JPH0129197B2 - - Google Patents
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- JPH0129197B2 JPH0129197B2 JP60086616A JP8661685A JPH0129197B2 JP H0129197 B2 JPH0129197 B2 JP H0129197B2 JP 60086616 A JP60086616 A JP 60086616A JP 8661685 A JP8661685 A JP 8661685A JP H0129197 B2 JPH0129197 B2 JP H0129197B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E04—BUILDING
- E04H—BUILDINGS OR LIKE STRUCTURES FOR PARTICULAR PURPOSES; SWIMMING OR SPLASH BATHS OR POOLS; MASTS; FENCING; TENTS OR CANOPIES, IN GENERAL
- E04H1/00—Buildings or groups of buildings for dwelling or office purposes; General layout, e.g. modular co-ordination or staggered storeys
- E04H1/12—Small buildings or other erections for limited occupation, erected in the open air or arranged in buildings, e.g. kiosks, waiting shelters for bus stops or for filling stations, roofs for railway platforms, watchmen's huts or dressing cubicles
- E04H1/1272—Exhibition stands
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Description
本発明は新規なボルナン誘導体、その製造およ
びこれを含有する抗ウイルス剤に関する。 本発明によれば、一般式：
びこれを含有する抗ウイルス剤に関する。 本発明によれば、一般式：
【式】すなわち
【式】
〔式中、Ｚは
【式】または
【式】
（Ｘ＝Ｈ、ClまたはBrでありＴ＝ＯまたはＳで
ある）を表わし、Ｙはピラン型またはフラン型構
造を有するかつ残基Ｒに結合してαまたはβ−ア
ノマーを形成している、アラビノース、キシロー
スまたはリボースの残基またはそのアセチル化体
を表わす〕で表わされるボルナン誘導体が提供さ
れる。 本発明のボルナン誘導体は特に、ウイルスおよ
びバクテリアにより誘発される疾病に対して治療
効果を有する点で興味がありそしてこれらの化合
物の幾つかは心臓血管に対して効果を示す。 本発明によれば、更に、下記の一般式：RH、
すなわち、
ある）を表わし、Ｙはピラン型またはフラン型構
造を有するかつ残基Ｒに結合してαまたはβ−ア
ノマーを形成している、アラビノース、キシロー
スまたはリボースの残基またはそのアセチル化体
を表わす〕で表わされるボルナン誘導体が提供さ
れる。 本発明のボルナン誘導体は特に、ウイルスおよ
びバクテリアにより誘発される疾病に対して治療
効果を有する点で興味がありそしてこれらの化合
物の幾つかは心臓血管に対して効果を示す。 本発明によれば、更に、下記の一般式：RH、
すなわち、
【式】または
【式】
（式中、ＸおよびＴは前記の意義を有する）で表
わされる化合物と、ピラン型またはフラン型構造
を有するかつアセチル化された形のアラビノー
ス、キシロースまたはリボース（以下において
は、これらを“単糖類”と称する〕とを化学量論
量的割合でかつ１，１，１，３，３，３−ヘキサ
メチルジシラザン、トリメチルクロロシランおよ
び四塩化錫の存在下で反応させることを特徴とす
る、前記一般式で表わされるボルナン誘導体の製
造方法が提供される。上記反応は、通常、アセト
ニトリル中で、窒素雰囲気下、室温で12〜24時
間、撹拌しながら行われる。 この方法によりアセチル化された形の本発明の
ボルナン誘導体が得られる；非アセチル化化合物
は通常の脱アセチル化法により得られる。 本発明によれば更に、活性成分として有効な量
の本発明のボルナン誘導体と適当な担体とからな
る抗ウイルス剤が提供される。 原料化合物： Ａ−アセチル化された“単糖類”は対応する
（非アセチル化）単糖類のアセチル化により、す
