JPH0136824B2 - - Google Patents
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- JPH0136824B2 JPH0136824B2 JP57155674A JP15567482A JPH0136824B2 JP H0136824 B2 JPH0136824 B2 JP H0136824B2 JP 57155674 A JP57155674 A JP 57155674A JP 15567482 A JP15567482 A JP 15567482A JP H0136824 B2 JPH0136824 B2 JP H0136824B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
本発明は、アゼチジノン誘導体の製造法、更に
詳しくは一般式 式中R1は置換もしくは未置換のフニル基、置換
もしくは未置換のフエニルメチル基又は置換もし
くは未置換のフエニルオキシメチル基を示す。
R2は水素原子、基
詳しくは一般式 式中R1は置換もしくは未置換のフニル基、置換
もしくは未置換のフエニルメチル基又は置換もし
くは未置換のフエニルオキシメチル基を示す。
R2は水素原子、基
【式】基
【式】又は基
【式】を
示す。ここでＲは水素原子又はカルボキシル基の
保護基、Z1及びZ2は同一又は異なつて、水素原
子、ハロゲン原子、メチルチオ基、エチルチオ
基、フエニルチオ基、ｐ−ニトロフエニルチオ
基、ペンタクロロフエニルチオ基、２−ピリジル
チオ基、２−ベンゾチアジアゾリルチオ基、１，
３，４−チアジアゾール−５−イルチオ基、２−
置換−１，３，４−チアジアゾール−５−イルチ
オ基、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル
チオ基、１−置換−１，２，３，４−テトラゾー
ル−５−イルチオ基、エトキシチオカルボニルチ
オ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカーバメート基、
Ｎ，Ｎ−ジメチルジチオカーバメート基、フエニ
ルスルホニル基、ｐ−メチルフエニルスルホニル
基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ア
セトキシ基、ベンゾイルオキシ基、ニトロソオキ
シ基、ニトリルオキシ基、ジメチルアミノ基又は
ピペリジン−１−イル基を表わす。R3はハロゲ
ン原子もしくはニトロ基を有することのあるフエ
ニル基、２−ピリジル基、フエニル環上にメチル
基、ニトロ基もしくはトリフルオロメチル基を有
することのある２−ベンゾチアゾリル基、２位に
メチル基を有することのある１，３，４−チアジ
アゾール−５−イル基又は１位にメチル基もしく
はフエニル基を有することのある１，２，３，４
−テトラゾール−５−イルチオ基を示す。〕で表
わされるアゼチジノン誘導体の製造法に関する。 上記一般式（）で表わされるアゼチジノン誘
導体は、セフアロスポリン系抗生物質を合成する
ための中間体として重要な化合物である。 上記化合物（）の従来の製造方法としては、
ペニシリンスルホキシドの熱分解で発生するスル
フエン酸をチオールでトラツプする方法、例えば
ペニシリンＧ−Ｓ−オキシドと２−メルカプトベ
ンゾチアゾールとの反応〔T.Kamiya.etal.、
Testrahedron Lett.、3001（1973）〕が知られて
いるが、この方法では得られる化合物（）のア
ミノ保護基R2が反応に供するペニシリンの置換
基により制限される。各種アミノ保護基R2を有
するアゼチジノン誘導体（）を合成する方法と
しては、相当するアミノ保護基R2を有するチア
ゾリノアゼチジノ誘導に各種スルフエニルハライ
ドを含水有機溶媒中作用させる方法〔S.Torii.
etal.、Tetrahedron Lett.、2495（1982）や特開
昭48−81849号公報等〕が知られている。しかし、
この方法では用いるスルフエニルハライドは相当
するジスルフイドあるいはチオールにハロゲン、
例えば塩素、臭素を作用させて調製しなければな
らず、反応操作が煩雑となる。さらに、スルフエ
ニルハライドは含水溶液中で分解してしまうため
に過剰量用いる必要があり、またスルフエニルハ
ライドの分解物分離のために後処理は煩雑とな
り、工業的な大量合成の手法としては問題を残し
ている。 本発明は、この様な欠点を解決する方法として
ジスルフイドを直接スルフエニル化剤として用
い、しかもハロゲンを用いない方法を開発する目
的で鋭意研究を行つた結果、７−オキソ−４−チ
ア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン骨格を有する化合物が、ジベンゾチ
アゾリルジスルフイド存在下、含水有機溶媒中酸
を作用させる簡単な操作で目的のアゼチジノン誘
導体が生成することを見出した。本発明はこの知
見に基き研究を発展させて完成したものである。 即ち本発明は、一般式 式中R1は置換もしくは未置換のフニル基、置換
もしくは未置換のフエニルメチル基又は置換もし
くは未置換のフエニルオキシメチル基を示す。
R2は水素原子、基
保護基、Z1及びZ2は同一又は異なつて、水素原
子、ハロゲン原子、メチルチオ基、エチルチオ
基、フエニルチオ基、ｐ−ニトロフエニルチオ
基、ペンタクロロフエニルチオ基、２−ピリジル
チオ基、２−ベンゾチアジアゾリルチオ基、１，
３，４−チアジアゾール−５−イルチオ基、２−
置換−１，３，４−チアジアゾール−５−イルチ
オ基、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル
チオ基、１−置換−１，２，３，４−テトラゾー
ル−５−イルチオ基、エトキシチオカルボニルチ
オ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカーバメート基、
Ｎ，Ｎ−ジメチルジチオカーバメート基、フエニ
