JPH0175A - 末梢循環障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 工業」ＪＨ１１分万− 本発明は、末梢循環障害治療剤に関する。更に詳しくは
、本発明は次の一般式 ［式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基を、Ｒ２は水素原子又は低級アル
キル基を、Ａは 水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいフェ
ニル基又はスチリル基を示す）を示す。］で表わされる
化合物およびその塩類を有効成分として含有する末梢循
環障害治療剤。

差来包皮直 上式［Ｉ］で表わされる本発明の化合物は、先に本発明
者らによって合成され、脂質並びに過酸化脂質低下作用
、血糖降下作用及び血小板疑集抑制作用等（特開昭５８
−１６８１８０号公報）、さらに記憶力増強作用（特開
昭５８−１４４３１９号公報）が見い出されており医薬
として有用な化合物である。

■　イ　゛　　　。′ これまでの脳循環障害治療剤は血中消失速度が早く、作
用の持続時間が短いものが多かった。本発明化合物は、
経口投与の場合、吸収は極めてよく、血中消失速度も遅
い為、投与後の血中濃度は比較的長時間安定している。

局所脳血流量の増加は投与後３０分で最大に達し、その
後４時間以上にわたり作用が認められ持続性に優れてい
た。また、静脈内投与の場合も同様に作用の持続性を認
め、脳循環障害の治療に有用であることを、さらにその
他の末梢循環障害の治療にも有用であることを見い出し
本発明を完成するに至った。

ｌ　　゛　−の これまでの脳循環障害治療剤はその薬理作用を調べるの
に際し、動物を麻酔下で、あるいはガラミン不動化によ
り人工呼吸を行っ°た条件下でその作用を見ている場合
が多く、必ずしも生理的な状態を反映しているものとは
言えない。

そこで、本発明者らは水素クリアランス法を用いて、あ
らかじめ白金電極を大脳皮質の後シグモイド回（Ｐｏｓ
ｔ、　　Ｓｉｇｍｏｉｄ　　Ｇ、）。

ｎＧ、）の４ケ所なららびに深部の海馬（Ｈｉｌ）ｐｏ
ｃａｍｐｕｓ）ｔ　Ｊｉｉ桃体（ＡｍＹｇｄａｌａ）、
視床下部（ＨＹＩ）ｏｔｈａｌａｍｕｓ）の３ケ所に埋
め込んだ無麻酔、無拘束のネコに、ボックスの中で一定
量の水素ガスを曝露することにより、本発明化合物Ｎｏ
、１およびＮｏ、２が局所脳血流量（ｒ−ＣＢＦ；ｒｅ
ｇｉｏｎａｌ　　Ｃｅｒｅｂｒａｌ　　Ｂｌｏｏｄ　　
Ｆｌｏｗ）に及ぼす作用について検討を行った。また、
同特にカテーテルを大腿動・静脈にそれぞれ埋め込むこ
とにより、血圧、血液のＰＨ１血液ガス成分および血糖
値の分析もあわせて行った。

さらに、麻酔させたネコを用いて大腿動脈血量を測定し
、本発明化合物Ｎｏ、３〜４の影響を検討した。

上記の方法により、本発明化合物はすぐれた末梢血流増
加作用を有することから、末梢循環障害治療剤として有
用である。特に下記疾患に基づ（諸症状の改善、すなわ
ち、脳梗塞後遺症、脳出血後遺症、脳卒中後遺症、脳軟
化症、脳浮種、バーシャー病、レイノー症候群１間歇性
跋行症、急性末梢動脈塞栓および老人性難聴等の治療に
好適である。

本発明の末梢循環障害治療剤は、通常成人に対して内服
の場合には、１日当り０．０５〜１０ｇ１好ましくは０
．２〜３．０ｇの範囲で用いられ、静脈注射の場合には
、１日当たり０．０１〜２゜０ｇ１好ましくは、０．０
５〜０．５ｇの範囲で用いられる。

適用に当っては通常の内服剤および、注射剤に慣用され
る手段により製剤化される。

すなわち、内服剤の場合に製剤用担体としては例えば乳
糖、ショ糖、ソルビット、マンニット、ジャガイモデン
プン、トウモロコシデンプン、セルロース誘導体または
ゼラチンのようなよ（使用される助剤が適当で、同時に
ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。場合
によってはカルボワックスまたはポリエチレングリコー
ルのような滑沢剤を添加することができる。以上の混合
物を常法により、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等とするこ
とができる。

注射剤の場合に製剤用担体としては水性製剤の場合には
例えば注射用蒸留水に有効量の主薬を溶解し、必要に応
じ等張化剤、安定化剤、局所麻酔剤、保存剤等を加え完
全に溶解したのち常法により濾過；充填、密封し、蒸気
滅菌して注射剤を調製することができる。また、凍結乾
燥製剤として製剤化する場合には注射用蒸留水に生薬を
溶解した水溶液を常法通り凍結乾燥しても良く、また、
必要に応じ凍結乾燥の行ない易い賦形剤として、マンニ
トール、イノシトール、ラクトース、マルトース、スク
ロースなどの糖または糖アルコール類あるいはグリシン
などを添加して常法通り凍結乾燥することができる。

