JPH01165594A - 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規白金（ｎ）錯体およびそれを有効成分と
する悪性腫瘍治療剤に関する。

［従来の技術］ 悪性腫瘍の化学療法は、近年シス−ジクロロ（ジアンミ
ン）白金（■）　（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で飛
躍的な進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰは、それまで
化学療法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣筋などの
性器筋に著効を示したためである。しかしながら、ＣＤ
ＤＰには腎″毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり
、臨床使用上の問題点となっている。

一方、特にＤＬＦ　（ｄｏｓｅ　Ｉｉｍｉｔｉｎｇｒａ
ｃｔｏｒ）となっている腎毒性を改善すべく、様々な研
究が重ねられ、シス−１，１−シクロブタンジカルボキ
シレート（ジアンミン）白金（■）（以下、ＣＢＤＣＡ
と略す）、シス−０，０′−グリコレイト（ジアンミン
）白金（ｎ）などの第二世代白金錯体が開発された（特
開昭５６−１５４４９３号公報等）。

［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、これらの化合物は腎毒性こそ弱いものの
、抗腫瘍活性がＣＤＤＰはど高くはない。

このため抗腫瘍作用が強く、かつ毒性が弱い白金錯体の
開発が望まれている。

本発明の目的は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱
いという両条件を満足する新規白金（Ｉｆ）・錯体を提
供することにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性
腫瘍治療剤を提供することにある。

［問題点を解決するための手段］ 上記目的は、以下の本発明により達成される。

すなわち、本発明は、下記式（Ａ） υ で示される新規白金（ｎ）錯体（以下、本発明化合物と
略す）および上記式（Ａ）で示される新規白金（ＩＩ）
錯体を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。

本発明化合物は、Ｎ−（４−カルボキシルフェニル）マ
レイミド（Ｂ）とジヒドロキソジアミノシクロヘキサン
白金（ＩＩ）　　（Ｃ）　　＜以下、ジアミノシクロヘ
キサンをｄａｃｈと略す）から合成することができる。

す （Ｃ）　　　　　　　　　　　　　（Ｂ）υ （人） すなわち、ジヒドロキソｄａｃｈ白金（ｎ）（Ｃ）の水
溶液と、Ｎ−（４−カルボキシフェニル）マレイミド（
Ｂ）を反応させることにより合成することができる。反
応は常温、常圧下に、ジヒドロキソｄａｃｈ白金（ｎ）
（Ｃ）と、Ｎ−（４−カルボキシフェニル）マレイミド
（Ｂ）を水溶液中で混和することにより実施できる。水
溶液中で反応して得られた化合物（Ａ＞は、アコ錯体と
して水を含む場合があるが、アコ錯体も本発明化合物の
範囲に含まれる。

上記式（Ｂ）で示されるＮ−（４−カルボキシフェニル
）マレイミドは、Ｎ−（４−カルボキシフェニル）マレ
アミドを無水酢酸溶媒中、酢酸ナトリウム共存下で加熱
することにより容易に得られる。

また、本発明化合物のもう一方の原料であるジヒドロキ
ソｄａｃｈ白金（ｎ）（Ｃ）は、上記式（Ｃ）で示され
る化合物であり、（Ｐｔ（トランス−Ｑ−ｄａｃｈ）（
ＯＨ）２）、（Ｐｔ（）ランス−ｄ−ｄａｃｈ）（ＯＨ
）２）および（ｐｔ（シス−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２）の
３種の異性体が存在する。

ジヒドロキソｄａｃｈ白金（ｎ）（Ｃ）は、次の方法よ
り合成することができる。

（Ｄ） （Ｄ）　＋　２ＡｇＮ０３− （Ｅ） （Ｃ） 本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、ト
ローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、これらは
、医薬上許容される賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を配
合して製造される。賦形剤としては次のようなものを例
示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビ
トール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、アミロペ
クチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体（例え
ば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシエチル
セルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウム、
ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タル
ク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油な
どの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール
、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセ
リン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝
剤など、およびその他医薬上許容される賦形剤。

