内、点滴、筋肉内、経口、吸入（エアロゾル化送達）、経皮的、舌下、および他の送達経路により）直接患者に提供される。理論に縛られることなく、本明細書において説明される化合物は、ＲＢＣの寿命を延長させ、それにより、血液からの２，３−ＤＰＧの放出率に影響を与えることにより、貯蔵した血液の老化に対抗する。２，３−ＤＰＧの濃度のレベルの低下により、酸素−ヘモグロビン解離曲線の左方移動が誘発し、Ｒ、すなわち酸化状態までアロステリック平衡（ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｂｒｉｕｍ）をシフトし、それによって、２，３−ＤＰＧ枯渇による酸素親和性を増加させることによる鎌状化の根底となる細胞内重合の治療的阻害を生じることとなり、それにより、より溶性の酸素化ヘモグロビンを安定化させる。したがって、一実施形態において、本明細書において説明される化合物および薬学的組成物は、抗鎌状化薬として有益である。別の実施形態において、２，３−ジホスホグリセリン酸を調節するために、本明細書において説明される化合物、組成物、または薬学的組成物は、全血または体外にパックした細胞に直接添加され、または、（例えば、腹腔内、点滴、筋肉内、経口、吸入（エアロゾル化送達）、経皮的、舌下、および他の送達経路により）直接患者に提供される。
本明細書において説明される化合物は、ＰＫＲの活性化剤、例えば、野生型（ｗｔ）または変異型ＰＫＲ（例えば、Ｒ５１０Ｑ、Ｒ５３２Ｗ、またはＴ３８４Ｗ）であってもよい。例示的な化合物は図１に示される。図１に示されるように、Ａは、１から１００の１μＭでのａ％の活性を有する化合物を意味する。Ｂは、１０１から５００の１μＭでのａ％の活性を有する化合物を意味する。Ｃは、＞５００の１μＭでのａ％の活性を有する化合物を意味する。
図１中、本明細書において説明される化合物は、同様に野生型ＰＫＲ、ＰＫＲ Ｒ５３２Ｗ、ＰＫＲ Ｔ３８４Ｗ、ＰＫＲ Ｇ３３２Ｓ、ＰＫＲ Ｇ３６４Ｄ、ＰＫＲ Ｇ３７Ｅおよび／またはＰＫＲ Ｒ４７９ＨのＡＣ５０を有する。ＡＡは、１００ｎＭ未満のＡＣ５０を意味し、ＢＢは、１０１ｎＭから５００ｎＭまでのＡＣ５０を意味し、ＣＣは、５００ｎＭより大きなＡＣ５０を意味する。
他の例示的化合物は、国際公開第２０１１／００２８１７号として公開され、全体を参照として本明細書に組み込まれる（例えば、図１における）国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４０４８６号に記載されている。
本明細書において説明される化合物は、様々な合成技術を使用して作製することができる。
スキーム１。
上のスキーム１は、本明細書に説明される特定の化合物の代表的な合成を示す例示的なスキームである。塩化スルホニル１は、標準的なカップリング条件下で、アミン２と反応して、エステル３を生成する。水酸化リチウムを使用する３の加水分解は、カルボン酸４を生成する。ピペラジン（５）は、標準的なパラジウムカップリング条件下で、適切な臭化物を用いて、７を提供する。次いで、カルボン酸４をピペラジン誘導体７で処理して、最終化合物８を生成する。
本明細書において説明される化合物は、全体が参照として本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１１／００２８１７号として公開されている国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４０４８６号に開示されている手順を使用して作成することができる。
当業者によって理解することができるように、本明細書における式の化合物を合成する方法は、当業者にとって明白であろう。さらに、種々の合成ステップを、所望の化合物を得るように、代替の順序または順番で行うことができる。本明細書において説明される化合物を合成する際に有用な、合成化学的変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野において既知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにこれらの後続版において説明されるもの等が挙げられる。
本明細書に提供される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し得、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の光学異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じ得る。これらの化合物の全てのそのような異性体は、明示的に範囲に含まれる。別途指示が無い限り、化合物が、立体化学を特定することなく、ある構造によって命名されるか、または記述され、１つ以上の不斉中心を有する時、化合物の全ての可能な立体異性体を表すことが理解されるものとする。本明細書に提供される化合物はまた、結合回転を制限（例えば、環または二重結合の存在からもたらされる制限）し得る連結（例えば、炭素−炭素結合）または置換基を含有してもよい。したがって、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体が、明示的に含まれる。
本明細書において提供される化合物（例えば、式Ｉの）はまた、１つ以上の同位体置換を含むことができる。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたはジュウテリウム）、および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む、任意の同位体形態としてもよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む、任意の同位体形態としてもよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む、任意の同位体形態としてもよい等である。本明細書において提供される化合物はまた、複数の互変異性体として表現することができ、そのような場合、単一の互変異性体のみが表現され得るとしても、本明細書において説明される化合物の全ての互変異生体を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位でのアルキル化をもたらすことができ、全てのそのような反応生成物が明示的に含まれる）。そのような化合物の全てのそのような異性体が、本発明に明示的に含まれる。本明細書において説明される化合物の全ての結晶形態が、明示的に含まれる。
