JPH0149256B2

JPH0149256B2 -

Info

Publication number: JPH0149256B2
Application number: JP57151698A
Authority: JP
Inventors: Hamao Umezawa; Tomio Takeuchi; Rinzo Nishizawa; Katsutoshi Takahashi; Teruya Nakamura; Yoshihisa Umeda
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1982-09-02
Filing date: 1982-09-02
Publication date: 1989-10-24
Also published as: AR241650A1; CS235341B2; KR900008137B1; US4529549A; AU1807483A; MX8257A; EP0105193A2; DK160089B; DK160089C; DK398583A; ES525278A0; EP0105193A3; ES8506267A1; CA1199641A; JPS5942356A; EP0105193B1; HU190730B; DK398583D0; ATE36701T1; AU560073B2

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なスパガリン（Spergualin）関連
化合物ならびにその製造法に関し、より詳しく
は、一般式（式中R₁は水素原子、ヒドロキシル基または炭
素数１ないし10個の脂肪族アシルオキシ基を、
R₂はα−またはω−アミノ酸のα−またはω−
アミノ基から水素原子１個およびα−カルボキシ
ル基からヒドロキシル基を除いた残基（但しα−
ヒドロキシグリシンの残基を除く。）を示し、隣
接するカルボニル基およびアミノ基と酸アミド結
合しており、ｍは４ないし６の整数である。）で表わされるスパガリン関連化合物およびその塩
ならびに一般式（式中R₂′はα−またはω−アミノ酸（官能基を
置換基としてもつ場合には保護されていてもよ
い。）のα−またはω−アミノ基から水素原子１
個およびα−カルボキシル基からヒドロキシル基
を除いた残基（但し、α−ヒドロキシグリシンの
残基を除く。）を示し、隣接するカルボニル基お
よびアミノ基と酸アミド結合しておりR₃および
R₄は同一または異なるアミノ基の保護基を示し、
ｍは４ないし６の整数である。）で表わされる保護スパガリン関連化合物から保護
基を公知の方法により除去することを特徴とす
る、一般式（Ｉ）で表わされるスパガリン関連化
合物およびその塩の製造法に関する。スパガリンは本発明者でもある梅沢らによつて
バチルス属のスパガリン生産菌の培養液より単
離された化合物であり、次の構造を有する。スパガリンはグラム陽性菌およびグラム陰性菌
に対して発育阻止作用を示すとともに、マウス白
血病Ｌ−1210、マウス白血病FL−４、エールリ
ツヒ癌および肉種180（Ｓ−180）に対する治療実
験で著名な治療効果および延命効果を示し、抗腫
瘍剤として期待されている化合物である（特開昭
57−48957号参照）。上記スパガリンはまた合成によつて得られるこ
とも公知である（J.Antibiotics、Vol34、1625
（198））。またスパガリンの15位の脱デオキシ体である15
−デオキシスパガリンも同様な効果を有すること
が知られている。また梅沢らは先にスパガリンの15位の水酸基の
アシル誘導体である15−Ｏ−アシルスパガリンに
ついて研究の結果、この化合物も同様生物活性を
有することを見い出し、特願昭56−69340（特開昭
57−185254号）として特許出願している。これらの化合物は優れた制ガン作用を示すが、
水溶液中での安定性が悪く、実用化する上で大き
な障害となつている。そこで、本発明者らは水溶液中で安定で、かつ
活性を有するスパガリン関連化合物を検索すべく
鋭意検討した結果、スパガリンの10位〜12位にお
ける

【式】を種々のアミノ酸残基にすることにより、上記の目的が達せられることを
発見し、本発明を完成するに至つた。本発明をさらに詳細に説明すると、一般式
（Ｉ）のスパガリン関連化合物において、R₁は水
素原子、ヒドロキシル基またはホルミルオキシ
基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタ
ノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサ
ノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、オクタ
ノイルオキシ基、ノナノイルオキシ基、デカノイ
ルオキシ基のような炭素数１ないし10個の脂肪族
アシルオキシ基好ましくは炭素数１ないし４の低
級アルキルアシルオキシ基である。また、R₂は
α−またはω−アミノ酸のα−またはω−アミノ
基から水素原子１個およびα−カルボキシル基か
らヒドロキシル基を除いた残基（但しα−ヒドロ
キシグリシンの残基を除く。）（以下単にアミノ酸
残基という。）であり、公知のα−またはω−ア
ミノ酸から誘導される残基であれば特に制限はな
い。また、前記アミノ酸残基において、光学活性炭
素を有するものは、Ｌ−、Ｄ−及びDL−型のい
ずれでも使用することができる。 R₂のアミノ酸残基としては具体的には、例え
ば、式

【式】（式中Ｘは水素原子、炭素数１ないし６の直鎖もしくは分岐
状のアルキル基を示し、アルキル基は置換基とし
てヒドロキシル基、低級アルコキシ基、カルボキ
シル基、低級アルキルオキシカルボニル基、アミ
ノ基、グアニジノ基、フエニル基、ヒドロキシ置
換フエニル基、イミダゾール基、インドール基、
メルカプト基または低級アルキルメルカプト基等
を有していてもよく、ｎは０ないし５の整数であ
る。）で表わされる基または式

〔式中R₅はR₃およびR₄とは異なる保護基でアミノ基が保護されているα−またはω−アミノ酸のα−カルボキシル基からヒドロキシル基を除いた残基（但しα−ヒドロキシグリシンの残基を除く）を示す。〕