本発明の治療剤は、本発明化合物を０．００１〜８５重
量％、好ましくは０．００５〜６０重景％含有すること
ができる。

本発明の治療剤の投与景は、主として症状により左右さ
れるが、１８成人体重あたり０．０５〜２００■、好ま
しくは０゜０１〜５０■である。

［実　施　例］ 以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。

参考例Ｉ Ｎ−（４−カルボキシフェニル）マレイミドの合成 Ｎ−（４−カルボキシフェニル）マレアミド２゜７１ｇ
と無水酢酸ナトリウム１１．５８ｇを無水酢酸５０ｍ１
に懸濁し、７５℃で２０分撹拌した。

放冷後、水冷下に水を４０００１１滴下し、析出物を；
戸数後、水洗を繰り返した後、４０℃で減圧乾燥し、Ｎ
−（４−カルボキシフェニル）マレイミド２、ｌ１ｇを
得た。

融点　２３９．２〜２３９．７℃ 実施例Ｉ Ｎ−（４−カルボキシフェニル）マレイミド１゜６７ｇ
の水懸濁液１０ｍ１中に、（Ｐｔ　（トランス−４−ｄ
ａｃｈ）（ＯＨ）２　）水溶液１０ｍ１（３゜７５ミリ
モル）を滴下した。室温で一晩撹拌後、不溶物を）戸数
した後、水洗、エタノール洗浄を繰り返した。４０℃で
減圧乾燥後、薄黄色粉末状のビス（Ｎ−（４−カルボキ
シフェニル）マレイミドナト〕−（トランス＝（１−ｄ
ａｃｈ）白金（ＩＩ）錯体の二水和物（以下、本発明化
合物（Ａ１）と称する）を２．４６ｇ得た。

この錯体の赤外吸収スペクトル（ＩＲ＞を第１図に、ま
た融点と元素分析値を以下に示す（ｐｔは原子吸光分析
により求めた）。

融点　２７３〜２７８°Ｃ（分解） 元素分析値（％〉 （Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４０８Ｐｔ・２Ｈ２ｏとして）実施例
２ ＣＤＦ１マウス（雄性、６週齢、１群６〜１０匹使用）
腹腔内に、ＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細
胞Ｌ１２１０　１０５個を移植した。移植日を０日とし
て、１日目、５日目、９日目の計３回、本発明化合物（
Ａ１）を被検薬として腹腔的投与した。本実験の比較薬
としてはＣＢＤＣＡ、ＣＤＤＰを用いた。各薬剤は、０
．０５％“Ｔｗｅｅｎ　　８０″溶液に溶解または懸濁
して使用した。Ｌ１２１０移植マウスに対する白金錯体
の抗腫瘍作用の効果判定は、以下の式により求められる
Ｔ／Ｃ値、ならびに３００日目おける生存マウス数によ
って行った。

結果を表１に示す。

表１ 表１に示す結果より、本発明化合物（Ａ１）は、２５ｍ
ｇ／ｋｇ投与群において３３１％のＴ／Ｃ値を示し、３
０日白目おける生存マウス数も４／６であった。これは
、ＣＤＤＰおよびＣＢＤＣＡ以上の抗腫瘍作用を示した
と言える。

実施例３ 本発明化合物（Ａ１）のマウスにおける急性毒性試験を
、ＣＤＤＰを対照として行った。ＳＱｃ：ＩＣＲマウス
（雄性、５週齢）の腹腔内に、本発明化合物（Ａ１）を
被検薬として投与した。被検薬は、０．０５％“Ｔｗｅ
ｅｎ　　８０”溶液に溶解または懸濁して用いた。投与
後１４日口の死亡率からしＤ５ｏ値を算出した。

その結果を表２に示す。

表２ 表２に示す結果から明らかなように、本発明化合物（Ａ
１）は、ＣＤＤＰに比べ低毒性である。

［発明の効果］ 本発明の化合物は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も
弱く、悪性腫瘍治療剤として有効である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１で得られた本発明化合物（Ａ１）の
赤外吸収スペクトルを示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）　下記式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼…（Ａ） で示される新規白金（II）錯体。
2. （２）下記式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼…（Ａ） で示される新規白金（II）錯体を有効成分とする悪性腫
   瘍治療剤。