RS65215B1 - Aktivatori piruvat kinaze za upotrebu u terapiji - Google Patents

Aktivatori piruvat kinaze za upotrebu u terapiji

Info

Publication number
RS65215B1
RS65215B1 RS20240204A RSP20240204A RS65215B1 RS 65215 B1 RS65215 B1 RS 65215B1 RS 20240204 A RS20240204 A RS 20240204A RS P20240204 A RSP20240204 A RS P20240204A RS 65215 B1 RS65215 B1 RS 65215B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
alkyl
pharmaceutically acceptable
group
aspects
Prior art date
Application number
RS20240204A
Other languages
English (en)
Inventor
Shin-San Michael Su
Lenny Dang
Original Assignee
Agios Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agios Pharmaceuticals Inc filed Critical Agios Pharmaceuticals Inc
Publication of RS65215B1 publication Critical patent/RS65215B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/04—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Dicing (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava ima prioritet od U.S.S.N.61/482,171, podnete 3.5. 2011.
[0002] Deficijencija piruvat kinaze (PKD) je jedan od najčešćih enzimskih defekata u eritrocitima kod ljudi kao posledica autozomalnih recesivnih mutacija PKLR gena (Zanella, A., et al., Br J Haematol 2005, 130 (1), 11-25). To je takođe najčešća enzimska mutacija u centralnom glikolitičkom putu i samo sekundarna deficijenciji glukoza-6 fosfat dehidrogenaze (G6PD) (Kedar, P., et al., Clin Genet 2009, 75 (2), 157-62) šanta heksoza monofosfata.
[0003] Humani eritrociti su jedinstveni u tome što oni gube jedro kada su zreli. Nezreli erotrociti imaju jedra, ali u toku rane eritropoeze pre postajanja cirkulišućih retikulocita oni istiskuju jedra kao i druge organele kao što su mitohondrije, endoplazmatični retikulum i Goldžijev aparat, u cilju pravljenja mesta za hemoglobin koji nosi kiseonik. Kao rezultat nedostatka mitohondrija, zrele crvene krvne ćelije ne koriste ništa od kiseonika koji transportuju da bi ekonomično sintetisali adenozin trifosfat (ATP) kao što to čine druge normalne diferencirane ćelije. Umesto toga, crvene krvne ćelije u potpunosti zavise od anaerobne glikolize do cikličnog nikotinamid adenin dinukleotida (NAD<+>) i za pripremu ATP-a, esencijalnog izvora energije velikim delom korišćenog za pokretanje K<+>/Na<+>i Ca<2+>pumpi zavisnih od ATPaze, u cilju održavanja celovitosti i savitljivosti ćelijske membrane kako oni prolaze kroz krvne sudove. Kod PKD poremećaja, dva glavna posebna metabolička abnormaliteta su trošenje ATP-a i istovremeno povećanje 2,3-difosfoglicerata u skladu sa akumulacijom gornjih glikolitičkih intermedijera. Pored toga, jedna od posledica smanjenog nivoa ATP-a i piruvata je sniženi nivo laktata koji dovodi do nesposobnosti za regeneraciju NAD<+>preko laktat dehidrogenaze za dalju upotrebu u glikolizi. Nedostatak ATP-a remeti gradijent katjona kroz membranu crvene krvne ćelije, izazivajući gubitak kalijuma i vode, koji izaziva dehidrataciju, kontrakciju i menjanje oblika ćelije u reckav, i dovodi do prevremenog uništenja i smanjenog životnog veka crvenih krvnih ćelija (RBC). Takve defektne RBC ćelije se uništavaju u slezini, i prekomerna stopa hemolize u slezini dovodi do manifestacije hemolitičke anemije. Tačan mehanizam pomoću koga PKD izoluje novosazrele RBC ćelije u slezini da bi se efikasno skratili ukupni polu-životi cirkulišućih RBC ćelija još uvek nije jasan, ali novije studije sugerišu da metabolička disregulacija utiče ne samo na ćelijsko preživljavanje, već takođe proces sazrevanja koji rezultuje u neefikasnoj eritropoezi (Aizawa, S. et al., Exp Hematol 2005, 33 (11), 1292-8).
[0004] Piruvat kinaza katalizuje prenos fosforil grupe od fosfoenolpiruvata (PEP) do ADP-a, proizvodćei jedan molekul piruvata i jedan molekul ATP-a. Enzim ima apsolutnu potrebu za katjonima Mg<2+>i K<+>da bi vodio katalizu. PK funkcioniše kao poslednji kritični korak u glikolizi zbog toga što je to esencijalno ireverzibilna reakcija pod fiziološkim uslovima. Pored njegove uloge sintetisanja jednog od dva molekula ATP-a iz metabolizma glukoze do piruvata, piruvat kinaza je takođe značajan regulator ćelijskog metabolizma. Ona kontroliše fluks ugljenika u donjem delu lanca reakcije glikolize da bi se obezbedili ključni intermedijeri metabolita za napajanje biosintetičkih procesa, kao što je pored ostalih put pentoza-fosfata, u održavanju zdravog ćelijskog metabolizma. Zbog ovih kritičnih funkcija, piruvat kinaza je strogo kontrolisana na oba, na nivou genske ekspresije i enzimatskom alosteričnom nivou. Kod sisara, poptuno aktivirana piruvat kinaza postoji kao tetramerni enzim. Četiri različita izozima (M1, M2, L i R) su eksprimirana iz dva posebna gena. Izozim specifičan za eritrocite, PKR je eksprimiran iz PKLR gena („L gen“) lociranog na hromozomu 1q21. Ovaj isti gen takođe kodira PKL izozim, koji je pretežno eksprimiran u jetri. PKLR se sastoji od 12 egzona, pri čemu, egzon 1 je eritroidspecifičan, dok je egzon 2 specifičan za jetru. Dva druga sisarska izozima PKM1 i PKM2 su proizvedena od PKM gena („M gen“) alternativnim splajsing događajima kontrolisanim hnRNP proteinima. PKM2 izozim je eksprimiran u fetusnim tkivima i u adultnim proliferišućim ćelijama kao što su ćelije kancera. Oba, PKR i PKM2 su ustvari eksprimirani u proeritroblastima. Međutim, posle eritroidne diferencijacije i sazrevanja, PKM2 je postepeno smanjen u ekspresiji i progresivno zamenjen sa PKR u zrelim eritrocitima.
[0005] Klinički, nasledni poremećaj deficijencije PKR se manifestuje kao ne-sferocitna hemolitička anemija. Klinička težina ovog poremećaja je u opsegu od bez primetnih simptoma kod potpuno kompenzovane hemolize do potencijalno fatalne teške anemije koja zahteva hronične transfuzije i/ili spelnektomiju u ranom razvoju ili u toku fiziološkog stresa ili ozbiljnih infekcija. Individue koje su najviše pogođene koje su asimptomatske, paradoksalno zbog pojačanog kapaciteta prenosa kiseonika, ne zahtevaju nikakav tretman. Međutim, za neke od najtežih slučajeva, iako su ekstremno retki u populaciji, sa procenjenom prevalencom od 51 na milion (Beutler, E. Blood 2000, 95 (11), 3585-8), nema dostupnog tretmana za modifikaciju bolesti za ove pacijente osim palijativne nege (Tavazzi, D. et al., Pediatr Ann 2008, 37 (5), 303-10). Ovi pacijenti sa naslednom ne-sferocitnom hemolitičkom anemijom (HNSHA) predstavljaju jasnu neispunjenu medicinsku potrebu.
[0006] Heterogene genetičke mutacije u PKR dovode do disregulacije njegove katalitičke aktivnosti. Od početnog kloniranja PKR i objavljivanja jedne tačkaste mutacije Thr<384>>Met povezane sa HNSHA pacijentom (Kanno, H. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 1991, 88 (18), 8218-21), sada ima skoro 200 različitih objavljenih mutacija povezanih sa ovom bolešću objavljenih širom sveta (Zanella, A. et al., Br J Haematol 2005, 130 (1), 11-25; Kedar, P., et al., Clin Genet 2009, 75 (2), 157-62; Fermo, E. et al., Br J Haematol 2005, 129 (6), 839-46; Pissard, S. et al., Br J Haematol 2006, 133 (6), 683-9). Iako ove mutacije predstavljaju genetičke lezije širokog niza koje obuhvataju delecione i transkripcione ili translacione abnormalitete, daleko najčešći tip je misens mutacija u kodirajućem regionu koja na jedan ili drugi način deluje na konzervativne ostatke unutar domena koji su strukturno važni za optimalnu katalitičku funkciju PKR. Obrazac prevalence mutacije izgleda da je neravnomerno raspoređen ka specifičnom etničkom poreklu. Na primer, najčešće supstitucije kodona objavljene za severno američke i evropske pacijente izgleda da su Arg<486>>Trp i Arg<510>>(Gln, dok su mutacije Arg<479>>His, Arg<490>>Trp i Asp<331>>Gly najčešće nalažene kod azijskih pacijenata (Kedar, P., et al., Clin Genet 2009, 75 (2), 157-62).
[0007] Povišena aktivnost piruvat kinaze kod pacijenata sa hemolitičkom anemijom usled deficijencije piruvat kinaze crvenih krvnih ćelija opisana je kod Beutler E. Am. J. Med.1987, 83, 899-904.
[0008] Predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje za upotrebu u postupku za stabilizaciju oksi-hemoglobina u krvi subjekta sa anemijom srpastih ćelija koji sadrži dovođenje u kontakt krvi sa terapijski efikasnom količinom (1) jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili (2) farmaceutski prihvatljive kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu:
W, X, Y i Z su svaki nezavisno CH ili N;
D i D<1>su nezavisno veza ili NR<b>;
A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
L je veza, -C(O)-, -(CR<c>R<c>)m-, -OC(O)-, -(CR<c>R<c>)m-OC(O)-, -(CR<c>R<c>)m-C(O)-, -NR<b>C(S)-ili -NR<b>C(O)- (gde je tačka vezivanja za R<1>na levoj strani);
R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila i heterociklila; od kojih je svaki supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>;
svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, haloalkila, alkila, hidroksila i -OR<a>, ili dva susedna R<3>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani ciklil;
svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od alkila, acila, hidroksialkila i haloalkila;
svaki R<b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i alkila;
svaki R<c>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, alkila, alkoksi i halo alkoksi ili dva R<c>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani cikloalkil;
svaki R<d>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, haloalkila, haloalkoksi, alkila, alkinila, nitro, cijano, hidroksila, -C(O)R<a>, -OC(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -SR<a>, -NR<a>R<b>i -OR<a>, ili dva R<d>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani heterociklil;
n je 0, 1 ili 2;
m je 1, 2 ili 3;
h je 0, 1 ili 2;
g je 0, 1 ili 2.
[0009] Pored toga, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje za upotrebu u postupku za aktivaciju piruvat kinaze R (PKR) u crvenim krvnim ćelijama subjekta sa deficijencijom piruvat kinaze (PKD) kod koji sadrži dovođenje u kontakt krvi sa terapijski efikasnom količinom (1) jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili (2) farmaceutski prihvatljive kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu:
W, X, Y i Z su svaki nezavisno CH ili N;
D i D<1>su nezavisno veza ili NR<b>;
A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
L je veza, -C(O)-, -(CR<c>R<c>)m-, -OC(O)-, -(CR<c>R<c>)m-OC(O)-, -(CR<c>R<c>)m-C(O)-, -NR<b>C(S)-ili -NR<b>C(O)- (gde je tačka vezivanja za R<1>na levoj strani);
R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila i heterociklila; od kojih je svaki supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>;
svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, haloalkila, alkila, hidroksila i -OR<a>, ili dva susedna R<3>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani ciklil;
svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od alkila, acila, hidroksialkila i haloalkila;
svaki R<b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i alkila;
svaki R<c>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, alkila, alkoksi i halo alkoksi ili dva R<c>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani cikloalkil;
svaki R<d>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, haloalkila, haloalkoksi, alkila, alkinila, nitro, cijano, hidroksila, -C(O)R<a>, -OC(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -SR<a>, -NR<a>R<b>i -OR<a>, ili dva R<d>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani heterociklil;
n je 0, 1 ili 2;
m je 1, 2 ili 3;
h je 0, 1 ili 2;
g je 0, 1 ili 2.
[0010] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Svaki predmet koji ne spada u obim patentnih zahteva i koji je predstavljen kao „otkriven“ u sledećim pasusima, dat je samo u informativne svrhe.
[0011] Pozivanje na postupke za lečenje u ovom opisu treba da se tumači kao pozivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
[0012] Otkriven je postupak za povećanje životnog veka crvenih krvnih ćelija (RBC) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrži dovođenje u kontakt krvi sa efikasnom količinom (1) jedinjenja koje je ovde otkriveno ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2) kompozicije koja sadrži jedinjenje otkriveno ovde ili njegovu so i nosač; ili (3) farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje koje je ovde otkriveno ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0013] Dalje je otkriven postupak za regulaciju nivoa 2,3-difosfoglicerata u krvi kod subjekta kome je to potrebno koji sadrži dovođenje u kontakt krvi sa efikasnom količinom (1) jedinjenja koje je ovde otkriveno ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2) kompozicije koja sadrži jedinjenje koje je ovde otkriveno ili njegovu so i nosač; ili (3) farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje otkriveno ovde ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0014] Dalje je otkriveno (1) jedinjenje koje je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (2) farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje otkriveno ovde ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač za upotrebu u postupku za lečenje nasledne ne-sferocitne hemolitičke anemije koji sadrži primenu kod subjekta kod koga postoji potreba za tim terapijski efikasne količine (1) jedinjenja koje je ovde otkriveno ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2) farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje koje je ovde otkriveno ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0015] Dalje je otkriveno (1) jedinjenje koje je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (2) farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje otkriveno ovde ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač za upotrebu u postupku za lečenje anemije srpastih ćelija koji sadrži primenu kod subjekta kod koga postoji potreba za tim terapijski efikasne količine (1) jedinjenja koje je ovde otkriveno ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2) farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje koje je ovde otkriveno ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0016] Dalje je otkriveno (1) jedinjenje koje je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (2) farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje otkriveno ovde ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač za upotrebu u postupku za lečenje hemolitičke anemije (npr., hronične hemolitičke anemije uzrokovane deficijencijom fosfoglicerat kinaze, Blood Cells Mol Dis, 2011; 46(3):206) koji sadrži primenu kod subjekta kod koga postoji potreba za tim terapijski efikasne količine (1) jedinjenja koje je ovde otkriveno ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2) farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje koje je ovde otkriveno ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Dalje je otkriveno (1) jedinjenje koje je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (2) farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje otkriveno ovde ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač za upotrebu u postupku za lečenje talasemije (npr., beta-talasemije), nasledne sferocitoze, nasledne eliptocitoze, abetalipoproteinemije (ili Bassen-Kornzweig-ovog sindroma), paroksizmalne noćne hemoglobinurije, stečene hemolitičke anemije (npr., kongenitalnih anemija (npr., enzimopatija)), ili anemije hroničnih bolesti, koji sadrži primenu kod subjekta kod koga postoji potreba za tim terapijski efikasne količine (1) jedinjenja koje je ovde otkriveno ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2) farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje koje je ovde otkriveno ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0017] Dalje je otkriveno (1) jedinjenje koje je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (2) farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje otkriveno ovde ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja koji su povezani sa povećanim nivoima 2,3-difosfoglicerata (npr., bolesti jetre (Am J Gastroenterol, 1987;82(12):1283) i Parkinsonove bolesti (J. Neurol, Neurosurg, and Psychiatry 1976,39:952) koji sadrži primenu kod subjekta kod koga postoji potreba za tim terapijski efikasne količine (1) jedinjenja koje je ovde otkriveno ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2) farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje koje je ovde otkriveno ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0018] Jedinjenja i kompozicije koji su ovde opisani su aktivatori PKR mutanata koji imaju niže aktivnosti u poređenju sa divljim tipom, na taj način su korisni za postupke prema predmetnom pronalasku. Takve mutacije u PKR mogu da utiču na enzimsku aktivnost (katalitičku efikasnost), regulatorne osobine (modulacija pomoću fruktoza bisfosfata (FBP)/ATP), i/ili termostabilnost enzima. Primeri takvih mutacija su opisani u Valentini et al, JBC 2002. Neki primeri mutanata koji su aktivirani jedinjenjima koja su ovde opisana obuhvataju G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q i R490W. Bez vezivanja za bilo koju teoriju, jedinjenja koja su ovde opisana utiču na aktivnosti PKR mutanata putem aktivacije FBP neresponsivnih PKR mutanata, obnavljanjem termostabilnosti mutanata sa smanjenom stabilnošću, ili obnavljanjem katalitičke efikasnosti kod oštećenih mutanata. Aktivaciona aktivnost predmetnih jedinjenja protiv PKR mutanata može biti testirana praćenjem postupka opisanog u primeru 1. Jedinjenja koja su ovde opisana su takođe aktivatori divljeg tipa PKR.