ルスルホニル基、ｐ−メチルフエニルスルホニル
基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ア
セトキシ基、ベンゾイルオキシ基、ニトロソオキ
シ基、ニトリルオキシ基、ジメチルアミノ基又は
ピペリジン−１−イル基を表わす。R3はハロゲ
ン原子もしくはニトロ基を有することのあるフエ
ニル基、２−ピリジル基、フエニル環上にメチル
基、ニトロ基もしくはトリフルオロメチル基を有
することのある２−ベンゾチアゾリル基、２位に
メチル基を有することのある１，３，４−チアジ
アゾール−５−イル基又は１位にメチル基もしく
はフエニル基を有することのある１，２，３，４
−テトラゾール−５−イルチオ基を示す。〕で表
わされるアゼチジノン誘導体の製造法に関する。 上記一般式（）で表わされるアゼチジノン誘
導体は、セフアロスポリン系抗生物質を合成する
ための中間体として重要な化合物である。 上記化合物（）の従来の製造方法としては、
ペニシリンスルホキシドの熱分解で発生するスル
フエン酸をチオールでトラツプする方法、例えば
ペニシリンＧ−Ｓ−オキシドと２−メルカプトベ
ンゾチアゾールとの反応〔T.Kamiya.etal.、
Testrahedron Lett.、3001（1973）〕が知られて
いるが、この方法では得られる化合物（）のア
ミノ保護基R2が反応に供するペニシリンの置換
基により制限される。各種アミノ保護基R2を有
するアゼチジノン誘導体（）を合成する方法と
しては、相当するアミノ保護基R2を有するチア
ゾリノアゼチジノ誘導に各種スルフエニルハライ
ドを含水有機溶媒中作用させる方法〔S.Torii.
etal.、Tetrahedron Lett.、2495（1982）や特開
昭48−81849号公報等〕が知られている。しかし、
この方法では用いるスルフエニルハライドは相当
するジスルフイドあるいはチオールにハロゲン、
例えば塩素、臭素を作用させて調製しなければな
らず、反応操作が煩雑となる。さらに、スルフエ
ニルハライドは含水溶液中で分解してしまうため
に過剰量用いる必要があり、またスルフエニルハ
ライドの分解物分離のために後処理は煩雑とな
り、工業的な大量合成の手法としては問題を残し
ている。 本発明は、この様な欠点を解決する方法として
ジスルフイドを直接スルフエニル化剤として用
い、しかもハロゲンを用いない方法を開発する目
的で鋭意研究を行つた結果、７−オキソ−４−チ
ア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン骨格を有する化合物が、ジベンゾチ
アゾリルジスルフイド存在下、含水有機溶媒中酸
を作用させる簡単な操作で目的のアゼチジノン誘
導体が生成することを見出した。本発明はこの知
見に基き研究を発展させて完成したものである。 即ち本発明は、一般式 式中R1は置換もしくは未置換のフニル基、置換
もしくは未置換のフエニルメチル基又は置換もし
くは未置換のフエニルオキシメチル基を示す。
R2は水素原子、基
【式】基
【式】又は基
で表わされる含硫黄化合物とを酸の存在下含水有
機溶媒中にて反応させて、一般式 〔式中R1、R2及びR3は前記に同じ。〕で表わされ
るアゼチジノン誘導体を得ることを特徴とするア
ゼチジノン誘導体の製造法に係る。 本発明の方法によれば、取扱いに特別な注意を
要するスルフエニルハライドの使用は全く不必要
であり、温和な条件下に簡便な操作でかつ好収率
で目的化合物を収得し得る。またこの方法によれ
ば、目的化合物（）の分離、精製は容易であ
り、工業的な大量合成法としても極めて有利な方
法である。 本反応に用いられる原料物質（）としては、
７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン骨格を有し、か
つ本反応条件下に不都合な変化を起さない置換基
を有し得るすべての化合物が用いることができ
る。具体的には、R1はメチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基等の直鎖もしくは分枝状低級アルキル基、フエ
ニル基、パラニトロフエニル基、パラクロロフエ
ニル基等の置換もしくは置換基を有しないフエニ
ル基、ベンジル基、パラニトロフエニルメチル
基、パラクロロフエニルメチル基、パラメトキシ
フエニルメチル基、ジフエニルメチル基等の置換
もしくは置換基を有しないフエニルメチル基、フ
エノキシメチル基、パラニトロフエノキシメチル
基、パラクロロフエノキシメチル基等の置換もし
くは置換基を有しないフエニルオキシメチル基な
どを挙げることができる。 Ｒで示されるカルボキシル基の保護基として
は、具体的にはベンジル基、パラニトロベンジル
基、パラメトキシベンジル基、ジフエニルメチル
基、トリフエニルメチル基等のフエニルメチル
基、フエノキシメチル基、パラニトロフエノキシ
メチル基、パラメトキシフエノキシメチル基等の
フエニルオキシメチル基、メチル基、エチル基、
三級ブチル基、２−クロロエチル基、２，２，２
−トリクロロエチル基等の置換もしくは未置換の
低級アルキル基等を例示できる。Z1及びZ2で示さ
れるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原
子、弗素原子等を例示できる。 これら原料物質（）は、例えば対応するペニ
シリン−１−オキシドエステルに亜リン酸メチル
などを作用させる方法によつて得られる化合物、
またはそれから公知方法などを援用して製造する
ことができる〔S.Torii etal.、Tetrahedron
Lett.、3193（1981）〕。 本反応に用いる一般式R3−Ｓ−Ｙ（式中R3およ
びＹは前記に同じ）で示される含硫黄化合物とし
ては、Ｙが−Ｓ−R3基であるジスルフイド、Ｙ
が環状アミン残基であるスルフエンアミド及びＹ
がイミド残基であるスルフエンイミド基を挙げる
ことができる。R3の具体例としては、フエニル
基、パラニトロフエニル基、ペンタクロロフエニ
ル基等のハロゲン原子もしくはニトロ基を有する