本明細書において提供される化合物は、その化合物自体だけでなく、該当する場合には、その塩およびそのプロドラッグを含む。例えば、塩は、アニオンと、本明細書において説明される化合物上の正に帯電した置換基（例えば、アミノ）との間で形成され得る。好適なアニオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、および酢酸塩を含む。同様に、塩はまた、カチオンと、本明細書において説明される化合物上の負に帯電した置換基（例えば、カルボキシレート）との間で形成され得る。好適なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムカチオンを含む。プロドラッグの例としては、対象への投与後に活性化合物を提供することができる、エステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる。
本明細書において提供される化合物は、選択された生物学的特性、例えば特定組織への標的化を高めるために、適切な官能基を付加することにより修飾され得る。そのような修飾は、当該技術分野において既知であり、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透性を増加させるもの、経口利用可能性を増加させるもの、注射による投与を可能とするために溶解度を増加させるもの、代謝を変化させるもの、および排出速度を変化させるものを含む。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、任意のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のラジカルを指す。
「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖であっても分岐鎖であってもよい炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、基が、１個から１２個（これらを含む）の炭素原子をそれに有し得ることを示す。「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がハロによって置き換えられているアルキルを指し、全ての水素がハロによって置き換えられているアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基によって置き換えられているアルキル部分を指す。アラルキルは、２個以上の水素原子がアリール基によって置き換えられている基を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、９−フルオレニル、ベンズヒドリル、およびトリチル基が挙げられる。
「アルキレン」という用語は、二価アルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指す。
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つ以上の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニル、および３−オクテニル基が挙げられるが、これらに限定されない。二重結合炭素の１つは、任意に、アルケニル置換基の結合点であってもよい。「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つ以上の三重結合を有することを特徴とする直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。三重結合炭素の１つは、任意に、アルキニル置換基の結合点であってもよい。
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、−ＮＨ（アルキル）、および−ＮＨ（アルキル）２ラジカルを指す。「アラルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ（アラルキル）ラジカルを指す。アルキルアミノアルキルという用語は、（アルキル）ＮＨ−アルキル−ラジカルを指し、ジアルキルアミノアルキルという用語は、（アルキル）２Ｎ−アルキル−ラジカルを指す。「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「メルカプト」という用語は、ＳＨラジカルを指す。「チオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−アルキルラジカルを指す。チオアリールオキシという用語は、−Ｓ−アリールラジカルを指す。
「アリール」という用語は、単環式、二環式、または三環式芳香族炭化水素環系を指し、置換可能な任意の環原子が（例えば、１個以上の置換基によって）置換され得る。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される、「シクロアルキル」という用語は、３個から１２個の炭素を有する、環式、二環式、三環式、または多環式非芳香族炭化水素基を含む。任意の置換可能な環原子は（例えば、１個以上の置換基によって）置換され得る。シクロアルキル基は、融合環またはスピロ環を含有し得る。融合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、環構造が、独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される、１個から４個のヘテロ原子を含む、３員〜１４員非芳香環構造（例えば、３員〜１４員環、より好ましくは３員〜７員環）を指す。ヘテロシクリルまたは複素環基は、融合環またはスピロ環を含有し得る。複素環はまた、各基が例えば、５〜７環員を有する、多環であり得る。「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、飽和、および部分飽和ヘテロシクリル構造を含む。「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合、１〜３個の環ヘテロ原子、二環式の場合、１〜６個の環ヘテロ原子、または三環式の場合、１〜９個の環ヘテロ原子を有する、５〜１４員（即ち、５〜８員単環式、８〜１２員二環式、もしくは１１〜１４員三環式）芳香環系を指し、前記環ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される（例えば、単環式、二環式、もしくは三環式の場合、それぞれ、Ｎ、Ｏ、もしくはＳの１〜３、１〜６、もしくは１〜９個の環ヘテロ原子）。任意の置換可能な環原子が（例えば、１個以上の置換基によって）置換され得る。ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノン等のラクタム、スルタム、スルトン等が挙げられる。複素環またはヘテロアリール環は、１つ以上の位置において、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等の、本明細書に記載される置換基等で、置換され得る。
