JPH0127075B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は３―エキソメチレンセフアムスルホキ
シドエステルの改良製法、特に２―クロロスルフ
イニルアゼチジン―４―オンから３―エキソメチ
レンセフアムスルホキシドエステルを得る改良法
に関する。 本発明に従つて２―クロロスルフイニルアゼチ
ジノンを不活性有機溶媒中、オキソ配位子化合物
の存在下に塩化第二スズと反応させるとクロロス
ルフイニルアゼチジノン、塩化第二スズおよびオ
キソ配位子化合物から成る不溶性の錯体が得られ
る。２―クロロスルフイニルアゼチジノンの閉環
は不均一条件下におこり、常温においては固相状
態で生じると考えられる。ヒドロキシを有する化
合物でこの錯体を分解すると３―エキソメチレン
セフアムスルホキシドエステルが高収率で錯体か
ら分離してくる。本発明の改良法は、２―クロロ
スルフイニルアゼチジノンを、フリーデル・クラ
フト触媒（塩化第二スズ）を用いて閉環する際に
エーテルおよびケトンのようなある種のオキソ配
位子形成化合物を用いることを特徴とする。この
オキソ配位子化合物は、塩化第二スズおよび２―
クロロスルフイニルアゼチジノンと共により安定
な錯体を形成する。 本発明の改良法は、ペニシリンスルホキシドエ
ステルによる２―クロロスルフイニルアゼチジノ
ンの製造と組合わせて、これを単離せずに、３―
エキソメチレンセフアムスルホキシドエステルへ
の閉環反応における塩化第二スズとの錯体形成に
直接続けることにより、有利に実施される。 ２―クロロスルフイニルアゼチジノン類をルイ
ス酸型フリーデルクラフト触媒、ブレンステツド
プロトン酸型フリーデルクラフト触媒または置換
カチオン形成剤と反応させて閉環させる反応につ
いては、クコルヤ（Kukolja）が米国特許第
4052387号で詳述している。閉環により３―エキ
ソメチレンセフアムスルホキシドエステルが形成
される。この製法は、ペニシリンスルホキシドエ
ステルを２―クロロスルフイニルアゼチジノン中
間体を経て３―エキソメチレンセフアムエステル
スルホキシドに変換させる２段階の反応工程に有
用である。この２工程を反応式で示すと次のよう
になる。 ２―クロロスルフイニルアゼチジノンの製法お
よびその２段階工程への応用については、チヨウ
（Chou）によつて米国特許第4075203号に詳述さ
れている。1978年11月13日に出願した係属中の米
国特許第960347号および1979年６月18日出願の係
属中の米国特許第49266号には２―クロロスルフ
イニルアゼチジノン中間体の改良製法が開示され
ており、改良点としては、米国特許第4075203号
に開示されているエポキシドまたはエポキシドと
酸化カルシウムとの組合せの代わりに不溶のポリ
ビニルピリジン架橋重合体を塩化水素結合剤とし
て用いた点があげられる。 前記のように、２―クロロスルフイニルアゼチ
ジノンは３―エキソメチレンセフアムスルホキシ
ドへのフリーデルクラフト触媒閉環反応の中間体
として用いられる。 また、前記２工程反応はペニシリン型化合物か
らセフアロスポリン型化合物を得る製法であり、
モリンとジヤツクソン（Morin and Jackson）
が米国特許第3275626号で詳述しているペニシリ
ンスルホキシドエステルからデスアセトキシセフ
アロスポリンエステルへの酸触媒熱転位とは異な
る。 本発明法に従い、式(1) 〔式中、Ｒはカルボン酸残基、R₁はカルボン
酸保護基をそれぞれ表わす。〕 で表わされる２―クロロスルフイニルアゼチジン
―４―オンを不活性有機溶媒中、実質的に無水条
件下、オキソ配位子を有する化合物の存在下に塩
化第二スズと反応させると、２―クロロスルフイ
ニルアゼチジノン、塩化第二スズおよびオキソ配
位子化合物から成る不溶の錯体が得られる。この
錯体を約３〜約24時間撹拌すると、この間に２―
クロロスルフイニルアゼチジノンが閉環されて３
―エキソメチレンセフアムスルホキシドエステル
が固相状態で形成される。この錯体を、例えば
過、遠心分離、デカンテーシヨンまたは他の常法
で有機溶媒から分離し、ヒドロキシ基を有する化
合物、例えば低級アルコールと反応させて錯体分
解させると式(2)で表わされる３―エキソメチレン
セフアムスルホキシドエステルが得られる。 本発明の製法には、塩化第二スズと２―クロロ
スルフイニルアゼチジノンとの錯体の製造にオキ
ソ配位子を有する化合物を用いることが含まれ
る。このオキソ化合物は電子対の供与体としての