ことのあるフエニル基、２−ピリジル基、フエニ
ル環上にメチル基、ニトロ基もしくはトリフルオ
ロメチル基を有することのある２−ベンゾチアゾ
リル基、２位にメチル基を有することのある１，
３，４−チアジアゾール−５−イル基又は１位に
メチル基もしくはフエニル基を有することのある
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルチオ基
を挙げることができる。環状アミンとしては、シ
クロヘキシルアミン、モルホリン、ピペリジン、
ピロリジン等を挙げることができる。またイミド
としては、フタルイミド、スクシンイミド等を挙
げることができる。 化合物（）と化合物（）との使用割合とし
ては、特に限定はなく広い範囲で適宜選択できる
が、通常前者に対して後者を約１〜10倍モル、好
ましくは１〜２倍モル用いるのが良い。 本発明の反応は、含水有機溶媒中酸の存在下行
われる。用いる含水有機溶媒中に占める水の量と
しては、特に限定はないが、通常化合物（）に
対して１〜1000当量、好ましくは10〜500当量程
度用いるのがよい。用いられる有機溶媒として
は、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエンな
どの炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化
炭化水素類、ギ酸メチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸ブチルなどのエステル類、ジエチルエー
テル、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタ
ノール、ブタノール、エチレングリコールなどの
アルコール類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの
カルボン酸類、アセトニトリル、ベンゾニトリル
などのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスル
ホキシドなどのスルホキシド類、ニトロメタン、
ニトロエタンなどのニトロ炭化水素類、アセト
ン、シクロヘキサンなどのケトン類などの一種又
は二種以上の混合溶媒が挙げられる。これらのう
ち、好ましくはエーテル、ケトン、アルコール、
アミド、スルホキシドなどの親水性の極性溶媒や
これら親水性溶媒を含む混合溶媒が用いられる。
用いる溶媒の量としては、化合物（）や化合物
（）の種類により一定しないが、通常化合物
（）に対して１〜1000部、好ましくは２〜500部
用いられるのがよい。 酸としては、ハロゲン化水素、硫酸、硝酸、リ
ン酸、過塩素酸、塩素酸などの鉱酸、アルカンス
ルホン酸、アリールスルホン酸、アラルキルスル
ホン酸、α−ハロアルカンスルホン酸などのスル
ホン酸、α−ハロカルボン酸、ポリカルボン酸な
ど、好ましくは解離恒数約0.01以上の酸を用いる
ことができる。特に、過塩素酸、トリフルオロ酢
酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、トリクロロメタンスルホン
酸、塩酸、臭酸、硫酸、弗化水素酸、硝酸、リン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸な
どの酸が効率よく利用できる。これらの酸の添加
量としては、化合物（）、化合物（）及び溶
媒の種類、反応温度等により一定しないが、通常
基質に対して0.01〜50倍モル、好ましくは0.1〜
10倍モル程度用いるのが良い アゼチジノン環やアミノ保護基R2などの分解
による副反応が起こる場合には、酸の種類や濃
度、反応温度、反応時間などの条件を適宜選択す
ることにより、高収率で目的化合物を製造でき
る。本発明の反応は、室温で速やかに進行し、通
常５分ないし１時間で反応は完結し、目的化合物
を高収率で得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、反応終
了後、常法により抽出単離し、沈殿、過、再結
晶、クロマトグラフイーなどにより容易に精製す
ることができる。 本発明で得られる一般式（）の化合物のう
ち、R2が基
機溶媒中にて反応させて、一般式 〔式中R1、R2及びR3は前記に同じ。〕で表わされ
るアゼチジノン誘導体を得ることを特徴とするア
ゼチジノン誘導体の製造法に係る。 本発明の方法によれば、取扱いに特別な注意を
要するスルフエニルハライドの使用は全く不必要
であり、温和な条件下に簡便な操作でかつ好収率
で目的化合物を収得し得る。またこの方法によれ
ば、目的化合物（）の分離、精製は容易であ
り、工業的な大量合成法としても極めて有利な方
法である。 本反応に用いられる原料物質（）としては、
７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン骨格を有し、か
つ本反応条件下に不都合な変化を起さない置換基
を有し得るすべての化合物が用いることができ
る。具体的には、R1はメチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基等の直鎖もしくは分枝状低級アルキル基、フエ
ニル基、パラニトロフエニル基、パラクロロフエ
ニル基等の置換もしくは置換基を有しないフエニ
ル基、ベンジル基、パラニトロフエニルメチル
基、パラクロロフエニルメチル基、パラメトキシ
フエニルメチル基、ジフエニルメチル基等の置換
もしくは置換基を有しないフエニルメチル基、フ
エノキシメチル基、パラニトロフエノキシメチル
基、パラクロロフエノキシメチル基等の置換もし
くは置換基を有しないフエニルオキシメチル基な
どを挙げることができる。 Ｒで示されるカルボキシル基の保護基として
は、具体的にはベンジル基、パラニトロベンジル
基、パラメトキシベンジル基、ジフエニルメチル
基、トリフエニルメチル基等のフエニルメチル
基、フエノキシメチル基、パラニトロフエノキシ