本明細書に使用される、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環基で置換されるアルキル基を指す。
「シクロアルケニル」という用語は、５個から１２個の炭素、好ましくは５個から８個の炭素を有する、部分不飽和非芳香族単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。不飽和炭素は、任意に、シクロアルケニル置換基の結合点であってもよい。任意の置換可能な環原子が（例えば、１個以上の置換基によって）置換され得る。シクロアルケニル基は、融合環またはスピロ環を含有し得る。融合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルケニル部分の例としては、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、またはノルボルネニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のへテロ原子、または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する、部分飽和非芳香族５〜１０員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指し、前記ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される（例えば、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ、Ｎ、Ｏ、またはＳの１〜３個、１〜６個、または１〜９個の環ヘテロ原子）。不飽和炭素またはヘテロ原子は、任意に、ヘテロシクロアルケニル置換基の結合点であってもよい。任意の置換可能な環原子が（例えば、１個以上の置換基によって）置換され得る。ヘテロシクロアルケニル基は、融合環を含有し得る。融合環は、共通の炭素原子を共有する環である。ヘテロシクロアルケニルの例としては、テトラヒドロピリジルおよびジヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。本明細書に提供される化合物の環ヘテロ原子は、Ｎ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２を含む。
「オキソ」という用語は、炭素に結合した場合はカルボニル、窒素に結合した場合はＮ−オキシド、および硫黄に結合した場合はスルホキシドまたはスルホンを形成する酸素原子を指す。
「アシル」という用語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、またはヘテロアリールカルボニル置換基を指し、そのいずれも（例えば、１個以上の置換基によって）さらに置換されていてもよい。
「置換基」という用語は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基上に、その基の任意の置換可能な原子において「置換」された基を指す。任意の置換可能な原子が置換され得る。別途指定がない限り、そのような置換基としては、制限されることなく、アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２直鎖または分岐鎖アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３等のペルフルオロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３等のペルフルオロアルコキシ）、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、ホスフェート、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（式中、酸素は隣接原子に結合している）、エチレンジオキシ、オキソ（ヘテロアリール上の置換基ではない）、チオキソ（例えば、Ｃ＝Ｓ）（ヘテロアリール上の置換基ではない）、イミノ（アルキル、アリール、アラルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎアルキル（ｎは、０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎアリール（式中、ｎは、０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール（式中、ｎは、０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロシクリル（式中、ｎは、０〜２である）、アミン（モノ−、ジ−、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびこれらの組合せ）、エステル（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール）、アミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびこれらの組合せ）、スルホンアミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびこれらの組合せ）を含む。一態様において、基上の置換基は、独立して、任意の単一の上記置換基、または任意の上記置換基の部分集合である。別の態様において、置換基は、それ自体、上記置換基のいずれか１つで置換されてもよい。
本明細書に使用される、「活性化剤」という用語は、野生型ピルビン酸キナーゼ（ｗｔＰＫＲ）の活性を（ある程度に）増加させる、または野生型ピルビン酸キナーゼＲ（ｗｔＰＫＲ）活性を、ｗｔＰＫＲの活性の基礎レベルよりも大きいレベルに増加させる製剤、もしくは変異型ピルビン酸キナーゼＲ（ｍＰＫＲ）の活性を（ある程度に）増加させ、または、変異型ＰＫＲの基礎レベルを、例えば、野生型ＰＫＲの２０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％であるレベルよりも大きいレベルに増加させる製剤を意味する。