なわち、単糖類を、通常、過塩素酸の存在下で過
剰の無水酢酸を使用して、撹拌下、室温で0.5〜
１時間アセチル化することにより得られる。反応
混合物を氷水上に注入し、得られた油状生成物を
クロロホルムで抽出しついで乾燥する。クロロホ
ルムを減圧下で蒸発させることにより油状物が得
られる。アセチル化物は約55〜85％の収率で得ら
れる。これらの単糖類はピラノース型またはフラ
ノース型で存在するので、これらの型の各々のも
のまたはこれらの型のものを種々の割合で含有す
る混合物を原料として使用し得る。 Ｂ−種々の縮合環化合物（RH）はつぎのごと
き方法で得られる。 Ｘ＝Ｈである場合の反応を以下に述べるが、Ｘ
が選択された他の置換基である場合も反応は同様
に行われる。１反応容器に196ｇ（１モル）の
シヨウノウカルボン酸と95ml（1.25モル）の
SOCl2を装入する；混合物を室温で一夜撹拌す
る。未反応のSOCl2を除去した後、得られた生成
物をベンゼンついで石油エーテルで処理する：石
油エーテルを減圧下で除去して油状生成物を得
る。この生成物を６反応容器中で3.5のベン
ゼンおよび119ｇ（1.1モル）のフエニルヒドラジ
ンと共に４時間還流させる；一夜撹拌し、少量の
不溶物を過により除去した後、反応混合物を濃
縮、乾固させついで石油エーテルから再結晶させ
て結晶生成物を得る：かくして267.5ｇ（93％）
のアミドが得られる。このアミドを４反応容器
中で72ｇ（1.8モル）のNaOHと1.5の水と共に
還流させる；冷却し（氷浴中）ついで酸性化
（HCl）して沈澱を生成させついでこれを洗浄し、
乾燥する。収量206.5ｇ（収率85％）。 フエニルヒドラジンの代りにチオ尿素（80ｇ、
1.05モル）を使用する以外、前記ａ）の反応と同
一の反応を行うことにより230ｇ（収率90％）の
中間生成物および173ｇ（収率82％）の最終生成
物が得られる。Ｔ＝Ｏである場合には尿素を使用
する。 以下に本発明の実施例を示す。反応方法は全て
の原料について同一であるので最初の実施例のみ
詳細に記載し、他の実施例においては原料化合物
と得られた生成物の特性値だけを示す。 実施例 Ａ RH＝ａ (1) Ｎ−１−（β−Ｄ−２，３，４−トリ−Ｏ−
アセチルリボピラノシル）−２−フエニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−７，８，８−トリ
メチル−４，７−メタノ−インダゾール−３−
オン Ｘ＝Ｈ β−Ｄ−リボピラノース 撹拌機を備えた１反応容器に窒素雰囲気
下、21.4ｇ（0.08モル）の２−フエニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−７，８，８−トリ
メチル−４，７−メタノ−インダゾール−３−
オン、12.3ml（0.0585モル）のヘキサメチルジ
シラザン、27.3ml（0.0215モル）のテトラメチ
ルクロロシラン、18.7ml（0.16モル）のSnCl4
および250mlのアセトニトリルを装入した；撹
拌後、得られた溶液に25.5ｇ（0.08モル）のβ
−Ｄ−テトラアセチル−リボピラノースを添加
した。ついで窒素雰囲気下で24時間撹拌を行つ
た。反応混合物を冷10％NaHCO3溶液に注入
し、PHを6.7に調節した；撹拌下、300mlの
CHCl3を添加した後、有機相を分離し、水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥しついで蒸発乾固さ
せた。乾燥生成物をジエチルエーテルと研和
し、熱エタノールにより再結晶させた。分離、
洗浄および乾燥を行つて白色結晶13ｇ（収率31
％）を得た。元素分析の結果は実験式
C28H34N2O8と完全に一致した。融点191℃
〔（トツトリ（Tottoli）〕。この化合物は水およ
びジメチルスルホキシドに不溶であつた。 対応する脱アセチル化物（実験式
C22H28N2O5）は融点175−177℃（トツトリ）、
水およびジメチルスルホキシドに可溶性の白色
結晶であつた。 (2) Ｎ−１−（β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−
アセチルリボフラノシル）−２−フエニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−７，８，８−トリ
メチル−４，７−メタノ−インダゾール−３−
オン Ｘ＝Ｈ β−Ｄ−リボフラノース 反応時間−19時間；白色結晶；融点135℃
（トツトリ）収率29.5％；。水に不溶、ジメチ
ルスルホキシドに可溶。分析結果は実験式
C28H34N2O8と完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C22H28N2O5）はベージユ色粉末であり、融点
