JPH01143884A - 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents
新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤Info
- Publication number
- JPH01143884A JPH01143884A JP62305194A JP30519487A JPH01143884A JP H01143884 A JPH01143884 A JP H01143884A JP 62305194 A JP62305194 A JP 62305194A JP 30519487 A JP30519487 A JP 30519487A JP H01143884 A JPH01143884 A JP H01143884A
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- remedy
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、新規白金（ｎ）錯体およびそれを有効成分と
する悪性腫瘍治療剤に関する。
する悪性腫瘍治療剤に関する。
［従来の技術］
悪性腫瘍の化学療法は、近年シスージアンミンージクロ
ロプラチナム（■）（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で
飛躍的な進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰは、それま
で化学療法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣点など
の性器癌に著効を示したためである。しかしながら、Ｃ
ＤＤＰには腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり
、臨床使用上の問題点となっている。
ロプラチナム（■）（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で
飛躍的な進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰは、それま
で化学療法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣点など
の性器癌に著効を示したためである。しかしながら、Ｃ
ＤＤＰには腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり
、臨床使用上の問題点となっている。
一方、特にＤＬＦ （ｄｏｓｅ ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｆ
ａｃｔｏｒ）となっている腎毒性を改善すべく様々な研
究が重ねられ、シス−ジアンミン−１，１−シクロブタ
ンジカルボキシレイトプラチナム（■）（以下、ＣＢＤ
ＣＡと略す）、シス−ジアンミンー０．０′−グリコレ
イトプラチナム（ＩＩ）などの第二世代白金錯体が開発
された（特開昭５６−１５４４９３号公報等）。
ａｃｔｏｒ）となっている腎毒性を改善すべく様々な研
究が重ねられ、シス−ジアンミン−１，１−シクロブタ
ンジカルボキシレイトプラチナム（■）（以下、ＣＢＤ
ＣＡと略す）、シス−ジアンミンー０．０′−グリコレ
イトプラチナム（ＩＩ）などの第二世代白金錯体が開発
された（特開昭５６−１５４４９３号公報等）。
［発明が解決しようとする問題点］
しかしながら、これらの化合物は、腎毒性こそ弱いもの
の、抗腫瘍活性がＣＤＤＰはど高くはない。このため抗
腫瘍作用が強く、かつ毒性が弱い白金錯体の開発が望ま
れている。
の、抗腫瘍活性がＣＤＤＰはど高くはない。このため抗
腫瘍作用が強く、かつ毒性が弱い白金錯体の開発が望ま
れている。
本発明の目的は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱
いという両条件を満足する新規白金（ｎ）錯体を提供す
ることにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性腫瘍
治療剤を提供することにある。
いという両条件を満足する新規白金（ｎ）錯体を提供す
ることにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性腫瘍
治療剤を提供することにある。
［問題点を解決するための手段］
上記目的は、以下の本発明により達成される。