メチル基、パラメトキシフエノキシメチル基等の
フエニルオキシメチル基、メチル基、エチル基、
三級ブチル基、２−クロロエチル基、２，２，２
−トリクロロエチル基等の置換もしくは未置換の
低級アルキル基等を例示できる。Z1及びZ2で示さ
れるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原
子、弗素原子等を例示できる。 これら原料物質（）は、例えば対応するペニ
シリン−１−オキシドエステルに亜リン酸メチル
などを作用させる方法によつて得られる化合物、
またはそれから公知方法などを援用して製造する
ことができる〔S.Torii etal.、Tetrahedron
Lett.、3193（1981）〕。 本反応に用いる一般式R3−Ｓ−Ｙ（式中R3およ
びＹは前記に同じ）で示される含硫黄化合物とし
ては、Ｙが−Ｓ−R3基であるジスルフイド、Ｙ
が環状アミン残基であるスルフエンアミド及びＹ
がイミド残基であるスルフエンイミド基を挙げる
ことができる。R3の具体例としては、フエニル
基、パラニトロフエニル基、ペンタクロロフエニ
ル基等のハロゲン原子もしくはニトロ基を有する
ことのあるフエニル基、２−ピリジル基、フエニ
ル環上にメチル基、ニトロ基もしくはトリフルオ
ロメチル基を有することのある２−ベンゾチアゾ
リル基、２位にメチル基を有することのある１，
３，４−チアジアゾール−５−イル基又は１位に
メチル基もしくはフエニル基を有することのある
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルチオ基
を挙げることができる。環状アミンとしては、シ
クロヘキシルアミン、モルホリン、ピペリジン、
ピロリジン等を挙げることができる。またイミド
としては、フタルイミド、スクシンイミド等を挙
げることができる。 化合物（）と化合物（）との使用割合とし
ては、特に限定はなく広い範囲で適宜選択できる
が、通常前者に対して後者を約１〜10倍モル、好
ましくは１〜２倍モル用いるのが良い。 本発明の反応は、含水有機溶媒中酸の存在下行
われる。用いる含水有機溶媒中に占める水の量と
しては、特に限定はないが、通常化合物（）に
対して１〜1000当量、好ましくは10〜500当量程
度用いるのがよい。用いられる有機溶媒として
は、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエンな
どの炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化
炭化水素類、ギ酸メチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸ブチルなどのエステル類、ジエチルエー
テル、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタ
ノール、ブタノール、エチレングリコールなどの
アルコール類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの
カルボン酸類、アセトニトリル、ベンゾニトリル
などのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスル
ホキシドなどのスルホキシド類、ニトロメタン、
ニトロエタンなどのニトロ炭化水素類、アセト
ン、シクロヘキサンなどのケトン類などの一種又
は二種以上の混合溶媒が挙げられる。これらのう
ち、好ましくはエーテル、ケトン、アルコール、
アミド、スルホキシドなどの親水性の極性溶媒や
これら親水性溶媒を含む混合溶媒が用いられる。
用いる溶媒の量としては、化合物（）や化合物
（）の種類により一定しないが、通常化合物
（）に対して１〜1000部、好ましくは２〜500部
用いられるのがよい。 酸としては、ハロゲン化水素、硫酸、硝酸、リ
ン酸、過塩素酸、塩素酸などの鉱酸、アルカンス
ルホン酸、アリールスルホン酸、アラルキルスル
ホン酸、α−ハロアルカンスルホン酸などのスル
ホン酸、α−ハロカルボン酸、ポリカルボン酸な
ど、好ましくは解離恒数約0.01以上の酸を用いる
ことができる。特に、過塩素酸、トリフルオロ酢
酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、トリクロロメタンスルホン
酸、塩酸、臭酸、硫酸、弗化水素酸、硝酸、リン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸な
どの酸が効率よく利用できる。これらの酸の添加
量としては、化合物（）、化合物（）及び溶
媒の種類、反応温度等により一定しないが、通常
基質に対して0.01〜50倍モル、好ましくは0.1〜
10倍モル程度用いるのが良い アゼチジノン環やアミノ保護基R2などの分解
による副反応が起こる場合には、酸の種類や濃
度、反応温度、反応時間などの条件を適宜選択す
ることにより、高収率で目的化合物を製造でき
る。本発明の反応は、室温で速やかに進行し、通
常５分ないし１時間で反応は完結し、目的化合物
を高収率で得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、反応終
了後、常法により抽出単離し、沈殿、過、再結
晶、クロマトグラフイーなどにより容易に精製す
ることができる。 本発明で得られる一般式（）の化合物のう
ち、R2が基
【式】を示す化合物は、
文献未載の新規化合物である。
本発明の方法で得られるアゼチジノン誘導体
は、例えば下記の方式に示す方法によりセフアロ
スポリン系抗生物質（）に誘導される。 〔式中R1、R3及びＲは前記じ同じ。R6は置換も
しくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換
の芳香族複素環残基、チオカルボン酸残基、チオ
炭酸残基又はチオアミド残基を示す。〕 実施例 １ ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−メチル−２−ブテン