230−231℃（トツトリ）、水に不溶、ジメチル
スルホキシドに可溶性であつた。 (3) Ｎ−１−（β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−
アセチルリボフラノシル）−２−ｐ−クロロフ
エニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−７，
８，８−トリメチル−４，７−メタノーインダ
ゾール−３−オン Ｘ＝Cl β−Ｄ−リボフラノース 反応時間−13時間；白色結晶；融点178℃
（トツトリ）収率33％；。水およびジメチルス
ルホキシドに不溶。分析結果は実験式
C28H33N2O8Clと良く一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C22H27N2O5Cl）はベージユ色結晶であり、融
点187−189℃（トツトリ）、水およびジメチル
スルホキシドに不溶であつた。 (4) Ｎ−１−（Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−アセ
チルアラビノピラノシル）−２−フエニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−７，８，８−トリ
メチル−４，７−メタノーインダゾール−３−
オン Ｘ＝Ｈ Ｄ−アラビノピラノース 反応時間−17時間；白色結晶；融点167℃
（トツトリ）収率37％；。水に不溶、ジメチル
スルホキシドに可溶。分析結果は実験式
C28H34N2O8と完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C22H28N2O5）は白色粉末であり、融点183−
185℃（トツトリ）、水に不溶、ジメチルスルホ
キシドに可溶であつた。 実施例 Ｂ RH＝ｂ (1) Ｎ−１−（β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−
アセチルリボピラノシル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−８，９，９−トリメチル−５，
８−メタノキナゾリン−２−チオキソ−４−オ
ン Ｔ＝Ｓ β−Ｄ−リボピラノース 反応時間−22時間；白色結晶；融点170℃
（トツトリ）（分解）収率30.5％；。水に不溶、
ジメチルスルホキシドに可溶。分析結果は実験
式C23H30N2O8Sと完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C17H24N2O5S）は白色であり、融点217℃（ト
ツトリ）、水およびジメチルスルホキシドに可
溶であつた。 (2) Ｎ−１−（β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−
アセチルリボフラノシル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−８，９，９−トリメチル−５，
８−メタノキナゾリン−２−チオキソ−４−オ
ン Ｔ＝Ｓ β−Ｄ−リボフラノース 反応時間−20時間；白色結晶；融点148℃
（分解）（トツトリ）；収率28％。水に不溶、ジ
メチルスルホキシドに可溶。分析結果は実験式
C23H30N2O8Sと完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C17H24N2O5S）は白色物質であり、融点227℃
（トツトリ）、水およびジメチルスルホキシドに
可溶であつた。 (3) Ｎ−１−（Ｄ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセ
チルアラビノピラノース）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−８，９，９−トリメチル−５，
８−メタノキナゾリン−２−チオキソ−４−オ
ン Ｔ＝Ｓ α＋β−アラビノピラノース 反応時間−16時間；白色粉末；融点127℃
（トツトリ）：収率26％。水に不溶、ジメチルス
ルホキシドに可溶。分析結果は実験式
C23H30N2O8Sと完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C17H24N2O5S）は白色物質であり、融点204℃
（トツトリ）、水およびジメチルスルホキシドに
可溶であつた。 (4) Ｎ−１−（Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−アセ