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓの略語は、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、およびメタンスルホニルを表す。当分野における有機化学者により利用される略語のより包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の初号に掲載されており、このリストは、通常、Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓの表題の表で示される。前記リストに含まれる略語、および当分野における有機化学者により利用される全ての略語は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＰＫＲ野生型および／または変異体活性化剤として有益な特定の活性化剤化合物は、ＦＢＰの存在下で１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９９、または１００％を上回るレベルまで、ＦＢＰの非存在下でＰＫＲ酵素（野生型および／または変異酵素）の特異性および活性化を示す化合物である。
治療方法
一実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（ＩＩ）、または図１の化合物）を含む、化合物、化合物の薬学的に許容される塩、または薬学的組成物を投与することを含む、本明細書に記載される疾患、状態、または障害を治療または防止するための方法（例えば、治療）を提供する。
本明細書に説明される化合物および組成物は、本明細書の以下において説明されるものを含む様々な障害を治療、予防、および／または診断するために、培養物中、例えばインビトロまたはエクスビボでの細胞に投与することができ、または対象に、例えばインビボで投与することができる。
本明細書において使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、障害、障害の１つ以上の症状、または障害への傾向を治療、治癒、軽減、緩和、変更、修復、改善、改良またはそれらに作用することを目的として（例えば、障害の少なくとも１つの症状を予防するため、または障害の少なくとも１つの症状の発症を遅延させるために）、対象、例えば患者への、単独もしくは第２の化合物との組み合わせとしての化合物の適用もしくは投与、または、対象、例えば、障害（例えば、本明細書に説明されるような障害）、障害の症状、もしくは障害への傾向を有する患者から単離された組織もしくは細胞、例えば細胞株への化合物の適用もしくは投与として定義される。
本明細書において使用される場合、障害を治療するのに効果的な化合物の量、または「治療上効果的な量」は、対象への単回または複数回投与後に、細胞の治療において、または、そのような治療なしで予測される状態を超える、障害を有する対象の治療、軽減、緩和もしくは改善において効果的な化合物の量を指す。
本明細書において使用される場合、障害を予防するのに効果的な化合物の量または化合物の「予防上効果的な量」は、対象への単回または複数回投与後に、発症の発生、または障害もしくは障害の症状の再発の予防または遅延に効果的な量を指す。
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよびヒト以外の動物を含むことを意図する。例示的なヒト対象は、障害、例えば本明細書において説明される障害を有するヒト患者、または正常な対象を含む。「ヒト以外の動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば、ニワトリ、両生類、爬虫類）、ならびにヒト以外の霊長類等の哺乳動物、飼い慣らされた、および／または農業上有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等を含む。
組成物および投与経路
本明細書において描写された組成物は、本明細書において説明されるものを含む疾患または疾患の症状の調節を達成するために効果的な量の、本明細書において描写された化合物（例えば、本明細書において説明される化合物）、および、存在する場合は、追加の治療薬剤を含む。
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本明細書に提供される化合物とともに患者に投与されてもよく、また、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与された場合にその薬理活性を破壊せず非毒性である、担体またはアジュバントを指す。
本明細書において提供される薬学的組成物中に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、薬学的剤形において使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。α−、β−、およびγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、またはヒドロキシアルキルシクロデキストリン等の化学修飾誘導体（２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む）、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書において説明される式の化合物の送達を向上させるために有利に使用することができる。
本明細書において提供される薬学的組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸的、経鼻的、頬内、経膣的、または埋め込んだリザーバーから投与することができ、好ましくは経口投与または注射による投与で投与される。本明細書において提供される薬学的組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有してもよい。一部の例において、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を向上させるために、製剤のｐＨが、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤で調節され得る。本明細書において使用される場合、非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内投与または注入技法を含む。