酸メチル54.7mgとジベンゾチアゾリルジスルフイ
ド72.0mgをテトラヒドロフラン３mlに分散し、こ
れに５％塩酸水溶液0.75mlに加えて室温にて40分
間かきまぜる。反応物に酢酸エチル10mlを加えて
のち、不溶物をガラスフイルターにて取り除く。
ろ液を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち溶媒を留去する。残留物133.3mgはシリカゲ
ルカラムを用いて分離精製すると、２−４−（２
−ベンゾチアゾリル）ジチオ−３−フエニルアセ
トアミド−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）
−３−メチル−２−ブテン酸メチルが白色粉末と
して84.8mg（収率約100％）得られる。 IR（CHCl3）；3400、1770、1720、1672cm-1 NMR（CDCl3）；δ（ppm） 2.07（ｓ、3H）、 2.12（ｓ、3H） 3.57（ｓ、3H） 3.66（ｓ、2H） 5.04（dd、1H、５Hz、８Hz） ５，38（ｄ、1H、５Hz） 6.66（ｄ、1H、８Hz） 7.28（ｓ、5H） 7.20〜7.90（ｍ、4H） 実施例 ２〜24 チアゾリノアゼチジノン（）とジスルフイド
（）とをテトラヒドロフランに分散し、これに
酸を加えて室温下、所定時間かきまぜて反応を行
つた。表に示す条件以外は、実施例１と同様の
条件下反応を行い、後処理を行うと目的とするア
ゼチジノン誘導体（）を得た。 反応条件と収率を第１表に、生成物（）の
IRおよび 1H NMRのデータを第２表にまとめ
て示す。
は、例えば下記の方式に示す方法によりセフアロ
スポリン系抗生物質（）に誘導される。 〔式中R1、R3及びＲは前記じ同じ。R6は置換も
しくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換
の芳香族複素環残基、チオカルボン酸残基、チオ
炭酸残基又はチオアミド残基を示す。〕 実施例 １ ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−メチル−２−ブテン
酸メチル54.7mgとジベンゾチアゾリルジスルフイ
ド72.0mgをテトラヒドロフラン３mlに分散し、こ
れに５％塩酸水溶液0.75mlに加えて室温にて40分
間かきまぜる。反応物に酢酸エチル10mlを加えて
のち、不溶物をガラスフイルターにて取り除く。
ろ液を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち溶媒を留去する。残留物133.3mgはシリカゲ
ルカラムを用いて分離精製すると、２−４−（２
−ベンゾチアゾリル）ジチオ−３−フエニルアセ
トアミド−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）
−３−メチル−２−ブテン酸メチルが白色粉末と
して84.8mg（収率約100％）得られる。 IR（CHCl3）；3400、1770、1720、1672cm-1 NMR（CDCl3）；δ（ppm） 2.07（ｓ、3H）、 2.12（ｓ、3H） 3.57（ｓ、3H） 3.66（ｓ、2H） 5.04（dd、1H、５Hz、８Hz） ５，38（ｄ、1H、５Hz） 6.66（ｄ、1H、８Hz） 7.28（ｓ、5H） 7.20〜7.90（ｍ、4H） 実施例 ２〜24 チアゾリノアゼチジノン（）とジスルフイド
（）とをテトラヒドロフランに分散し、これに
酸を加えて室温下、所定時間かきまぜて反応を行
つた。表に示す条件以外は、実施例１と同様の
条件下反応を行い、後処理を行うと目的とするア
ゼチジノン誘導体（）を得た。 反応条件と収率を第１表に、生成物（）の
IRおよび 1H NMRのデータを第２表にまとめ
て示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 25
２−（３−フエニル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−メチル−２−ブテン
酸メチル42.2mgとジベンゾチアゾリルジスルフイ
ド50.2mgをテトラヒドロフラン２mlに分散し、こ
れに５％塩酸水溶液0.5mlを加えて、室温下40時
間かきまぜる。反応終了後、実施例１と同様の後
処理を行うと、２−（４−（２−ベンゾチアゾリ
ル）ジチオ−３−ベンズアミド−２−オキソ−ア
ゼチジン−１−イル）−３−メチル−２−ブテン
酸メチルが53.7mg（収率80％）得られる。 IR（CHCl3）：3410、1772、1722、1664cm-1 NMR（CDCl3）：δ（ppm）2.18（bs、6H）、3.64
（ｓ、3H）、5.40（dd、1H、５Hz、７Hz）、5.66
（ｄ、1H、５Hz）、7.15〜8.00（ｍ、10H） 実施例 26 ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−メチル−２−ブテン
酸メチル41.2mgとジベンゾチアリルジスルフイド
46.5mgをメタノール２mlに分散し、これに５％塩
酸水溶液0.5mlを加え、室温下40分間かきまぜる。
実施例１と同様の後処理を行うと、２−（４−（２
−ベンゾチアゾリル）ジチオ−３−フエニルアセ
トアミド−２−オキソアゼチジン−１−イル）−
３−メチル−２−ブチン酸メチルが49.1mg（収率
75％）が得られる。このもののIR及び 1H
NMRは実施例１で得らた化合物のそれと一致し
た。 実施例 27〜30 ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−メチル−３−ブテン
酸メチルとジベンジルチアゾリルジスルフイドと
の反応を各種溶媒中で行つた結果を表にまとめ
て示す。第３表に示す条件以外は、実施例１と同
様の条件下行つた。得られた化合物（）のIR
及び 1H NMRは実施例２で得られた化合物のそ
れと一致した。