以下に実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。

尖五叶上 実験開始の１ケ月前より白金電極をジャムネコ（雌、雄
）の大脳皮質の後シグモイド回、後シルヴイウス回、中
外側シルヴイウス回、汲上側シルヴイウス回の４ケ所な
らびに深部の海馬、扁桃体、視床下部の３ケ所に埋め込
み、無麻酔、無拘束状態にしてボックスの中で一定量の
水素ガスを曝露することにより、本発明化合物Ｎｏ、１
および化合物Ｎｏ、２が局所脳血流量（ｒ−ＣＢＦ）に
及ぼす作用について検討した。

薬物の投与は所定量をいずれもゼラチンカプセルに封入
後、経口投与（１）、ｏ、）した。静脈内注射（ｉ、ｖ
、）の場合、本発明化合物は、０゜２ｍｇ／ｋｇまたは
１ｍｇ／ｋｇに相当する量を１ｍｌ／ｋｇ体重に相当す
る生理的食塩水に溶解し、全量を１０分間で股静脈に装
着したカニユーレより持続的に注入した。ビンポセチン
は１ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇに相当する量を１ｍ
ｌ／ｋｇ体重に相当する１０％アスコルビン酸に溶解し
、同様に全量を１０分間で股静脈のカニユーレより注入
した。

また、同時にカテーテルを大腿動・静脈にそれぞれ埋め
込むことにより血圧、血流のｐＨ９血液ガス成分および
血糖値の分析も行った。なお、ｒ−ＣＢＦ値はすべてコ
ンピューター（シグナルプロセッサー　７Ｔ１７；日本
電気、三栄社製）を用いて得られたクリアランスカーブ
を片対数変換し、イニシャル、スロープ法により算出し
た。また、回帰直線の相関係数が０．９以上のものをデ
ータとして採用し、存意性は絶対値を用いて行ない、投
与前値を対照として、Ｐａ１ｒｅｄ−を検定で判定し、
対照群に対する有意性は時系列の分散分析により検定し
た。以上の結果を表１に示す。

表１ ビンポセチン　　　　　　　　　　Ｐ、０．　　　　　
　　　２Ｇ　　　　　　　１２．３　　　　　　　　５
．２　　　　　　　　（＋Ｉ　　　Ｐ、０．　１０　１
２．９　１４．４　　）４Ｐ、０．　　　　　　　　２
０　　　　　　１重、８　　　　　　　　１１．０　　
　　　　　）４Ｐ、０．　５０　　＋４．６　１０．０
　　＞　４２Ｐ、Ｏ，鳳００．９９９．１く２ Ｐ、０．　２０　１３．８　　１９．８　　）　４Ｐ、
０．　５０　２８．９　　２２．４　　）　４ピン４ｔ
チン　　　　　　　　　　１．ｖ、　　　　　　　　　
　　１　　　　　　１．０　　　　　　　　　−２．３
　　　　　　−１、ｖ、　　　　　−５−０，９８，３
１１（Ｎａ塩）　　　１．ｖ、　　　　　０．２　　９
．’Ｂ　　　　　１３Ｊ　　　　＜４１、ｖ、　　１．
０１３．３　　Ｆ４．７　　＞　４２（Ｎａ塩）　　　
１．ｖ、　　　　　０．２　　　＋２．１　　　　２１
．０　　　　＞４１、ｖ、　　１．０　　Ｂ、１　　１
０．０　　＞４この際、本発明化合物には目立った血圧
、血液のｐＨ，血液ガス成分および血糖値の変動は認め
られなかった。

実１１九−２＝ 急性毒性 本発明化合物をＣＤ−１（ＩＣＲ）系雄性マウス（５週
令）に経口投与し、常法によりＬＤ５Ｇ（ｇ／ｋｇ）を
求めた。結果を表２に示す。

表２ 化合物　Ｎｏ、　　　ＬＤ５０（ｇ／ｋｇ）実１外！（
製剤例） ａ）顆粒剤 主薬１０００ｇ、乳糖３４５０　ｇ、ｓ　カルボキシメ
チルセルロース５００ｇを練合機中で良く混合後１０％
トウモロコシ澱粉粘液５００ｇを加えて練合した。練合
物を０．７ｍｍφの円筒顆粒機を用いて顆粒化後、箱型
乾燥機にて６０°Ｃで３時間乾燥する。乾燥後１４メツ
シユの篩で篩過整粒した。

ｂ）カプセル剤 生薬１０００ｇ、乳糖２０００ｇ、結晶セルロース７５
０　ｇ、　　カルボキシメチルセルロースカルシウム２
００　ｇ、　　タルク３０ｇ、ステアリン酸マグネシウ
ム２０ｇを加えＶ型ミキサーに投入後、１５分間混合し
た。混合物をカプセル充填機を用いて、１号サイズカプ
セル中に１力プセル内容量４００ｍｇを含訂するように
充填した。