チルアラビノフラノース）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−８，９，９−トリメチル−５，
８−メタノキナゾリン−２−チオキソ−４−オ
ン Ｔ＝Ｓ α＋β−フラノース 反応時間−17時間；白色結晶；融点127℃
（トツトリ）：収率26％。水に不溶、ジメチルス
ルホキシドに可溶。分析結果は実験式
C23H30N2O8Sと完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C17H24N2O5S）は白色物質であり、融点193℃
（トツトリ）、水に不溶、ジメチルスルホキシド
に可溶であつた。 (5) Ｎ−１−（β−Ｄ−２，３，４−トリ−Ｏ−
アセチルリボピラノシル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−８，９，９−トリメチル−５，
８−メタノキナゾリン−２−チジオン Ｔ＝Ｏ β−Ｄ−リボピラノース 反応時間−21時間；白色結晶；融点181℃
（トツトリ）；収率285％。水に不溶、ジメチル
スルホキシドに可溶。分析結果は実験式
C23H30N2O9と完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C17H24N2O6）は白色物質であり、融点212℃
（トツトリ）、水およびジメチルスルホキシドに
可溶であつた。 (6) Ｎ−１−（β−Ｄ−２，３，４−トリ−Ｏ−
アセチルリボフラノシル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−８，９，９−トリメチル−５，
８−メタノキナゾリジン−２−チジオン Ｔ＝Ｏ β−Ｄ−リボフラノース 反応時間−18時間：白色結晶；融点196℃
（トツトリ）：収率31.5％。水に不溶、ジメチル
スルホキシドに可溶。分析結果は実験式
C23H30N2O9と完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C17H24N2O6）は白色物質であり、融点166℃
（トツトリ）、水およびジメチルスルホキシドに
可溶であつた。 毒 性 ネズミとマウスについての経口投与による予備
毒性試験においては、いずれの化合物も600mg／
Kgにおいては毒性を示さなかつた。治療に効果的
な最大投与量は、化合物により若干異るが、50
mg／Kgなので、より大きな投与量については試験
を行わなかつた。 薬理効果 本発明のボルナン誘導体の活性を、単純疱疹
（Herpes Simplex）型ウイルスを腟内に感染
させたマウスについて生体内保護試験を行うこと
により調べた。A.K.Field、M.E.Devies等の方法
（Proc.Natl.Acad.Sci.、80、4139；1983参照）を
若干変更した方法に従つてマウスにウイルスに感
染させかつ処理した。雌のCD1マウスを１群10匹
の群に分割した；但し非処理対照群は１群20匹と
した。２週間の検疫期間が経過した後、各群のマ
ウスの腟を塩水で消毒しそして未稀釈単純疱疹
型ウイルスを飽和させたタンポンを腟内に挿入し
た。タンポンを挿入してから１時間後に、各群の
10匹のマウスにメチルセルロースに懸濁させた供
試化合物（本発明のボルナン誘導体）0.1mlを経
口投与した。数時間後にマウスに供試化合物を更
に経口投与した。２日目にタンポンを取出し、単
純疱疹型ウイルスに浸漬した新しいタンポンと
交換した。マウスに供試化合物を２回経口投与し
た。３日目にタンポンを最終的に取出しそして供
試化合物の経口投与を10日間、１日２回行つた。
マウスの死亡率を21日間調べた。各化合物につい
ての詳細な結果は後記の表に示した。参照化合物
としてアシクロビル（Acyclovir）を使用し、供
試化合物と同様、10日間、１日２回、50mg／Kg経
口投与した。後記の表においては供試化合物は、
アセチル化された形のものは実施例の番号で示さ
れており、脱アセチル化された形のものは実施例
の番号の後に（OH）を付けて示されている。
各々の日の欄においては死亡率（％）を、は
保護率を示す。 更に、本発明のボルナン誘導体の試験管内抗ウ
イルス活性を、HSV−１型およびHSV−２型ウ
イルスに対する斑（plaque）減少試験により評
価した。供試化合物の各々は0.2％のカルボキシ
メチルセルロース（CMC）と0.2％のトウイーン
（Tween）80を含有する組織培養基中に0.0125μ
ｇ／ml−10μｇ／mlの濃度で溶解させて試験し
た。一般的に、各々の化合物について0.5〜10μ
ｇ／mlの濃度でプラトー（Plateau）効果が観察
された；より低い濃度では斑抑制効果は減少し
た。HVS−２型についても同様の結果が得られ、
この場合には１〜10μｇ／mlの濃度でプラトー効