[0019] U primeru izvođenja, da bi se povećao životni vek crvenih krvnih ćelija, jedinjenje, kompozicija ili farmaceutska kompozicija koji su ovde opisani dodaju se direktno u celu krv ili pakovane ćelije ekstrakorporealno ili za obezbeđivanje subjektu (npr., pacijentu) direktno (npr., putem i.p., i.v., i.m., oralnih, inhalacionih (aerosolizovana isporuka), transdermalnih, sublingvalnih i drugih puteva isporuke). Bez vezivanja za teoriju, jedinjenja koja su ovde opisana povećavaju životni vek RBC ćelija, na taj način odupirući se starenju uskladištene krvi, uticanjem na stopu oslobađanja 2,3-DPG iz krvi. Smanjenje u nivou koncentracije 2, 3-DPG indukuje pomeranje na levo krive disocijacije kiseonika-hemoglobina i pomera alosternu ravnotežu ka R, ili oksigenovanom stanju, na taj način proizvodeći terapijsku inhibiciju intracelularne polimerizacije koja je u osnovi formiranja srpastih crvenih krvnih ćelija povećanjem afiniteta za kiseonik zbog deplecije 2,3-DPG, na taj način stabilizujući rastvorljiviji oksi-hemoglobin. Prema tome, u jednom primeru izvođenja, jedinjenja i farmaceutske kompozicije koji su ovde opisani su korisni kao sredstva protiv formiranja srpastih crvenih krvnih ćelija. U drugim primerima izvođenja, da bi se regulisao 2,3-difosfoglicerat, jedinjenje, kompozicija ili farmaceutska kompozicija koji su ovde opisani dodaje se direktno u celu krv ili pakovane ćelije ekstrakorporealno ili se obezbeđuje subjektu (npr., pacijentu) direktno (npr., putem i.p., i.v., i.m., oralnih, inhalacionih (aerosolizovana isporuka), transdermalnih, sublingvalnih i drugih puteva isporuke).
[0020] Otkrivena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so formule (I):
gde:
W, X, Y i Z su svaki nezavisno izabrani od CH ili N;
D i D<1>su nezavisno izabrani od veze ili NR<b>;
A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
L je veza, -C(O)-, -(CR<c>R<c>)m-, -OC(O)-, -(CR<c>R<c>)m-OC(O)-, -(CR<c>R<c>)m-C(O)-, -NR<b>C(S)-ili -NR<b>C(O)- (gde je tačka vezivanja za R<1>na levoj strani);
R<1>je izabran od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila i heterociklila; od kojih je svaki supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>;
svaki R<3>je nezavisno izabran od halo, haloalkila, alkila, hidroksila i -OR<a>, ili dva susedna R<3>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani heterociklil;
svaki R<a>je nezavisno izabran od alkila, acila, hidroksialkila i haloalkila;
svaki R<b>je nezavisno izabran od vodonika i alkila;
svaki R<c>je nezavisno izabran od vodonika, halo, alkila, alkoksi i halo alkoksi ili dva R<c>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani cikloalkil;
svaki R<d>je nezavisno izabran od halo, haloalkila, haloalkoksi, alkila, alkinila, nitro, cijano, hidroksila, -C(O)R<a>, -OC(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -SR<a>, -NR<a>R<b>i -OR<a>, ili dva R<d>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani heterociklil;
n je 0, 1 ili 2;
m je 1, 2 ili 3;
h je 0, 1, 2; i
g je 0, 1 ili 2.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0021] Slika 1 predstavlja tabelu ilustrativnih jedinjenja.
[0022] Primeri izvođenja mogu biti praktikovani ili izvedeni na različite načine. Predviđeno je da upotreba „koji obuhvata“, „koji sadrži“, ili „koji ima“, „obuhvatajući“, „uključujući“, i njihove ovde date varijacije obuhvata stavke navedene u daljem tekstu i njihove ekvivalente, kao i dodatne stavke.
Jedinjenja
[0023] Ovde su opisana jedinjenja i kompozicije koji aktiviraju divlji tip PKR i/ili različite mutantne PKR kao što su oni opisani ovde.
[0024] Opisano je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
gde:
W, X, Y i Z su svaki nezavisno izabrani od CH ili N;
D i D<1>su nezavisno izabrani od veze ili NR<b>;
A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
L je veza, -C(O)-, -(CR<c>R<c>)m-, -OC(O)-, -(CR<c>R<c>)m-OC(O)-, -(CR<c>R<c>)m-C(O)-, -NR<b>C(S)-ili -NR<b>C(O)- (gde je tačka vezivanja za R<1>na levoj strani);
R<1>je izabran od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila i heterociklila; od kojih je svaki supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>;
svaki R<3>je nezavisno izabran od halo, haloalkila, alkila, hidroksila i -OR<a>, ili dva susedna R<3>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani heterociklil;
svaki R<a>je nezavisno izabran od alkila, acila, hidroksialkila i haloalkila;
svaki R<b>je nezavisno izabran od vodonika i alkila;
svaki R<c>je nezavisno izabran od vodonika, halo, alkila, alkoksi i halo alkoksi ili dva R<c>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani cikloalkil;
svaki R<d>je nezavisno izabran od halo, haloalkila, haloalkoksi, alkila, alkinila, nitro, cijano, hidroksila, -C(O)R<a>, -OC(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -SR<a>, -NR<a>R<b>i -OR<a>, ili dva R<d>uzeta
1
zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani heterociklil;
n je 0, 1 ili 2;
m je 1, 2 ili 3;
h je 0, 1, 2; i
g je 0, 1 ili 2.
[0025] U određenim primerima izvođenja obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde:
W, X, Y i Z su svaki nezavisno izabrani od CH ili N;
D i D<1>su nezavisno izabrani od veze ili NR<b>;
A je izborno supstituisani biciklični heteroaril;
L je veza, -C(O)-, -(CR<c>R<c>)m-, -OC(O)-, -(CR<c>R<c>)m-OC(O)-, -(CR<c>R<c>)m-C(O)-, -NR<b>C(S)-ili -NR<b>C(O)-;
R<1>je izabran od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila i heterociklila; od kojih je svaki supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>;
svaki R<3>je nezavisno izabran od halo, haloalkila, alkila, hidroksila i -OR<a>, ili dva susedna R<3>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani ciklil;
svaki R<a>je nezavisno izabran od alkila, acila, hidroksialkila i haloalkila;
svaki R<b>je nezavisno izabran od vodonika i alkila;
svaki R<c>je nezavisno izabran od vodonika, halo, alkila, alkoksi i halo alkoksi ili dva R<c>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani cikloalkil;
svaki R<d>je nezavisno izabran od halo, haloalkila, haloalkoksi, alkila, alkinila, nitro, cijano, hidroksila, -C(O)R<a>, -OC(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -SR<a>, -NR<a>R<b>i -OR<a>, ili dva R<d>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani heterociklil;
n je 0, 1 ili 2;
m je 1, 2 ili 3;
h je 0, 1, 2; i
g je 0, 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, h je 1. U nekim primerima izvođenja, h je 2.
[0026] U nekim primerima izvođenja, g je 1. U nekim primerima izvođenja, g je 2.
[0027] U nekim primerima izvođenja, oba, h i g su 1. U nekim primerima izvođenja, h je 1 i g je 2. U nekim primerima izvođenja, g je 1 i h je 2.
[0028] U nekim primerima izvođenja, W, X, Y i Z su CH. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedan od W, X, Y i Z je N. U nekim primerima izvođenja, najmanje dva od W, X, Y i Z su N. U nekim primerima izvođenja, najmanje tri od W, X, Y i Z su N.
[0029] U nekim primerima izvođenja, W, X, Y, Z i ugljenici za koje su vezani formiraju piridil prsten. U nekim primerima izvođenja, W, X, Y, Z i atomi ugljenika za koje su vezani formiraju pirimidil prsten. U nekim primerima izvođenja, W, X, Y, Z i atomi ugljenika za koje su vezani formiraju piridazinil prsten.
[0030] U nekim primerima izvođenja, W, X i Y su CH i Z je N.
[0031] U nekim primerima izvođenja, X, Y i Z su CH i W je N.
[0032] U nekim primerima izvođenja, D je NR<b>i D<1>je veza. U nekim primerima izvođenja, D je veza i D<1>je NR<b>. U nekim primerima izvođenja, oba, D i D<1>su NR<b>. U nekim primerima izvođenja, R<b>je alkil (npr., metil ili etil). U nekim primerima izvođenja, R<b>je vodonik (H).
[0033] U nekim primerima izvođenja, A je 9-10 –člani biciklični heteroaril (npr., hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, izohinolil, indolil, benzoksazolil, pirolopiridil, pirolopirimidil, benzimidazolil, benztiazolil ili benzoksazolil). U nekim primerima izvođenja, A je 9-10 –člani biciklični heteroaril koji sadrži N. U nekim primerima izvođenja, A je izborno supstituisani hinazolinil (npr., 8-hinazolinil ili 4-hinazolinil), izborno supstituisani hinoksalinil (npr., 5-hinoksalinil), izborno supstituisani hinolinil (npr., 4-hinolinil ili 8-hinolinil), izborno supstituisani cinolinil (npr., 8-cinolinil), izborno supstituisani izohinolinil, izborno supstituisani indolil (7-indolil), izborno supstituisani benzoksazolil (npr., 7-benzoksazolil), izborno supstituisani pirolopiridil (npr., 4-pirolopiridil), izborno supstituisani pirolopirimidil (npr., 4-pirolopirimidil), izborno supstituisani benzimidazolil (npr., 7-benzimidazolil), izborno supstituisani benztiazolil (npr., 4-benztiazolil, 2-metil-4-benztiazolil ili 7-benztiazolil), ili izborno supstituisani benzoksazolil (npr., 4-benzoksazolil). U nekim primerima izvođenja, A je izborno supstituisan sa halo. U nekim primerima izvođenja, A je
U nekim primerima izvođenja, A je
U nekim primerima izvođenja, A je izborno supstituisani
[0034] U nekim primerima izvođenja, A je
[0035] U nekim primerima izvođenja, L je veza.
[0036] U nekim primerima izvođenja, L je -(CR<c>R<c>)m- i m je 1. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, svaki R<c>je vodonik. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, jedan R<c>je alkil (npr., metil ili etil) i drugi R<c>je vodonik. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, jedan R<c>je halo (npr., fluoro) i jedan R<c>je vodonik. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, oba R<c>su halo (npr., fluoro). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, jedan R<c>je alkoksi (npr., metoksi ili etoksi) i jedan R<c>je vodonik. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, oba R<c>su alkoksi (npr., metoksi ili etoksi). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, dva R<c>uzeta zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju cikloalkil (npr., ciklopropil).
[0037] U nekim primerima izvođenja, L je -(CR<c>R<c>)m- i m je 2. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, svaki R<c>je vodonik. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 1 R<c>je alkil (npr., metil ili etil) i svaki od drugog R<c>su vodonik. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, dva R<c>uzeta zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju cikloalkil (npr., ciklopropil) i svaki od druga dva R<c>su vodonik.
[0038] U nekim primerima izvođenja, L je -(CR<c>R<c>)m- i m je 3. U nekim aspektima ovih primera izvođenja svaki R<c>je vodonik.
[0039] U nekim primerima izvođenja, L je -C(O)-.
[0040] U nekim primerima izvođenja, L je -O-C(O)-.
[0041] U nekim primerima izvođenja, L je NR<b>C(O)- i R<b>je H. U nekim primerima izvođenja, L je NR<b>C(S)- i R<b>je H.
1
[0042] U nekim primerima izvođenja, L je -(CR<c>R<c>)m-C(O)- i m je 1. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, svaki R<c>je vodonik. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, jedan R<c>je alkil (npr., metil ili etil) i jedan R<c>je vodonik. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, oba R<c>su alkil (npr., metil ili etil).
[0043] U nekim primerima izvođenja, L je -(CR<c>R<c>)m-C(O)- i m je 2. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, svaki R<c>je vodonik.
[0044] U nekim primerima izvođenja, L je -(CR<c>R<c>)m-C(O)- i m je 3. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, svaki R<c>je vodonik.
[0045] U nekim primerima izvođenja, R<1>je alkil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>(npr., metil, etil, n-propil, i-propil ili n-butil). U nekim primerima izvođenja, R<1>je metil, etil, n-propil, ipropil, ili n-butil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je etil ili propil (n-propil ili i-propil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je veza, -CH2-, - C(O)- ili -O(CO)-. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je -O(CO)-.
[0046] U nekim primerima izvođenja, R<1>je alkil supstituisan sa 1 slučajem R<d>(npr., metil, etil, n-propil, i-propil ili n-butil). U nekim primerima izvođenja, R<1>je metil, etil ili n-propil supstituisan sa 1 slučajem R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je halo (npr., fluor ili hlor). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je -C(O)OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je alkil (npr., metil ili etil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je -NHC(O)-.
[0047] U nekim primerima izvođenja, R<1>je alkil supstituisan sa 2 slučaja R<d>(npr., metil, etil, npropil, i-propil, ili n-butil). U nekim primerima izvođenja, R<1>je metil, etil ili n-propil supstituisan sa 2 slučaja R<d>. U nekim primerima izvođenja, R<1>je n-propil supstituisan sa 2 slučaja R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 1 R<d>je cijano i drugi R<d>je -NR<a>R<b>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>i R<b>su vodonik. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je -CH2-.