で表わされるＮ−保護α−またはω−アミノ酸を
縮合させて、一般式（式中R₃、R₄およびR₅は前記に同じである。）で表わされる10−（Ｎ−保護アミノアシル）−１，
５−ジ保護−１，５，10−トリアザデカンを得、
ついでこの化合物より、R₅のアミノ酸残基中の
アミノ基の保護基を常法により除去して、（式中R₂′、R₃およびR₄は前記に同じである。）で表わされる10−アミノアシル−１，５−ジ保護
−１，５，10−トリアザデカンを得、さらにこの
化合物に一般式（式中R₁およびｍは前記に同じである。で表わされるω−グアニジノ脂肪酸を縮合させる
ことにより、一般式（）の保護スパガリン関連
化合物を合成することができる。上記一般式（）の化合物と、一般式（）の
化合物の縮合はペプチド結合形成に使用される通
常の方法が使用できる。即ち、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、１−エチル−８−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−カルボジイミドなどを用い
るカルボジイミド法、ヒドラジドからのアジド
法、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルな
どを用いる混合酸無水物法、シアノメチルエステ
ル、ビニルエステル、置換および未置換フエニル
エステル、チオフエニルエステル、ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステルなどの活性エステル法、ア
セトキシム、シクロヘキサノンオキシムなどを用
いるＯ−アシルヒドロキシルアミン誘導体法、カ
ルボジイミダゾールなどを用いるＮ−アシル化合
物法などがあげられる。また縮合に用いる溶媒と
しては通常のペプチド結合に用いられる溶媒を使
用できる。たとえばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸
エチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、アセトニトリルなどのニトリル類などが使用
できる。原料の一般式（）の１，５−ジ保護−
１，５，10−トリアザデカンは次のようにして合
成できる。即ち、次式 R₆HN（CH₂）₄NH₂ （式中R₆は前記₄と異なるアミノ保護基を示す）
で表わされる１，４−ブタンジアミンのモノ−ア
ミノ保護体に、次式Ｘ（CH₂）₃NHR₄ （）（式中R₄は前記と同じアミノ保護基、Ｘはハロ
ゲン原子を示す）で表わされる33−ハロゲン化プ
ロパナミンのアミノ保護体を常法により縮合して
次式 R₆HN（CH₂）₄NH（CH₂）₃NHR₄ （）（式中R₄とR₆はそれぞれ異なるアミノ保護基を
示す）で表わされる化合物とし、さらに残るアミ
ノ基をR₃で示されるR₄と同じ方法により脱離で
きるR₆と異なるアミノ保護基で保護し、続いて
R₆で示したアミノ保護基を選択的に脱離するこ
とにより前記一般式（）の１，５−ジ保護−
１，５，10−トリアザデカンを得ることができ
る。さらに一般式（）において保護基R₃とR₄
が同一である１，５−ジ保護−１，５，10−トリ
アザデカンは次のように合成できる。即ち、次式で表わされる１−（４−アミノブチル）−ヘキサヒ
ドロピリミジンにＮ−エトキシカルボニルフタル
イミドを作用させて次式で表わされる１−（４−フタルイミノブチル）−ヘ
キサヒドロピリジンとしこれを酸性条件で加水分
解し次式で表わされる10−フタリル−１，５，10−トリア
ザデカンに導き、さらにアミノ基の保護剤である
Ｒ化剤を作用させて、次式（式中R₃とR₄は同一の保護基を示す。）で表わされる10−フタリル−１，５−ジ保護−
１，５，10−トリアザデカンとし、これより常法
によりフタリル基を除去することにより一般式
（）においてR₃とR₄の同一な１，５−ジ保護−
１，５，10−トリアザデカンを得ることができ
る。アミノ保護基としては従来ペプチド合成で常用
されているアミノ保護基を使用しうるが、R₆に
用いられるアミノ保護基はR₃およびR₄に用いら
れるアミノ保護基を残して選択的に除去できるも
のでなければならない。一般式（）のω−グアニジノ脂肪酸は例えば
次のように合成することができる。R₁がヒドロ
キシル基、ｍが４の化合物はザ・ジヤーナルオ
ブ・アンテイバイオテイツクス36巻1623頁1981年
に記載されている公知化合物でありスパガリンの
加水分解により得られ、R₁がアシルオキシ基、
ｍが４の化合物は上記のR₁がヒドロキシル基で
ある化合物を一般的な方法でアシル化することに
より得られ、さらにR₁が水素原子、ｍが４ない
し６の化合物は、BP1153.424に開示されており、
それぞれに相当するω−アミノ脂肪酸を一般的な
方法でグアニジノ化することにより得られる。