すなわち、本発明は、下記式（Ａ＞
（式中、Ｒは２−フリル基または２−テトラヒドロフリ
ル基を示す）で示される新規白金（ｎ）錯体（以下、本
発明化合物と略す）および上記式（Ａ＞で示される新規
白金（ＩＩ）錯体を有効成分とする悪性腫瘍治療剤であ
る。
ル基を示す）で示される新規白金（ｎ）錯体（以下、本
発明化合物と略す）および上記式（Ａ＞で示される新規
白金（ＩＩ）錯体を有効成分とする悪性腫瘍治療剤であ
る。
本発明化合物（Ａ＞は、２−フランカルボン酸または２
−テトラヒドロフランカルボン酸と、下記式（Ｂ）で示
されるジヒドロキソジアミノシクロヘキサン白金（ＩＩ
＞ （Ｂ） （以下、ジアミノシクロヘキサンをｄａｃｈと略す）を
反応させることにより合成することができる。反応は通
常、常温、常圧下にジヒドロキソｄａｃｈ白金（Ｉ［＞
（Ｂ）と、２−フランカルボン酸または２−テトラ
ヒドロフランカルボン酸を水溶液中で混和することによ
り実施できる。水溶液中で反応して得られた化合物（Ａ
＞は、アコ錯体として水を含む場合があるが、アコ錯体
も本発明化合物の範囲に含まれる。
−テトラヒドロフランカルボン酸と、下記式（Ｂ）で示
されるジヒドロキソジアミノシクロヘキサン白金（ＩＩ
＞ （Ｂ） （以下、ジアミノシクロヘキサンをｄａｃｈと略す）を
反応させることにより合成することができる。反応は通
常、常温、常圧下にジヒドロキソｄａｃｈ白金（Ｉ［＞
（Ｂ）と、２−フランカルボン酸または２−テトラ
ヒドロフランカルボン酸を水溶液中で混和することによ
り実施できる。水溶液中で反応して得られた化合物（Ａ
＞は、アコ錯体として水を含む場合があるが、アコ錯体
も本発明化合物の範囲に含まれる。
２−テトラヒドロフランカルボンは、テトラヒドロフラ
ン溶媒中、Ｐｄ触媒存在下で２−フランカルボン酸を還
元することにより容易に得られる。
ン溶媒中、Ｐｄ触媒存在下で２−フランカルボン酸を還
元することにより容易に得られる。
また、この化合物には、ｆｆ１−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸、ｄ−２−テトラヒドロフランカルボン酸
およびｄｆｌ−２−テトラヒドロフランカルボン酸の異
性体が存在する。
ンカルボン酸、ｄ−２−テトラヒドロフランカルボン酸
およびｄｆｌ−２−テトラヒドロフランカルボン酸の異
性体が存在する。
ジヒドロキソｄａｃｈ白金（ＩＩ）（Ｂ）は次の方法に
より合成することができる。
より合成することができる。
（Ｃ）
（Ｃ） ＋ ２ＡｇＮＯ３−一→
（Ｄ）
（Ｂ）
上記反応式で得られる式（Ｂ）の化合物には、原料とし
て用いるｄａｃｈの立体配置により、（Ｐｔ Ｃトラ７
スー０．−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２ ）、〔Ｐｔ（トラン
ス−ｄ−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２）および（ｐｔ （シス
−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２ ）の３種の異性体が存在する
。
て用いるｄａｃｈの立体配置により、（Ｐｔ Ｃトラ７
スー０．−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２ ）、〔Ｐｔ（トラン
ス−ｄ−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２）および（ｐｔ （シス
−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２ ）の３種の異性体が存在する
。
本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、ト
ローチ剤、液剤、全開、注射剤などを包含し、これらは
医薬上許容される賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を配合
して製造される。賦形剤としては次のようなものを例示
することができる。
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、ト
ローチ剤、液剤、全開、注射剤などを包含し、これらは
医薬上許容される賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を配合
して製造される。賦形剤としては次のようなものを例示
することができる。
乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール
、ばれいしょでんぷん、アミロペクチン、その他各種で
んぷん、セルローズ誘導体（例えば、カルボキシメチル
セルローズ、ハイドロキシエチルセルローズなど）、ゼ
ラチン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコ
ール、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコー
ルワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、オ
リーブ油、ピーナツ油、ゴマ油などの植物油、パラフィ
ン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレングリコー
ル、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着色剤、調味剤
、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝剤など、およびその他
医薬上許容される賦形剤。
、ばれいしょでんぷん、アミロペクチン、その他各種で
んぷん、セルローズ誘導体（例えば、カルボキシメチル
セルローズ、ハイドロキシエチルセルローズなど）、ゼ
ラチン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコ
ール、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコー
ルワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、オ
リーブ油、ピーナツ油、ゴマ油などの植物油、パラフィ
ン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレングリコー
ル、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着色剤、調味剤
、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝剤など、およびその他
医薬上許容される賦形剤。
本発明の治療剤は、本発明化合物を０．００１〜８５重
量％、好ましくは０．００５〜６０重景％含有重量こと
ができる。
量％、好ましくは０．００５〜６０重景％含有重量こと
ができる。
本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、１日成人体重あたり０．０５〜２００■、好ま
しくは０．０１〜５０■である。
れるが、１日成人体重あたり０．０５〜２００■、好ま
しくは０．０１〜５０■である。
［実 施 例］
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。
。
実施例１
〔ビス（２−フランカルボキシラド）（トランス−〇−
ｄａｃｈ）白金（ＩＩ）錯体〕の合成２−フランカルボ
ン酸０．８６ｇをイオン交換水１０ｍ１に懸濁し、この
懸濁液に、２−フランカルボン酸が溶解するまでエタノ
ールを加え、さらに（Ｐｔ （トランｘ−（１−ｄａｃ
ｈ＞ （ＯＨ） ２ ）水溶液１２．５ｍｌ （３，
７５ミリモル）を滴下した。
ｄａｃｈ）白金（ＩＩ）錯体〕の合成２−フランカルボ
ン酸０．８６ｇをイオン交換水１０ｍ１に懸濁し、この
懸濁液に、２−フランカルボン酸が溶解するまでエタノ
ールを加え、さらに（Ｐｔ （トランｘ−（１−ｄａｃ
ｈ＞ （ＯＨ） ２ ）水溶液１２．５ｍｌ （３，
７５ミリモル）を滴下した。
室温で一晩攪拌後、沈澱物をＰ取した。未反応原料を除
去するため、水洗、エタノール洗浄を繰り返した後、４
０℃で減圧乾燥し、薄黄色粉末状のビス（２−フランカ
ルボキシラド）（トランス−〇、−ｄａｃｈ）白金（Ｉ
Ｉ＞１体の一水和物（Ａ１）を１．６０ｇ得た。
去するため、水洗、エタノール洗浄を繰り返した後、４
０℃で減圧乾燥し、薄黄色粉末状のビス（２−フランカ
ルボキシラド）（トランス−〇、−ｄａｃｈ）白金（Ｉ
Ｉ＞１体の一水和物（Ａ１）を１．６０ｇ得た。
この錯体の赤外吸収スペクトル（ＩＲ＞を第１図に、ま
た融点と元素分析値を以下に示す（ｐｔは原子吸光分析
により求めた）。
た融点と元素分析値を以下に示す（ｐｔは原子吸光分析
により求めた）。
、ｉｉｉ 点 ２３９〜２４５℃（分解）元素分析
値（％） 参考例１ ｄｌ−２−テトラヒドロフランカルボン酸の合成２−フ
ランカルボン酸ＬｏｇをＴ ＨＦ ２００ ｍｌに溶解
し、５％パラジウム−炭素１．２ｇを加えて、室温下５