役割をし、スズ原子と配位共有結合して錯体の一
部を構成する。本発明に用い得るオキソ化合物に
は、低級アルキルエーテル、シクロアルキルエー
テル、低級アルキルケトン、シクロアルキルケト
ン、トリ低級アルキルホスフインオキシド、トリ
シクロアルキルホスフインオキシドおよびトリア
リールホスフインオキシドがある。本発明に用い
得るオキソ化合物は以下の構造式で示される。 〔式中、R₂は独立して直鎖もしくは分枝のC₁
〜C₄アルキル鎖、R₂′は独立して直鎖もしくは分
枝のC₁〜C₄アルキル、C₅もしくはC₆シクロアル
キル、フエニルまたはC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄
アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフエニ
ル、Ｚは（―CH₂）―_n，―CH₂CH₂O―CH₂CH₂―も
しくは―CH₂OCH₂CH₂CH₂―、ｍは４もしくは
５、そしてZ′は

【式】（但し、Ｒ_２Γは水素ま たはC₁〜C₄アルキル、ｎは３〜６の整数であ
る。）をそれぞれ表わす。〕 式(a)で表わされる低級アルキルエーテルの具体
例にはジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジ
―プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ジブチルエーテル、メチルエチルエーテル、メチ
ルプロピルエーテル、メチル―sec.―ブチルエー
テルなどが含まれ；式（a′）で表わされるシクロ
アルキルエーテルの具体例には、テトラヒドロフ
ラン、テトラヒドロピラン、１，４―ジオキサン
および１，３―ジオキサンが含まれる。また、式
(b)で表わされる低級アルキルケトン類の具体例に
は、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケ
トン、ジプロピルケトン、ジイソプロピルケト
ン、メチルイソプロピルケトン、ジブチルケト
ン、ジ―sec.―ブチルケトン、メチル―イソブチ
ルケトン、および同様な低級アルキルケトンが含
まれる。式（b′）で表わされるシクロアルキルケ
トン類の具体例には、シクロブタノン、シクロヘ
キサン、シクロヘプタノン、３―メチルシクロヘ
キサノン、３，４―ジエチルシクロペンタノン、
３，５―ジメチルシクロヘキサノン、４―ｔ―ブ
チルシクロヘキサノン、ならびに同様なシクロア
ルキルおよび置換シクロアルキルケトン類が含ま
れる。さらに式(c)で表わされる低級アルキル、シ
クロアルキル、フエニルおよび置換フエニルホス
フインオキシドの具体例には、トリメチルホスフ
インオキシド、トリエチルホスフインオキシド、
トリ―ｎ―ブチルホスフインオキシド、トリ―ｎ
―プロピルホスフインオキシド、トリシクロヘキ
シルホスフインオキシド、トリフエニルホスフイ
ンオキシド、およびトリ―（ｐ―トリル）ホスフ
インオキシド、トリ―（ｐ―クロロフエニル）ホ
スフインオキシド、トリ―（ｐ―ブロモフエニ
ル）ホスフインオキシドのような置換トリフエニ
ルホスフインオキシド、ならびに同様な低級アル
キル、シクロアルキル、フエニルおよび置換フエ
ニルホスフインオキシド類が含まれる。 前記オキソ化合物は本発明工程において２つの
機能を果している。その１つは酸素原子の電子対
を塩化第二スズのスズ原子に配位させて２―クロ
ロスルフイニルアゼチジノンに対するハロゲン化
スズの反応性を抑制することであり、２つ目は塩
化第二スズ・２―クロロスルフイニルアゼチジノ
ン錯体と配位子を形成して錯体をより安定化させ
ることである。さらに、オキソ配位子は配位共有
結合を経て錯体の中心であるスズ原子と配位して
いるので、閉環前に錯体が分解される原因となる
反応媒体中の微量の水分による悪影響を避けるこ
とが出来る。従つて、オキソ化合物はより安定な
錯体を形成し、その錯体中で２―クロロスルフイ
ニルアゼチジノンの３―エキソメチレンセフアム
スルホキシドへの閉環が行われる。 本発明の製法の実施に際しては、オキソ化合物
を２―クロロアゼチジノン溶液に加えてから塩化
第二スズを加えてもよいし、塩化第二スズとオキ
ソ化合物を不活性有機溶媒中で混合しておいてか
らこの両者を一度に２―クロロアゼチジノン溶液
に加えてもよいが、前者の方が好ましい。 本発明に用い得る好ましいオキソ化合物はジエ
チルエーテル、アセトンおよびジエチルケトンで