【表】

【表】また一般式（）の保護スパガリン化合物は次
のようにして合成することもできる。即ち、一般式（式中R₁、R₂′およびｍは前記に同じである。）で表わされるω−グアニジノアシルアミノ酸の酸
塩と一般式（式中R₃およびR₄は前記に同じである。）で表わされる保護された１，５，10−トリアザデ
カンを縮合することによつても得ることができ
る。一般式（Ｘ）で表わされるω−グアニジノア
シルアミノ酸は新規化合物であり、一般式（）
で表わされるω−グアニジノ脂肪酸の酸塩に一般式Ｈ−R₂′−Ｏ−R₇ （XV）（式中R₂′は前記に同じであり、R₇はα−または
ω−アミノ酸のα−カルボキシル基の保護基また
は水素原子である。）で表わされるα−またはω−アミノ酸を縮合さ
せ、一般式（式中ｍ、R₁、R₂′およびR₇は前記に同じであ
る。）で表わされるω−グアニジノアシルアミノ酸の酸
塩を得、R₇が保護基である場合は常法によりこ
れを除去することによつて、一般式（Ｘ）の化
合物を得ることができる。一般式（Ｘ）のω−グアニジノアシルアミノ
酸の酸塩と一般式（）の保護された１，５，10
−トリアザデカンの縮合は、前記一般式（）の
化合物と一般式（）の化合物の縮合の場合と同
様にして行うことができる。一般式（）の保護スパガリン関連化合物の具
体的な代表例としては、 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）グリ
シル］−１，５−ジベンジルオキシカルボニル
−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）グリ
シル］−ジ−１，５−tert−ブトキシカルボニ
ル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタノイル）グリシル］−１，５−ジベンジル
オキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカ
ン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタノイル）グリシル］−１，５−ジ−tert−
ブトキシカルボニル−１，５，10−トリアザデ
カン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−アセトキシヘ
プタノイル）グリシル］−１，５−ジベンジル
オキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカ
ン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−アセトキシヘ
プタノイル）グリシル］−１，５−ジ−tert−
ブトキシカルボニル−１，５，10−トリアザデ
カン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−プロピオニル
オキシヘプタノイル）グリシル］−１，５−ジ
ベンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリ
アザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−プロピオニル
オキシヘプタノイル）グリシル］−１，５−ジ
−tert−ブトキシカルボニル−１，５，10−ト
リアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ブタノイルオ
キシヘプタノイル）グリシル］−１，５−ジベ
ンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリア
ザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ブタノイルオ
キシヘプタノイル）グリシル］−１，５−ジ−
tert−ブトキシカルボニル−１，５，10−トリ
アザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）グリシ
ル］−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）グリシ
ル］−１，５−ジ−tert−ブトキシカルボニル
−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノ−３−ヒドロキシノ
ナノイル）グリシル］−１，５−ジベンジルオ
キシカルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノ−３−ヒドロキシノ
ナノイル）グリシル］−１，５−ジ−tert−ブ
トキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカ
ン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−セリル］−１，５−ジベン
ジルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザ
デカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−セリル］−１，５−ジ−
tert−ブトキシカルボニル−１，５，10−トリ
アザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｏ
−ベンジル−Ｌ−，Ｄ−およびDL−セリル］−
１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｏ
−tert−ブチル−Ｌ−，Ｄ−およびDL−セリ
ル］−１，５−ジ−tert−ブトキシカルボニル
−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−セリル］
−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−セリル］
−１，５−ジ−tert−ブトキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタノイル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−，Ｄ−およ
びDL−セリル］−１，５−ジベンジルオキシカ
ルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタノイル）−Ｏ−tert−ブチ−Ｌ−，Ｄ−お
よびDL−セリル］−１，５−ジ−tert−ブトキ
シカルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−アセトキシヘ
プタノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−セリル］
−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−アセトキシヘ
プタノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−セリル］
−１，５−ジ−tert−ブトキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−アセトキシヘ
プタノイル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−，Ｄ−およ
びDL−セリル］−１，５−ジベンジルオキシカ
ルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−アセトキシヘ
プタノイル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−，Ｄ−
およびDL−セリル］−１，５−ジ−tert−ブト
キシカルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−プロピオニル
オキシヘプタノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−
セリル］−１，５−ジベンジルオキシカルボニ
ル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−プロピオニル
オキシヘプタノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−
セリル］−１，５−ジ−tert−ブトキシカルボ
ニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−プロピオニル
オキシヘプタノイル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−，
Ｄ−およびDL−セリル］−１，５−ジベンジル
オキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカ
ン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−プロピオニル
オキシヘプタノイル）−Ｏ−tert−Ｌ−，Ｄ−
およびDL−セリル］−１，５−ジ−tert−ブト
キシカルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ブタノイルオ
キシヘプタノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−セ
リル］−１，５−ジベンジルオキシカルボニル
−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ブタノイルオ
キシヘプタノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−セ
リル］−１，５−ジ−tert−ブトキシカルボニ
ル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ブタノイルオ
キシヘプタノイル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−，Ｄ
−およびDL−セリル］−１，５−ジベンジルオ
キシカルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ブタノイルオ
キシヘプタノイル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−，
Ｄ−およびDL−セリル］−１，５−ジ−tert−
ブトキシカルボニル−１，５，10−トリアザデ
カン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−Ｌ−，
Ｄ−およびDL−セリル］−１，５−ジベンジル
オキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカ
ン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−Ｌ−，
Ｄ−およびDL−セリル］−１，５−ジ−tert−
ブトキシカルボニル−１，５，10−トリアザデ
カン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−，Ｄ−およびDL−セリル］−
１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−Ｏ−
tert−ブチル−Ｌ−，Ｄ−およびDL−ブチル
−セリル］−１，５−ジ−tert−ブトキシカル
ボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノ−３−ヒドロキシノ
ナノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−セリル］−
１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノ−３−ヒドロキシノ
ナノイル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−，Ｄ−および
DL−セリル］−１，５−ジベンジルオキシカル
ボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−アラニル］−１，５−ジベ
ンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリア
ザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−Ｌ−，
Ｄ−およびDL−アラニル］−１，５−ジベンジ
ルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザデ
カン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−β
−アラニル］−１，５−ジベンジルオキシカル
ボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−β
−アラニル］−１，５−ジ−tert−ブトキシカ
ルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタノイル）−β−アラニル］−１，５−ジベン
ジルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザ
デカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタノイル）−β−アラニル］−１，５−ジ−
tert−ブトキシカルボニル−１，５，10−トリ
アザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−アセトキシヘ
プタノイル）−β−アラニル］−１，５−ジベン
ジルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザ
デカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−アセトキシヘ
プタノイル）−β−アラニル］−１，５−ジ−
tert−ブトキシカルボニル−１，５，10−トリ
アザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−プロピオニル
オキシヘプタノイル）−β−アラニル］−１，５
−ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−
トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ブタノイルオ
キシヘプタノイル）−β−アラニル］−１，５−
ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−ト
リアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−β−
アラニル］−１，５−ジベンジルオキシカルボ
ニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−β−
アラニル］−１，５−ジ−tert−ブトキシカル
ボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノ−３−ヒドロキシノ
ナノイル）−β−アラニル］−１，５−ジベンジ
ルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザデ
カン 10−［Ｎ−（９−グアニジノ−３−ヒドロキシノ
ナノイル）−β−アラニル］−１，５−ジ−tert
−ブトキシカルボニル−１，５，10−トリアザ
デカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−γ
−アミノブタノイル］−１，５−ジベンジルオ
キシカルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタノイル）−γ−アミノブタノイル］−１，５
−ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−
トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−α−アミノブタノイル］−
１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−プロリル］−１，５−ジベ
ンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリア
ザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−バリル］−１，５−ジベン
ジルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザ
デカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−イソロイシル］−１，５−
ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−ト
リアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−ロイシル］−１，５−ジベ
ンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリア
ザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−ロイシ
ル］−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−ホモセリル］−１，５−ジ
ベンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリ
アザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−β
−ベンジル−Ｌ−，Ｄ−およびDL−ホモセリ
ル］−１，５−ジ−tert−ブトキシカルボニル
−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−Ｌ−，
Ｄ−およびDL−ホモセリル］−１，５−ジベン
ジルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザ
デカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−スレオニル］−１，５−ジ
ベンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリ
アザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−スレオニ
ル］−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−Ｌ−，
Ｄ−およびDL−スレオニル］−１，５−ジベン
ジルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザ
デカン 10−［N〓−（７−グアニジノヘプタノイル）−N〓
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−，Ｄ−およ
びDL−リジル］−１，５−ジベンジルオキシカ
ルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−アスパルチル］−１，５−
ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−ト
リアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−アスパル
チル］−１，５−ジベンジルオキシカルボニル
−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−Ｌ−，
Ｄ−およびDL−アスパルチル］−１，５−ジベ
ンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリア
ザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−グルタミル］−１，５−ジ
ベンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリ
アザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−グルタミ
ル］−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−Ｌ−，
Ｄ−およびDL−グルタミル］−１，５−ジベン
ジルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザ
デカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−アスパラギニル］−１，５
−ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−
トリアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−Ｌ−，
Ｄ−およびDL−アスパラギニル］−１，５−ジ
ベンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリ
アザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−グルタミニル］−１，５−
ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−ト
リアザデカン 10−［N〓−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−アルギニル］−１，５−ジ
ベンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリ
アザデカン 10−［N〓−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−アルギニル］−１，５−ジ
−tert−ブトキシカルボニル−１，５，10−ト
リアザデカン 10−［N〓−（７−グアニジノヘプタノイル）−N^G
−ニトロ−Ｌ−，Ｄ−およびDL−アルギニル］
−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン 10−［N〓１−（７−グアニジノ−３−ヒドロキ
シヘプタノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−アル
ギニル］−１，５−ジベンジルオキシカルボニ
ル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−フエニルアラニル］−１，
５−ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10
−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−フエニルアラニル］−１，
５−ジ−tert−ブトキシカルボニル−１，５，
10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−フエニル
アラニル］−１，５−ジベンジルオキシカルボ
ニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−アセトキシヘ
プタノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−フエニル
アラニル］−１，５−ジベンジルオキシカルボ
ニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−Ｌ−，
Ｄ−およびDL−フエニルアラニル］−１，５−
ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−ト
リアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−チロシル］−１，５−ジベ
ンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリア
ザデカン 10−［N〓−（７−グアニジノヘプタノイル）−
N^im−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−，Ｄ−
およびDL−ヒスチジル］−１，５−ジベンジル
オキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカ
ン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−トリプトフイル］−１，５
−ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−
トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−システイニル］−１，５−
ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−ト
リアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｓ
−ｐ−メトキシベンジル−Ｌ−，Ｄ−および
DL−システイニル］−１，５−ジベンジルオキ
シカルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−ホモシステイニル］−１，
５−ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10
−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｓ
−ベンジル−Ｌ−，Ｄ−およびDL−ホモシス
テイニル］−１，５−ジベンジルオキシカルボ
ニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−メチオニル］−１，５−ジ
ベンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリ
アザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−Ｏ−メチルセリル］−１，
５−ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10
−トリアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタノイル）−Ｌ−，Ｄ−およびDL−Ｏ−メチ
ルセリル］−１，５−ジベンジルオキシカルボ
ニル−１，５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−Ｌ−，
Ｄ−およびDL−Ｏ−メチルセリル］−１，５−
ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−ト
リアザデカン 10−［Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−，Ｄ−およびDL−Ｓ−メチルシステイニル］
−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン 10−［Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−Ｌ−，
Ｄ−およびDL−Ｓ−メチルシステイニル］−
１，５−ジ−tert−ブトキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカンなどがあげられる。次に本発明化合物の水溶液中での安定性、バチ
ルスズチリスに対する発育阻止作用、マウス白血
病L1210細胞に対するin vitroでの増殖阻害作用
および同細胞に対するマウスを用いたin vivoで
の延命効果とその毒性を示す。なお、これらの試験で使用した本発明化合物を
第２表に示す。