[0048] U nekim primerima izvođenja, R<1>je heteroaril supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>(npr., monocikličan heteroaril koji sadrži S, monocikličan heteroaril koji sadrži N ili biciklični heteroaril koji sadrži N). U nekim primerima izvođenja, R<1>je 5-8 –člani monocikličan heteroaril supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>(npr., tiofenil, piridil, pirimidil ili pirazil). U nekim primerima izvođenja, R<1>je piridil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>(npr., 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil), pirimidil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>(npr., 2-pirimidil ili 5-pirimidil) ili pirazinil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>(npr., 2-pirazinil). U nekim primerima izvođenja, R<1>je tiazolil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>(npr., 2-tiazolil ili 5-tiazolil). U nekim primerima izvođenja, R<1>je pirimidil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>(npr., 2-pirimidil). U nekim primerima izvođenja, R<1>je tiadiazolil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>(npr., 4-tiadiazolil). U nekim primerima izvođenja, R<1>je pirolil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>(npr., 2-pirolil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je veza, -CH2-, -C(O)-, ili -O(CO)-. U nekim primerima izvođenja, R<1>je piridil (npr., 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil).
[0049] U nekim primerima izvođenja, R<1>je piridil (npr., 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil) supstituisan sa 1 slučajem R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je - OC(O)R<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je -OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je -C(O)OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je alkil (npr., metil ili etil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je haloalkil (npr., trifluorometil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je halo (npr., fluor ili hlor). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je alkil (npr., metil ili etil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je -CH2-. U nekim primerima izvođenja, R<1>je piridil (npr., 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil) supstituisan sa 2 slučaja R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, jedan R<d>je -C(O)OR<a>i drugi R<d>je -OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je alkil (npr., metil ili etil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, oba R<d>su halo (npr., fluoro ili hloro). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je -CH2-.
[0050] U nekim primerima izvođenja, R<1>je pirimidil (npr., 2-pirimidil ili 5-pirimidil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je veza.
[0051] U nekim primerima izvođenja, R<1>je pirimidil (npr., 2-pirimidil ili 5-pirimidil) supstituisan sa 1 slučajem R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je halo (npr., fluoro ili hloro).
[0052] U nekim primerima izvođenja, R<1>je pirazinil (npr., 2-pirazinil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je veza.
[0053] U nekim primerima izvođenja, R<1>je tiazolil (npr., 2-tiazolil, 4-tiazolil ili 5-tiazolil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je -C(O)-.
[0054] U nekim primerima izvođenja, R<1>je tiazolil (npr., 2-tiazolil, 4-tiazolil ili 5-tiazolil) supstituisan sa 1 slučajem R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je alkil (npr., metil ili etil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je -C(O)-.
[0055] U nekim primerima izvođenja, R<1>je tiofenil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>(npr., 2-tiofenil). U nekim primerima izvođenja, R<1>je tiofenil.
[0056] U nekim primerima izvođenja, R<1>je tiadiazolil (npr., 4-tiadiazolil).
[0057] U nekim primerima izvođenja, R<1>je pirolil (npr., 2-pirolil).
[0058] U nekim primerima izvođenja, R<1>je cikloalkil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>(npr., ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil). U nekim primerima izvođenja, R<1>je ciklopropil. U nekim
1
primerima izvođenja, R<1>je cikloheksil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je ciklopentil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je -CH2-C(O)-. U nekom primeru izvođenja, R<1>je aril supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je veza, -CH2-, -C(O)- ili -O(CO)-.
[0059] U nekim primerima izvođenja R<1>je aril (npr., fenil). U nekim primerima izvođenja, R<1>je fenil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je veza, -CH2-, -C(O)- ili - O(CO)-.
[0060] U nekim primerima izvođenja, R<1>je fenil supstituisan sa 1 slučajem R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je orto supstituisan. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je meta supstituisan. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je para supstituisan. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je halo (npr., fluor, brom ili hlor). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je alkil (npr., metil, etil, izopropil, t-butil, n-butil ili n-pentil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je haloalkil (npr., trifluorometil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je -OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je -C(O)R<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je -SR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je -C(O)OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je cijano. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je -NR<a>R<b>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je haloalkoksi (npr., difluorometoksi ili trifluorometoksi). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je hidroksil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je -OC(O)R<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je alkinil (npr., 1-heksinil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je haloalkil (npr., trifluorometil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je alkil (npr., metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, t-butil ili n-pentil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je hidroksialkil (npr., 2-hidroksiletil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>i R<b>su alkil (npr., metil ili etil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je acil (npr., acetil) i R<b>je vodonik. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je veza, -CH2-, -C(O)- ili -O(CO)-.
[0061] U nekim primerima izvođenja, R<1>je fenil supstituisan sa 2 slučaja R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, oba R<d>su halo (npr., fluor ili hlor). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, oba R<d>su alkil (npr., metil ili etil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 1 R<d>je alkil (npr., metil ili etil) i drugi je - OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 1 R<d>je halo (npr., fluor ili hlor) i drugi R<d>je -OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, oba R<d>su -OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 1 R<d>je halo (npr., fluor ili hlor) i drugi R<d>je hidroksil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 1 R<d>je halo (npr., fluor ili hlor) i drugi je haloalkil (npr., trifluorometil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 1 R<d>je -OR<a>i drugi R<d>je -C(O)OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 1 R<d>je -OR<a>i drugi R<d>je hidroksil.
1
U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 1 R<d>je alkil (npr., metil ili etil) i drugi R<d>je hidroksil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, oba R<d>su hidroksil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 1 R<d>je halo (npr., fluor) i drugi R<d>je haloalkil (npr., trifluorometil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, oba R<d>su hidroksil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, jedan R<d>je haloalkil (npr., trifluorometil) i drugi R<d>je alkil (npr., metil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, dva R<d>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju izborno supstituisani heterociklil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, dva R<d>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani 5-7-člani heterociklil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, dva R<d>, zajedno sa fenil prstenom za koji su vezani formiraju sledeću strukturu:
U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je alkil (npr., metil ili etil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je veza, -CH2-, -C(O)- ili -O(CO)-.
[0062] U nekim primerima izvođenja, R<1>je fenil supstituisan sa 3 slučaja R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 3 R<d>su halo (npr., fluor ili hlor). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 2 R<d>su halo (npr., fluor ili hlor) i 1 R<d>je hidroksil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 1 R<d>je halo (npr., fluor ili hlor), 1 R<d>je alkil (npr., metil) i 1 R<d>je hidroksil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 3 R<d>su alkil (npr., metil ili etil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 2 R<d>su alkil (npr., metil ili etil) i 1 R<d>je hidroksil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 2 R<d>su halo (npr., fluor ili hlor) i 1 R<d>je - OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je alkil (npr., metil ili etil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 1 R<d>je hidroksil i 2 R<d>su -OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je alkil (npr., metil ili etil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 3 R<d>su -OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 3 R<d>su halo (npr., fluor ili hlor). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je alkil (npr., metil ili etil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je veza, -CH2-, -C(O)- ili -O(CO)-.
[0063] U nekim primerima izvođenja, R<1>je fenil supstituisan sa 4 slučaja R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, 1 R<d>je hidroksil, 1 R<d>je alkil (npr., metil ili etil) i 2 R<d>su -OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je alkil (npr., metil ili etil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je veza, -CH2-, -C(O)- ili -O(CO)-.
[0064] U nekim primerima izvođenja, R<1>je heterociklil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>.
1
[0065] U nekim primerima izvođenja, R<1>je tetrahidrofuranil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>(npr., 2-tetrahidrofuranil ili 3-tetrahidrofuranil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<1>je tetrahidrofuranil (npr., 2-tetrahidrofuranil ili 3-tetrahidrofuranil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je -C(O)-.
[0066] U nekim primerima izvođenja, R<1>je azetidinil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>(npr., 3-azetidinil). U nekim primerima izvođenja, R<1>je azetidinil (npr., 3-azetidinil). U nekim primerima izvođenja, R<1>je azetidinil (npr., 3-azetidinil) supstituisan sa 1 slučajem R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<d>je alkil (npr., metil ili etil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, L je -C(O)-.
[0067] U nekim primerima izvođenja, R<1>je 10-14 –člani biciklični aril supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>. U nekim primerima izvođenja, R<d>je naftil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>. U nekim primerima izvođenja, R<d>je naftil.
[0068] U nekim primerima izvođenja, L je veza, -(CR<c>R<c>)m-, -NR<b>C(O)-, -(CR<c>R<c>)m-C(O)-, -C(O)- ili -O(CO)-.
[0069] U nekim primerima izvođenja, L je veza i R<1>je alkil, aril ili heteroaril supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, alkil, aril ili heteroaril od R<1>je kao što je opisan u bilo kom od primera izvođenja i aspekata u prethodnom tekstu.
[0070] U nekim primerima izvođenja, L je (CR<c>R<c>)m- i R<1>je cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil od R<1>je kao što je opisan u bilo kom od primera izvođenja i aspekata u prethodnom tekstu.
[0071] U nekim primerima izvođenja, L je -NR<b>C(O)- i R<b>je vodonik; i R<1>je aril supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, aril od R<1>je kao što je opisan u bilo kom od primera izvođenja i aspekata u prethodnom tekstu.
[0072] U nekim primerima izvođenja, L je -(CR<c>R<c>)m-C(O)- i R<1>je cikloalkil, aril ili heteroaril supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, cikloalkil, aril ili heteroaril od R<1>je kao što je opisan u bilo kom od primera izvođenja i aspekata u prethodnom tekstu.
[0073] U nekim primerima izvođenja, L je -C(O)- i R<1>je aril, alkil ili heteroaril supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, aril, alkil ili heteroaril od R<1>je kao što je opisan u bilo kom od primera izvođenja i aspekata u prethodnom tekstu.
[0074] U nekim primerima izvođenja, L je -OC(O)- i R<1>je alkil, aril ili heterociklil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, alkil, aril ili heterociklil od R<1>je kao što je opisan u bilo kom od primera izvođenja i aspekata u prethodnom tekstu.
1
[0075] U nekim primerima izvođenja, L je -(CR<c>R<c>)m-OC(O)- i R<1>je heterociklil ili cikloalkil supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, heterociklil ili cikloalkil od R<1>je kao što je opisan u bilo kom od primera izvođenja i aspekata u prethodnom tekstu.
[0076] U nekim primerima izvođenja, n je 0. U nekim primerima izvođenja, n je 1.
[0077] U nekim primerima izvođenja, R<3>je alkil (npr., metil ili etil). U nekim primerima izvođenja, R<3>je -OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja R<a>je alkil (npr., metil ili etil). U nekim primerima izvođenja, R<3>je halo (npr., fluor ili hlor). U nekim primerima izvođenja, R<3>je hidroksil. U nekim primerima izvođenja, R<3>je haloalkil (npr., trifluorometil).
[0078] U nekim primerima izvođenja, n je 2.
[0079] U nekim primerima izvođenja, dva susedna R<3>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju heterociklil prsten. U nekim primerima izvođenja, oba R<3>su -OR<a>. U nekim primerima izvođenja, dva susedna R<3>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju
[0080] U određenim primerima izvođenja jedinjenje je jedinjenje formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde L, R<1>, R<3>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, Y, Z, m, h i g su kao što su definisani u prethodnom tekstu u formuli (I) ili bilo kom od primera izvođenja, ili aspekata koji su ovde opisani.
[0081] U određenim primerima izvođenja, A je aril (npr., fenil ili naftil) izborno supstituisani sa 1 ili 2 slučaja R<2>, gde je svaki R<2>nezavisno izabran od halo, haloalkila, arila, heteroarila, alkila, -OR<a>, -COOR<c>ili -CONR<c>R<c>; i D, D<1>, L, R<1>, R<3>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, X, Y, Z, W, n, m, h i g su kao što su definisani u prethodnom tekstu u formuli (I) ili u bilo kom primeru izvođenja ili aspekata opisanih u prethodnom tekstu. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, D i D<1>su N. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, najmanje jedan od W, X, Y i Z je N. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, jedan od W, Y i Z je N; h je 1 i g je 1.
[0082] U određenim primerima izvođenja, A je heteroaril (npr., monociklični heteroaril koji sadrži N ili biciklični heteroaril koji sadrži N); i D, D<1>, L, R<1>, R<3>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, X, Y, Z, W, n, m, h i g su kao što su definisani u prethodnom tekstu u formuli (I) ili bilo kom od primera
1
izvođenja ili aspekata opisanih ovde. U nekim primerima izvođenja, A je 5-8 –člani monociklični heteroaril (npr., piridil, pirimidil ili pirazil); i D, D<1>, L, R<1>, R<3>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, X, Y, Z, W, n, m, h i g su kao što su definisani u prethodnom tekstu u formuli (I) ili bilo kom od primera izvođenja ili aspekata opisanih ovde. U nekim primerima izvođenja, A je 5-8 -člani monociklični heteroaril koji sadrži N; i D, D<1>, L, R<1>, R<3>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, X, Y, Z, W, n, m, h i g su kao što su definisani u prethodnom tekstu u formuli (I) ili bilo kom od primera izvođenja ili aspekata opisanih ovde. U nekim primerima izvođenja, A je izborno supstituisani piridil (npr., 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil), izborno supstituisani pirimidil (npr., 2-pirimidil ili 5-pirimidil), ili izborno supstituisani pirazil (npr., 2-pirazil); i L, R<1>, R<3>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, Y, Z, m, h i g su kao što su definisani u prethodnom tekstu u formuli (I) ili bilo kom od primera izvođenja ili aspekata opisanih ovde.
[0083] U nekim primerima izvođenja, A je supstituisan sa 1 slučajem R<2>; i D, D<1>, L, R<1>, R<3>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, X, Y, Z, W, n, m, h i g su kao što su definisani u prethodnom tekstu u formuli (I) ili bilo kom od primera izvođenja ili aspekata opisanih ovde. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<2>je alkil (npr., metil ili etil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<2>je halo. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<2>je fluor (F). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<2>je brom (Br). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<2>je hlor (Cl). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<2>je -OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je alkil (npr., metil).
[0084] U nekim primerima izvođenja, A je supstituisan sa 2 slučaja R<2>; i D, D<1>, L, R<1>, R<3>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, X, Y, Z, W, n, m, h i g su kao što su definisani u prethodnom tekstu u formuli (I) ili bilo kom od primera izvođenja ili aspekata opisanih ovde. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, oba R<2>su halo (npr., fluor ili hlor). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, oba R<2>su alkil (npr., metil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, oba R<2>su -OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, jedan R<2>je halo i drugi je -OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, jedan R<2>je brom (BR) i drugi je -OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, jedan R<2>je hlor (Cl) i drugi je -OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, jedan R<2>je fluor (F) i drugi je -OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je alkil (npr., metil ili etil). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, oba R<2>su -OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, dva -OR<a>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju heterociklil. U nekim primerima izvođenja, A je
2
i D, D<1>, L, R<1>, R<3>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, X, Y, Z, W, n, m, h i g su kao što su definisani u prethodnom tekstu u formuli (I) ili bilo kom od primera izvođenja ili aspekata koji su ovde opisani.