果が観察されたが、この濃度以下では斑抑制効果
が減少した。これらの結果から、本発明の化合物
の最大活性はHSV−１型ウイルスに対しては約
0.5μｇ／mlまでの濃度において、またHSV−２
型ウイルスに対しては0.5〜1.0μｇ／mlの濃度で
示されることが判る；上記の濃度より高い濃度は
本発明の化合物はおそらくそれ以上は吸収され
ず、また、前記濃度より低い濃度では本発明の化
合物はより低い抗ウイルス活性を示す。 薬 量 本発明のボルナン誘導体は経口投与錠剤または
ゼラチンカプセル中に適当な担体と共に、活性成
分を100mgを含有する投与単位で存在させ得る。
人の治療において経口投与薬量は１日当り、１〜
８投与単位である。 局所塗布用製剤としてはジエチレングリコール
モノエチルエーテル中に１〜５重量％の活性成分
を溶解させたゲル、ローシヨンおよびスプレーが
挙げられる。
わされる化合物と、ピラン型またはフラン型構造
を有するかつアセチル化された形のアラビノー
ス、キシロースまたはリボース（以下において
は、これらを“単糖類”と称する〕とを化学量論
量的割合でかつ１，１，１，３，３，３−ヘキサ
メチルジシラザン、トリメチルクロロシランおよ
び四塩化錫の存在下で反応させることを特徴とす
る、前記一般式で表わされるボルナン誘導体の製
造方法が提供される。上記反応は、通常、アセト
ニトリル中で、窒素雰囲気下、室温で12〜24時
間、撹拌しながら行われる。 この方法によりアセチル化された形の本発明の
ボルナン誘導体が得られる；非アセチル化化合物
は通常の脱アセチル化法により得られる。 本発明によれば更に、活性成分として有効な量
の本発明のボルナン誘導体と適当な担体とからな
る抗ウイルス剤が提供される。 原料化合物： Ａ−アセチル化された“単糖類”は対応する
（非アセチル化）単糖類のアセチル化により、す
なわち、単糖類を、通常、過塩素酸の存在下で過
剰の無水酢酸を使用して、撹拌下、室温で0.5〜
１時間アセチル化することにより得られる。反応
混合物を氷水上に注入し、得られた油状生成物を
クロロホルムで抽出しついで乾燥する。クロロホ
ルムを減圧下で蒸発させることにより油状物が得
られる。アセチル化物は約55〜85％の収率で得ら
れる。これらの単糖類はピラノース型またはフラ
ノース型で存在するので、これらの型の各々のも
のまたはこれらの型のものを種々の割合で含有す
る混合物を原料として使用し得る。 Ｂ−種々の縮合環化合物（RH）はつぎのごと
き方法で得られる。 Ｘ＝Ｈである場合の反応を以下に述べるが、Ｘ
が選択された他の置換基である場合も反応は同様
に行われる。１反応容器に196ｇ（１モル）の
シヨウノウカルボン酸と95ml（1.25モル）の
SOCl2を装入する；混合物を室温で一夜撹拌す
る。未反応のSOCl2を除去した後、得られた生成
物をベンゼンついで石油エーテルで処理する：石
油エーテルを減圧下で除去して油状生成物を得
る。この生成物を６反応容器中で3.5のベン
ゼンおよび119ｇ（1.1モル）のフエニルヒドラジ
ンと共に４時間還流させる；一夜撹拌し、少量の
不溶物を過により除去した後、反応混合物を濃
縮、乾固させついで石油エーテルから再結晶させ
て結晶生成物を得る：かくして267.5ｇ（93％）
のアミドが得られる。このアミドを４反応容器
中で72ｇ（1.8モル）のNaOHと1.5の水と共に
還流させる；冷却し（氷浴中）ついで酸性化
（HCl）して沈澱を生成させついでこれを洗浄し、
乾燥する。収量206.5ｇ（収率85％）。 フエニルヒドラジンの代りにチオ尿素（80ｇ、
1.05モル）を使用する以外、前記ａ）の反応と同
一の反応を行うことにより230ｇ（収率90％）の
中間生成物および173ｇ（収率82％）の最終生成
物が得られる。Ｔ＝Ｏである場合には尿素を使用
する。 以下に本発明の実施例を示す。反応方法は全て
の原料について同一であるので最初の実施例のみ
詳細に記載し、他の実施例においては原料化合物
と得られた生成物の特性値だけを示す。 実施例 Ａ RH＝ａ (1) Ｎ−１−（β−Ｄ−２，３，４−トリ−Ｏ−
アセチルリボピラノシル）−２−フエニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−７，８，８−トリ
メチル−４，７−メタノ−インダゾール−３−
オン Ｘ＝Ｈ β−Ｄ−リボピラノース 撹拌機を備えた１反応容器に窒素雰囲気
下、21.4ｇ（0.08モル）の２−フエニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−７，８，８−トリ
メチル−４，７−メタノ−インダゾール−３−
オン、12.3ml（0.0585モル）のヘキサメチルジ