ある。 塩化第二スズ・２―クロロスルフイニルアゼチ
ジノン―オキソ配位錯体の構造はまだ決定されて
いないが、塩化第二スズと、アゼチジノンのスル
フイニルクロリド基の酸素原子が配位共有結合
し、１―オキソ化合物は中心のスズ原子と一重の
配位共有結合をしていると考えられる。しかし、
他の結合、例えばアゼチジノンの３位のアシルア
ミド基の酸素原子がスズ原子と配位共有結合して
いる可能性もある。同様に、エステル基の酸素原
子もスズ原子と配位共有結合している可能性があ
る。 本発明の閉環反応に用い得る不活性有機溶媒と
は、２―クロロスルフイニルアゼチジノンおよび
オキソ化合物が共に可溶で、塩化第二スズが少な
くとも部分的に可溶である溶媒のことである。こ
の不活性有機溶媒は実質的に非極性であつて、好
ましくはベンゼン、クロロベンゼン、アニソー
ル、トルエン、クロロトルエン、キシレン、テト
ラリンなどの芳香族炭化水素溶媒、シクロペンタ
ン、シクロヘキサンなどのシクロアルキル炭化水
素溶媒である。これらの溶媒は常法、例えば共沸
蒸留（二成分蒸留）、モレキユラ−シーブス、ま
たは塩化カルシカム、硫酸カルシウム、硫酸ナト
リウムなどの乾燥剤で乾燥してから本発明の製法
に用いる。好ましくは試薬級の溶媒を用いる。 前記錯体の形成は約−15〜約45℃の間で実施さ
れるが、最も好都合には約０〜約20℃で実施され
る。 本発明の実施に際しては、２―クロロスルフイ
ニルアゼチジノンを不活性有機溶媒（例えば、ベ
ンゼンまたはトルエン）に溶かした溶液を撹拌
し、スルフイニルクロリド１モルに対して約１〜
1.5モルのオキソ化合物を加える。次に、スルフ
イニルクロリド１モルに対して約２〜約３モルの
塩化第二スズを混液に加える。通常、錯体は速や
かに形成される。一般に、本発明によつて形成さ
れる錯体は着色しており、淡橙色から赤橙色、さ
らに褐色の範囲にわたつている。析出した錯体を
反応容器中で約３〜約24時間撹拌すると閉環反応
が完了する。およそ３時間で閉環の大部分は完了
するが、錯体はさらに撹拌して収量を増加させて
もよい。閉環反応が実施されている間、錯体には
著しい変化はみとめられない。撹拌後、錯体を
過、遠心分離もしくはデカンテーシヨンによつて
溶媒から分離し、石油エーテル、シクロヘキサ
ン、トルエン、ジエチルエーテルまたはアセトン
のような適当な溶媒で洗浄するのが好ましい。こ
の錯体は適当な容器で保存してもよいが、分解し
て３―エキソメチレンセフアムエステルスルホキ
シドとするのが好ましい。 本発明で形成された錯体の分解は、この錯体
を、ヒドロキシ基を含む化合物（例えば、メタノ
ールもしくはエタノールのような低級アルコー
ル）に加えることによつて実施される。同様に、
この錯体は水または酢酸もしくは稀塩酸のような
酸で分解してもよいが、この場合には塩化水素が
生成し、生成物と複雑な反応を起こす。錯体はメ
タノールのような低級アルコールに加えるのが好
ましい。錯体は速やかに分解し、白色又は灰白色
の３―エキソメチレンセフアムエステルスルホキ
シドのスラリーもしくは懸濁液が得られる。 前記構造式で示される２―クロロスルフイニル
アゼチジン―４―オン化合物についてはすでに詳
述されており、米国特許第4081440号（発明者ク
コルヤ、1978年３月28日発効）および同第
4075203号（発明者チヨウ、1978年２月21日発効）
に記載の方法に従つて製造される。 すでに指摘したように、式(1)においてＲはカル
ボン酸残基を表わす。本発明の好ましい出発物質
は、式(1)においてＲが水素、C₁〜C₃アルキル、
シアノメチル、ベンジルオキシ、４―ニトロベン
ジルオキシ、ｔ―ブチルオキシ、２，２，２―ト
リクロロエトキシ、４―メトキシベンジルオキ
シ；ＲがR′であつて、R′がフエニルまたは１〜
２個のハロゲン、保護ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、C₁〜C₄アルキルもし
くはC₁〜C₄アルコキシで置換されたフエニル；
ＲがR″―（Ｏ）_n―CH₂―であつて、R″が前記
R′と同意義か、１，４―シクロヘキサジエニル、
２―チエニルもしくは３―チエニル、ｍが０また
は１（但し、ｍが１のとき、R″はR′と同意義であ
る）；またはＲがR″―CH（Ｗ）−であつて、R″が
前記と同意義であり、Ｗが保護ヒドロキシまたは
保護アミノ；である化合物である。 式(1)で表わされる化合物は、便宜上２―クロロ
スルフイニルアゼチジン―４―オンと称するが、
正式には１―アゼチジン置換ブテン酸のエステル