薬学的組成物は、滅菌注射用調製物の形態で、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液としての形態であってもよい。この懸濁液は、当該技術分野で公知の技法により、適切な分散剤または湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０など）及び懸濁剤を使用して調製してもよい。滅菌注射用調合薬は、例えば１，３−ブタンジオール中溶液等の、非毒性の非経口用として許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、従来から滅菌不揮発性油が使用される。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができる。オレイン酸等の脂肪酸およびそのグリセリド誘導体、ならびにオリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化された形態が、注射製剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはエマルジョンおよび／もしくは懸濁液等の薬学的に許容される剤形の製剤化において一般に使用される、カルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に使用される、ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎ等の他の一般に使用される界面活性剤、および／または同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
本明細書において提供される薬学的組成物は、カプセル、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散液および溶液を含むがこれらに限定されない、経口的に許容される任意の剤形で経口投与されてもよい。経口で使用する錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有利な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液および／またはエマルジョンが経口投与される場合、活性成分は、乳化および／または懸濁剤と合わせた油相中に懸濁または溶解されてもよい。所望により、ある特定の甘味料および／または香味料および／または着色剤が添加されてもよい。
本明細書において提供される薬学的組成物はまた、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本明細書において提供される化合物を、室温では固体であるが、直腸内温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料は、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。
本明細書において提供される薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野において公知の技術に従い調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／またはその他の当該技術分野において知られた可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
本明細書において提供される組成物が、本明細書において説明される式の化合物および１つ以上の追加の治療薬剤または予防薬剤の組合せを含む場合、化合物および追加の薬剤の両方が、単剤治療計画において通常投与される用量の約１％から１００％の間、より好ましくは約５％から９５％の間の用量レベルで存在するべきである。追加の薬剤は、複数投薬計画の一部として、本発明の化合物とは別個に投与され得る。代替として、それらの薬剤は、単一組成物として本明細書において提供される化合物とともに混合された、単回投薬形態の一部であってもよい。
本明細書において説明される化合物は、例えば、注射により、静脈内、動脈内、皮内、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下に、または、経口的、頬内、経鼻的、経粘膜的、局所的、眼科用調製物として、もしくは吸入により、約０．５ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の用量で、代替として１ｍｇから１０００ｍｇ／投薬の間の用量で、４時間から１２０時間毎、または特定の薬物の要件に従い、投与され得る。本明細書における方法は、所望の、または示された効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物を投与することを企図する。典型的には、本明細書において提供される薬学的組成物は、１日当り約１回から約６回、代替として持続注入として投与される。そのような投与は、長期治療または救急治療として使用され得る。単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与形態に依存して変動する。典型的な調製物は、約５％から約９５％の活性化合物（重量比）を含有する。代替として、そのような調製物は、約２０％から約８０％の活性化合物を含有する。
上に列挙したものより低い、または高い用量が必要となり得る。いかなる特定の患者に対する具体的用量および治療計画も、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄速度、混合薬、疾患の重症度および経過、状態または症状、患者の疾患、状態もしくは症状に対する性質、ならびに治療を行う医者の判断を含む、様々な因子に依存する。
患者の状態の改善後、本明細書において提供される化合物、組成物または組み合わせの維持用量が、必要に応じて投与されてもよい。その後、用量もしくは投与頻度、またはその両方が、症状の関数として、症状が所望のレベルまで軽減された時に改善された状態が維持されるレベルに低減されてもよい。しかしながら、患者は、疾患症状の再発時には、長期的に断続的治療を必要とし得る。
患者の選択および監視
本明細書において説明される化合物は、変異体ＰＫＲを活性化させることができる。したがって、まず、対象および／または患者を評価して、（例えば本明細書において説明される変異の１つである）ＰＫＲの変異を保持するかを決定し、次いで、もしその対象が、ＰＫＲの変異を保持すると決定され、そのために変異体ＰＫＲの活性の必要がある場合には、本明細書において説明される化合物を任意にこの対象に投与することにより、本明細書において説明される化合物を使用して治療するために患者および／または対象が選択される。従来方法を利用して、対象がＰＫＲの変異を保持するかを評価することが出来ます。