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−メチル−２−ブテン
酸メチル42.2mgとジベンゾチアゾリルジスルフイ
ド50.2mgをテトラヒドロフラン２mlに分散し、こ
れに５％塩酸水溶液0.5mlを加えて、室温下40時
間かきまぜる。反応終了後、実施例１と同様の後
処理を行うと、２−（４−（２−ベンゾチアゾリ
ル）ジチオ−３−ベンズアミド−２−オキソ−ア
ゼチジン−１−イル）−３−メチル−２−ブテン
酸メチルが53.7mg（収率80％）得られる。 IR（CHCl3）：3410、1772、1722、1664cm-1 NMR（CDCl3）：δ（ppm）2.18（bs、6H）、3.64
（ｓ、3H）、5.40（dd、1H、５Hz、７Hz）、5.66
（ｄ、1H、５Hz）、7.15〜8.00（ｍ、10H） 実施例 26 ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−メチル−２−ブテン
酸メチル41.2mgとジベンゾチアリルジスルフイド
46.5mgをメタノール２mlに分散し、これに５％塩
酸水溶液0.5mlを加え、室温下40分間かきまぜる。
実施例１と同様の後処理を行うと、２−（４−（２
−ベンゾチアゾリル）ジチオ−３−フエニルアセ
トアミド−２−オキソアゼチジン−１−イル）−
３−メチル−２−ブチン酸メチルが49.1mg（収率
75％）が得られる。このもののIR及び 1H
NMRは実施例１で得らた化合物のそれと一致し
た。 実施例 27〜30 ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−メチル−３−ブテン
酸メチルとジベンジルチアゾリルジスルフイドと
の反応を各種溶媒中で行つた結果を表にまとめ
て示す。第３表に示す条件以外は、実施例１と同
様の条件下行つた。得られた化合物（）のIR
及び 1H NMRは実施例２で得られた化合物のそ
れと一致した。
【表】
【表】
実施例 31
化合物（）（R1＝CH2ph、
【式】）41.1mgと化合物（）
【式】
【式】30.7mgをテトラヒドロ
フラン（２ml）に溶解し、これに５％塩酸水溶液
0.5mlを加えて室温下40分間かきまぜる。反応混
合物に酢酸エチルを加えて希釈し、これを飽和食
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムを用いて
分離精製すること、化合物（）（R1＝CH2Ph、
0.5mlを加えて室温下40分間かきまぜる。反応混
合物に酢酸エチルを加えて希釈し、これを飽和食
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムを用いて
分離精製すること、化合物（）（R1＝CH2Ph、
【式】）
が46.4mg（収率72％）得られる。
このもののIRおよび 1H NMRは標品のそれと
一致した。 実施例 32、33 実施例30と同様の操作により、化合物（）と
化合物（）より化合物（）が得られた。結果
を第４表にまとめて示す。得られた化合物（）
のIR及び 1H NMRは標品のそれと一致した。
一致した。 実施例 32、33 実施例30と同様の操作により、化合物（）と
化合物（）より化合物（）が得られた。結果
を第４表にまとめて示す。得られた化合物（）
のIR及び 1H NMRは標品のそれと一致した。
【表】
実施例 34〜56
実施例１の方法によつて以下の化合物が得られ
る。化合物（）のIR及び 1H NMRのデータ
を第５表にまとめて示す。
る。化合物（）のIR及び 1H NMRのデータ
を第５表にまとめて示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 58
２−（３−フエノキシメチル−７−オキソ−４
−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−６−イル）−３−メチル−３
−ブチン酸ベンジル60mgと５，5′−ジメトキシベ
ンゾチアゾリルジスルフイド62mgをテトラヒドロ
フラン３mlに分散し、これに５％塩酸水素溶液
0.75mlを加えて室温にて40分間撹拌する。 反応物に酢酸エチル10mlを加えてのち、不溶物
をガラスフイルターにて取り除く、液を水洗
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち溶媒を
留去する。 シリカゲルカラムを用いて残留物を分離精製す
ると、２−（４−（５−メトキシベンゾチアゾール
−２−イル）ジチオ−３−フエニルアセトアミド
−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−３−メ
チル−２−ブテン酸ベンジルが78.5mg（収率87
％）得られる。 NMR（CDCl3、δ） 1.94（ｓ、3H）、3.81（ｓ、3H）、4.48及び4.55
（ABq、2H、Ｊ＝1.25Hz）、4.98（ｓ、1H）、5.02
（ｓ、1H）、5.17（ｓ、3H）、5.20〜5.70（ｍ、2H）、
6.70〜7.60（ｍ、14H） 実施例 59〜74 実施例58の方法によつて以下の化合物が得られ
た。化合物（）の収率及び 1H−NMRのデー
タを第６表にまとめて示す。
−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−６−イル）−３−メチル−３
−ブチン酸ベンジル60mgと５，5′−ジメトキシベ
ンゾチアゾリルジスルフイド62mgをテトラヒドロ
フラン３mlに分散し、これに５％塩酸水素溶液
0.75mlを加えて室温にて40分間撹拌する。 反応物に酢酸エチル10mlを加えてのち、不溶物
をガラスフイルターにて取り除く、液を水洗
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち溶媒を
留去する。 シリカゲルカラムを用いて残留物を分離精製す
ると、２−（４−（５−メトキシベンゾチアゾール