として命名する。例えば、式(1)においてＲがベン
ジルでR₁がｔ―ブチルである化合物はｔ―ブチ
ル ３―メチル―２―（２―クロロスルフイニル
―４―オキソ―３―フエニルアセトアミド―１―
アゼチジニル）―３―ブテノエートと命名する。 式（）で表わされる本発明の出発物質の具体
例には以下のものが包含される。 ｔ―ブチル ３―メチル―２―（２―クロロス
ルフイニル―４―オキソ―３―フエニルアセトア
ミド―１―アゼチジニル）―３―ブテノエート、 ｔ―ブチル ３―メチル―２―（２―クロロス
ルフイニル―４―オキソ―３―フエノキシアセト
アミド―１―アゼチジニル）―３―ブテノエー
ト、 ベンジル ３―メチル―２―（２―クロロスル
フイニル―４―オキソ―３―アセトアミド―１―
アゼチジニル）―３―ブテノエート、 ｐ―ニトロベンジル ３―メチル―２―（２―
クロロスルフイニル―４―オキソ―３―ホルムア
ミド―４―アゼチジニル）―３―ブテノエート、 ｐ―メトキシベンジル ３―メチル―２―（２
―クロロスルフイニル―４―オキソ―３―シアノ
アセトアミド―１―アゼチジニル）―３―ブテノ
エート、 ベンズヒドリル ３―メチル―２―（２―クロ
ロスルフイニル―４―オキソ―３―ブチルアミド
―１―アゼチジニル）―３―ブテノエート、 ｐ―ニトロベンジル ３―メチル―２―〔２―
クロロスルフイニル―４―オキソ―３―（４―ク
ロロフエノキシアセトアミド）―１―アゼチジニ
ル〕―３―ブテノエート、 ２，２，２―トリクロロエチル ３―メチル―
２―〔２―クロロスルフイニル―４―オキソ―３
―（2′―チエニルアセトアミド）―１―アゼチジ
ニル〕―３―ブテノエート、 ｐ―ニトロベンジル ３―メチル―２―〔２―
クロロスルフイニル―４―オキソ―３―（2′―チ
エニルアセトアミド）―１―アゼチジニル〕―３
―ブテノエート、 ベンジル ３―メチル―２―（２―クロロスル
フイニル―４―オキソ―３―ベンズアミド―１―
アゼチジニル）―３―ブテノエート、 ｐ―ニトロフエニル ３―メチル―２―（２―
クロロスルフイニル―４―オキソ―３―フエニル
アセトアミド―１―アゼチジニル）―３―ブテノ
エート、 フエナシル ３―メチル―２―〔２―クロロス
ルフイニル―４―オキソ―３―（ｐ―クロロベン
ズアミド）―１―アゼチジニル〕―３―ブテノエ
ート、 フタルイミドメチル ３―メチル―２―（２―
クロロスルフイニル―４―オキソ―３―フエノキ
シアセトアミド―１―アゼチジニル）―３―ブテ
ノエート、 ｐ―ニトロベンジル ３―メチル―２―〔２―
クロロスルフイニル―４―オキソ―３―（ｐ―ニ
トロフエニルアセトアミド）―１―アゼチジニ
ル〕―３―ブテノエート、 ２，２，２―トリクロロエチル ３―メチル―
２―（２―クロロスルフイニル―４―オキソ―３
―フエニルアセトアミド―１―アゼチジニル）―
３―ブテノエート、 ｐ―ニトロベンジル ３―メチル―２―〔２―
クロロスルフイニル―４―オキソ―３―（α―ベ
ンズヒドリルオキシフエニルアセトアミド）―１
―アゼチジニル〕―３―ブテノエート、および ｐ―ニトロベンジル ３―メチル―２―〔２―
クロロスルフイニル―４―オキソ―３―（α―ｔ
―ブチルオキシカルボニルアミドフエニルアセト
アミド）―１―アゼチジニル〕―３―ブテノエー
ト。 本発明に用いられる好ましい２―クロロスルフ
イニルアゼチジノンは、前記式(1)においてＲが２
―チエニルメチル、ベンジルまたはフエノキシメ
チルの場合である。好ましい出発物質は、３―メ
チル―２―（２―クロロスルフイニル―４―オキ
ソ―３―フエニルアセトアミド―１―アゼチジニ
ル）―３―ブテン酸、３―メチル―２―〔２―ク
ロロスルフイニル―４―オキソ―３―（2′―チエ
ニルアセトアミド）―１―アゼチジニル〕―３―
ブテン酸、および３―メチル―２―（２―クロロ
スルフイニル―４―オキソ―３―フエノキシアセ
トアミド―１―アゼチジニル）―３―ブテン酸の
エステルである。これらの出発物質が本発明の製
法に有用であるのは、抗生物質の製造における中
間体として特に価値のある３―エキソメチレンセ
フアムスルホキシドエステルを生成するからであ
る。 本発明の出発物質として用いられる２―クロロ
スルフイニルアゼチジン―４―オンエステルは、
米国特許第4075203号に記載の方法、好ましくは
米国特許第960347号（1978年11月13日発効）およ
び係属中の米国出願第49266号（1979年６月18日
発効）に記載の改良製法に従つて製造される。さ