[0085] Otkriveno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
gde:
W, X, Y i Z su svaki nezavisno izabrani od CH ili N;
D i D<1>su nezavisno izabrani od veze ili NR<b>;
A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
L je veza, -C(O)-, -(CR<c>R<c>)m-, -OC(O)- ili -C(O)NR<b>-;
R<1>je nezavisno izabran od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila i heterociklila; od kojih je svaki supstituisan sa 0-3 slučaja R<d>;
svaki R<3>je nezavisno izabran od halo, haloalkila, alkila, hidroksila i -OR<a>, ili dva susedna R<3>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani ciklil;
svaki R<a>je nezavisno izabran od alkila i haloalkila;
svaki R<b>je nezavisno izabran od vodonika i alkila;
svaki R<c>je nezavisno izabran od vodonika, halo, alkila, alkoksi i halo alkoksi ili dva R<c>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani cikloalkil;
svaki R<d>je nezavisno izabran od halo, haloalkila, alkila, nitro, cijano i -OR<a>, ili dva R<d>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani heterociklil;
n je 0, 1 ili 2;
m je 1, 2 ili 3;
h je 0, 1, 2; i
g je 0, 1 ili 2. U nekim aspektima ovog primera izvođenja, A, D, D<1>, L, R<1>, R<3>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, X, Y, Z, W, n, m, h i g su kao što su definisani u bilo kom od primera izvođenja, ili aspekata koji su ovde opisani.
[0086] Otkriveno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
gde:
W, X, Y i Z su svaki nezavisno izabrani od CH ili N;
D i D<1>su nezavisno izabrani od veze ili NR<c>;
A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
R<1>je nezavisno izabran od alkila, izborno supstituisanog arila i izborno supstituisanog heteroarila;
svaki R<3>je nezavisno izabran od halo, haloalkila, alkila i -OR<a>;
svaki R<a>je nezavisno izabran od alkila, haloalkila i izborno supstituisanog heteroarila; svaki R<b>je nezavisno alkil;
svaki R<c>je nezavisno izabran od vodonika ili alkila;
n je 0, 1 ili 2;
h je 0, 1, 2; i
g je 0, 1 ili 2. U nekim aspektima ovog primera izvođenja, A, D, D<1>, L, R<1>, R<3>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, X, Y, Z, W, n, m, h i g su kao što su definisani u bilo kom od primera izvođenja ili aspekata opisanih ovde.
[0087] Otkriveno je jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so formule (Ib) ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so formule (Ib):
gde A, L, R<1>, R<3>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, W, X, Z, m, h i g su kao što su definisani u prethodnom tekstu u formuli (I) ili bilo kom od primera izvođenja ili aspekata koji su ovde opisani.
[0088] U nekim primerima izvođenja, X, W i Z su CH. U nekim primerima izvođenja, jedan od X, W i Z je N i druga dva od X, W i Z su CH.
[0089] Otkrivena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so formule (Ic) ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so formule (Ic):
gde A, L, R<1>, R<3>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, W, X, Z, m, h i g su kao što su definisani u prethodnom tekstu u formuli (I) ili bilo kom od primera izvođenja ili aspekata koji su ovde opisani.
[0090] U nekim primerima izvođenja, X, Y i W su CH. U nekim primerima izvođenja, jedan od X, Y i W je N i druga dva od X, Y i W su CH.
[0091] Otkriveno je jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so formule (Id) ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so formule (Id):
gde A, L, R<1>, R<3>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, W, X, Z, m, h i g su kao što su definisani u prethodnom tekstu u formuli (I) ili bilo kom od primera izvođenja ili aspekata koji su ovde opisani.
[0092] U nekim primerima izvođenja, Y i Z su CH. U nekim primerima izvođenja, jedan od Y i Z je N i jedan od Y i Z je CH.
[0093] Otkriveno je jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so formule (Ie) ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so formule (Ie):
gde A, L, R<1>, R<3>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, W, X, Z, m, h i g su kao što su definisani u prethodnom tekstu u formuli (I) ili bilo kom od primera izvođenja ili aspekata koji su ovde opisani.
[0094] U određenim primerima izvođenja, ilustrativna jedinjenja formule I obuhvataju jedinjenja opisana na slici 1 i u Primerima.
[0095] Jedinjenja koja su ovde opisana su korisna kao aktivatori PKR mutanata koji imaju niže aktivnosti u poređenju sa divljim tipom, na taj način su korisna za postupke prema predmetnom pronalasku. Takve mutacije u PKR mogu da utiču na enzimsku aktivnost (katalitičku efikasnost), regulatorne osobine (modulacija preko fruktoza bisfosfata (FBP)/ATP), i/ili termostabilnost enzima. Primeri takvih mutacija su opisani u Valentini et al, JBC 2002. Neki primeri mutanata
2
koji su aktivirani jedinjenjima opisanim ovde obuhvataju G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q i R490W. Bez vezivanja za teoriju, jedinjenja koja su ovde opisana utiču na aktivnosti PKR mutanata aktivacijom FBP neresponsivnih PKR mutanata, obnavljajući termostabilnost mutantima sa smanjenom stabilnošću, ili obnavljanjem katalitičke efikasnosti oštećenim mutantima. Aktivirajuća aktivnost predmetnih jedinjenja protiv PKR mutanata može biti testirana praćenjem postupka opisanog u Primeru 1. Jedinjenja koja su ovde opisana su takođe korisna kao aktivatori divljeg tipa PKR.
[0096] U jednom primeru izvođenja, da bi se povećao životni vek crvenih krvnih ćelija, jedinjenje, kompozicija ili farmaceutska kompozicija koje/koja je ovde opisano/opisana direktno se dodaje u celu krv ili pakovane ćelije ekstrakorporealno ili se daju pacijentu direktno (npr., preko i.p., i.v., i.m., oralnih, inhalacionih (aerosolizovana isporuka), transdermalnih, sublingvalnih i drugih puteva isporuke). Bez vezivanja za teoriju, jedinjenja koja su ovde opisana povećavaju životni vek RBC ćelija, na taj način odupirući se starenju uskladištene krvi, uticajem na stopu oslobađanja 2,3-DPG iz krvi. Smanjenje u nivou koncentracije 2, 3-DPG indukuje pomeranje na levo krive disocijacije kiseonika-hemoglobina i pomera alosternu ravnotežu ka R, ili oksigenisanom stanju, na taj način proizvodeći terapijsku inhibiciju intracelularne polimerizacije koja je u osnovi promene oblika crvenih krvnih ćelija u srpasti putem povećanja afiniteta za kiseonik zbog deplecije 2,3-DPG, na taj način stabilizujući rastvorljiviji oksihemoglobin. Prema tome, u jednom primeru izvođenja, jedinjenja i farmaceutske kompozicije koji su ovde opisani su korisni kao sredstva protiv formiranja srpastog oblika crvenih krvnih ćelija. U sledećem primeru izvođenja, da bi se regulisao 2,3-difosfoglicerat, jedinjenje, kompozicija ili farmaceutska kompozicija koje/koja je ovde opisano/opisana je dodato/dodata direktno u celu krv ili pakovane ćelije ekstrakorporealno ili da se obezbeđene pacijentu direktno (npr., putem i.p., i.v., i.m., oralnih, inhalacionih (aerosolizovana isporuka), transdermalnih, subligvalnih i drugih puteva isporuke).
[0097] Jedinjenje koje je ovde opisano može biti aktivator PKR, na primer, divlji tip (wt) ili mutirani PKR (npr., R510Q, R532W, ili T384W). Primeri jedinjenja su prikazani na slici 1. Kao što je prikazano na slici 1, A označava jedinjenje koje ima % aktivacije na 1 µM od 1 do 100. B označava jedinjenje koje ima % aktivacije na 1 µM od 101 do 500. C označava jedinjenje koje ima % aktivacije na 1 µM od > 500.
[0098] Na slici 1, jedinjenje koje je ovde opisano takođe može imati AC50 divljeg tipa PKR, PKR R532W, PKR T384W, PKR G332S, PKR G364D, PKR G37E i/ili PKR R479H. AA označava AC50 manji od 100 nM, BB označava AC50 od 101 nM do 500 nM i CC označava AC50 veći od 500 nM.
[0099] Drugi primeri jedinjenja mogu se naći u međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/US2010/040486 (npr., na slici 1), objavljenoj kao WO 2011/002817.
[0100] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti pripremljena upotrebom različitih sintetičkih tehnika.
[0101] Šema 1 u prethodnom tekstu je primer šeme koja prikazuje reprezentativnu sintezu određenih jedinjenja koja su ovde opisana. Sulfonil hlorid 1 je reagovao sa aminom 2 pod standardnim uslovima kuplovanja da bi se proizveo estar 3. Hidroliza 3 upotrebom litijum hidroksida generiše karboksilnu kiselinu 4. Piperazin (5) je sa odgovarajućim bromidom pod standardnim uslovima kuplovanja paladijuma da bi se dobilo 7. Karboksilna kiselina 4 je zatim tretirana sa derivatom piperazina 7 da bi se proizvelo krajnje jedinjenje 8.
[0102] Jedinjenja opisana ovde mogu biti pripremljena upotrebom postupaka otkrivenih u međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/US2010/040486, objavljenoj kao WO 2011/002817.
[0103] Kao što će biti jasno stručnjaku iz date oblasti tehnike, postupci za sintezu jedinjenja formula koje su ovde date biće očigledni stručnjacima iz date oblasti tehnike. Dodatno, različiti sintetički koraci mogu biti izvedeni u alternativnoj sekvenci ili redosledu da bi se dobila željena jedinjenja. Sintetičke hemijske transformacije i metodologije zaštitne grupe (zaštita i deprotekcija) korisne u sintetisanju jedinjenja koja su ovde opisana su poznate u stanju tehnike i obuhvataju, na primer, one kao što su opisane u R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); i L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), i njihovim kasnijim izdanjima.
2
[0104] Jedinjenja koja su ovde data mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i na taj način se javljaju kao racemati i racemske smeše, pojedinačni enantiomeri, pojedinačni diastereomeri i diastereomerne smeše. Svi takvi izomerni oblici ovih jedinjenja su izričito uključeni unutar obima. Osim ukoliko je drugačije naznačeno kada je jedinjenje imenovano ili prikazano strukturom bez naznake stereohemije i ima jedan ili više hiralnih centara, razume se da predstavlja sve moguće stereoizomere jedinjenja. Jedinjenja koja su obezbeđena ovde takođe mogu da sadrže veze (npr., ugljenik-ugljenik veze) ili supstituente koji mogu da ograniče rotaciju veze, npr. ograničenje koje je rezultat prisustva prstena ili dvogube veze. Prema tome, svi cis/trans i E/Z izomeri su izričito uključeni.
[0105] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena (npr. formule I) mogu takođe da sadrže jednu ili više izotopskih supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<1>H,<2>H (D ili deuterijum), i<3>H (T ili tricijum); C može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<12>C,<13>C i<14>C; O može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<16>O i<18>O; i slično. Jedinjenja koja su ovde data takođe mogu biti predstavljena u višestrukim tautomernim oblicima, u takvim slučajevima, izričito obuhvata sve tautomerne oblike jedinjenja koja su ovde opisana, čak iako samo pojedinačni tautomerni oblik može biti predstavljen (npr., alkilacija sistema prstena može da rezultuje u alkilaciji na višestrukim mestima; svi takvi reakcioni proizvodi su izričito uključeni). Svi takvi izomerni oblici takvih jedinjenja su izričito uključeni. Svi kristalni oblici jedinjenja koja su ovde opisana su izričito uključeni.
[0106] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena obuhvataju sama jedinjenja, kao i njihove soli i njihove prolekove, ako je primenljivo. So, na primer, može biti formirana između anjona i pozitivno naelektrisanog supstituenta (npr., amino) na jedinjenju koje je ovde opisano. Pogodni anjoni obuhvataju hlorid, bromid, jodid, sulfat, nitrat, fosfat, citrat, metansulfonat, trifluoroacetat i acetat. Slično, so takođe može biti formirana između katjona i negativno naelektrisanog supstituenta (npr., karboksilata) na jedinjenju koje je ovde opisano. Pogodni katjoni obuhvataju jon natrijuma, jon kalijuma, jon magnezijuma, jon kalcijuma i amonijum katjon kao što je jon tetrametilamonijuma. Primeri prolekova obuhvataju estre i druge farmaceutski prihvatljive derivate, koji, posle primene na subjekta, su sposobni da obezbede aktivna jedinjenja.
[0107] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti modifikovana dodavanjem odgovarajućih funkcionalnih grupa da bi se pojačale izabrane biološke osobine, npr., ciljno delovanje na određeno tkivo. Takve modifikacije su poznate u stanju tehnike i obuhvataju one koje povećavaju biološko prodiranje u dati biološki kompartment (npr., krv, limfni sistem, centralni nervni sistem), povećavaju oralnu dostupnost, povećavaju rastvorljivosti da bi se omogućila primena putem injekcije, menjaju metabolizam i menjaju stopu izlučivanja.
2
[0108] Termin „halo“ ili „halogen“ označava bilo koji radikal fluora, hlora, broma ili joda.
[0109] Termin „alkil“ označava ugljovodonični lanac koji može biti prav lanac ili granati lanac, koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, C1-C12alkil označava da grupa može imati od 1 do 12 (uključujući navedene vrednosti) atome ugljenika u njoj. Termin „haloalkil“ označava alkil u kome su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa halo, i obuhvata alkil grupe u kojima su svi vodonici zamenjeni sa halo (npr., perfluoroalkil). Termini „arilalkil“ ili „aralkil“ označava alkil grupu u kojoj je atom vodonika alkila zamenjen aril grupom. Aralkil obuhvata grupe u kojima su više od jednog atoma vodonika zamenjeni aril grupom. Primeri za „arilalkil“ ili „aralkil“ obuhvataju benzil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, 9-fluorenil, benzhidril i tritil grupe.
[0110] Termin „alkilen“ označava dvovalentni alkil, npr., -CH2-, -CH2CH2- i - CH2CH2CH2-.
[0111] Termin „alkenil“ označava pravi ili granati ugljovodonični lanac koji sadrži 2-12 atoma ugljenika i koji ima jednu ili više dvogubih veza. Primeri alkenil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, alil, propenil, 2-butenil, 3-heksenil i 3-oktenil grupe. Jedan od ugljenika dvogube veze može izborno biti tačka vezivanja alkenil supstituenta. Termin „alkinil“ označava prav ili granat ugljovodonični lanac koji sadrži 2-12 atoma ugljenika i okarakterisan time što ima jednu ili više trogubih veza. Primeri alkinil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, etinil, propargil i 3-heksinil. Jedan od ugljenika trogube veze može izborno biti tačka vezivanja alkinil supstituenta.