実施例１．ＰＫＲ変異体アッセイ。
手順：
・ＰＫＲまたはＰＫＲ変異体酵素液を、アッセイ緩衝液中に希釈した。
・まず試験化合物２μＬをウェル内に添加し、次いで反応混合物１８０μＬを添加した。・試験化合物を含む反応混合物を、ＡＤＰを除いて組み立て、かつ、プレートを室温で６０分間保管した。
・室温で反応を開始させるために、２０μＬのＡＤＰを添加し、かつ反応の進行を、室温における３４０ｎｍ波長での吸光度の変化として測定した。
試験化合物の調製：
・試験化合物原液を、１００％のＤＭＳＯ（１０ｍＭ）において１００×の濃度で作製した。
・１から３の希釈を、１１ポイント（すなわち、３．３３ｍＭを得るために１００μｌのＤＭＳＯに添加した５０μｌの第１の濃度、１．１１ｍＭを得るために１００μｌのＤＭＳＯに添加した５０μｌの第１の濃度など）で作製した。
・アッセイ内の１から１００の希釈（２００μｌ中２μｌ）は、１１ポイントについて３倍まで減少することで、１００μＭの開始濃度を得た。
アッセイ緩衝液：１００ｍＭ ＫＣｌ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭＤＴＴ，０．０３％ ＢＳＡ
反応混合物：ＰＫＲ変異体酵素：８０から４００ｎｇ／ウェル：ＡＤＰ：０．２２から１．６５ｍＭ；ＰＥＰ：０．１から０．５ｍＭ；ＮＡＤＨ：１８０μＭ；ＬＤＨ：０．５ユニット（Ｓｉｇｍａ♯５９０２３）；ＤＤＴ：１ｍＭ；ＢＳＡ：０．０３％。
本明細書で説明される代表的な化合物は、それぞれの野生型／変異酵素に対して５００ｎＭ未満のＡＣ５０を有する野生型ＰＫＲ、ＰＫＲＲ５３２Ｗ、ＰＫＲＲ４７９Ｈ、およびＰＫＲＧ３３２Ｓの活性化剤となることを試験される。
実施例２．ＰＫＲ ＷＴ単一ポイント パーセント活性化アッセイ
本明細書に説明される化合物をＤＭＳＯで希釈し、１μＭの濃度で試験した。この酵素を、１×緩衝液（１００ｍＭ ＫＣｌ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＤＴＴ，０．０３％ ＢＳＡ）で希釈した。２μＬの化合物溶液をまず、ウェル内に添加し、その後、１８０μＬの酵素液を添加した、アッセイをＡＤＰを除いて組立て、かつプレートを室温で６０分間保管した。２０μＬのＡＤＰを添加してアッセイを開始し、かつＳｐｅｃｔｒａＭａｘで、ＯＤ３４０を使用してアッセイ出力を評価した。このアッセイを室温で行った。
最終濃度：ＰＫＲ ｗｔ（１００ｎｇ／ｗｅｌｌ），Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５（５０ｍＭ），ＫＣｌ（１００ｍＭ），ＭｇＣｌ２（５ｍＭ），ＡＤＰ（０．４８ｍＭ），ＰＥＰ（０．１５ｍＭ），ＮＡＤＨ（１８０μＭ），ＬＤＨ（０．５ユニット，Ｓｉｇｍａ ５９０２３），ＤＴＴ（１ｍＭ）およびＢＳＡ（０．０３％）。
実施例３．ＰＫＲ Ｒ５１０Ｑ単一ポイント パーセント活性化アッセイ
本明細書に説明される化合物をＤＭＳＯで希釈し、１μＭの濃度で試験した。この酵素を１×緩衝液（１００ｍＭ ＫＣｌ，５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０３％ ＢＳＡ）で希釈した。２μＬの化合物溶液を、まずウェル内に添加し、その後、１８０μＬの酵素液を添加した。アッセイを、ＡＤＰを除いて組立て、かつプレートを室温で６０分間保管した。２０μＬのＡＤＰを添加してアッセイを開始し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘで、ＯＤ３４０を使用してアッセイ出力を評価した。このアッセイを室温で行った。
最終濃度：ＰＫＲ Ｒ５１０Ｑ（４０ｎｇ／ｗｅｌｌ），Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５（５０ｍＭ）、ＫＣｌ（１００ｍＭ），ＭｇＣｌ２（５ｍＭ），ＡＤＰ（０．２ｍＭ），ＰＥＰ（０．１１ｍＭ）、ＮＡＤＨ（１８０μＭ），ＬＤＨ（０．５ユニット，Ｓｉｇｍａ ５９０２３）、ＤＴＴ（１ｍＭ）およびＢＳＡ（０．０３％）
実施例４．ＰＫＲ Ｒ５３２Ｗ単一ポイント パーセント活性化アッセイ
本明細書に説明される化合物をＤＭＳＯで希釈し、１μＭの濃度で試験した。この酵素を、１×緩衝液（１００ｍＭ ＫＣｌ、５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０３％ ＢＳＡ）で希釈した。２μＬの化合物溶液を、まずウェル内に添加し、その後、１８０μＬの酵素液を添加した。アッセイを、ＡＤＰを除いて組立て、かつプレートを室温で６０分間保管した。２０μＬのＡＤＰを添加してアッセイを開始し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘで、ＯＤ３４０を使用してアッセイ出力を評価した。このアッセイを室温で行った。
最終濃度：ＰＫＲ Ｒ５３２Ｗ（１００ｎｇ／ｗｅｌｌ），Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５（５０ｍＭ）、ＫＣｌ（１００ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＡＤＰ（０．３６ｍＭ）、ＰＥＰ（０．１ｍＭ），ＮＡＤＨ（１８０μＭ），ＬＤＨ（０．５ユニット，Ｓｉｇｍａ
５９０２３）、ＤＴＴ（１ｍＭ）およびＢＳＡ（０．０３％）
実施例５．ＰＫＲ Ｔ３８４Ｗ単一ポイント パーセント活性化アッセイ
本明細書に説明される化合物を、ＤＭＳＯで希釈し、１μＭの濃度で試験した。この酵素を１×緩衝液（１００ｍＭ ＫＣｌ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０３％ ＢＳＡ）で希釈した。２μＬの化合物溶液を、まずウェル内に添加し、その後、１８０μＬの酵素液を添加した。アッセイをＡＤＰを除いて組立て、かつプレートを室温で６０分間保存した。２０μｌのＡＤＰを添加してアッセイを開始し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘで、ＯＤ３４０を使用してアッセイ出力を評価した。このアッセイを室温で行った。
最終濃度：ＫＲ Ｔ３８４Ｗ ｓｏｌｕｂｌｅ（３００ｎｇ／ｗｅｌｌ），Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５（５０ｍＭ），ＫＣｌ（１００ｍＭ），ＭｇＣｌ２（５ｍＭ），ＡＤＰ（０．０８ｍＭ），ＰＥＰ（０．２３ｍＭ），ＮＡＤＨ（１８０μＭ），ＬＤＨ（０．５ユニット，Ｓｉｇｍａ ５９０２３），ＤＴＴ（１ ｍＭ）およびＢＳＡ（０．０３％）。