らに、この発明の改良法は２段工程の２番目の反
応として実施され、ペニシリンスルホキシドエス
テルを、まずは２―クロロスルフイニルアゼチジ
ノンに変換し、単離しないでそのまま本発明の製
法に用いて３―エキソメチレンセフアムスルホキ
シドエステルを形成させる。本発明の好ましい一
例は、前記米国特許に記載のように、ポリビニル
ピリジンの存在下にペニシリンスルホキシドエス
テルとＮ―クロロ化剤を反応させて製造した２―
クロロスルフイニルアゼチジノンを単離しないで
そのまま閉環することである。 好ましい一例を示すと、ｐ―ニトロベンジル
６―フエノキシアセトアミド―２，２―ジメチル
ペナム―３―カルボキシレート―１―オキシドを
無水トルエン中、ペニシリンスルホキシド１ｇあ
たり約１ｇ乃至約３ｇのポリ（４―ビニルピリジ
ン）―ジビニルベンゼン（架橋度約２％乃至約５
％）の存在下におよそ1.1モル当量のＮ―クロロ
フタルイミドと反応させる。この反応は還流温度
において約100分間実施し、懸濁液中の不溶性共
重合体およびフタルイミドを去し、ｐ―ニトロ
ベンジル ３―メチル―２―（２―クロロスルフ
イニル―４―オキソ―３―フエノキシアセトアミ
ド―アゼチジニル）―３―ブテノエートを含む
液を約０〜10℃に冷却する。この冷液に約１モ
ル当量のジエチルエーテルを加え、さらに約２〜
2.5モル当量の塩化第二スズを加える。この塩化
第二スズを添加するとスルフイニルクロリド・塩
化第二スズ・オキソ配位子錯体が直ちに析出し、
溶媒中で約３〜約24時間撹拌して錯体の形成を完
了させる。続いて錯体を取し、炭化水素溶媒
（例えばペンタンもしくはヘキサン）のような適
当な溶媒で洗浄し、徐々にメタノールに加えて錯
体を分解させると、ｐ―ニトロベンジル ７―フ
エノキシアセトアミド―３―エキソメチレンセフ
アム―４―カルボキシレート―１―オキシドが形
成される。生成物の懸濁液を２〜約４時間撹拌し
て過し、取物をフイルター上で洗浄して乾燥
させるのが便利である。 本発明の製法によつて得られる生成物の品質
は、抗生物質の製造にそのまま用い得るほどのも
のであるが、所望であれば生成物を適当な溶媒か
ら再結晶して純度を高めることも出来る。 前記の好ましい例を式で示すと以下のようにな
る。 以下に示す表は、好ましい２―クロロスルフ
イニルアゼチジノンを塩化第二スズ触媒によつて
閉環させる反応において存在するオキソ化合物毎
に得られる３―エキソメチレンセフアムスルホキ
シドの収量を示したものである。いずれの場合
も、50ｇのｐ―ニトロベンジル ６―フエノキシ
アセトアミド―２，２―ジメチルペナム―３―カ
ルボキシレート―１―オキシドをトルエン中、還
流温度においてポリ（４―ビニルピリジン）―ジ
ビニルベンゼン（架橋度約２％）の存在下にＮ―
クロロフタルイミドと反応させて対応する２―ク
ロロスルフイニルアゼチジノン・ｐ―ニトロベン
ジルエステルに変換した。この反応生成物は３―
メチル―２―（２―クロロスルフイニル―４―オ
キソ―３―フエノキシアセトアミド―１―アゼチ
ジニル）―３―ブテノエートであつた。不溶性重
合体とフタルイミドを反応媒体から去し、２―
クロロスルフイニルアゼチジノンエステル45.4ｇ
を、２―クロロスルフイニル化合物１モルあたり
約１モルのオキソ化合物の存在下に塩化第二スズ
で閉環させた。いずれの場合も形成された錯体を
分離して洗浄し、メタノールで分解した。表の
第３欄は得られた錯体の品質を示している。生成
物、即ち、ｐ―ニトロベンジル ７―フエノキシ
アセトアミド―３―エキソメチレンセフアム―４
―カルボキシレート―１―オキシドの融点は第４
欄に示されている。

【表】

【表】 この製法によつて得られる３―エキソメチレン
セフアムスルホキシドエステルは、セフアロスポ
リン抗生物質の製造における中間体として有用で
ある。例えば、該生成物をオゾンと反応させると
３―ヒドロキシ―３―セフエムスルホキシドエス
テルが得られ、これを常法に従つてスルフイド型
に還元する。得られた３―ヒドロキシ―３―セフ
エムエステルをジメチルホルムアミドの存在下に
ジアゾメタンもしくはリン酸トリクロリドと反応
させると、各々３―メトキシ―３―セフエムエス
テルもしくは３―クロロ―３―セフアムエステル
が得られる。このエステルを脱エステル化すると
各々３―メトキシ―３―セフエム抗生物質
〔Chauvette、米国特許第3917587号および同第
3917588号を参照〕および３―クロロ―３―セフ
エム抗生物質〔Chauvette、米国特許第3925372