００ｍ１のオートクレーブ中、１５ｋｇ／ｄの加圧下で
６時間水添した。触媒を濾過後、；１液を全濃縮し、淡
褐色透明液体のｄＤ、−２−テトラヒドロフランカルボ
ン酸１０．１ｇを得た。
値（％） 参考例１ ｄｌ−２−テトラヒドロフランカルボン酸の合成２−フ
ランカルボン酸ＬｏｇをＴ ＨＦ ２００ ｍｌに溶解
し、５％パラジウム−炭素１．２ｇを加えて、室温下５
００ｍ１のオートクレーブ中、１５ｋｇ／ｄの加圧下で
６時間水添した。触媒を濾過後、；１液を全濃縮し、淡
褐色透明液体のｄＤ、−２−テトラヒドロフランカルボ
ン酸１０．１ｇを得た。
この化合物の核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を第２図
に示す。
に示す。
実施例２
〔ビス（ｄＤ、−２−テトラヒドロフラン力ルポキシラ
ト）（トランス−α−ｄａｃｈ）白金（ｎ）錯体〕の合
成 ｄＤ、−２−テトラヒドロフランカルボン酸１゜２３ｇ
に〔Ｐｔ（トランス−（ｌ ｄａｃｈ）（ＯＨ）２〕
の水溶液１５ｍ１（３，７５ミリモル）を滴下し、室温
で一晩撹拌した。反応液を全濃縮後、残渣を最少量のエ
タノールに溶解し、約７借景の酢酸エチルを加えた。沈
澱物をＰ取し、酢酸エチル洗浄を繰り返したのち、４０
℃で減圧乾燥後、薄黄色粉末状のビス（ｄＭ−２−テト
ラヒドロフラン力ルポキシラト）（トランス−Ｑ−ｄａ
ｃｈ）白金（Ｉ）錯体の一水和物（Ａ２）を１．４４ｇ
得た。この錯体のＩＲ，ＮＭＲを第３図、第４図にそれ
ぞれ示す。また融点と元素分析値を以下に示す（Ｐｔは
原子吸光分析により求めた）。
ト）（トランス−α−ｄａｃｈ）白金（ｎ）錯体〕の合
成 ｄＤ、−２−テトラヒドロフランカルボン酸１゜２３ｇ
に〔Ｐｔ（トランス−（ｌ ｄａｃｈ）（ＯＨ）２〕
の水溶液１５ｍ１（３，７５ミリモル）を滴下し、室温
で一晩撹拌した。反応液を全濃縮後、残渣を最少量のエ
タノールに溶解し、約７借景の酢酸エチルを加えた。沈
澱物をＰ取し、酢酸エチル洗浄を繰り返したのち、４０
℃で減圧乾燥後、薄黄色粉末状のビス（ｄＭ−２−テト
ラヒドロフラン力ルポキシラト）（トランス−Ｑ−ｄａ
ｃｈ）白金（Ｉ）錯体の一水和物（Ａ２）を１．４４ｇ
得た。この錯体のＩＲ，ＮＭＲを第３図、第４図にそれ
ぞれ示す。また融点と元素分析値を以下に示す（Ｐｔは
原子吸光分析により求めた）。
融点 ２１６〜２１９℃
元素分析値（％）
実施例３
ＣＤＦｉマウス（雄性、６週齢、１群６〜１０匹使用）
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細胞
Ｌ１２１０ １０５個を移植した。
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細胞
Ｌ１２１０ １０５個を移植した。
移植日を０日として、１日目、５日目、９日目の計３回
、本発明化合物（Ａ１）、（Ａ２）を被検薬として腹腔
内投与した。本実験の比較薬としてはＣＢＤＣＡ、ＣＤ
ＤＰを用いた。各薬剤は０゜０５％“Ｔｗｅｅｎ ８０
”溶液に溶解または懸濁して使用した。効果判定は、以
下の式により求められるＴ／Ｃ値、並びに３０日日月お
ける生存マウス数によって行なった。
、本発明化合物（Ａ１）、（Ａ２）を被検薬として腹腔
内投与した。本実験の比較薬としてはＣＢＤＣＡ、ＣＤ
ＤＰを用いた。各薬剤は０゜０５％“Ｔｗｅｅｎ ８０
”溶液に溶解または懸濁して使用した。効果判定は、以
下の式により求められるＴ／Ｃ値、並びに３０日日月お
ける生存マウス数によって行なった。
処置動物の平均生存日数
Ｔ／Ｃ（％）＝ Ｘ１００対照
動物の平均生存日数 結果を表１に示す。
動物の平均生存日数 結果を表１に示す。
以下余白
表１に示す結果から明らかなように、本発明化合物（Ａ
１）は２５■／ ｋｇ投与群において２４９％のＴ／Ｃ
値を示し、生存マウスも１／６であった。本発明化合物
（Ａ２）は１０■／ ｋｇ投与群において２３９％のＴ
／Ｃ値を示した。これはＣＤＤＰと同等、あるいはそれ
以上の抗腫瘍作用を示したと言える。
１）は２５■／ ｋｇ投与群において２４９％のＴ／Ｃ
値を示し、生存マウスも１／６であった。本発明化合物
（Ａ２）は１０■／ ｋｇ投与群において２３９％のＴ
／Ｃ値を示した。これはＣＤＤＰと同等、あるいはそれ
以上の抗腫瘍作用を示したと言える。
実施例４
本発明の化合物（Ａ１）、（Ａ２）のマウスにおける急
性毒性試験を、ＣＤＤＰを対照として行なった。ＳＱｃ
： ＩＣＲマウス（雄性、５週齢）の腹腔内に本発明
化合物（Ａ１）、（Ａ２）を被検薬として投与した。被