シラザン、27.3ml（0.0215モル）のテトラメチ
ルクロロシラン、18.7ml（0.16モル）のSnCl4
および250mlのアセトニトリルを装入した；撹
拌後、得られた溶液に25.5ｇ（0.08モル）のβ
−Ｄ−テトラアセチル−リボピラノースを添加
した。ついで窒素雰囲気下で24時間撹拌を行つ
た。反応混合物を冷10％NaHCO3溶液に注入
し、PHを6.7に調節した；撹拌下、300mlの
CHCl3を添加した後、有機相を分離し、水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥しついで蒸発乾固さ
せた。乾燥生成物をジエチルエーテルと研和
し、熱エタノールにより再結晶させた。分離、
洗浄および乾燥を行つて白色結晶13ｇ（収率31
％）を得た。元素分析の結果は実験式
C28H34N2O8と完全に一致した。融点191℃
〔（トツトリ（Tottoli）〕。この化合物は水およ
びジメチルスルホキシドに不溶であつた。 対応する脱アセチル化物（実験式
C22H28N2O5）は融点175−177℃（トツトリ）、
水およびジメチルスルホキシドに可溶性の白色
結晶であつた。 (2) Ｎ−１−（β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−
アセチルリボフラノシル）−２−フエニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−７，８，８−トリ
メチル−４，７−メタノ−インダゾール−３−
オン Ｘ＝Ｈ β−Ｄ−リボフラノース 反応時間−19時間；白色結晶；融点135℃
（トツトリ）収率29.5％；。水に不溶、ジメチ
ルスルホキシドに可溶。分析結果は実験式
C28H34N2O8と完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C22H28N2O5）はベージユ色粉末であり、融点
230−231℃（トツトリ）、水に不溶、ジメチル
スルホキシドに可溶性であつた。 (3) Ｎ−１−（β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−
アセチルリボフラノシル）−２−ｐ−クロロフ
エニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−７，
８，８−トリメチル−４，７−メタノーインダ
ゾール−３−オン Ｘ＝Cl β−Ｄ−リボフラノース 反応時間−13時間；白色結晶；融点178℃
（トツトリ）収率33％；。水およびジメチルス
ルホキシドに不溶。分析結果は実験式
C28H33N2O8Clと良く一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C22H27N2O5Cl）はベージユ色結晶であり、融
点187−189℃（トツトリ）、水およびジメチル
スルホキシドに不溶であつた。 (4) Ｎ−１−（Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−アセ
チルアラビノピラノシル）−２−フエニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−７，８，８−トリ
メチル−４，７−メタノーインダゾール−３−
オン Ｘ＝Ｈ Ｄ−アラビノピラノース 反応時間−17時間；白色結晶；融点167℃
（トツトリ）収率37％；。水に不溶、ジメチル
スルホキシドに可溶。分析結果は実験式
C28H34N2O8と完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C22H28N2O5）は白色粉末であり、融点183−
185℃（トツトリ）、水に不溶、ジメチルスルホ
キシドに可溶であつた。 実施例 Ｂ RH＝ｂ (1) Ｎ−１−（β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−
アセチルリボピラノシル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−８，９，９−トリメチル−５，
８−メタノキナゾリン−２−チオキソ−４−オ
ン Ｔ＝Ｓ β−Ｄ−リボピラノース 反応時間−22時間；白色結晶；融点170℃
（トツトリ）（分解）収率30.5％；。水に不溶、
ジメチルスルホキシドに可溶。分析結果は実験
式C23H30N2O8Sと完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C17H24N2O5S）は白色であり、融点217℃（ト
ツトリ）、水およびジメチルスルホキシドに可