号および同第3962227号を参照〕が得られる。 以下の実施例は本発明の製法をさらに詳述する
ものである。 下に示す実施例は、架橋ポリ（４―ビニルピリ
ジン）―ジビニルベンゼンの存在下において２―
クロロスルフイニルアゼチジン―４―オンエステ
ルを製造する方法、およびオキソ化合物を加えな
いで塩化第二スズによつて閉環させる方法であ
る。 実施例 １ 試薬級のトルエン2Lをデイーン・スターク・
ウオーター・トラツプを用いて２時間還流し、液
体200mlをトラツプから採集して除去した。加熱
を中止し、ポリ（４―ビニルピリジン）―ジビニ
ルベンゼン（架橋度約２％）25.0ｇ、ｐ―ニトロ
ベンジル ６―フエノキシアセトアミド―２，２
―ジメチルペナム―３―カルボキシレート―１―
オキシド50.2ｇおよびＮ―クロロフタルイミド20
ｇを加えた。懸濁液を直ちに還流温度に再加熱
し、約100分間還流撹拌した。混液を約10℃に冷
却して10分間撹拌し、重合体およびフタルイミド
を去し、３―メチル―２―（２―クロロスルフ
イニル―４―オキソ―３―フエノキシアセトアミ
ド―１―アゼチジニル）―３―ブテノエート39ｇ
を含む液を塩化第二スズ25mlとトルエン25mlと
の溶液に加えた。形成された淡赤橙色の錯体を氷
浴温度で１時間、さらに室温で約16時間撹拌する
と錯体は淡褐色に変色した。この錯体を取して
ペンタン200mlで洗浄し、乾燥した後、メタノー
ル300mlに徐々に加えるとｐ―ニトロベンジル
７―フエノキシアセトアミド―３―エキソメチレ
ンセフアム―４―カルボキシレート―１―オキシ
ドの懸濁液が得られた。この懸濁液を氷浴温度に
おいて７時間撹拌して生成物を取し、メタノー
ル50mlおよびジエチルエーテル50mlで洗浄して減
圧下に乾燥すると約187〜188.5℃で溶融する生成
物29.7ｇ（59.5％）が得られた。 次の実施例は、ペニシリンスルホキシドを２倍
の濃度で用いた点を除いて前記実施例を繰返した
ものである。 実施例 ２ 試薬約のトルエン2Lをデイーン・スターク・
ウオーター・トラツプを用いて還流し、液体200
mlをトラツプから採集して除去した。加熱を中止
してポリ（４―ビニルピリジン）―ジビニルベン
ゼン重合体（架橋度約２％）50ｇ、Ｎ―クロロフ
タルイミド38.4ｇおよびｐ―ニトロベンジル ６
―フエノキシアセトアミド―２，２―ジメチルペ
ナム―３―カルボキシレート―１―オキシド
100.3ｇを熱トルエンに加え、得られた懸濁液を
還流温度において100分間加熱し、次に10℃に冷
却した。10分間撹拌後、３―メチル―２―（２―
クロロスルフイニル―４―オキソ―３―フエノキ
シアセトアミド―１―アゼチジニル）―３―ブテ
ノエート69ｇを含む懸濁液を塩化第二スズ50mlお
よびトルエン50mlから成る冷溶液に注加した。形
成された淡橙色の錯体を氷浴温度で１時間、さら
に室温で約16時間撹拌した。錯体を取してペン
タンで洗浄し、フイルター上で部分的に乾燥し
た。この錯体をメタノール600mlに徐々に加える
とｐ―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―エキソメチレンセフアム―４―カルボ
キシレート―１―オキシドの懸濁液が得られた。
この懸濁液を氷浴温度において７時間撹拌して
取すると、約193.5〜194℃で溶融する生成物54.0
ｇ（54.1％）が得られた。 実施例 ３ この実施例は、出発物質を実施例２と同じ濃度
（１ｇ／18mlトルエン）で用い、閉環工程におけ
るオキソ化合物としてジエチルエーテルを用いて
本発明の製法を実施した一例である。 前記実施例に記載の方法によつて試薬級のトル
エン1800mlを乾燥し、熱い間にｐ―ニトロベンジ
ル ６―フエノキシアセトアミド―２，２―ジメ
チルペナム―３―カルボキシレート―１―オキシ
ド100.3ｇ、ポリ（４―ビニルピリジン）―ジビ
ニルベンゼン重合体（架橋度約２％）50ｇ、およ
びＮ―クロロフタルイミド38.4ｇを加えた。得ら
れた懸濁液を還流温度において100分間加熱し、
次に10℃に冷却して10分間撹拌した。反応工程を
NMRで追跡し、スルフイニルクロリドの収率が
約90％であることを確認した。この懸濁液を過
し、スルフイニルクロリドを含む液を氷浴で冷
却した。 スルフイニルクロリド、即ち、ｐ―ニトロベン
ジル ３―メチル―２―（２―クロロスルフイニ
ル―４―オキソ―３―フエノキシアセトアミド―
１―アゼチジニル）―３―ブテノエートの存在は