検薬は、０．０５％“ＴＶｅｅｎ ８０”溶液に溶解ま
たは懸濁して用いた。投与後１４日目の死亡率からＬＤ
５ｏ値を算出した。その結果を表２に示す。
性毒性試験を、ＣＤＤＰを対照として行なった。ＳＱｃ
： ＩＣＲマウス（雄性、５週齢）の腹腔内に本発明
化合物（Ａ１）、（Ａ２）を被検薬として投与した。被
検薬は、０．０５％“ＴＶｅｅｎ ８０”溶液に溶解ま
たは懸濁して用いた。投与後１４日目の死亡率からＬＤ
５ｏ値を算出した。その結果を表２に示す。
以下余白
表２
表２に示す結果から明らかなように、本発明化合物はＣ
ＤＤＰに比べ低毒性である。
ＤＤＰに比べ低毒性である。
第１図は、実施例１で得られた本発明化合物（Ａ１）の
赤外吸収スペクトルを、第２図は参考例１で得られた化
合物の核磁気共鳴吸収スペクトルをそれぞれ示す。 第３図、第４図は、実施例２で得られた本発明化合物（
Ａ２）の赤外吸収スペクトルと核磁気共鳴吸収スペクト
ルをそれぞれ示す。
赤外吸収スペクトルを、第２図は参考例１で得られた化
合物の核磁気共鳴吸収スペクトルをそれぞれ示す。 第３図、第４図は、実施例２で得られた本発明化合物（
Ａ２）の赤外吸収スペクトルと核磁気共鳴吸収スペクト
ルをそれぞれ示す。
Claims (2)
- （１）下記式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
・・・（Ａ） （式中、Ｒは２−フリル基または２−テトラヒドロフリ
ル基を示す）で示される新規白金（II）錯体。 - （２）下記式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
・・・（Ａ） （式中、Ｒは２−フリル基または２−テトラヒドロフリ
ル基を示す）で示される新規白金（II）錯体を有効成分
とする悪性腫瘍治療剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62305194A JPH01143884A (ja) | 1987-12-01 | 1987-12-01 | 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 |
| EP19880909832 EP0345356A4 (en) | 1987-11-11 | 1988-11-11 | Platinum complex and therapeutic agent for malignant tumor |
| PCT/JP1988/001137 WO1989004318A1 (fr) | 1987-11-11 | 1988-11-11 | Complexe de platine et agent therapeutique contre les tumeurs malignes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62305194A JPH01143884A (ja) | 1987-12-01 | 1987-12-01 | 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01143884A true JPH01143884A (ja) | 1989-06-06 |
Family
ID=17942183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62305194A Pending JPH01143884A (ja) | 1987-11-11 | 1987-12-01 | 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01143884A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009525273A (ja) * | 2006-01-30 | 2009-07-09 | プラットコー テクノロジーズ （プロプライエタリー） リミテッド | 白金（ｉｉ）錯体の調製 |
-
1987
- 1987-12-01 JP JP62305194A patent/JPH01143884A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009525273A (ja) * | 2006-01-30 | 2009-07-09 | プラットコー テクノロジーズ （プロプライエタリー） リミテッド | 白金（ｉｉ）錯体の調製 |
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