−２−イル）ジチオ−３−フエニルアセトアミド
−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−３−メ
チル−２−ブテン酸ベンジルが78.5mg（収率87
％）得られる。 NMR（CDCl3、δ） 1.94（ｓ、3H）、3.81（ｓ、3H）、4.48及び4.55
（ABq、2H、Ｊ＝1.25Hz）、4.98（ｓ、1H）、5.02
（ｓ、1H）、5.17（ｓ、3H）、5.20〜5.70（ｍ、2H）、
6.70〜7.60（ｍ、14H） 実施例 59〜74 実施例58の方法によつて以下の化合物が得られ
た。化合物（）の収率及び 1H−NMRのデー
タを第６表にまとめて示す。
【表】
【表】
【表】
比較例 １
特開昭48−81849号公報の実施例１に記載の反
応条件下に、ベンジル（1R、5R）−α−クロロ
メチルエチニル−α−〔３−ベンジル−４，７−
ジアザ−６−オキソ−２−チアビシクロ〔３，
２，０〕−ヘプト−３−エン−７−イル〕−アセテ
ートとジ−（４−ニトロフエニル）−ジスルフイド
とを反応させた。 即ち、ジ−（４−ニトロフエニル）−ジスルフイ
ド1.6ｇ（5.2ミリモル）の無水四塩化炭素10ml溶
液に、塩素5.2ミリモルを含む四塩化炭素7.3ml溶
液を加えた。この溶液を、ベンジル（1R、5R）
−α−クロロメチルエチニル−α−〔３−ベンジ
ル−４，７−ジアザ−６−オキソ−２−チアビシ
クロ〔３，２，０〕−ヘプト−３−エン−７−イ
ル〕−アセテート0.49ｇ （1.11ミリモル）のジメチルスルホキシド25ml溶
液及び水0.25mlに添加した。20℃にて２時間放置
した後、この混合物を酢酸エチルと水との混合物
に注ぎ、水層を分離、酢酸エチルで洗浄した。有
機層を集め、減圧留去し、ベンゼン−酢酸エチル
（５：１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにかけたところ、ベンジル、
（3R、4R）−α−クロロメチルエチニル−α−
〔４−（4′−ニトロフエニル）−ジチオ−３−フエ
ニルアセトアミドアゼチジン−２−オン−１−イ
ル〕−アセテート（上記実施例51の化合物に相当
する）0.03ｇが得られた。収率：4.4％ 比較例 ２ ジ−（４−ニトロフエニル）−ジスルフイドの代
りにジベンゾチアゾリルジスルフイドを用い、上
記比較例１と同様の条件下に処理して、所望の化
合物（上記実施例12の化合物に相当する）が８％
の収率で得られた。
応条件下に、ベンジル（1R、5R）−α−クロロ
メチルエチニル−α−〔３−ベンジル−４，７−
ジアザ−６−オキソ−２−チアビシクロ〔３，
２，０〕−ヘプト−３−エン−７−イル〕−アセテ
ートとジ−（４−ニトロフエニル）−ジスルフイド
とを反応させた。 即ち、ジ−（４−ニトロフエニル）−ジスルフイ
ド1.6ｇ（5.2ミリモル）の無水四塩化炭素10ml溶
液に、塩素5.2ミリモルを含む四塩化炭素7.3ml溶
液を加えた。この溶液を、ベンジル（1R、5R）
−α−クロロメチルエチニル−α−〔３−ベンジ
ル−４，７−ジアザ−６−オキソ−２−チアビシ
クロ〔３，２，０〕−ヘプト−３−エン−７−イ
ル〕−アセテート0.49ｇ （1.11ミリモル）のジメチルスルホキシド25ml溶
液及び水0.25mlに添加した。20℃にて２時間放置
した後、この混合物を酢酸エチルと水との混合物
に注ぎ、水層を分離、酢酸エチルで洗浄した。有
機層を集め、減圧留去し、ベンゼン−酢酸エチル
（５：１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにかけたところ、ベンジル、
（3R、4R）−α−クロロメチルエチニル−α−
〔４−（4′−ニトロフエニル）−ジチオ−３−フエ
ニルアセトアミドアゼチジン−２−オン−１−イ
ル〕−アセテート（上記実施例51の化合物に相当
する）0.03ｇが得られた。収率：4.4％ 比較例 ２ ジ−（４−ニトロフエニル）−ジスルフイドの代
りにジベンゾチアゾリルジスルフイドを用い、上
記比較例１と同様の条件下に処理して、所望の化
合物（上記実施例12の化合物に相当する）が８％
の収率で得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1は置換もしくは未置換のフエニル基、
置換もしくは未置換のフエニルメチル基又は置換
もしくは未置換のフエニルオキシメチル基を示
す。R2は水素原子、基【式】基 【式】又は基【式】を 示す。 ここでＲは水素原子又はカルボキシル基の保護
基、Z1及びZ2は、同一又は異なつて、水素原子、
ハロゲン原子、メチルチオ基、エチルチオ基、フ
エニルチオ基、ｐ−ニトロフエニルチオ基、ペン
タクロロフエニルチオ基、２−ピリジルチオ基、
２−ベンゾチアジアゾリルチオ基、１，３，４−
チアジアゾール−５−イルチオ基、２−置換−
１，３，４−チアジアゾール−５−イルチオ基、
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルチオ
基、１−置換−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イルチオ基、エトキシチオカルボニルチオ
基、Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカーバメート基、
Ｎ，Ｎ−ジメチルジチオカーバメート基、フエニ
ルスルホニル基、ｐ−メチルフエニルスルホニル
基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ア
セトキシ基、ベンゾイルオキシ基、ニトロソオキ
シ基、ニトリルオキシ基、ジメチルアミノ基又は
ピペリジン−１−イル基を示す。 で表わされるチアゾリルアゼチジノン誘導体と 一般式 R3−Ｓ−Ｙ 〔式中R3はハロゲン原子もしくはニトロ基を有
することのあるフエニル基、２−ピリジル基、フ
エニル環上にメチル基、ニトロ基もしくはトリフ