[0112] Termini „alkilamino“ i „dialkilamino“ označavaju -NH(alkil) i -NH(alkil)2radikale respektivno. Termin „aralkilamino“ označava -NH(aralkil) radikal. Termin alkilaminoalkil označava (alkil)NH-alkil- radikal; termin dialkilaminoalkil označava (alkil)2N-alkil- radikal. Termin „alkoksi“ označava -O-alkil radikal. Termin „merkapto“ označava SH radikal. Termin „tioalkoksi“ označava -S-alkil radikal. Termin tioariloksi označava -S-aril radikal.
[0113] Termin „aril“ označava monocikličan, bicikličan ili tricikličan aromatičan ugljovodonični sistem prstena, gde bilo koji atom prstena sposoban za supstituciju može biti supstituisan (npr., sa jednim ili više supstituenata). Primeri aril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, fenil, naftil i antracenil.
[0114] Termin „cikloalkil“ kao što je ovde korišćen obuhvata ciklične, biciklične, triciklične ili policiklične nearomatične ugljovodonične grupe koje imaju 3 do 12 ugljenika. Bilo koji atom prstena koji se može supstituisati može biti supstituisan (npr., sa jednim ili više supstituenata). Cikloalkil grupe mogu da sadrže fuzionisane ili spiro prstenove. Fuzionisani prstenovi su prstenovi koji dele zajednički atom ugljenika. Primeri cikloalkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, ciklopropil, cikloheksil, metilcikloheksil, adamantil i norbornil.
2
[0115] Termini „heterociklil“ ili „heterociklična grupa“ označavaju 3- do 14-člane nearomatične prstenaste strukture (npr., 3- do 14-člane prstenove, poželjnije 3- do 7-člane prstenove), čije prstenaste strukture obuhvataju jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabranih od O, N i S. Heterociklil ili heterociklične grupe mogu da sadrže fuzionisane ili spiro prstenove. Heterocikli takođe mogu biti policikli, pri čemu svaka grupa ima, npr., 5-7 članova prstena. Termin „heterociklil“ ili „heterociklična grupa“ obuhvata zasićene i delimično zasićene heterociklil strukture. Termin „heteroaril“ označava 5-14-člani (tj., 5-8-člani monociklični, 8-12-člani biciklični ili 11-14-člani triciklični) aromatični sistem prstena koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu ako je monocikličan, 1-6 heteroatoma u prstenu ako je bicikličan ili 1-9 heteroatoma u prstenu ako je tricikličan, pri čemu su navedeni heteroatomi prstena nezavisno izabrani od O, N i S (npr., 1-3, 1-6 ili 1-9 heteroatoma prstena od N, O ili S ako je monocikličan, bicikličan ili tricikličan, respektivno). Bilo koji atom prstena koji se može supstituisati može biti supstituisan (npr., sa jednim ili više supstituenata). Heterociklil i heteroaril grupe obuhvataju, na primer, tiofen, tiantren, furan, piran, izobenzofuran, hromen, ksanten, fenoksatiin, pirol, imidazol, pirazol, izotiazol, izoksazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, izoindol, indol, indazol, purin, hinolizin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, pirimidin, fenantrolin, fenazin, fenarsazin, fenotiazin, furazan, fenoksazin, pirolidin, oksolan, tiolan, oksazol, piperidin, piperazin, morfolin, laktoni, laktami kao što su azetidinoni i pirolidinoni, sultami, sultoni i slično. Heterociklični ili heteroaril prsten može biti supstituisan na jednom ili više položaja sa takvim supstituentima kao što su ovde opisani, kao na primer, halogen, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, hidroksil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfat, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, etar, alkiltio, sulfonil, keton, aldehid, estar, heterociklil, aromatična ili heteroaromatična grupa, -CF3, -CN, ili slično.
[0116] Termin „heterociklilalkil“, kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu supstituisanu sa heterociklus grupom.
[0117] Termin „cikloalkenil“ označava delimično nezasićene, nearomatične, monociklične, biciklične ili triciklične ugljovodonične grupe koje imaju 5 do 12 ugljenika, poželjno 5 do 8 ugljenika. Nezasićeni ugljenik može izborno biti tačka vezivanja cikloalkenil supstituenta. Bilo koji atom prstena koji se može supstituisati može biti supstituisan (npr., sa jednim ili više supstituenata). Cikloalkenil grupe mogu da sadrže fuzionisane ili spiro prstenove. Fuzionisani prstenovi su prstenovi koji dele zajednički atom ugljenika. Primeri cikloalkenil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, cikloheksenil, cikloheksadienil ili norbornenil.
2
[0118] Termin „heterocikloalkenil“ označava delimično zasićen, nearomatičan 5-10-člani monociklični, 8-12-člani biciklični ili 11-14-člani triciklični sistem prstena koji ima 1-3 heteroatoma ako je monocikličan, 1-6 heteroatoma ako je bicikličan ili 1-9 heteroatoma ako je tricikličan, pri čemu su navedeni heteroatomi nezavsino izabrani od O, N i S (npr., 1-3, 1-6 ili 1-9 heteroatoma prstena od N, O ili S ako je monocikličan, bicikličan ili tricikličan, respektivno). Nezasićeni ugljenik ili heteroatom može izborno biti tačka vezivanja heterocikloalkenil supstituenta. Bilo koji atom prstena koji se može supstituisati može biti supstituisan (npr., sa jednim ili više supstituenata). Heterocikloalkenil grupe mogu da sadrže fuzionisane prstenove. Fuzionisani prstenovi su prstenovi koji dele zajednički atom ugljenika. Primeri heterocikloalkenila obuhvataju, ali bez ograničenja na, tetrahidropiridil i dihidropiranil.
[0119] Termini „hetaralkil“ i „heteroaralkil“, kao što su ovde korišćeni, označavaju alkil grupu supstituisanu sa heteroaril grupom. Heteroatomi prstena jedinjenja koja su ovde data obuhvataju N-O, S(O) i S(O)2.
[0120] Termin „okso“ označava atom kiseonika, koji formira karbonil kada je vezan za ugljenik, N-oksid kada je vezan za azot i sulfoksid ili sulfon kada je vezan za sumpor.
[0121] Termin „acil“ označava alkilkarbonil, cikloalkilkarbonil, arilkarbonil, heterociklilkarbonil ili heteroarilkarbonil supstituent, od kojih bilo koji može biti dalje supstituisan (npr., sa jednim ili više supstituenata).
[0122] Termin „supstituenti“ označava grupu „supstituisanu“ na alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, heterociklil, heterocikloalkenil, cikloalkenil, aril ili heteroaril grupi na bilo kom atomu te grupe koji se može supstituisati. Bilo koji atom koji se može supstituisati može biti supstituisan. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, takvi supstituenti obuhvataju, bez ograničenja, alkil (npr., C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12 alkil sa linearnim ili granatim lancem), cikloalkil, haloalkil (npr., perfluoroalkil kao što je CF3), aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, heterociklil, alkenil, alkinil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, alkoksi, haloalkoksi (npr., perfluoroalkoksi kao što je OCF3), halo, hidroksi, karboksi, karboksilat, cijano, nitro, amino, alkil amino, SO3H, sulfat, fosfat, metilendioksi (-O-CH2-O- gde su kiseonici vezani za susedne atome), etilendioksi, okso (ne supstituent na heteroarilu), tiokso (npr., C=S) (ne supstituent na heteroarilu), imino (alkil, aril, aralkil), S(O)nalkil (gde n je 0-2), S(O)naril (gde n je 0-2), S(O)nheteroaril (gde n je 0-2), S(O)nheterociklil (gde n je 0-2), amin (mono-, di-, alkil, cikloalkil, aralkil, heteroaralkil, aril, heteroaril i njihove kombinacije), estar (alkil, aralkil, heteroaralkil, aril, heteroaril), amid (mono-, di-, alkil, aralkil, heteroaralkil, aril, heteroaril i njihove kombinacije), sulfonamid (mono-, di-, alkil, aralkil, heteroaralkil i njihove kombinacije). U jednom aspektu, supstituenti na grupi su nezavisno bilo koji pojedinačan ili bilo koja podgrupa
2
gore navedenih supstituenata. U sledećem aspektu, supstituent može sam po sebi biti supstituisan sa bilo kojim od gore navedenih supstituenata.
[0123] Termin „aktivator“ kao što je ovde korišćen označava sredstvo koje (merljivo) povećava aktivnost divljeg tipa piruvat kinaze R (wt PKR) ili uzrokuje povećanje aktivnosti divljeg tipa piruvat kinaze R (wt PKR) do nivoa koji je veći od bazalnih nivoa aktivnosti wt PKR ili sredstvo koje (merljivo) povećava aktivnost mutantne piruvat kinaze R (mPKR) ili uzrokuje povećanje mutantne piruvat kinaze R (mPKR) do nivoa koji je veći od bazalnih nivoa aktivnosti mutantne PKR, na primer, do nivoa koji je 20%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ili 100% od aktivnosti divljeg tipa PKR.
[0124] Skraćenice Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms predstavljaju metil, etil, fenil, trifluorometansulfonil, nonafluorobutansulfonil, p-toluensulfonil i metansulfonol, respektivno. Sveobuhvatniji spisak skraćenica korišćenih od strane organskih hemičara dat je u prvom izdanju svakog volumena Journal of Organic Chemistry; ovaj spisak je tipično predstavljen u tabeli pod naslovom Standardan spisak skraćenica.
[0125] Određena jedinjenja aktivatori korisna kao aktivatori divljeg tipa i/ili mutantne PKR su ona koja pokazuju specifičnost i aktivaciju PKR enzima (divljeg tipa i/ili mutantnog enzima) u odsustvu FBP do nivoa većeg od 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 ili 100% u prisustvu FBP.
Jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje
[0126] Otkriveno je jedinjenje, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja kao što je opisano ovde (npr., lečenje) koji sadrži primenu jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje koje je ovde opisano (npr., jedinjenje formule (I), (I-a), (II) ili na slici 1).
[0127] Jedinjenja i kompozicije koji su ovde opisani mogu se primenjivati na ćelije u kulturi, npr. in vitro ili ex vivo, ili na subjekta, npr., in vivo, za lečenje, prevenciju i/ili postavljanje dijagnoze različitih poremećaja, uključujući one opisane ovde u daljem tekstu,
[0128] Kao što je ovde korišćen, termin „lečiti“ ili „tretman“ je definisan kao primena jedinjenja, pojedinačno ili u kombinaciji sa, drugim jedinjenjem na subjekta, npr., pacijenta, ili primena jedinjenja na izolovano tkivo ili ćeliju, npr., ćelijsku liniju, od subjekta, npr., pacijenta, koji ima poremećaj (npr., poremećaj kao što je ovde opisan), simptom poremećaja ili predispoziciju ka poremećaju, sa svrhom da se leči, izleči, ublaži, olakša, promeni, popravi, poboljša, ili utiče na poremećaj, jedan ili više simptoma poremećaja ili predispoziciju ka poremećaju (npr., za sprečavanje najmanje jednog simptoma poremećaja ili odlaganje početka najmanje jednog simptoma poremećaja).
[0129] Kao što je ovde korišćena, količina jedinjenja koja je efikasna za lečenje poremećaja, ili „terapijski efikasna količina“ označava količinu jedinjenja koja je efikasna, posle primene jedne ili višestruke doze na subjekta, u lečenju ćelije, ili u lečenju, ublažavanju, olakšavanju ili poboljšanju subjekta sa poremećajem preko očekivanog u odsustvu takvog tretmana.
[0130] Kao što je ovde korišćena, količina jedinjenja koja je efikasna za sprečavanje poremećaja, ili „profilaktički efikasna količina“ jedinjenja označava količinu efikasnu, posle primene jedne ili višestruke doze na subjekta, u prevenciji ili odlaganju pojave početka ili ponove pojave poremećaja ili simptoma poremećaja.
[0131] Kao što je ovde korišćen, termin „subjekat“ je određen tako da obuhvata humane i nehumane životinje. Primeri humanih subjekata obuhvataju humanog pacijenta koji ima poremećaj, npr., poremećaj opisan ovde ili normalnog subjekta. Termin „nehumane životinje“ obuhvata sve kičmenjake, npr., ne-sisare (kao što su kokoške, vodozemci i gmizavci) i sisare, kao što su nehumani primati, domestifikovane i/ili poljoprivredno korisne životinje, npr., ovca, pas, mačka, krava, svinja, itd.
Kompozicije i putevi primene
[0132] Kompozicije koje su ovde opisane obuhvataju jedinjenja koja su ovde opisana (npr., jedinjenje opisano ovde), kao i dodatna terapijska sredstva ako su prisutna, u količinama efikasnim za postizanje modulacije bolesti ili simptoma bolesti, uključujući one koje su ovde opisane.
[0133] Termin „farmaceutski prihvatljiv nosač ili adjuvans“ označava nosač ili adjuvans koji se može primenjivati na pacijenta, zajedno sa jedinjenjem koje je ovde dato, i koji ne uništava njegovu farmakološku aktivnost i netoksično je kada je primenjeno u dozama dovoljnim da se isporuči terapijska količina jedinjenja.
[0134] Farmaceutski prihvatljivi nosači, adjuvansi i vehikulumi koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama koje su ovde date obuhvataju, ali bez ograničenja na, jonske izmenjivače, aluminu, aluminijum stearat, lecitin, auto-emulzifikujuće sisteme za isporuku leka (SEDDS) kao što je d-α-tokoferol polietileneglikol 1000 sukcinat, surfaktante korišćene u farmaceutskim oblicima doze kao što je Tweens ili druge slične polimerne matrice za isporuku, proteini seruma, kao što je humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbonska kiselina, kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što je protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen
1
fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silika, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, polietilen glikol i lanolin. Ciklodekstrini kao što su α-, β- i γ-ciklodekstrin, ili hemijski modifikovani derivati kao što su hidroksialkilciklodekstrini, uključujući 2- i 3-hidroksipropil-β-ciklodekstrine, ili drugi solubilizovani derivati takođe mogu biti povoljno korišćeni za pojačanje isporuke jedinjenja formula koje su ovde opisane.
[0135] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene mogu biti primenjivane oralno, parenteralno, putem spreja za inhalaciju, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara, poželjno preko oralne primene ili primene putem injekcije. Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene mogu da sadrže bilo koje uobičajene netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse ili vehikulume. U nekim slučajevima, pH formulacije može biti podešena sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, bazama ili puferima da bi se pojačala stabilnost formulisanog jedinjenja ili njegovog oblika isporuke. Termin parenteralan kao što je ovde korišćen obuhvata subkutane, intrakutane, intravenske, intramuskularne, intraartikularne, intraarterijske, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intralezione i intrakranijalne tehnike injekcije ili infuzije.
[0136] Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnog injektabilnog preparata, na primer, kao sterilna injektabilna vodena ili uljana suspenzija. Ova suspenzija može biti formulisana prema tehnikama poznatim u stanju tehnike upotrebom pogodnih dispergujućih ili sredstava za vlaženje (kao što je, na primer, Tween 80) i suspendujućih sredstava. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji se mogu koristiti su manitol, voda, Ringerov rastvor i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna masna ulja su uobičajeno korišćena kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu, bilo koje blago masno ulje može biti korišćeno uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni derivati sa gliceridom su korisni u pripremi injektabilnih preparata, kao što su prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što su maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, naročito u njihovim polietoksilovanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije takođe mogu da sadrže dugolančani alkoholni razblaživač ili disperzant, ili karboksimetil celulozu ili slična dispergujuća sredstva koja se uobičajeno koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih oblika doze kao što su emulzije i/ili suspenzije. Drugi uobičajeno korišćeni surfaktanti kao što su Tweens ili Spans i/ili druga slična emulgujuća sredstva ili pojačivači biodostupnosti koji se
2
uobičajeno koriste u proizvodnji farmaceutski prihvatljivog čvrstog, tečnog ili drugih oblika doze takođe mogu biti korišćeni za svrhe formulacije.