【表】

【表】１本発明化合物の水溶液中での安定性 (1) 実験方法本発明の化合物を0.5（ｗ／ｗ）％になるよ
うに水に溶かす。この水溶液を40±１℃に保
ち、一定時間ごとにサンプリングし、高速液
体クロマトグラフイーによりピーク面積比を
求め、残存率を算出した。 (2) 実験結果開始時を100％としたときの本発明化合物
の一定時間経過後の残存率を第３表に示す。

【表】

【表】２本発明化合物のバチルスズブチリス
（Bacillus subtilis）に対する発育阻止作用 (1) 実験方法本発明化合物を最終濃度が100、50、25、
12.5、6.25、3.13、1.56μg／mlとなるように
普通寒天培地中に溶解し、寒天培地を作る。
バチルスズチリスPCI219を１×10⁶／mlにな
るように調整し、その一白金耳を寒天平板に
塗布する。寒天平板を37℃で20時間静置培養
後、バチルスズブチリスのコロニーの有無を
観察する。コロニーの観察されない一番薄い
濃度を最小発育阻止濃度（MIC）とする。 (2) 実験結果本発明化合物の代表例のバチルスズブチリ
スに対する発育阻止作用をMICで第４表に
示す。

【表】

【表】３本発明化合物のマウス白血病L1210細胞に対
するin vitroでの増殖阻害作用 (1) 実験方法 DBA／２系雌性マウスに白血病L1210細
胞を１×10⁵／0.2ml腹腔内に移植し、４日後
その腹水を採取し、遠心分離することにより
増殖L1210細胞を得る。次にこのL1210細胞
を牛胎児血清と２−メルカプトエタノールを
添加したRPMI1640培地に加え、最終濃度が
５×10⁴／0.9mlになるように希釈し、L1210
細胞浮遊液を得る。本発明の化合物を上記の培地に溶かし、最
終濃度が0.062から100μg／mlになるように数
種の濃度の溶液を調製する。 L1210細胞浮遊液0.9mlと上記被検液0.1ml
をシヤーレ中で混合し、炭酸ガスインキユベ
ーターにより37℃で48時間培養する。培養前
後の細胞数を測定し、コントロールに対して
50％増殖を阻害する濃度（IC₅₀）を求める。 (2) 実験結果本発明化合物の代表例のマウス白血病
L1210細胞に対する増殖阻害作用をIC₅₀で第
５表に示す。

【表】４本発明化合物のマウス白血病L1210に対する
延命効果及びその毒性 (1) 実験方法 CDF、−SLC系雄性マウス（１群６匹）に
白血病細胞L1210を１×10⁵／0.2ml腹腔内に
移植する。本発明の化合物を生理食塩水で各
種濃度に稀釈し、移植した翌日より１日１回
体重10g当り0.1ml（0.1ml／10g／１日）ずつ
を９日間連続投与する。対照群には生理食塩
水を投与する。 L1210を移植した日の翌日から60日間観察
し、各マウスの生存日数より本発明の化合物
投与群の平均生存日数を計算する。これを対
照群の平均生存日数で割り、100を掛けて延
命率（Ｔ／Ｃ（％））を算出する。Ｔ／C125以上が有効と考えられる。毒性の指標である体重変化は、本発明の化
合物投与群の体重変化と非移植・生理食塩投
与群（対照）の体重変化の差で示す。 (2) 実験結果本発明化合物の代表例のマウス白血病
L1210に対する延命効果をＴ／Ｃで、その毒
性を体重変化で第６表に示す。

