JPH01128991A - 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は１．新規白金（ＩＩ）錯体およびそれを有効成
分とする悪性腫瘍治療剤に関する。

［従来の技術］ 悪性腫瘍の化学療法は、近年シスージアンミンージクロ
ロプラチナム（■）（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で
飛躍的な進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰは、それま
で化学療法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣癌など
の性器癌に著効を示したためである。しかしながら、Ｃ
ＤＤＰには腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり
、臨床使用上の問題点となっている。

一方、特にＤＬＦ　（ｄｏｓｅ　ｌｉｍｉｔｉｎｇ　ｆ
ａｃｔｏｒ）となっている腎毒性を改善すべく様々な研
究が重ねられ、シス−ジアンミン−１，１−シクロブタ
ンジ力ルボキシレイトプラチナム（■）（以下、ＣＢＤ
ＣＡと略す）、シス−ジアンミン−０，０′−グリコレ
イトプラチナム（ｎ）などの第二世代白金錯体が開発さ
れた（特開昭５６−１５４４９３号公報等）。

［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、これらの化合物は、腎毒性こそ弱いもの
の、抗腫瘍活性がＣＤＤＰはど高くはない。このため、
抗腫瘍作用が強くかつ、毒性か弱い白金錯体の開発が望
まれている。

本発明の目的は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱
いという両条件を満足する新規白金（ｎ）錯体を提供す
ることにあり、さらにかがる両条件を満足する悪性腫瘍
治療剤を提供することにある。

［問題点を解決するための手段］ 上記目的は、以下の本発明により達成される。

すなわち、本発明は、下記式（Ａ） で示される新規白金（ｎ）錯体（以下、本発明化合物と
略す）および上記式（Ａ）で示される新規白金（ＩＩ）
錯体を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。

本発明化合物は、クマリン酸（Ｂ）とジヒドロ、キソジ
アミノシクロヘキサン白金（ｎ）（Ｃ）（以下、ジアミ
ノシクロヘキサンをｄａｃｈと略す）から合成すること
ができる。

（Ｃ）　　　　　　　　（Ｂ） （Ａ） すなわち、ジヒドロキソｄａｃｈ白金（ＩＩ）（Ｃ）の
水溶液と、クマリン酸（Ｂ）を反応させることにより合
成することができる。反応は、通常、常温、常圧下に、
ジヒドロキソｄａｃｈ白金（ｎ）（Ｃ）と、クマリン酸
（Ｂ）を水溶液中で混和することにより実施できる。水
溶液中で反応して得られた化合物（Ａ）は、アコ錯体と
して水を含む場合があるが、アコ錯体も本発明化合物の
範囲に含まれる。

本発明化合物の原料であるジヒドロキソｄａｃｈ白金（
ｎ）（Ｃ）は、上記式（Ｃ）で示される化合物であり、
（Ｐｔ（トランス−！：ｌ　−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２）
、　（Ｐｔ（トランス−ｄ−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２）お
よび（Ｐｔ（シス−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２）の３種の異
性体が存在する。

ジヒドロキソｄａｃｈ白金（ＩＩ）　　（Ｃ）は次の方
法により合成することができる。

（Ｄ） （Ｄ）　＋　２ＡｇＮＯ３−一一 （Ｅ） （Ｃ） 本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、ト
ローチ剤、液剤、串刺、注射剤などを包含し、これらは
、医薬上許容される賦形剤（ｅｘｃｌρｆｅｎｔ）を配
合して製造される。賦形剤としては次のようなものを例
示することができる。乳糖、ショ糖、・ブドウ糖、ソル
ビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、アミロ
ペクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体（例
えば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシエチ
ルセルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシ
ウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウム
、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タ
ルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油
などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノー
ル、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリ
セリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩
衝剤などおよびその他医薬上許容される賦形剤。

本発明の治療剤は、本発明化合物を０．００１〜８５重
景％、好ましくは０．００５〜６０重量％含有すること
ができる。

本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、１８成人体重あたり０．００５〜２００■、好
ましくは０．０１〜５０■である。

［実　施　例］ 以下、実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明す
る。

実施例１ （Ｐｔ　（）−ランス−ｆｌ　−ｄａｃｈ＞　　（ＯＨ
）２　）水溶液４０ｍ１（７，５ミリモル）にクマリン
酸２゜１２ｇを加え、室温で一晩攪拌した。さらに５０
℃で１時間攪拌し、放冷後、析出物を戸取した。

未反応原料を除去するため、水洗、エタノール洗浄を繰
り返した後、４０℃で減圧乾燥し、薄黄色粉末状のビス
（２−ピロン−５−カルボキシラド）−（トランス−ｆ
ｌ−ｄａｃｈ）白金（ＩＩ）錯体の一水和物（以下、本
発明化合物（Ａ１）と称する）を２．４３ｇ得た。

この錯体のＩＲを第１図に、また、融点と元素分析値を
以下に示す（Ｐｔは原子吸光分析により求めた）。

融　　点　　２８０−２８５℃（分解）元素分析値（％
） 実施例２ ＣＤＦ１マウス（雄性、６週齢、１群６〜１０匹使用）
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細胞
Ｌ１２１０　１０５個を移植した。

移植日を０日として、１日目、５日目、９日目の計３回
、本発明化合物（Ａ１）を被検薬として腹腔的投与した
。本実験の比較薬としてはＣＢＤＣＡ、ＣＤＤＰを用い
た。各薬剤は０．０５％“Ｔｗｅｅｎ　　８０”溶液に
溶解または懸濁して使用した。ＬＬ２１０移植マウスに
対する白金錯体の抗腫瘍作用の効果判定は、以下の式に
より求められるＴ／Ｃ値、ならびに３０日、目における
生存マウス数によって行った。

対照動物の平均生存日数 結果を表１に示す。

以下余白 表１に示す結果から明らかなように、本発明化合物（Ａ
１）は、１００■／　ｋｇおよび２００■／ｋｇ投与群
において２００％以上のＴ／Ｃ値を示した。これは、Ｃ
ＤＤＰと同等あるいはそれ以上の抗腫瘍作用であると言
える。

実施例３ 本発明化合物（Ａ１）のマウスにおける急性毒性試験を
、ＣＤＤＰを対照として行った。ＳΩＣ；ＩＣＲマウス
（雄性、５週＠）の腹腔内に本発明化合物（Ａ１）を被
検薬として投与した。被検薬は、０．０５％”Ｔｗｅｅ
ｎ　　８０”溶液に溶解または懸濁して用いた。投与後
１４日ｉの死亡率からＬＤ５ｏ値を算出した。

その結果を表２に示す。

表２ 表２に示す結果から明らかなように、本発明化金物（Ａ
１）はＣＤＤＰに比べ低毒性である。

［発明の効果］ 本発明の化合物は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も
弱く、悪性腫瘍治療剤として有効である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１で得られた本発明化合物（Ａ１）の
赤外吸収スペクトルを示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼……………（Ａ） で示される新規白金（II）錯体。
2. （２）下記式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼……………（Ａ） で示される新規白金（II）錯体を有効成分とする悪性腫
   瘍治療剤。