ルオロメチル基を有することのある２−ベンゾチ
アゾリル基、２位にメチル基を有することのある
１，３，４−チアジアゾール−５−イル基又は１
位にメチル基もしくはフエニル基を有することの
ある１，２，３，４−テトラゾール−５−イルチ
オ基を示す。Ｙは−SR3基（R3は前記に同じ）、
環状アミン残基又はイミド残基を示す。〕 で表わされる含硫黄化合物との酸の存在下含水有
機溶媒中にて反応させて、一般式 〔式中R1、R2及びR3は前記に同じ。〕で表わされ
るアゼチジノン誘導体を得ることを特徴とするア
ゼチジノン誘導体の製造法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57155674A JPS5944356A (ja) | 1982-09-06 | 1982-09-06 | アゼチジノン誘導体の製造法 |
| DE8383902900T DE3372613D1 (de) | 1982-09-06 | 1983-09-06 | Process for preparing azetidinone derivatives |
| PCT/JP1983/000298 WO1984000960A1 (fr) | 1982-09-06 | 1983-09-06 | Procede de preparation de derives d'azetidinone |
| EP83902900A EP0117875B1 (en) | 1982-09-06 | 1983-09-06 | Process for preparing azetidinone derivatives |
| US06/608,695 US4622178A (en) | 1982-09-06 | 1983-09-06 | Process for preparing azetidinone derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57155674A JPS5944356A (ja) | 1982-09-06 | 1982-09-06 | アゼチジノン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5944356A JPS5944356A (ja) | 1984-03-12 |
| JPH0136824B2 true JPH0136824B2 (ja) | 1989-08-02 |
Family
ID=15611095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57155674A Granted JPS5944356A (ja) | 1982-09-06 | 1982-09-06 | アゼチジノン誘導体の製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4622178A (ja) |
| EP (1) | EP0117875B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5944356A (ja) |
| DE (1) | DE3372613D1 (ja) |
| WO (1) | WO1984000960A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5955888A (ja) | 1982-09-24 | 1984-03-31 | Otsuka Chem Co Ltd | アゼチジノン化合物 |
| US5986091A (en) * | 1996-03-13 | 1999-11-16 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Process for preparation of β-lactam compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794659A (fr) * | 1972-01-28 | 1973-07-30 | Glaxo Lab Ltd | Procede de preparation de composes intermediaires pour l'obtention d'antibiotiques de type beta-lactame |
-
1982
- 1982-09-06 JP JP57155674A patent/JPS5944356A/ja active Granted
-
1983
- 1983-09-06 DE DE8383902900T patent/DE3372613D1/de not_active Expired
- 1983-09-06 EP EP83902900A patent/EP0117875B1/en not_active Expired
- 1983-09-06 US US06/608,695 patent/US4622178A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-06 WO PCT/JP1983/000298 patent/WO1984000960A1/ja not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3372613D1 (de) | 1987-08-27 |
| US4622178A (en) | 1986-11-11 |
| JPS5944356A (ja) | 1984-03-12 |
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| EP0117875A4 (en) | 1984-07-24 |
| WO1984000960A1 (fr) | 1984-03-15 |
| EP0117875A1 (en) | 1984-09-12 |
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