下記のNMRデータで確認した。 NMR（CDCl₃）： δ1.93（ｓ，3H、ビニルメチル）、4.33（ｓ，
2H、側鎖―CH₂―）、5.03―5.13（ｍ，3H，

【式】）、5.30（ｓ，2H、エステル メチレン）、5.57（ｄ，1H，Ｊ＝4.5cps，β―
ラクタム Ｃ―2H）、6.30（ｑ，1H，Ｊ＝
4.5，9.0cps，β―ラクタム Ｃ―3H）、6.8
〜7.0（ｍ，5H、側鎖芳香族）、7.20〜8.23
（2d，4H，Ｊ＝9.0cps、エステル芳香族）、
7.82（bs，1H，NH）。 共重合体およびフタルイミドを去し、２―ク
ロロスルフイニルアゼチジン―４―オンエステル
を含む液を氷浴で冷却した。まずジエチルエー
テル18.28mlを加え、さらに塩化第二スズ50mlを
加えた。形成された淡橙赤色の錯体を氷浴で30分
間撹拌し、さらに室温で約16時間撹拌しても殆ん
ど変色しなかつた。 この錯体を取し、フイルター上でヘキサン
400mlで洗浄して風乾し、撹拌中のメタノール600
mlに徐々に加えるとｐ―ニトロベンジル ７―フ
エノキシアセトアミド―３―エキソメチレンセフ
アム―４―カルボキシレート―１―オキシドの懸
濁液が得られた。この懸濁液を０℃において４時
間撹拌し、生成物を取してメタノール100mlで
洗浄した後に減圧乾燥すると約194.5〜195℃で溶
融する目的物質が得られた。収量76.15ｇ（76.2
％）。 実施例 ４ 前記実施例と同じペニシリンスルホキシドエス
テル、クロル化剤、重合体およびトルエンを同量
用い、ジエチルエーテルの代わりにアセトン12.9
mlを用いて前記実施例に記載の方法を行うと、約
195℃で溶融するｐ―ニトロベンジル ７―フエ
ノキシアセトアミド―３―エキソメチレンセフア
ム―４―カルボキシレート―１―オキシド72.63
ｇ（72.7％）が得られた。 実施例 ５ 試薬級のトルエン300mlをデイーン・スター
ク・ウオーター・トラツプを用いて蒸留し、トラ
ツプから液体30mlを除去して加熱を中止し、ポリ
（４―ビニルピリジン）―ジビニルベンゼン（架
橋度約２％）2.5ｇを加えた。この懸濁液を２〜
３分還流し、共重合体と共に加えた少量の水を除
去した。再び加熱を中止し、懸濁液が熱い間にｐ
―ニトロベンジル ６―フエニルアセトアミド―
２，２―ジメチルペナム―３―カルボキシレート
―１―オキシド7.28ｇおよびＮ―クロロフタルイ
ミド2.88ｇを加えて還流温度で100分間加熱した。
暗色の懸濁液を10℃に冷却し、不溶の重合体およ
びフタルイミドを去した。この反応生成物即
ち、ｐ―ニトロベンジル ３―メチル―２―（２
―クロロスルフイニル―４―オキソ―３―フエニ
ルアセトアミド―１―アゼチジニル）―３―ブテ
ノエートの収率は約78％であつた。スルフイニル
クロリドの同定はNMRで行つた。 NMR（CDCl₃）： δ1.80（ｓ，3H、ビニルメチル）、3.57（ｓ，
2H、側鎖CH₂）、5.0〜5.13（ｍ，3H，

【式】）、5.20（ｓ，2H、エステル CH₂）、5.43（ｄ，1H，Ｊ＝4.5cps，β―ラク
タムＣ―2H），6.42（ｑ，1H，Ｊ＝4.5，
9.0cps，β−ラクタムＣ−3H）、7.13（ｓ，
5H、側鎖芳香族）、7.4および8.18（2d，4H，
Ｊ＝8cps、エステル芳香族）。 反応混液にジエチルエーテル1.37ml（0.013M）
および塩化第二スズ3.75ml（0.032M）を加え、
形成された褐色の不溶性錯体を氷浴温度において
30分間、さらに室温で約16時間撹拌した。チヨコ
レート色の錯体を取してヘキサン60mlで洗浄
し、メタノール45mlに徐々に加えてｐ―ニトロベ
ンジル ７―フエニルアセトアミド―３―エキソ
メチレンセフアム―４―カルボキシレート―１―
オキシドの懸濁液を形成させた。この懸濁液を氷
浴で４時間撹拌して過し、メタノール15mlで洗
浄して減圧乾燥し、アセトンから再結晶すると約
208〜208.5℃で溶融する生成物4.3ｇ（59.3％）を
得た。 実施例 ６ デイーン・スターク・ウオーター・トラツプを
用いてトルエン800mlを二成分蒸留し、トラツプ
から液体80mlを除去した。加熱を中止し、ポリ
（４―ビニルピリジン）―ジビニルベンゼン（架
橋度約２％）6.68ｇ、２，２，２―トリクロロエ
チル ６―フエノキシアセトアミド―２，２―ジ
メチルペナム―３―カルボキシレート―１―オキ
シド20ｇおよびＮ―クロロフタルイミド7.74ｇを
前記熱トルエンに加え、得られた懸濁液を還流温