溶であつた。 (2) Ｎ−１−（β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−
アセチルリボフラノシル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−８，９，９−トリメチル−５，
８−メタノキナゾリン−２−チオキソ−４−オ
ン Ｔ＝Ｓ β−Ｄ−リボフラノース 反応時間−20時間；白色結晶；融点148℃
（分解）（トツトリ）；収率28％。水に不溶、ジ
メチルスルホキシドに可溶。分析結果は実験式
C23H30N2O8Sと完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C17H24N2O5S）は白色物質であり、融点227℃
（トツトリ）、水およびジメチルスルホキシドに
可溶であつた。 (3) Ｎ−１−（Ｄ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセ
チルアラビノピラノース）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−８，９，９−トリメチル−５，
８−メタノキナゾリン−２−チオキソ−４−オ
ン Ｔ＝Ｓ α＋β−アラビノピラノース 反応時間−16時間；白色粉末；融点127℃
（トツトリ）：収率26％。水に不溶、ジメチルス
ルホキシドに可溶。分析結果は実験式
C23H30N2O8Sと完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C17H24N2O5S）は白色物質であり、融点204℃
（トツトリ）、水およびジメチルスルホキシドに
可溶であつた。 (4) Ｎ−１−（Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−アセ
チルアラビノフラノース）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−８，９，９−トリメチル−５，
８−メタノキナゾリン−２−チオキソ−４−オ
ン Ｔ＝Ｓ α＋β−フラノース 反応時間−17時間；白色結晶；融点127℃
（トツトリ）：収率26％。水に不溶、ジメチルス
ルホキシドに可溶。分析結果は実験式
C23H30N2O8Sと完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C17H24N2O5S）は白色物質であり、融点193℃
（トツトリ）、水に不溶、ジメチルスルホキシド
に可溶であつた。 (5) Ｎ−１−（β−Ｄ−２，３，４−トリ−Ｏ−
アセチルリボピラノシル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−８，９，９−トリメチル−５，
８−メタノキナゾリン−２−チジオン Ｔ＝Ｏ β−Ｄ−リボピラノース 反応時間−21時間；白色結晶；融点181℃
（トツトリ）；収率285％。水に不溶、ジメチル
スルホキシドに可溶。分析結果は実験式
C23H30N2O9と完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C17H24N2O6）は白色物質であり、融点212℃
（トツトリ）、水およびジメチルスルホキシドに
可溶であつた。 (6) Ｎ−１−（β−Ｄ−２，３，４−トリ−Ｏ−
アセチルリボフラノシル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−８，９，９−トリメチル−５，
８−メタノキナゾリジン−２−チジオン Ｔ＝Ｏ β−Ｄ−リボフラノース 反応時間−18時間：白色結晶；融点196℃
（トツトリ）：収率31.5％。水に不溶、ジメチル
スルホキシドに可溶。分析結果は実験式
C23H30N2O9と完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式
C17H24N2O6）は白色物質であり、融点166℃
（トツトリ）、水およびジメチルスルホキシドに
可溶であつた。 毒 性 ネズミとマウスについての経口投与による予備
毒性試験においては、いずれの化合物も600mg／
Kgにおいては毒性を示さなかつた。治療に効果的
な最大投与量は、化合物により若干異るが、50
mg／Kgなので、より大きな投与量については試験
を行わなかつた。 薬理効果 本発明のボルナン誘導体の活性を、単純疱疹
（Herpes Simplex）型ウイルスを腟内に感染
させたマウスについて生体内保護試験を行うこと
により調べた。A.K.Field、M.E.Devies等の方法
（Proc.Natl.Acad.Sci.、80、4139；1983参照）を
若干変更した方法に従つてマウスにウイルスに感