[0137] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene mogu biti oralno primenjene u bilo kom oralno prihvatljivom obliku doze uključujući, ali bez ograničenja na, kapsule, tablete, emulzije i vodene suspenzije, disperzije i rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se uobičajeno koriste obuhvataju laktozu i kukuruzni skrob. Lubrikaciona sredstva, kao što je magnezijum stearat, se takođe tipično dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsule, korisni razblaživači obuhvataju laktozu i suvi kukuruzni skrob. Kada se vodene suspenzije i/ili emulzije primenjuju oralno, aktivni sastojak koji može biti suspendovan ili rastvoren u uljanoj fazi je kombinovan sa emulgujućim i/ili suspendujućim sredstvima. Ako je poželjno, mogu se dodati određeni zaslađivači i/ili sredstva za poboljšanje ukusa i/ili boje.
[0138] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene takođe mogu biti primenjene u obliku supozitorija za rektalnu primenu. Ove kompozicije mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja koje je ovde obezbeđeno sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na rektalnoj temperaturi i prema će se topiti u rektumu tako da oslobađa aktivne komponente. Takvi materijali obuhvataju, ali bez ograničenja na, kakao puter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
[0139] Farmaceutske kompozicije koje su ovde date mogu se primenjivati preko nazalnog aerosola ili inhalacije. Takve kompozicije su pripremljene prema tehnikama koje su poznate u stanju tehnike farmaceutske formulacije i mogu biti pripremljene kao rastvori u fiziološkom rastvoru, korišćenjem benzil alkohola ili drugih pogodnih konzervanasa, stimulatora apsorpcije da bi se povećala biodostupnost, fluorokarbona i/ili drugih solubilizujućih ili dispergujućih sredstava poznatih u stanju tehnike.
[0140] Kada kompozicije koje su ovde obezbeđene sadrže kombinaciju jedinjenja formula opisanih ovde i jedan ili više dodatnih terapijskih ili profilaktičkih sredstava, i jedinjenje i dodatno sredstvo bi trebalo da su prisutni u nivoima doza od između oko 1 do 100%, i poželjnije između oko 5 do 95% doze normalno primenjene u režimu monoterapije. Dodatna sredstva mogu biti primenjivana posebno, kao deo višestrukog doznog režima, od jedinjenja koja su ovde data. Alternativno, ta sredstva mogu biti deo jednog oblika doze, mešana zajedno sa jedinjenjima koja su ovde obezbeđena u jednoj kompoziciji.
[0141] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu, na primer, biti primenjivana preko injekcije, intravenski, intraarterijski, subdermalno, intraperitonealno, intramuskularno ili subkutano; ili oralno, bukalno, nazalno, transmukozalno, topikalno, u oftalmičkom preparatu ili inhalacijom, sa dozom u opsegu od oko 0.5 do oko 100 mg/kg telesne težine, alternativno dozom između 1 mg i 1000 mg/dozi, svakih 4 do 120 časova, ili prema potrebama za određeni lek. Postupci koji su ovde dati razmatraju primenu efikasne količine jedinjenja ili kompozicije jedinjenja da bi se postigao željeni ili navedeni efekat. Tipično, farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene biće primenjivane od oko 1 do oko 6 puta na dan ili alternativno, kao kontinuirana infuzija. Takva primena se može koristiti kao hronična ili akutna terapija. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa nosačkim materijalima za proizvodnju jednog oblika doze variraće u zavisnosti od tretiranog domaćina i određenog načina primene. Tipičan preparat će sadržati od oko 5% do oko 95% aktivnog jedinjenja (tež./tež.). Alternativno, takvi preparati sadrže od oko 20% do oko 80% aktivnog jedinjenja.
[0142] Mogu biti potrebne niže ili više doze od onih navedenih u prethodnom tekstu. Specifina doza i režimi tretmana za bilo kog određenog pacijenta zavisiće od različitih faktora, uključujući aktivnost specifičnog korišćenog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšti zdravstveni status, pol, ishranu, vreme primene, stopu izlučivanja, kombinaciju leka, težinu i tok bolesti, stanje ili simptome, stav pacijenta prema bolesti, stanju ili simptomima, i procenu nadležnog lekara.
[0143] Posle poboljšanja stanja pacijenta, ako je neophodno, može se primenjivati održavajuća doza jedinjenja, kompozicije ili kombinacije koji su ovde obezbeđeni. Zatim, doza ili učestalost primene, ili oba, mogu se smanjiti, kao funkcija simptoma, do nivoa na kome se poboljšano stanje održava kada su simptomi ublaženi do željenog nivoa. Pacijenti mogu, međutim, da zahtevaju isprekidani tretman na dugotrajnoj bazi posle bilo kakve ponovne pojave simptoma bolesti.
Izbor i praćenje pacijenata
[0144] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu da aktiviraju mutantne PKR. Prema tome, pacijent i/ili subjekat može biti izabran za lečenje upotrebom jedinjenja koje je ovde opisano prvo procenom pacijenta i/ili subjekta da bi se odredilo da li subjekat nosi mutaciju u PKR (na primer, jedna od mutacija kao što je ovde opisana), i ako je subjekat određen tako da nosi mutaciju u PKR na taj način ima potrebu za aktivacijom mutantne PKR, tada izborno primenu kod subjekta jedinjenja koje je ovde opisano. Subjekat može biti procenjen tako da nosi mutaciju u PKR upotrebom postupaka poznatih u stanju tehnike.
4
PRIMERI
Primer 1. Analiza mutantne PKR
Postupak:
[0145]
• Rastvor PKR ili PKR mutantnog enzima razblažen je u puferu za analizu.
• 2 µL test jedinjenja je prvo dodato u komorice, i zatim je dodato 180 µL reakcione mešavine.
• Reakciona smeša sa test jedinjenje je pripremljena osim za ADP, i ploče su čuvane u trajanju od 60 minuta na sobnoj temperaturi.
• 20 uL ADP je dodato da bi se započela reakcija na sobnoj temperaturi i napredovanje reakcije je mereno kao promene u apsorbanci na talasnoj dužini 340 nm na sobnoj temperaturi.
Priprema test jedinjenja:
[0146]
• Stok test jedinjenja je pripremljen u 100x koncentraciji u 100% DMSO (10mM)
• 1 do 3 razblaženja su pripremljena za 11 tačaka (tj. 50 µl prve koncentracije dodato u 100 µl 100% DMSO da bi se proizvelo 3.33mM, 50 µl ovoga je dodato u 100 µl DMSO da bi se proizvelo 1.11mM, i tako dalje)
• 1 do 100 razblaženje u analizi (2 µl u 200 µl) proizvodeći početnu koncentraciju od 100 µM, smanjujući 3-struko za 11 tačaka.
[0147] Pufer za analizu: 100 mM KCl, 50 mM Tris 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.03% BSA [0148] Reakciona smeša: PKR mutantni enzim: 80-400 ng/komorici; ADP: 0.22-1.65 mM; PEP: 0.1-0.5 mM; NADH:180 uM; LDH: 0.5 jedinica (Sigma# 59023); DTT: 1 mM; BSA: 0.03%.
[0149] Reprezentativna jedinjenja koja su ovde otkrivena su testirana tako da budu aktivator divljeg tipa PKR, PKRR532W, PKRR479H i PKRG332S sa AC50 manjim od 500nM protiv svakog divljeg tipa/mutantnog enzima.
Primer 2. Analiza procenta aktivacije divljeg tipa PKR u jednoj tački
[0150] Jedinjenje koje je ovde opisano je razblaženo sa DMSO i testirano u koncentraciji od 1 µM. Enzim je razblažen u 1X puferu: (100 mM KCl, 50 mM Tris 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.03% BSA).2 µL rastvora jedinjenja je prvo dodato u komorice, i zatim je dodato 180 µL rastvora enzima. Analize su izvedene osim za ADP, i ploče su čuvane u trajanju od 60 minuta na sobnoj temperaturi. 20 µL ADP je dodato da bi se započela analiza i rezultat analize je procenjivan upotrebom OD340 na SpectraMax. Analiza je izvedena na sobnoj temperaturi.
[0151] Krajnja koncentracija: PKR wt (100 ng/komorici), Tris pH 7.5 (50 mM), KCl (100 mM), MgCl2(5 mM), ADP (0.48 mM), PEP (0.15 mM), NADH (180 µM), LDH (0.5 jedinica, Sigma 59023), DTT (1 mM) i BSA (0.03%).
Primer 3. Analiza procenta aktivacije PKR R510Q u jednoj tački
[0152] Jedinjenje koje je ovde opisano je razblaženo sa DMSO i testirano u koncentraciji 1 od µM. Enzim je razblažen u 1X puferu: (100 mM KCl, 50 mM Tris 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.03% BSA). 2 µL rastvora jedinjenja je prvo dodato u komorice, i zatim je dodato 180 µL rastvora enzima. Analize su izvedene osim za ADP, i ploče su čuvane u trajanju od 60 minuta na sobnoj temperaturi. 20 µL ADP je dodato da bi se započela analiza i rezultat analize je procenjivan upotrebom OD340 na SpectraMax. Analiza je izvedena na sobnoj temperaturi.
Krajnja koncentracija: PKR R510Q (40 ng/komorici), Tris pH 7.5 (50 mM), KCl (100 mM), MgCl2(5 mM), ADP (0.2 mM), PEP (0.11 mM), NADH (180 µM), LDH (0.5 jedinica, Sigma 59023), DTT (1 mM) i BSA (0.03%).
Primer 4. Analiza procenta aktivacije PKR R532W u jednoj tački
[0153] Jedinjenje koje je ovde opisano je razblaženo sa DMSO i testirano u koncentraciji od 1 µM. Enzim je razblažen u 1X puferu: (100 mM KCl, 50 mM Tris 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.03% BSA). 2 µL rastvora jedinjenja je prvo dodato u komorice, i zatim je dodato 180 µL rastvora enzima. Analize su izvedene osim za ADP, i ploče su čuvane u trajanju od 60 minuta na sobnoj temperaturi, 20 µL ADP je dodato da bi se započela analiza i rezultat analize je procenjivan upotrebom OD340 na SpectreMax. Analiza je izvedena na sobnoj temperaturi.
Krajnja koncentracija: PKR R532W (100 ng/komorici). Tris pH 7.5 (50 mM), KCl (100 mM), MgCl2(5 mM). ADP (0.36 mM), PEP (0.1 mM). NADH (180 µM), LDH (0.5 jedinica, Sigma 59023), DTT (1 mM) and BSA (0.03%).
Primer 5. Analiza procenta aktivacija PKR T384W u jednoj tački
[0154] Jedinjenje koje je ovde opisano razblaženo je sa DMSO i testirano u koncentraciji od 1 µM. Enzim je razblažen u 1X puferu: (100 mM KCl, 50 mM Tris 7.5, 5 mM) MgCl2, 1 mM DTT, 0.03% BSA).2 µL rastvora jedinjenja je prvo dodato u komorice, i zatim je dodato 180 µL rastvora enzima. Analize su izvedene osim za ADP, i ploče su čuvane tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi. 20 µL ADP je dodato da bi se započela analiza i rezultat analize je procenjivan upotrebom OD340 na SpectraMax. Analiza je izvedena na sobnoj temperaturi.
Krajnja koncentracija: PKR T384W rastvorljivi (300 ng/komorici), Tris pH 7.5 (50 mM), KCl (100 mM), MgCl2(5 mM), ADP (0.08 mM), PEP (0.23 mM), NADH (180 µM), LDH (0.5 jedinica, Stigma 59023), DTT (1 mM) i BSA (0.03%).
[0155] Gore navedeni opis i crteži su dati samo kao primer.

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje za upotrebu u postupku za stabilizaciju oksi-hemoglobina u krvi subjekta sa anemijom srpastih ćelija koji sadrži dovođenje u kontakt krvi sa terapijski efikasnom količinom (1) jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili (2) farmaceutski prihvatljive kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu:
    W, X, Y i Z su svaki nezavisno CH ili N; D i D<1>su nezavisno veza ili NR<b>; A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril; L je veza, -C(O)-, -(CR<c>R<c>)m-, -OC(O)-, -(CR<c>R<c>)m-OC(O)-, -(CR<c>R<c>)m-C(O)-, -NR<b>C(S)-ili -NR<b>C(O)- (gde je tačka vezivanja za R<1>na levoj strani); R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila i heterociklila; od kojih je svaki supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>; svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, haloalkila, alkila, hidroksila i -OR<a>, ili dva susedna R<3>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani heterociklil; svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od alkila, acila, hidroksialkila i haloalkila; svaki R<b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i alkila; svaki R<c>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, alkila, alkoksi i halo alkoksi ili dva R<c>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani cikloalkil; svaki R<d>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, haloalkila, haloalkoksi, alkila, alkinila, nitro, cijano, hidroksila, -C(O)R<a>, -OC(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -SR<a>, -NR<a>R<b>i -OR<a>, ili dva R<d>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani heterociklil; n je 0, 1 ili 2; m je 1, 2 ili 3; h je 0, 1 ili 2; g je 0, 1 ili 2.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiva kompozicija dodaju direktno u celu krv ili pakovane ćelije ekstrakorporealno.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiva kompozicija primenjuju kod subjekta kome je to potrebno.