【表】

【表】以上の試験例から明らかなように、本発明化合
物は優れた生物活性を有し、かつ化合物の安定性
もよく、抗腫瘍剤などの医薬として期待されるも
のである。これらの化合物の中で、一般式（Ｉ）
において、ｍが４又は６、R₁が水素又はヒドロ
キシル基、R₂のアミノ酸残基がグリシル、セリ
ル、β−アラニル、γ−アミノブタノイル、アル
ギニルまたはフエニルアラニルの化合物はより優
れた活性を有し好ましい。次に実施例により本発明を具体的に説明する。なお、実施例中に記載した薄層クロマトグラフ
イー（TLC）のRf値はシリカゲル60F₂₅₄プレー
ト（厚さ0.25mm；メルク社製）を用い、記載の展
開溶媒で約８cm展開し、原点から目的物のスポツ
トの中心までの距離を原点から展開溶媒の先端ま
での距離で割つて算出した。検出はUV（2537
Å）、ニンヒドリン及び坂口試薬を用いて行つた。実施例１ 10−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）グリ
シル〕−１，５，10−トリアザデカン３塩酸塩油状の10−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイ
ル）グリシル〕−１，５−ジベンジルオキシカル
ボニル−１，５，10−トリアザデカン塩酸塩
20.8g（約24mmolをメタノール300mlおよび酢酸10
mlの混液に溶かし、パラジウム黒0.50gを加えて
室温常圧で３時間接触還元を行う。反応後触媒を
別し、液を減圧で濃縮すると油状物19.5gが
得られる。この油状物を蒸留水70mlに溶かし、
CM−セフアデツクスＣ−25（Na⁺）1500mlを
充填したカラムにかけ、蒸留水7500mlと1M塩化
ナトリウム水溶液7500mlとの間のグラジユエント
溶出法で溶出し、目的物を含むフラクシヨンを集
め、減圧で乾固し、乾固物にメタノールを加えて
不溶の塩化ナトリウムを別する。この操作を２
回繰り返す。残存する少量の塩化ナトリウム除去
するために得られた油状物をメタノール50mlに溶
かし、セフアデツクス LH−20 400mlを充填し
たカラムにかけ、メタノールで溶出し、目的物を
含むフラクシヨンを集め減圧で濃縮すると油状物
5.30gが得られる。この油状物を蒸留水20mlに溶
かし、不溶物を別後凍結乾燥すると目的物
5.20g（収率45.1％）が得られる。 Mp.163−165℃。 NMR（DMSO−d₆） δ＝0.9−1.8（ｂ、12H）、1.8−2.4（ｂ、4H）、
2.6−3.3（ｂ、10H）、3.63（ｄ、2H、Ｊ
＝５Hz）、6.9−9.2（ｂ、12H）。 IR（KBr） ν（cm^-1）＝3410、3310、3150、2930、1640、
1520、1470、1410、1160、965 TIC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸
＝６：４：３：２：ｖ／ｖ） Rf＝0.4 MS（FD）ｍ／ｚ 372（Ｍ＋１）実施例２ 10−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−セリル〕−１，５，10−トリアザデカン３塩
酸塩油状の10−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイ
ル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジベ
ンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザ
デカン塩酸塩2.50g（3.14mmol）をメタノール30
mlおよび酢酸１mlの混液に溶かし、パラジウム黒
0.1gを加えて50℃に加温し、常圧で５時間接触還
元を行う。反応後触媒を別し、液を減圧で濃
縮すると油状物1.7gが得られる。この油状物を蒸
留水６mlに溶かし、CM−セフアデツクスＣ−
25（Na⁺）300mlを充填したカラムにかけ、蒸留水
2000mlと1.5M塩化ナトリウム水溶液2000mlとの
間のグラジユエント溶出法で溶出し、目的物を含
むフラクシヨンを集め、減圧で乾固し、乾固物に
メタノールを加えて不溶の塩化ナトリウムを別
する。この操作を２回繰り返す。残存する少量の
塩化ナトリウムを除去するために得られた油状物
をメタノール５mlに溶かしセフアデツクス LH
−20 100mlを充填したカラムにかけ、メタノール
で溶出し、目的物を含むフラクシヨンを集め、減
圧で濃縮する。得られた油状物を蒸留水５mlに溶
かし、不溶物を別後凍結乾燥すると目的物
0.43g（収率45.1％）が得られる。 NMR（DMSO−d₆） δ＝0.8−1.8（ｂ、12H）、1.8−2.4（ｂ、4H）、
2.5−3.4（ｂ、10H）、3.57（ｄ、2H、Ｊ
＝５Hz）、4.18（ｍ、1H）、5.5−6.5（ｂ、
1H）、6.7−9.5（ｂ、12H） IR（KBr） ν（cm^-1）＝3350、2940、1640、1535、1465、
1375、1160、1060、965 TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：酢酸：
水＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.3 〔α〕²⁷ _D−15.2゜（ｃ＝1.0、H₂O） MS（FD）ｍ／ｚ 402（Ｍ＋１）以下次表に示す一般式（）の化合物を用い
て、実施例１または２に準じて処理することによ
り次表に示す一般式（Ｉ）の化合物が得られた。