いくつかの実施形態のいくつかの態様をこのように説明してきたが、種々の変更、修正、および改善が、当業者には容易に思いつくであろうことが理解されるものとする。そのような変更、修正、および改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。したがって、前述の説明および図面は、例示のみを目的とする。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
（１）式（Ｉ）

の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、
（２）式Ｉの化合物もしくはその塩および担体を含む組成物、または
（３）式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容されるな担体を含む薬学的に許容される組成物
の有効量を血液と接触させることを含み、その必要のある赤血球細胞（ＲＢＣ）の寿命を延長する方法。
（式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
ＤおよびＤ １ は、独立して、結合、またはＮＲ ｂ から選択され、
Ａは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ ｃ Ｒ ｃ ） ｍ −、−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲ ｃ Ｒ ｃ ） ｍ −ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲ ｃ Ｒ ｃ ） ｍ −Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ｂ Ｃ（Ｓ）−、または−ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）−であり（Ｒ １ への結合点は、左側にある）、
Ｒ １ は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、それらのそれぞれは、０〜５のＲ ｄ の発生で置換され、
各Ｒ ３ は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、および−ＯＲ ａ から選択されるか、または２つの隣接するＲ ３ が、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、各Ｒ ａ は、独立して、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキルから選択され、
各Ｒ ｂ は、独立して、水素およびアルキルから選択され、
各Ｒ ｃ は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択されるか、または２つのＲ ｃ が、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒ ｄ は、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、−ＳＲ ａ 、−ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、および−ＯＲ ａ から選択されるか、または２つのＲ ｄ が、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｈは、０、１、２であり、
ｇは、０、１、または２である）。
（項目２）
前記化合物が、全血または体外でパックした細胞に直接添加される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記薬学的組成物が、その必要のある対象に投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
（１）式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、（２）式Ｉの化合物もしくはその塩、および担体を含む組成物、または（３）式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物の有効量を血液と接触させることを含む、その必要のある血液中の、２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを調節するための方法であって、式Ｉが項目１に記載されたものである、方法。
（項目５）
（１）式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または（２）式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容可能な組成物の有効量の治療上有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、遺伝性非球形溶血性貧血を治療する方法であって、式ＩＩが項目１に記載されたものである、方法。
（項目６）
（１）式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または（２）式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物の有効量の治療上有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、鎌状赤血球貧血を治療する方法であって、式Ｉが項目１に記載されたものである、方法。
（項目７）
前記化合物が、
式（Ｉ）

により表され、
式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
ＤおよびＤ １ は、独立して、結合またはＮＲ ｂ から選択され、
Ａは、任意に置換された二環式ヘテロアリールであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ ｃ Ｒ ｃ ） ｍ −、−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲ ｃ Ｒ ｃ ） ｍ −ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲ ｃ Ｒ ｃ ） ｍ −Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ｂ Ｃ（Ｓ）−、または−ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ １ は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、それらのそれぞれは、０〜５のＲ ｄ の発生で置換され、