度において100分間加熱した後、氷浴で約20分間
冷却した。重合体およびフタルイミドを去し、
液を氷浴で冷却した。スルフイニルクロリド、
即ち、２，２，２―トリクロロエチル ３―メチ
ル―２―（２―クロロスルフイニル―４―オキソ
―３―フエノキシアセトアミド―１―アゼチジニ
ル）―３―ブテノエートの収率は約83％であり、
NMRで確認した。 NMR（CDCl₃）： δ1.95（ｓ，3H、ビニルメチル）、4.52（ｓ，
2H，φOCＨ ₂―）、4.66（ｄ，2H，Ｊ＝2cps，
―CH₂CCl₃）、5.07〜5.33（ｍ，3H，

【式】）、5.53（ｄ，1H，Ｊ＝ 4.5cps，β―ラクタムＣ―2H）、6.28（ｑ，
1H，Ｊ＝4.5，10cps，β―ラクタムＣ―
3H）、6.83〜7.47（ｍ，5H，C₆ Ｈ ₅―Ｏ―）、
8.06（1H，ｄ，Ｊ＝10cps，NH）。 この冷液にジエチルエーテル3.66mlを加え、
撹拌して塩化第二スズ10mlを加えた。これを約１
時間撹拌すると錯体が析出し始めた。この暗色錯
体の懸濁液を室温において一夜撹拌して過し、
取物をヘキサン80mlで洗浄した。得られた黄褐
色の砂状錯体をメタノール120mlに加えて氷浴で
冷却した。この混液を４時間撹拌しても生成物が
沈澱しなかつたのでメタノールの容積を1/3に濃
縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶解して５％炭酸
水素ナトリウム水溶液（２回）および水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を蒸
発乾固すると２，２，２―トリクロロエチル ７
―フエノキシアセトアミド―３―エキソメチレン
セフアム―４―カルボキシレート―１―オキシド
の粗製物15.62ｇが褐色の泡状物質として得られ
た。この生成物をメタノール60mlに懸濁して約50
℃に暖めると溶液が得られた。溶液を室温に冷却
し、析出した結晶を取して乾燥すると約143.5
〜144℃で溶融する生成物1.9ｇが得られた。 NMR（CDCl₃）： δ3.75（ｑ，2H，Ｊ＝４，18cps，C₂―Ｈ）、
4.58（ｓ，2H、側鎖CH₂）、4.83（ｄ，2H，Ｊ
＝1.5cps，トリクロロエチルエステルCH₂）、
4.95（ｄ，1H，Ｊ＝4.5cps，C₆―Ｈ）、6.06
（ｑ，1H，Ｊ＝4.5，11cps，C₇―Ｈ）、5.53
（ｓ，1H，C₄―Ｈ）、5.42，5.87（2s，＝CH₂）、
8.16（ｄ，1H，Ｊ＝11cps，NH）、6.83〜7.50
（ｍ，5H、芳香族Ｈ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 (2) ［式中、Ｒはカルボン酸残基、R₁はカルボン
   酸保護基をそれぞれ表わす。］ で表わされる３―エキソメチレンセフアムスルホ
   キシドエステルの製造に際して、 (a) 式 (1) ［式中、ＲおよびR₁は前記と同意義を有す
   る。］ で表わされる２―クロロスルフイニルアゼチジ
   ン―４―オンを、実質的無水条件下、不活性有
   機溶媒中、【式】【式】 【式】【式】および 【式】 ［式中、各R₂は独立してC₁〜C₄アルキル、
   各R′₂は独立してC₁〜C₄アルキル、C₅〜C₆シク
   ロアルキル、フエニルまたはC₁〜C₄アルキル、
   C₁〜C₄アルコキシもしくはハロゲンで置換さ
   れたフエニル、Ｚは（―CH₂）―_n，―
   CH₂CH₂OCH₂CH₂―または―CH₂OCH₂―
   CH₂CH₂―（但し、ｍは４または５である）、
   Z′は【式】（但し、R゜₂は水素またはC₁〜 C₄アルキル、ｎは３〜６である）をそれぞれ
   表わす。］から選んだオキソ化合物の存在下に
   塩化第二スズと反応させて錯体を形成するこ
   と、および (b) 該錯体を分離し、分解して化合物(2)を形成す
   ること を特徴とする３―エキソメチレンセフアムスルホ
   キシドエステルの製法。 ２ オキソ化合物が【式】または 【式】である特許請求の範囲第１項に記載 の製法。 ３ オキソ化合物がジエチルエーテルである特許
   請求の範囲第２項に記載の製法。 ４ オキソ化合物がアセトンまたはジエチルケト
   ンである特許請求の範囲第２項に記載の製法。 ５ 不活性有機溶媒がトルエンである特許請求の
   範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の製法。