染させかつ処理した。雌のCD1マウスを１群10匹
の群に分割した；但し非処理対照群は１群20匹と
した。２週間の検疫期間が経過した後、各群のマ
ウスの腟を塩水で消毒しそして未稀釈単純疱疹
型ウイルスを飽和させたタンポンを腟内に挿入し
た。タンポンを挿入してから１時間後に、各群の
10匹のマウスにメチルセルロースに懸濁させた供
試化合物（本発明のボルナン誘導体）0.1mlを経
口投与した。数時間後にマウスに供試化合物を更
に経口投与した。２日目にタンポンを取出し、単
純疱疹型ウイルスに浸漬した新しいタンポンと
交換した。マウスに供試化合物を２回経口投与し
た。３日目にタンポンを最終的に取出しそして供
試化合物の経口投与を10日間、１日２回行つた。
マウスの死亡率を21日間調べた。各化合物につい
ての詳細な結果は後記の表に示した。参照化合物
としてアシクロビル（Acyclovir）を使用し、供
試化合物と同様、10日間、１日２回、50mg／Kg経
口投与した。後記の表においては供試化合物は、
アセチル化された形のものは実施例の番号で示さ
れており、脱アセチル化された形のものは実施例
の番号の後に（OH）を付けて示されている。
各々の日の欄においては死亡率（％）を、は
保護率を示す。 更に、本発明のボルナン誘導体の試験管内抗ウ
イルス活性を、HSV−１型およびHSV−２型ウ
イルスに対する斑（plaque）減少試験により評
価した。供試化合物の各々は0.2％のカルボキシ
メチルセルロース（CMC）と0.2％のトウイーン
（Tween）80を含有する組織培養基中に0.0125μ
ｇ／ml−10μｇ／mlの濃度で溶解させて試験し
た。一般的に、各々の化合物について0.5〜10μ
ｇ／mlの濃度でプラトー（Plateau）効果が観察
された；より低い濃度では斑抑制効果は減少し
た。HVS−２型についても同様の結果が得られ、
この場合には１〜10μｇ／mlの濃度でプラトー効
果が観察されたが、この濃度以下では斑抑制効果
が減少した。これらの結果から、本発明の化合物
の最大活性はHSV−１型ウイルスに対しては約
0.5μｇ／mlまでの濃度において、またHSV−２
型ウイルスに対しては0.5〜1.0μｇ／mlの濃度で
示されることが判る；上記の濃度より高い濃度は
本発明の化合物はおそらくそれ以上は吸収され
ず、また、前記濃度より低い濃度では本発明の化
合物はより低い抗ウイルス活性を示す。 薬 量 本発明のボルナン誘導体は経口投与錠剤または
ゼラチンカプセル中に適当な担体と共に、活性成
分を100mgを含有する投与単位で存在させ得る。
人の治療において経口投与薬量は１日当り、１〜
８投与単位である。 局所塗布用製剤としてはジエチレングリコール
モノエチルエーテル中に１〜５重量％の活性成分
を溶解させたゲル、ローシヨンおよびスプレーが
挙げられる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 【式】すなわち【式】 〔式中、Ｚは 【式】または【式】 （Ｘ＝Ｈ、ClまたはBrであり、Ｔ＝ＯまたはＳ
である）を表わし、Ｙはピラン型またはフラン型
構造を有するかつ残基Ｒに結合してαまたはβ−
アノマーを形成している、アラビノース、キシロ
ースまたはリボースの残基またはそのアセチル化
体を表わす〕で表わされるボルナン誘導体。 ２ 一般式：RH、すなわち、 【式】または 【式】 （式中、ＸおよびＴは後記の意義を有する）で表
わされる化合物と、ピラン型またはフラン型構造
を有するかつアセチル化された形のアラビノー
ス、キシロースまたはリボースとを化学量論量的
割合でかつ１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン、トリメチルクロロシランおよび四
塩化錫の存在下で反応させることを特徴とする、
一般式： 【式】すなわち【式】 〔式中、Ｚは 【式】または【式】 （Ｘ＝Ｈ、ClまたはBrでありＴ＝ＯまたはＳで
ある）を表わし、Ｙはピラン型またはフラン型構
造を有するかつ残基Ｒに結合してαまたはβ−ア
ノマーを形成している、アラビノース、キシロー
スまたはリボースの残基またはそのアセチル化体
を表わす〕で表わされるボルナン誘導体の製造方
法。 ３ 一般式： 【式】すなわち【式】 〔式中、Ｚは 【式】または【式】 （Ｘ＝Ｈ、ClまたはBrであり、Ｔ＝ＯまたはＳ
である）を表わし、Ｙはピラン型またはフラン型
構造を有するかつ残基Ｒに結合してαまたはβ−
アノマーを形成している、アラビノース、キシロ
ースまたはリボースの残基またはそのアセチル化
体を表わす〕で表わされるボルナン誘導体を有効
成分とする、抗ウイルス剤。
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