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu u postupku za aktivaciju piruvat kinaze R (PKR) u crvenim krvnim ćelijama subjekta koji pati od deficijencije piruvat kinaze (PKD) koji sadrži dovođenje u kontakt krvi sa terapijski efikasnom količinom (1) jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili (2) farmaceutski prihvatljive kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosač; pri čemu:
    W, X, Y i Z su svaki nezavisno CH ili N; D i D<1>su nezavisno veza ili NR<b>; A je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril; L je veza, -C(O)-, -(CR<c>R<c>)m-, -OC(O)-, -(CR<c>R<c>)m-OC(O)-, -(CR<c>R<c>)m-C(O)-, -NR<b>C(S)-ili -NR<b>C(O)- (gde je tačka vezivanja za R<1>na levoj strani); R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila i heterociklila; od kojih je svaki supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>; svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, haloalkila, alkila, hidroksila i -OR<a>, ili dva susedna R<3>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani heterociklil; svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od alkila, acila, hidroksialkila i haloalkila; svaki R<b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i alkila; svaki R<c>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, alkila, alkoksi i halo alkoksi ili dva R<c>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani cikloalkil; svaki R<d>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, haloalkila, haloalkoksi, alkila, alkinila, nitro, cijano, hidroksila, -C(O)R<a>, -OC(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -SR<a>, -NR<a>R<b>i -OR<a>, ili dva R<d>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani heterociklil; n je 0, 1 ili 2; m je 1, 2 ili 3; h je 0, 1 ili 2; g je 0, 1 ili 2.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde piruvat kinaza R (PKR) predstavlja PKR divljeg tipa.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde piruvat kinaza R (PKR) predstavlja mutantnu PKR.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom (I), u kojoj:
    W, X, Y i Z su svaki nezavisno CH ili N; D i D<1>su nezavisno veza ili NR<b>; A je izborno supstituisani biciklični heteroaril; L je veza, -C(O)-, -(CR<c>R<c>)m-, -OC(O)-, -(CR<c>R<c>)m-OC(O)-, -(CR<c>R<c>)m-C(O)-, -NR<b>C(S)-ili -NR<b>C(O)- (gde je tačka vezivanja za R<1>na levoj strani); R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila i heterociklila; od kojih je svaki supstituisan sa 0-5 slučajeva R<d>; svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, haloalkila, alkila, hidroksila i -OR<a>, ili dva susedna R<3>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani heterociklil; 4 svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od alkila, acila, hidroksialkila i haloalkila; svaki R<b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i alkila; svaki R<c>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, alkila, alkoksi i halo alkoksi ili dva R<c>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani cikloalkil; svaki R<d>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, haloalkila, haloalkoksi, alkila, alkinila, nitro, cijano, hidroksila, -C(O)R<a>, -OC(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -SR<a>, -NR<a>R<b>i -OR<a>, ili dva R<d>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani heterociklil; n je 0, 1 ili 2; m je 1, 2 ili 3; h je 0, 1 ili 2; i g je 0, 1 ili 2.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom (Id):
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je A
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
    �
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje:
    1 1
RS20240204A 2011-05-03 2012-05-03 Aktivatori piruvat kinaze za upotrebu u terapiji RS65215B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161482171P 2011-05-03 2011-05-03
EP18166225.5A EP3406251B1 (en) 2011-05-03 2012-05-03 Pyruvate kinase activators for use in therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65215B1 true RS65215B1 (sr) 2024-03-29

Family

ID=46124740

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240204A RS65215B1 (sr) 2011-05-03 2012-05-03 Aktivatori piruvat kinaze za upotrebu u terapiji
RS20180594A RS57342B1 (sr) 2011-05-03 2012-05-03 Aktivatori piruvat kinaze za upotrebu u terapiji

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180594A RS57342B1 (sr) 2011-05-03 2012-05-03 Aktivatori piruvat kinaze za upotrebu u terapiji

Country Status (29)

Country Link
US (8) US9193701B2 (sr)
EP (2) EP2704721B1 (sr)
JP (3) JP6272754B2 (sr)
KR (2) KR102024027B1 (sr)
CN (3) CN114432312B (sr)
AU (3) AU2012250688B2 (sr)
BR (1) BR112013028422B8 (sr)
CA (2) CA3088328A1 (sr)
CY (1) CY1120374T1 (sr)
DK (2) DK2704721T3 (sr)
ES (2) ES2970938T3 (sr)
FI (1) FI3406251T3 (sr)
HR (2) HRP20180863T1 (sr)
HU (2) HUE039269T2 (sr)
IL (2) IL229178B (sr)
LT (2) LT2704721T (sr)
ME (1) ME03074B (sr)
MX (2) MX386224B (sr)
PH (3) PH12017501176B1 (sr)
PL (2) PL2704721T3 (sr)
PT (2) PT2704721T (sr)
RS (2) RS65215B1 (sr)
RU (1) RU2675656C2 (sr)
SG (2) SG10201609196QA (sr)
SI (2) SI3406251T1 (sr)
SM (2) SMT202400081T1 (sr)
TR (1) TR201809699T4 (sr)
WO (1) WO2012151451A1 (sr)
ZA (1) ZA201308012B (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI598337B (zh) 2009-06-29 2017-09-11 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
US9388164B2 (en) 2011-05-03 2016-07-12 Agios Pharmaceuticals, Inc Methods of using pyruvate kinase activators
CN103608016A (zh) * 2011-05-03 2014-02-26 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶激活剂在治疗中的用途
SMT202400081T1 (it) * 2011-05-03 2024-03-13 Agios Pharmaceuticals Inc Attivatori della piruvato chinasi per uso in terapia
US9921221B2 (en) 2012-07-26 2018-03-20 Joslin Diabetes Center, Inc. Predicting and treating diabetic complications
EA032007B1 (ru) * 2012-11-08 2019-03-29 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Терапевтические соединения и композиции и их использование в качестве модуляторов пк-m2
ES2753386T3 (es) 2013-03-13 2020-04-08 Forma Therapeutics Inc Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenil)fenil]carbonil}piperazin-1-il}etano-1-ona y compuestos relacionados como inhibidores de sintasa de ácido graso (FASN) para el tratamiento del cáncer
CN105121404A (zh) * 2013-03-15 2015-12-02 豪夫迈·罗氏有限公司 作为RORc调节剂的芳基磺酰胺和氨基磺酸衍生物
WO2016022955A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Compounds and methods for treating cancer
CA2989111C (en) 2015-06-11 2023-10-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
FI3362065T3 (fi) * 2015-10-15 2024-06-19 Servier Lab Ivosidenibiä, sytarabiinia ja daunorubisiinia tai idarubisiinia käsittävä yhdistelmähoito akuutin myelooisen leukemian hoitamiseksi
EP4606431A3 (en) 2017-02-28 2025-11-19 Mayo Foundation for Medical Education and Research Compounds and methods for treating cancer
LT3483164T (lt) 2017-03-20 2020-05-11 Forma Therapeutics, Inc. Pirolpirolo kompozicijos kaip piruvato kinazės (pkr) aktyvatoriai
TWI796353B (zh) * 2017-08-15 2023-03-21 美商阿吉歐斯製藥公司 丙酮酸激酶調節劑及其用途
WO2019099651A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using deuterated pyruvate kinase activators
KR102777452B1 (ko) 2017-11-22 2025-03-10 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. N-(4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-카르보닐)페닐)퀴놀린-8-술폰아미드의결정 형태
US11243207B2 (en) 2018-03-29 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating cancer
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
EP3853206B1 (en) 2018-09-19 2024-04-10 Novo Nordisk Health Care AG Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
IL283755B2 (en) * 2018-12-07 2026-04-01 Univ Maryland N-(Phenyl-4-methylamino)-5-naphthalene-1-sulfonamide compounds and pharmaceutical preparations containing them
BR112021015996A2 (pt) * 2019-02-13 2021-11-09 Agios Pharmaceuticals Inc Derivados de tieno[3,2-b]pirrol[3,2-d]piridazinona e seu uso como derivados de pkm2 para o tratamento de câncer, obesidade e distúrbios relacionados a diabetes
HRP20251148T1 (hr) 2019-09-19 2025-11-21 Novo Nordisk Health Care Ag Pripravci koji aktiviraju piruvat-kinazu r (pkr)
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
WO2022204046A1 (en) 2021-03-23 2022-09-29 Gen1E Lifesciences Inc. Substituted naphthyl p38alpha mitogen-activated protein kinase inhibitors
CN119638695B (zh) * 2025-02-17 2025-06-06 上海健康医学院 一种菲啰啉取代甲基胍类化合物及其制备和应用

Family Cites Families (240)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
NL80628C (sr) 1949-07-23
GB935538A (en) 1959-04-06 1963-08-28 Stop Motion Devices Corp Stop-motion head for use on knitting machines
GB1274436A (en) 1970-06-09 1972-05-17 Wolfen Filmfab Veb Process for the sensitization of photographic silver chloride and silver chlorobromide emulsions that may contain colour couplers
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
CH606334A5 (sr) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
US3998828A (en) 1975-01-31 1976-12-21 Pfizer Inc. 4-[2-(1,3-Dialkyl-1,2,3,4-tetra-hydropyrimidine-2,4-dione-5-carboxamido)ethyl]-1-piperidine sulfonamide
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
DE2948434A1 (de) 1979-12-01 1981-06-11 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-piperidinsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
US4474599A (en) 1982-07-14 1984-10-02 The Dow Chemical Company 1-(Pyridyl)-1H-1,2,3-triazole derivatives, and use as herbicidal agents
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
GB8325370D0 (en) 1983-09-22 1983-10-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzoxazoline and benzothiazoline derivatives
US4593102A (en) 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
IT1196195B (it) 1984-07-20 1988-11-10 Minnesota Mining & Mfg Copulanti formatori di colorante cian ed elementi e procedimenti fotografici
US5019369A (en) 1984-10-22 1991-05-28 Vestar, Inc. Method of targeting tumors in humans
JPS61129129A (ja) 1984-11-28 1986-06-17 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
FI855180A7 (fi) 1985-01-18 1986-07-19 Nissan Chemical Ind Ltd Pyratsolisulfonamidijohdannainen, menetelmä sen valmistamiseksi ja sitä sisältävä rikkaruohomyrkky.
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
EP0246749A3 (en) 1986-05-17 1988-08-31 AgrEvo UK Limited Triazole herbicides
JPS6339875A (ja) 1986-08-05 1988-02-20 Nissin Food Prod Co Ltd ピリミジン誘導体
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US4775762A (en) 1987-05-11 1988-10-04 The Dow Chemical Company Novel (1H-1,2,3-triazol-1-yl)pyridines
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
DE3813886A1 (de) 1988-04-20 1989-11-02 Schering Ag 1-triazinyl-1h-1,2,4-triazol-3- sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, fungizider und pflanzenwachstumsregulierender wirkung
DE3813885A1 (de) 1988-04-20 1989-11-02 Schering Ag 1-chlorpyrimidinyl-1h-1,2,4-triazol-3-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, fungizider und pflanzenwachstumsregulierender wirkung
US5220028A (en) 1988-10-27 1993-06-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. Halogeno-4-methylpyrazoles
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
DK0385237T3 (da) 1989-03-03 1994-07-25 Dainippon Pharmaceutical Co 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende dem
KR910021381A (ko) 1990-02-20 1991-12-20 모리 히데오 4-3급 부틸이미다졸 유도체, 및 이의 제조방법 및 용도
CA2036148A1 (en) 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-phenylimidazole derivative and its production and use
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
ATE176987T1 (de) 1990-12-31 1999-03-15 Monsanto Co Verminderung der wechselwirkung zwischen pestizide auf nutzpflanzen
AU644297B2 (en) 1991-06-28 1993-12-02 Sumitomo Chemical Company, Limited A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use
IT1252567B (it) 1991-12-20 1995-06-19 Italfarmaco Spa Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi
CA2131004A1 (en) 1992-02-28 1993-09-02 Hideshi Kobayashi S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
JPH0625177A (ja) 1992-07-09 1994-02-01 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体及び除草剤
JP3409165B2 (ja) 1993-04-28 2003-05-26 株式会社林原生物化学研究所 養毛剤とその製造方法
JP3719612B2 (ja) 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
JP3545461B2 (ja) 1993-09-10 2004-07-21 エーザイ株式会社 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
CA2210889C (en) 1995-01-20 2007-08-28 G.D. Searle & Co. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
DE19541146A1 (de) 1995-10-25 1997-04-30 Schering Ag Imidazolderivate und deren Verwendung als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
AU722662B2 (en) 1996-05-20 2000-08-10 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as TNF inhibitors and as PDE-IV inhibitors
US5843485A (en) 1996-06-28 1998-12-01 Incoe Corporation Valve-gate bushing for gas-assisted injection molding
DE19629335A1 (de) 1996-07-20 1998-01-22 Golden Records Ass Internation Karte aus Kunststoff
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
CA2271744A1 (en) 1996-11-14 1998-05-22 Isao Hashiba Cyanoethylmelamine derivatives and process for producing the same
US6020357A (en) 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
DE19702988A1 (de) 1997-01-28 1998-07-30 Hoechst Ag Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika
CA2280515A1 (en) 1997-03-11 1998-09-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Heteroaryl azole herbicides
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
WO1999032463A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE USING SYMMETRICAL AND UNSYMMETRICAL DIPHENYL UREAS
US6106849A (en) 1998-01-21 2000-08-22 Dragoco Gerberding & Co. Ag Water soluble dry foam personal care product
US6214879B1 (en) * 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000012077A1 (en) 1998-09-01 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
ES2253930T3 (es) 1998-09-18 2006-06-01 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG 4-aminopirrolopirimidinas como inhibidores de quinasa.
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
US6211182B1 (en) 1999-03-08 2001-04-03 Schering Corporation Imidazole compounds substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
AU5379900A (en) 1999-06-07 2000-12-28 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
US6492408B1 (en) 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
WO2001016097A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
ES2316383T3 (es) 1999-09-17 2009-04-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
CZ2002959A3 (cs) 1999-09-17 2002-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory faktoru Xa
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
US20010037689A1 (en) 2000-03-08 2001-11-08 Krouth Terrance F. Hydraulic actuator piston measurement apparatus and method
EP1301484A2 (en) 2000-07-20 2003-04-16 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
FR2817349B1 (fr) 2000-11-28 2003-06-20 Centre Nat Rech Scient Nouveau procede de criblage de modulateurs de la transcription bacterienne
JP2002193710A (ja) 2000-12-25 2002-07-10 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジン又はトリアジン誘導体及び農園芸用殺菌剤
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
DE10112926B4 (de) 2001-03-13 2005-11-10 Schebo Biotech Ag Verwendung von Aminooxyacetat zur Tumorbehandlung
EP1389194A2 (en) 2001-04-27 2004-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
WO2002089793A1 (en) 2001-05-07 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
AU2002319180B2 (en) 2001-05-23 2007-07-05 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Pyruvate-kinase as a novel target molecule
US6967212B2 (en) 2001-05-30 2005-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
CN1800185A (zh) 2001-06-11 2006-07-12 比奥维特罗姆股份公司 取代的磺酰胺化合物、其制备方法及其作为治疗cns疾病、肥胖和ii型糖尿病的药物的应用
JP4083397B2 (ja) 2001-06-18 2008-04-30 株式会社ルネサステクノロジ 半導体集積回路装置
CA2450934A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Marco Dodier Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
AU2002331706B2 (en) 2001-08-15 2009-01-22 E.I. Du Pont De Nemours And Company Ortho-substituted aryl amides for controlling invertebrate pests
DE60238066D1 (de) 2001-08-17 2010-12-02 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
JP2003081937A (ja) 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
US7169788B2 (en) 2001-10-30 2007-01-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
US7148236B2 (en) 2002-01-17 2006-12-12 Merck & Co., Inc. Modulators of acetylcholine receptors
WO2003073999A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pini-modulating compounds and methods of use thereof
MXPA04008797A (es) 2002-03-13 2004-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de histona desacetilasa.