【表】

【表】実施例 18 10−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−DL
−ホモセリル〕−１，５−ジ−tert−ブトキシカ
ルボニル−１，５，10−トリアザデカン酢酸塩
1.04g（約1.5mmol）を冷却しつつトリフルオロ酢
酸３mlに溶かし、次いで室温で５時間撹拌しtert
−ブトキシカルボニル基の脱離反応を行う。反応
後トリフルオロ酢酸を減圧濃縮により留去し残留
物に１規定塩酸10mlを加え、更に減圧で濃縮する
ことにより油状物0.97gが得られる。この油状物
を蒸留水10mlに溶かし、CM−セフアデツクス
Ｃ−25（Na⁺）230mlを充填したカラムにかけ、蒸
留水1200mlと0.9M塩化ナトリウム水溶液1200ml
との間のグラジユエント溶出法で溶出し、目的物
を含むフラクシヨンを集め減圧で乾固し、乾固物
にメタノールを加えて不溶の塩化ナトリウムを
別する。この操作を２回繰返す。残存する少量の
塩化ナトリウムを除去するために得られた油状物
をメタノール５mlに溶かしセフアデツクス LH
−20 100mlを充填したカラムにかけ、メタノール
で溶出し、目的物を含むフラクシヨンを集め、減
圧で濃縮すると油状物0.38gが得られる。この油
状物を蒸留水４mlに溶かし、不溶物を別後凍結
乾燥すると目的物0.37g（収率45％）が得られる。 NMR（DMSO−d₆） δ＝0.6−2.0（ｂ、14H）、2.0−2.3（ｂ、4H）、
2.6−4.0（ｂ、15H）、4.0−4.7（ｂ、1H）、
6.0−9.5（ｂ、10H）． IR（KBr） ν（cm^-1）＝3380、2940、1650、1530、1470、
1380、1165、1055、965. TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢
酸＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.4. MS（FD）ｍ／ｚ 416（Ｍ＋１）．参考例１ (1) 10−（Ｎ，Ｎ−フタリルグリシル）−１，５−
ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−ト
リアザデカン１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン12.4g（30.0mmol）を
テトラヒドロフラン200mlに溶かし、氷冷下ト
リエチルアミン4.90ml（35.0mmol）を加え、
さらにフタリルグリシンとＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドとのエステル10.6g（35.0mmol）を
加え、室温で一夜反応させる。反応液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチル1200
mlに溶かし、酢酸エチル溶液を５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、0.5N塩酸、飽和食塩水で順
次洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後乾燥剤を別し、液を減圧濃縮す
る。残渣に酢酸エチルとエチルエーテルを加え
て結晶させ、結晶を取、乾燥すると目的物
14.6g（収率81.0％）が得られる。 Mp.102−104℃ NMR（DMSO−d₆） δ＝1.0−2.2（ｂ、6H）、2.7−3.6（ｂ、
8H）、4.20（ｓ、2H）、5.01（Ｓ、2H）、
5.03（ｓ、2H）、6.8−8.4（ｂ、2H）、7.30
（ｓ、10H）、7.84（ｓ、4H）． TLC（クロロホルム：メタノール：酢酸＝
95：５：３：ｖ／ｖ） Rf＝0.4. なお原料の１，５−ジベンジルオキシカルボ
ニル−１，５，10−トリアザデカンは次のよう
にして合成される。１−（４−アミノブチル）ヘキサヒドロピリ
ミジン55.0g（350mmol）とエトキシカルボニル
フタルイミド92.0g（420mmol）をジメチルスル
ホキシド580mlに溶解し、ここに氷酢酸42.0g
（700mmol）を添加して室温にて一夜撹拌反応
させる。この反応液を真空ポンプを用いて減圧
濃縮する。得られた残渣を蒸留水200mlに溶解
し濃塩酸でPH1.0に調整した後再び減圧濃縮す
る。残渣をエタノールから再結晶することによ
り淡黄色の10−フタリル−１，５，10−トリア
ザデカン２塩酸塩46.9g（収率38.5％）が得られ
る。 Mp 244−246℃ NMR（D₂O） δ＝1.5−2.0（ｂ、4H）、2.0−2.5（ｍ、
2H）、2.9−3.5（ｂ、6H）、3.5−3.9（ｂ、
2H）、7.76（ｓ、4H）．得られた10−フタリル−１，５，10−トリア
ザデカン２塩酸塩27.9g（80.0mmol）をクロロ
ホルム300mlに溶解し、ベンジルＳ−４，６−
ジメチルピリミジン−２−イル−チオールカル
ボネート43.9g（160mmol）及びトリエチルアミ
ン17.8g（17.6mmol）を添加し、室温にて６時
間撹拌反応させる。反応液をＮ塩酸次いで食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮すると淡黄色の油状物として、10
−フタリル−１，５−ジベンジルオキシカルボ
ニル−１，５，10−トリアザデカン43.1g（定量
的）が得られる。 NMR（CDCl₃） δ＝1.3−2.1（ｂ、6H）、1.9−3.9（ｍ、
8H）、5.10（ｓ、4H）、7.30、7.33（ｓ、
ｓ、10H）、7.73（ｍ、4H）． 10−フタリル−１，５−ジベンジルオキシカ
ルボニル−１，５，10−トリアザデカン31.3g
（57.6mmol）をエタノールを600mlに溶解し、
80％抱水ヒドラジン18.2g（291mmol）を添加
し、一夜加熱還流させる。析出した結晶をろ別
し、ろ液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル
300mlに溶かし、希塩酸で目的物を抽出しこの
水層を酢酸エチルで洗浄後、炭酸ナトリウムを
加えPH10に調整する。分離した油状物を酢酸エ
チル500mlで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮することにより１，５−ジベンジ
ルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザデ
カン20.1g（収率84.8％）が得られる。 NMR（CDCl₃） δ＝1.0−2.3（ｂ、8H）、2.3−2.9（ｂ、
2H）、2.9−3.5（ｍ、6H）、5.05（ｓ、
2H）、5.07（ｓ、2H）、5.1−6.1−（ｂ、
1H）、7.30（ｓ、10H）． (2) 10−グリシル−１，５−ジベンジルオキシカ
ルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−（Ｎ，Ｎ−フタリルグリシル）−１，５−
ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−ト
リアザデカン14.4g（24.0mmol）にエタノール
370mlおよびヒドラジンヒドラート6.00g
（120mmol）を加え、２時間還流させる。反応
後不溶物を別し、液を減圧濃縮する。得られた油状物を酢酸エチル300mlに溶かし、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水で順次
洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。乾燥剤を別後液を減圧濃縮する
と、油状の目的物を12.5g（収率定量的）が得ら
れる。 NMR（CDCl₃） δ＝0.8−2.4（ｂ、6H）、2.8−3.5（ｂ、
10H）、5.0−6.1（ｂ、2H）、5.06（ｓ、
2H）、5.10（ｓ、2H）、7.33（ｓ、10H）． TLC（クロロホルム：メタノール：酢酸＝
95：５：3v／ｖ） Rf＝0.1 (3) 10−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）グ
リシル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニ
ル−１，５，10−トリアザデカン塩酸塩 10−グリシル−１，５−ジベンジルオキシカ
ルボニル−１，５，10−トリアザデカン12.5g
（約24mmol）をテトラヒドロフラン120mlに溶
かし、氷冷下トリエチルアミン4.00ml
（29.0mmol）を加え、さらに７−グアニジノヘ
プタン酸塩酸塩とＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドとのエステル11.3g（約30mmol）をジメチル
ホルムアミド50mlに溶かした溶液を加え室温で
一夜反応させる。反応液を減圧で濃縮し、油状の残渣を酢酸エ
チル700mlに溶かし、食塩飽和の0.5N塩酸飽和
食塩水で順次洗浄する。洗浄中に油状物が析出
するので少量のエタノールを加えて溶かす。つ
いで酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し乾燥剤を別後液を減圧で濃縮すると、油