各Ｒ ３ は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、および−ＯＲ ａ から選択されるか、または２つの隣接するＲ ３ が、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたシクリル（ｃｙｃｌｙｌ）を形成し、
各Ｒ ａ は、独立して、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキルから選択され、
各Ｒ ｂ は、独立して、水素およびアルキルから選択され、
各Ｒ ｃ は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択されるか、または２つのＲ ｃ が、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒ ｄ は、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、−ＳＲ ａ 、−ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、および−ＯＲ ａ から選択されるか、または２つのＲ ｄ が、それらが結合する炭素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｈは、０、１、２であり、
ｇは、０、１、または２である、
項目１から６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
ｈが、１であり、ｇが１である、項目７に記載の方法。
（項目９）
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺが、ＣＨである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
ＤがＮＲ ｂ であり、Ｄ １ が結合である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
Ｒ ｂ が、Ｈ、メチル、またはエチルである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
Ｌが結合、−（ＣＲ ｃ Ｒ ｃ ） ｍ −、−ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ ｃ Ｒ ｃ ） ｍ −Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ（ＣＯ）−である、項目７〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
Ｌが結合である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
Ｒ １ が、０〜５のＲ ｄ の発生で置換されるアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
Ｌが、−（ＣＲ ｃ Ｒ ｃ ） ｍ −である、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
Ｒ １ が、０〜５のＲ ｄ の発生で置換される、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
Ｌが、−ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ ｂ が、水素である、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
Ｒ １ が、０〜５のＲ ｄ の発生で置換されるアリールである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
Ｌが、−（ＣＲ ｃ Ｒ ｃ ） ｍ −Ｃ（Ｏ）−である、項目１２に記載の方法。
（項目２０）
Ｒ １ が、０〜５のＲ ｄ の発生で置換される、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
Ｌが、−Ｃ（Ｏ）−である、項目１２に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ １ が、０〜５のＲ ｄ の発生で置換される、アリール、アルキル、またはヘテロアリールである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
Ｌが、−ＯＣ（Ｏ）−である、項目１２に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ １ が、０〜５のＲ ｄ の発生で置換される、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
Ｌが、−（ＣＲ ｃ Ｒ ｃ ） ｍ −ＯＣ（Ｏ）−である、項目１２に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ １ が、０〜５のＲ ｄ の発生で置換される、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
ｎが０である、項目１２〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
ｎが１であり、Ｒ ３ が、ＣＨ ３ 、ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、ＯＣＨ ３ 、ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ 、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ ３ である、項目１２〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記化合物が、式（Ｉｄ）


により表される、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記化合物が、図１から選択される、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。

Claims (1)

  1. 本願明細書に記載の発明。
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