CN100445276C (zh) 2002-03-13 2008-12-24 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
EP1501514B1 (en) 2002-05-03 2012-12-19 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
GB0215775D0 (en) 2002-07-06 2002-08-14 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
EP2256108B1 (en) 2002-07-18 2016-03-23 Janssen Pharmaceutica NV Substituted triazine kinase inhibitors
AU2003261415C1 (en) 2002-08-09 2010-01-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
WO2004037251A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Sterix Limited Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 and type 2
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2004050033A2 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Arqule, Inc. Method of treating cancers
NZ541050A (en) 2002-12-16 2010-06-25 Genmab As Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (IL-8)
WO2004062604A2 (en) 2003-01-10 2004-07-29 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with 2-deoxyglucose
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004076640A2 (en) 2003-02-25 2004-09-10 Ambion, Inc. Small-molecule inhibitors of angiogenin and rnases and in vivo and in vitro methods of using same
ATE482747T1 (de) 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
EP1635832A2 (en) 2003-06-06 2006-03-22 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
US6818631B1 (en) 2003-08-15 2004-11-16 Nippon Soda Co. Ltd. Fungicidal pyrimidine derivatives
WO2005035507A2 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
US20080051414A1 (en) 2003-10-14 2008-02-28 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
MXPA06008157A (es) 2003-12-24 2007-09-07 Johnson & Johnson Tratamiento de gliomas malignos con inhibidores de factor de crecimiento transformante-beta.
US20050170316A1 (en) 2004-01-29 2005-08-04 Russell Bruce M. Toothbrush for detecting the presence of plaque
WO2005074946A1 (en) 2004-02-10 2005-08-18 Adenobio N.V. Stable and active complexes of adenosine and adenosine phosphates with aminoalcohols for the treatment of pulmonary artery hypertension, cardiac failure and other diseases
CA2556589A1 (en) 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
WO2005117591A2 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a biguanide and an angiotensin antagonist
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
EP1773310B9 (en) 2004-06-24 2012-04-25 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education Alpha, beta-unsaturated sulfones, sulfoxides, sulfonimides, sulfinimides, acylsulfonamides and acylsulfinamides and therapeutic uses thereof
TW200606152A (en) 2004-07-02 2006-02-16 Tanabe Seiyaku Co Piperidine compound and process for preparing the same
FR2872704B1 (fr) 2004-07-12 2007-11-02 Laurent Schwartz Pluritherapie contre le cancer
BRPI0515500A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados piridazina para inibição de estearoil-coa-desaturase
CA2581454A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
JP2008514590A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
EP1812008A4 (en) 2004-10-20 2008-10-29 Smithkline Beecham Corp ANTAGONISTS OF THE IL-8 RECEPTOR
EP1807417A2 (en) 2004-11-04 2007-07-18 Neurogen Corporation Pyrazolylmethyl heteroaryl derivatives
SE0402762D0 (sv) 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
WO2006055880A2 (en) 2004-11-16 2006-05-26 Genzyme Corporation Diagnostic pkm2 methods and compositions
WO2006063294A2 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
WO2006070198A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
EP1844768A1 (en) 2005-01-19 2007-10-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aromatic sulfone compound as aldosterone receptor modulator
CN101146789A (zh) 2005-01-25 2008-03-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
JP4058106B2 (ja) 2005-02-18 2008-03-05 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌性のピペリジン誘導体
WO2006117762A2 (en) 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Antimicrobial agents
WO2006122546A1 (de) 2005-05-18 2006-11-23 Forschungsverbund Berlin E.V. Nicht-peptidische inhibitoren der akap-pka-wechselwirkung
ES2624863T3 (es) 2005-06-08 2017-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Métodos para identificación, evaluación, y tratamiento de pacientes con terapia de cáncer
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
EP1910321A4 (en) 2005-07-05 2010-09-01 Astrazeneca Ab NEW COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, INTERMEDIATE PRODUCTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF 5-HT6-MEDIATED ILLNESSES SUCH AS ALZHEIMER'S DISEASE, COGNITIVE ILLUSTRATIONS, SCHOISOPHRENIC ASSOCIATED COGNITIVE DISORDERS, OBESITAS AND PARKINSON DISEASE
WO2007008143A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
US8071597B2 (en) 2005-08-26 2011-12-06 Merck Serono Sa Pyrazine compounds and uses as PI3K inhibitors
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
FI20055644A0 (fi) 2005-12-02 2005-12-02 Nokia Corp Ryhmäviestintä
JP2009521444A (ja) 2005-12-22 2009-06-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド カルシウムチャンネルブロッカーとなる置換ピペリジン
CN101404987A (zh) 2006-01-20 2009-04-08 史密丝克莱恩比彻姆公司 磺酰胺衍生物在治疗代射和神经系统疾病中的用途
JP2007238458A (ja) 2006-03-06 2007-09-20 D Western Therapeutics Institute Inc 新規なイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2009533325A (ja) 2006-03-17 2009-09-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ５−ｈｔ６調節剤としての新規なテトラリン
US7524848B2 (en) 2006-03-23 2009-04-28 Amgen Inc. Diaza heterocyclic amide compounds and their uses
CA2644910C (en) 2006-03-31 2014-01-28 Abbott Laboratories Indazole compounds
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
CA2659956C (en) 2006-08-04 2016-01-05 Lewis C. Cantley Inhibitors of pyruvate kinase and methods of treating disease
WO2008024284A2 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Merck & Co., Inc. Sulfonylated piperazines as cannabinoid-1 receptor modulators
EP2059809B1 (en) 2006-08-30 2014-07-23 Metanomics GmbH Means and method for diagnosing hemolytic anemia
US7994094B2 (en) 2006-09-01 2011-08-09 Otsuka Agritechno Co., Ltd. N-pyridylpiperidine compound, method for producing the same, and pest control agent
ES2559521T3 (es) 2006-10-16 2016-02-12 Thesan Pharmaceuticals, Inc. Pirazolil tienopiridinas terapéuticas
US7906555B2 (en) 2006-10-26 2011-03-15 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2010511727A (ja) 2006-12-04 2010-04-15 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド アデノシン受容体アンタゴニストとしての置換ピリミジン
KR101472765B1 (ko) 2006-12-08 2014-12-15 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 경구용 Ｘａ 인자 억제제를 포함하는 단위 용량 제형 및 경구용 Ｘａ 인자 억제제를 사용하는 혈전증의 치료 방법
WO2008076883A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
US7897776B2 (en) 2007-04-23 2011-03-01 Salutria Pharmaceuticals Llc Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
JP5450381B2 (ja) 2007-04-30 2014-03-26 プロメティック・バイオサイエンスィズ・インコーポレーテッド 化合物、そのような化合物を含有する組成物、及びそのような化合物を用いるがん及び自己免疫疾患の治療法
EP2166849A4 (en) 2007-06-11 2010-09-15 Miikana Therapeutics Inc SUBSTITUTED PYRAZOL COMPOUNDS
EA201070158A1 (ru) 2007-07-18 2010-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Сульфонамиды в качестве trpm8 модуляторов
PT2176231T (pt) 2007-07-20 2016-12-09 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de indazol substituídos activos como inibidores de quinases
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2009025781A1 (en) 2007-08-16 2009-02-26 Beth Israel Deaconess Medical Center Activators of pyruvate kinase m2 and methods of treating disease
WO2009048101A1 (ja) 2007-10-10 2009-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミド化合物
EP2053045A1 (en) 2007-10-26 2009-04-29 Syngenta Participations AG Novel imidazole derivatives
KR20100101580A (ko) 2007-10-26 2010-09-17 신젠타 파티서페이션즈 아게 신규한 이미다졸 유도체
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
GB0815781D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
US8685660B2 (en) 2008-09-03 2014-04-01 The Johns Hopkins University Genetic alterations in isocitrate dehydrogenase and other genes in malignant glioma
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
WO2010042867A2 (en) 2008-10-09 2010-04-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Activators of human pyruvate kinase
JP2012509321A (ja) 2008-11-21 2012-04-19 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌および他の疾患または障害の処置のための、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの乳酸塩およびその薬学的組成物
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
US8673891B2 (en) 2009-02-06 2014-03-18 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Aminopyrazine derivative and medicine
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
CA2758071C (en) 2009-04-06 2018-01-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase m2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
DK2427441T3 (en) 2009-05-04 2017-03-20 Agios Pharmaceuticals Inc PKM2 Activators for use in the treatment of cancer
WO2010130638A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2010144338A1 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
WO2010144522A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
JP2012529518A (ja) 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー ヘッジホッグシグナル伝達のピリジル−トリアジン阻害剤
TWI598337B (zh) * 2009-06-29 2017-09-11 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
ES2618630T3 (es) 2009-06-29 2017-06-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Composiciones terapéuticas y métodos de uso relacionados
WO2011032169A2 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Phusis Therapeutics Inc. Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
WO2011050210A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
CN102574843B (zh) 2009-10-22 2015-06-17 法博太科制药有限公司 抗纤维化剂的稠环类似物
ES2642109T3 (es) 2009-12-09 2017-11-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compuestos terapéuticamente activos para su uso en el tratamiento de cáncer caracterizados por tener una mutación de IDH
AU2011223790A1 (en) 2010-03-01 2012-08-30 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
US20130109672A1 (en) 2010-04-29 2013-05-02 The United States Of America,As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Service Activators of human pyruvate kinase
WO2011143160A2 (en) 2010-05-10 2011-11-17 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
WO2011153359A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Albany Molecular Research, Inc. Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
CN103097340B (zh) 2010-07-16 2018-03-16 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物及其使用方法
US20140155120A1 (en) 2010-10-20 2014-06-05 Yota Devices Ipr Ltd. Wireless network sharing device
KR20190120458A (ko) 2010-10-21 2019-10-23 메디베이션 테크놀로지즈 엘엘씨 결정질의 (8s,9r)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디하이드로-2h-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7h)-온 토실레이트 염
FR2967674B1 (fr) 2010-11-23 2012-12-14 Pf Medicament Derives d'heteroarylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
AU2011336764B2 (en) 2010-11-29 2017-02-23 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
CN103348720B (zh) 2011-02-04 2016-07-06 日本电气株式会社 无线电通信系统、基站设备、无线电资源控制方法、以及非暂时性计算机可读介质
CN103608016A (zh) 2011-05-03 2014-02-26 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶激活剂在治疗中的用途
SMT202400081T1 (it) 2011-05-03 2024-03-13 Agios Pharmaceuticals Inc Attivatori della piruvato chinasi per uso in terapia
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2013056153A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Kung Charles Activators of pyruvate kinase m2 and methods of treating disease
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
PE20142098A1 (es) 2012-01-06 2015-01-08 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticamente activos y sus metodos de uso
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US20150087600A1 (en) 2012-01-19 2015-03-26 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
KR20140131955A (ko) 2012-03-09 2014-11-14 카나 바이오사이언스 인코포레이션 신규 트리아진 유도체
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015010297A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2989111C (en) 2015-06-11 2023-10-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators

Also Published As

Publication number Publication date
HUE039269T2 (hu) 2018-12-28
AU2012250688B2 (en) 2017-06-08
JP2017019839A (ja) 2017-01-26
MX2013012787A (es) 2014-07-09
HRP20180863T1 (hr) 2018-08-24
AU2017221860A1 (en) 2017-09-21
IL276414B2 (en) 2023-06-01
US10632114B2 (en) 2020-04-28
EP3406251A1 (en) 2018-11-28
US20250332161A1 (en) 2025-10-30
RS57342B1 (sr) 2018-08-31
US20210220351A1 (en) 2021-07-22
SG194697A1 (en) 2013-12-30
PT2704721T (pt) 2018-06-14
KR20140028008A (ko) 2014-03-07
KR102024027B1 (ko) 2019-09-23
ES2970938T3 (es) 2024-05-31
BR112013028422A2 (pt) 2018-07-03
CN114432312B (zh) 2024-08-13
CN103764147A (zh) 2014-04-30
EP3406251B1 (en) 2023-11-29
SI3406251T1 (sl) 2024-05-31
FI3406251T3 (fi) 2024-02-21
KR20180079451A (ko) 2018-07-10
CN114432312A (zh) 2022-05-06
ZA201308012B (en) 2016-04-28
BR112013028422B1 (pt) 2021-11-30
TR201809699T4 (tr) 2018-07-23
LT3406251T (lt) 2024-02-12
JP2018027985A (ja) 2018-02-22
IL229178A0 (en) 2013-12-31
AU2012250688A1 (en) 2013-11-07
EP2704721A1 (en) 2014-03-12
BR112013028422B8 (pt) 2022-01-11
JP6603293B2 (ja) 2019-11-06
HRP20240225T1 (hr) 2024-04-26
CN108451955A (zh) 2018-08-28
AU2017221860B2 (en) 2019-10-31
MX2019009856A (es) 2019-10-21
US9980961B2 (en) 2018-05-29
ME03074B (me) 2019-01-20
AU2020200700A1 (en) 2020-02-20
CY1120374T1 (el) 2019-07-10
KR101873543B1 (ko) 2018-07-02
RU2017145066A (ru) 2019-02-18
PL2704721T3 (pl) 2018-09-28
SMT201800354T1 (it) 2018-09-13
PL3406251T3 (pl) 2024-04-29
PH12017501176A1 (en) 2018-02-05
US12377093B2 (en) 2025-08-05
JP6272754B2 (ja) 2018-01-31
SI2704721T1 (en) 2018-08-31
EP2704721B1 (en) 2018-04-11
IL276414A (en) 2020-09-30
SG10201609196QA (en) 2016-12-29
PH12013502241A1 (en) 2014-01-06
MX367387B (es) 2019-08-19
AU2020200700B2 (en) 2022-04-07
RU2013153388A (ru) 2015-06-10
US9682080B2 (en) 2017-06-20
CN103764147B (zh) 2018-05-22
MX386224B (es) 2025-03-18
CA3088328A1 (en) 2012-11-08
US20200289502A1 (en) 2020-09-17
US20240277701A1 (en) 2024-08-22
PT3406251T (pt) 2024-01-24
HUE065700T2 (hu) 2024-06-28
DK3406251T3 (da) 2024-03-11
US20170290825A1 (en) 2017-10-12
IL229178B (en) 2020-08-31
US20140194402A1 (en) 2014-07-10
US9193701B2 (en) 2015-11-24
LT2704721T (lt) 2018-07-10
JP6272967B2 (ja) 2018-01-31
US11793806B2 (en) 2023-10-24
SMT202400081T1 (it) 2024-03-13
PH12017501176B1 (en) 2023-03-08
PH12016501710A1 (en) 2019-08-28
WO2012151451A1 (en) 2012-11-08
US20160106742A1 (en) 2016-04-21
US20180338970A1 (en) 2018-11-29
CA2834602A1 (en) 2012-11-08
CA2834602C (en) 2020-10-06
ES2675903T3 (es) 2018-07-13
RU2675656C2 (ru) 2018-12-21
CN108451955B (zh) 2022-02-01
DK2704721T3 (en) 2018-07-09
RU2017145066A3 (sr) 2021-05-19
JP2014513133A (ja) 2014-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12377093B2 (en) Pyruvate kinase activators for use in therapy
HK40000845B (en) Pyruvate kinase activators for use in therapy
RU2787757C2 (ru) Способы применения активаторов пируваткиназы
HK40000845A (en) Pyruvate kinase activators for use in therapy
HK1194008A (en) Pyruvate kinase activators for use in therapy
HK1194008B (en) Pyruvate kinase activators for use in therapy