状の目的物20.8g（収率定量的）が得られる。 NMR（CDCl₃） δ＝0.8−1.9（ｂ、14H）、1.9−2.4（ｂ、
2H）、2.7−3.5（ｂ、10H）、3.5−4.0（ｂ、
2H）、5.04（ｓ、4H）、6.2−8.0（ｂ、
8H）、7.20（ｓ、10H）． TLC（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：
１：1v／ｖ） Rf＝0.3 なお７−グアニジノヘプタン酸とＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドとのエステルは次のように
合成される。７−アミノヘプタン酸50.0g（0.344mol）とメ
チルイソ尿素63.5g（0.514mol）を50％含水メタ
ノール（ｖ／ｖ）250mlに溶解し、ここに水酸
化ナトリウム34.3g（0.858mol）水（400ml）溶
液を滴下する。滴下後、一夜加熱還流させる。
反応液を約半量まで減圧濃縮し、冷却すると白
色結晶が析出する、これをろ取し、乾燥するこ
とにより７−グアニジノヘプタン酸42.6g（収率
66.1％）が得られる。 NMR（D₂O＋DCl） δ＝1.0−2.0（ｂ、8H）、2.2−2.6（ｍ、
2H）、3.0−3.3（ｍ、2H）． TLC（クロロホルム：メタノール：17％ア
ンモニア水＝２：２：１） Rf＝0.5 ９−アミノノナン酸から同様にして９−グア
ニジノノナン酸も合成される。 NMR（DMSO−d₆＋DCl） δ＝0.9−1.9（ｂ、12H）、2.0−2.4（ｍ、
2H）、2.9−3.4（ｍ、2H） TLC（ｎ−プロパノール：水：29％アンモ
ニア水＝10：３：0.15v／ｖ Rf＝0.6 先に得られた７−グアニジノヘプタン酸
18.7g（10mmol）を1N塩酸に溶解し、減圧濃縮
により水を留去し、充分乾燥すると、７−グア
ニジノヘプタン酸塩酸塩2.24g（10mmol）が得
られる。これを乾燥ジメチルホルムアミド10ml
に溶解し、氷冷撹拌下ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド2.06g（10mmol）次いでＮ−ハイドロ
キシサクシイミド1.00g（12mmol）を加える。
反応液を０℃で30分撹拌後室温にもどして一夜
撹拌反応する。析出するジシクロヘキシル尿素
をろ別後減圧濃縮する。さらに残渣に酢酸エチ
ル10mlを加え析出するジシクロヘキシル尿素を
ろ別し、減圧濃縮する。得られる油状物に石油
エーテルを加えて撹拌後、上澄みを傾斜して除
く、これを数回行うことにより洗浄し、油状物
を減圧濃縮する。さらに真空ポンプを用いて溶
媒を除去することにより粗な７−グアニジノヘ
プタン酸Ｎ−ハイドロキシコハク酸イミドエス
テル3.65g（定量的）が得られる。 NMR（DMSO−d₆） δ＝1.1−2.0（ｂ、8H）、2.67（ｔ、2H、Ｊ
＝6.0Hz）、2.84（ｓ、4H）、3.1（ｍ、
2H）、7.3、8.0（ｂ、ｂ、5H）．参考例２ (1) 10−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−ジベンジル
オキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカ
ン１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン4.76g（11.5mmol）を
酢酸エチル50mlに溶かし、氷冷下トリエチルア
ミン1.04g（10.3mmol）を加え、さらにＮ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セ
リンとＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとのエス
テル5.87g（約15mmol）を加え、室温で一夜反
応させる。反応液に酢酸エチル50mlを加え、酢
酸エチル溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、0.1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄する。
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後乾
燥剤を別し、液を減圧濃縮すると目的物
8.34g（収率定量的）が得られる。 NMR（CDCl₃） δ＝0.8−2.2（ｂ、6H）、1.46（ｓ、9H）、
2.7−3.5（ｂ、8H）、3.66（ｍ、2H）、3.9
−4.4（ｂ、1H）、4.50（ｓ、2H）、5.11
（ｓ、4H）、5.1−5.4（ｂ、2H）、6.1−6.8
（ｂ、1H）、7.33（ｓ、15H）． TLC（クロロホルム：メタノール＝９：
1v／ｖ） Rf＝0.8 (2) 10−（Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−
ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−ト
リアザデカン 10−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−セリン）−１，５−ジベンジル
オキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカ
ン8.00g（11.5mmol）にトリフルオロ酢酸8.0ml
を加えて溶かし、室温で３時間反応させる。反
応液を減圧で濃縮し、得られた油状物を酢酸エ
チル200mlに溶かし、５％炭酸水素ナトリウム
溶液、蒸留水で順次洗浄し、酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を別後
液を減圧濃縮すると、油状の目的物6.82g（収
率定量的）が得られる。 NMR（CDCl₃） δ＝1.2−2.0（ｂ、6H）、1.74（ｓ、2H）、
2.8−3.5（ｂ、8H）、3.64（ｍ、3H）、4.51
（ｓ、2H）、5.12（ｓ、4H）、4.6−6.0
（ｂ、2H）、7.33（ｓ、15H）． TLC（クロロホルム：メタノール＝９：
1v／ｖ） Rf＝0.5 (3) 10−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジベン
ジルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザ
デカン塩酸塩 10−（Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−
ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−ト
リアザデカン3.56g（6.03mmol）をテトラヒド
ロフラン30mlに溶かし、氷冷下トリエチルアミ
ン0.61g（6.03mmol）を加え、さらに７−グア
ニジノヘプタン酸とｐ−ニトロフエノールとの
エステルのトリフルオロ酢酸塩6.14g（約
7mmol）をテトラヒドロフラン10mlに溶かし
た溶液を加え、室温で一夜反応させる。反応液を減圧で濃縮し、油状の残渣を酢酸エ
チル150mlに溶かし、10％炭酸ナトリウム水溶
液、0.5N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄する。
洗浄中油状物が析出するので少量のエタノール
を加えて溶かす。ついで酢酸エチル層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を別後液を
減圧で濃縮すると、油状の目的物4.77g（収率定
量的）が得られる。 NMR（DMSO−d₆） δ＝1.0−2.0（ｂ、14H）、2.0−2.4（ｂ、
2H）、2.7−3.5（ｂ、10H）、3.58（ｄ、
2H、Ｊ＝５Hz）、4.2−4.8（ｂ、1H）、
4.47（ｓ、2H）、5.01（ｓ、2H）、5.04
（ｓ、2H）、6.8−8.3（ｂ、8H）、7.27
（ｓ、5H）、7.30（ｓ、10H）． TLC（クロロホルム：メタノール：酢酸＝
９：１：0.3v／ｖ） Rf＝0.2 上記参考例１または２に準じて、それぞれ、一
般式（）のＮ−保護アミノ酸として、Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリ
ン、tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン、
tert−ブトキシカルボニル−β−アラニン、tert
−ブトキシカルボニル−γ−アミノ酪酸、tert−
ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン、tert−ブト
キシカルボニル−Ｌ−ロイシン、tert−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジル
エステル、tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−グル
タミン、tert−ブトキシカルボニル−N^G−ニトロ
−Ｌ−アルギニン、tert−ブトキシカルボニル−
Ｌ−フエニルアラニン、tert−ブトキシカルボニ
ル−N^im−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒス
チジンおよびtert−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−スレオニンを用いることによりそれ
ぞれ対応する一般式（）の10−〔Ｎ−（７−グア
ニジノヘプタノイル）−R₂′−〕−１，５−ジベン
ジルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザデ
カン塩酸塩が得られた。参考例３（Ｓ）−７−グアニジノ−３−アセチルオキシ
ヘプタン酸（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプ
タン酸3.55g（14.8mmol）を氷酢酸100mlに溶解
し、室温以下で塩化水素ガスを飽和まで導入す
る。反応液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧濃
縮する。この操作を３回繰り返し、残渣を充分乾
燥することにより定量的に目的物が得られる。 NMR（DMSO−d₆） δ＝1.0−1.9（ｂ、6H）、2.00（ｓ、3H）、2.4
−2.8（ｂ、2H）、2.9−3.4（ｂ、2H）、4.9
−5.3（ｂ、1H）、6.6−9.3（ｂ、6H） TLC（アルミナプレート、ｎ−ブタノール：
ピリジン：水：酢酸＝６：４：３：
1v／ｖ） Rf＝0.5 参考例４ (1) 10−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−DL−
ホモセリル）−１，５−ジ−tert−ブトキシカ
ルボニル−１，５，10−トリアザデカンＮ−ベンジルオキシカルボニル−DL−ホモ
セリンラクトン3.76g（16.0mmol）をテトラヒ
ドロフラン20mlに溶かし、ここに１，５−ジ−
tert−ブトキシカルボニル−１，５，10−トリ
アザデカン2.07g（6.00mmol）をテトラヒドロ
フラン５mlに溶かした溶液を加え、室温で３日
間反応させる。反応液を減圧濃縮して溶媒を留去し、得られ
る油状物についてシリカゲル（ワコーゲルＣ
−200）400gおよび展開溶媒としてクロロホル
ム−メタノールの混合溶媒〔クロロホルム：メ
タノール＝20：１（ｖ／ｖ）〕を用いてカラムク
ロマトグラフイーを行い、目的物を含有するフ
ラクシヨンを減圧濃縮することにより目的物
1.38g（収率37.8％）が得られる。 NMR（CDCl₃） δ＝1.0−2.3（ｂ、8H）、1.47（ｓ、18H）、2.8
−3.5（ｂ、8H）、3.5−4.0（ｂ、3H）、4.1
−4.6（ｍ、1H）、4.7−5.4（ｂ、1H）、
5.09（ｓ、2H）、5.8−6.3（ｂ、1H）、66.6
−7.1（ｂ、1H）、7.31（ｓ、5H）． TLC（クロロホルム：メタノール＝20：
1v／ｖ） Rf＝0.2. (2) 10−（DL−ホモセリル）−１，５−ジ−tert
−ブトキシカルボニル−１，５，10−トリアザ
デカン 10−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−DL−
ホモセリル）−１，５−ジ−tert−ブトキシカ
ルボニル−１，５，10−トリアザデカン1.35g
（2.22mmol）をメタノール20mlに溶かし、パラ
ジウム黒0.1gを加えて室温、常圧で８時間接触
還元を行う。反応後触媒を別し液を減圧濃
縮して溶媒を留去することにより残留物として
油状の目的物0.91g（収率86.4％）が得られる。 NMR（CDCl₃） δ＝1.1−2.2（ｂ、10H）、1.47（ｓ、18H）、
2.8−3.5（ｂ、9H）、3.5−4.0（ｍ、3H）、
4.6−5.6（ｂ、1H）、7.4−7.9（ｂ、1H） TLC（クロロホルム：メタノール＝９：
1v／ｖ） Rf＝0.1. (3) 10−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−
DL−ホモセリル〕−１，５−ジ−tert−ブトキ
シカルボニル−１，５，10−トリアザデカン酢
酸塩 10−（DL−ホモセリル）−１，５−ジ−tert
−ブトキシカルボニル−１，５，10−トリアザ
デカン0.88g（1.85mmol）をテトラヒドロフラ
ン５mlに溶かし、氷令下トリエチルアミン
0.30g（2.95mmol）を加え、さらに７−グアニ
ジノヘプタン酸塩酸とＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドとのエステル1.19g（約3mmol）をジメチ
ルホルムアミド８mlに溶かした溶液を加え室温
で一夜反応させる。反応後、反応液を減圧で濃縮し、油状残渣を
２％りん酸水溶液50mlに溶かし、酢酸エチルで
洗浄する。次いで水層に炭酸ナトリウムを加え
PHを約10.5とし、酢酸エチル50mlで２回抽出を
行い、酢酸エチル層にほぼ中性になる迄酢酸を
加え減圧で濃縮すると、油状の目的物1.08g（収
率86.4％）が得られる。 NMR（DMSO−d₆） δ＝0.9−2.0（ｂ、6H）、1.43（ｓ、18H）、
1.84（ｓ、3H）、2.0−2.4（ｂ、2H）、2.7
−3.7（ｂ、11H）、3.37（ｔ、2H）、4.1−
4.6（ｂ、1H）、6.3−8.4（ｂ、8H） TLC（クロロホルム：メタノール：酢酸＝
８：２：0.5v／ｖ） Rf＝0.3. 参考例５ 10−｛Ｎ−〔（Ｓ）−７−グアニジノ−３−アセト
キシヘペタノイル〕グリシル｝−１，５−ジベン
ジルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザデ
カン塩酸塩Ｎ−（７−グアニジノ−３−アセトキ
シヘプタノイル）グリシン・塩酸塩とＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドとのエステル（3.1mmol相
当）をジメチルホルムアミド50mlに溶かした溶液
に、１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン1.28g（3.1mmol）をラト
ラヒドロフラン20mlに溶かした溶液とトリエチル
アミン0.5gを加え、室温で一夜反応させる。反応
液を減圧で濃縮し、油状の残渣を酢酸エチル100
mlに溶かし、油状物が析出しないようにエタノー
ルを少量ずつ加えながら、0.5N塩酸についで飽
和食塩水で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、乾燥剤を別後液を減圧で濃縮すると油状
の目的物1.91g（収率83.9％）が得られる。参考例６ 10−〔Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−セリル〕−１，５−ベンジルオキ
シカルボニル−１，５，10−トリアザデカン塩酸
塩10−（Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−ジ
ベンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリア
ザデカン4.71g（7.98mmol）をジメチルホルムア
ミド30mlに溶かし、氷冷下トリエチルアミン
1.30g（12.8mmol）を加え、さらに９−グアニジ
ノノナン酸塩酸塩とＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドとのエステル（約12mmol相当）を含有するジ
メチルホルムアミド溶液を加え一夜反応させる。反応液を減圧で濃縮し、油状の残渣を酢酸エチ
ル500mlに溶かし、油状物が析出しないようにエ
タノールを少量ずつ加えながら、５％炭酸水素ナ
トリウム溶液、飽和食塩水、0.2N塩酸最後に飽
和食塩水で順次洗浄する。酢酸エチル層を減圧で
濃縮することにより油状の目的物6.02g収率95.7
％）が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁は水素原子、ヒドロキシル基または炭
素数１ないし10個の脂肪族アシルオキシ基を、
R₂はαまたはω−アミノ酸のα−またはω−ア
ミノ基から水素原子１個およびカルボキシル基か
らヒドロキシル基を除いた残基（但しα−ヒドロ
キシグリシンの残基を除く）を示し、隣接するカ
ルボニル基およびアミノ基と酸アミド結合してお
り、ｍは４ないし６の整数である。）で表わされ
るスパガリン関連化合物およびその塩。２一般式（式中R₁は水素原子、ヒドロキシル基または炭
素数１ないし10個の脂肪族アシルオキシ基を、
R₂′はα−またはω−アミノ酸（官能基を置換基
としてもつ場合には保護されていてもよい）のα
−またはω−アミノ基から水素原子１個およびα
−カルボキシル基からヒドロキシル基を除いた残
基（但し、α−ヒドロキシグリシンの残基を除
く）を示し、隣接するカルボニル基およびアミノ
基と酸アミド結合しており、R₃およびR₄は同一
または異なるアミノ基の保護基を示し、ｍは４な
いし６の整数である。）で表わされる保護スパガリン関連化合物から公知
の方法により保護基を除去することを特徴とす
る、一般式（式中R₂はα−またはω−アミノ酸のα−また
はω−アミノ基から水素原子１個およびα−カル
ボキシル基からヒドロキシル基を除いた残基（但
しα−ヒドロキシグリシンの残基を除く。）を示
し、隣接するカルボニル基およびアミノ基と酸ア
ミド結合しており、ｍは４ないし６の整数であ
る。）で表わされるスパガリン関連化合物および
その塩の製造法。