Ｃ）錠剤 主薬１０００ｇ、乳糖５４０ｇ、、結晶セルロース７０
０ｇ、トウモロコシ澱粉２５０　ｇ、ステアリン酸カル
シウム１０ｇをＶ型ミキサーに投入後、１５分間混合し
た。混合物をロータリー打錠機による直接打錠で行なっ
た。なお臼杵は８ｍｍφｄｅｅｐ　　ｃｏｎｃａｖｅ　
　を用い１錠剤重量は２５０ｍｇとした。

ｄ）注射剤 水性製剤の場合：主薬（Ｎａ塩）５ｇと必要量のＮａｃ
ｌを溶解し、全量１１（比浸透圧１〜３）とする。常法
により、濾過し、濾液１０ｍ１をアンプルに充填する。

これをオートクレーブ９１００℃下に４０分間滅菌処理
して注射液を得る。凍結乾燥製剤の場合：主薬（Ｎａ塩
）５ｇを注射用蒸留水に溶解し、これにマンニトール５
０ｇを溶解し、全量１１とする。常法により無菌濾過し
、濾液１０ｍ１をバイアルに充填する。以下常法により
凍結乾燥を行ないゴム栓をし、アルミキャップでシール
する。必要に応じ、生理的食塩水に溶解し使用する。

実１１ｕ１ ジャムネコ（雌、雄）を用い、動物をガラミン（ｇａｌ
ｌａｍｉｎｓ）不動化、ウレタン麻酔の状態で、人工呼
吸を行うことにより維持した。

電磁血流計を用いて大腿動脈血流を測定し、薬物の投与
は大腿動脈側枝にカニユーレをほどこすことによりおこ
なった。

以上の結果を表３に示す。

表　　３ ＦＢＦ：Ｆｅｍｏｒａｌ（ａｒｔｅｒｙ）Ｂｌｏｏｄ　
Ｆｌｏｗ（大腿動脈血流量） １亙肚上　（合成例） １１−メチル−３−メトキシジベンゾ［ｂ、ｆコ［１，
４コオキサゼピン−８−カルボン酸エチル１ｇをメタノ
ール１０ｍ１に溶解し、これにＩＮ水酸化ナトリウム１
０ｍ１を加え、１時間還流する。冷後、希塩酸で中和し
、析出した結晶を濾取し、これをメタノールより再結晶
して、１１−メチル−３−メトキシジベンゾ［）、ｆコ
　［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸（化合物Ｎ
ｏ、１）０．８４ｇを得る。収率９２％、融点２４７℃
（分解） 元素分析値　分子式　Ｃ＋ｂＨ１コＮＯ４ＨＮ 理論値（％）８７．８４　４．Ｅｉ３　４．９４実測値
（％）６７．８２　４，６１　４．９０この化合物Ｎ０
０１を水酸化ナトリウム水溶液に溶解して以下常法に従
い１１−メチル−３−メトキシジベンゾ［：ｂ、　　ｆ
ｌ　　［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸のナト
リウム塩を製造した。

参２目組２゜ 参考例１と同様の方法より、１１−エチル−３−メトキ
シジベンゾ［：ｂ、ｆｌ　　［１，４コオキサゼピン−
８−カルボン酸（化合物Ｎｏ、２）を得る。融点２４８
〜２５０℃ 元素分析値　分子式　Ｃ＋＋Ｈ＋５ＮＯ４ＨＮ 理論値（％）Ｃ３８，６８５，０９４，７１実測値（％
）６８．５９　５．０５　４．７Ｂこの化合物Ｎｏ、２
から参考例１と同様の方法で１１−エチル−３−メトキ
シジベンゾ［ｂ、　　ｆｌ［１，４］オキサゼピン−８
−カルボン酸のナトリウム塩を製造した。

参１１医Ｊ工 ３−メトキシ−１１−メチルジベンゾｃｂ、ｒコ［１，
４］オキサゼピン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ、−１
）１０．０ｇを４７％臭化水素水１５０ｍ１と酢酸１５
０ｍ１の混合溶媒中に加え、３日間加熱還流した。反応
後、減圧下に溶媒を除去し、水に懸濁させて、１０％水
酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０とした。この溶
液を活性炭処理後、１０％塩酸を加えてｐＨ５〜６とし
、生成した固体をろ取、乾燥して、３−ヒドロキシ−１
１−メチルジベンゾ［ｂ、ｆｌ　　［１，４コオキサゼ
ピン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ、３）４゜３９ｇを
淡黄色粉末として得た。

収率５２％。

元素分析値　分子式　Ｃｐｓ　Ｈ１１ＮＯ４ＨＮ 理論値（％）５４，０２　３．３２　４．２０実測値（
％）５３．９Ｂ　　３．０２　４．３１１（肚１ ３−メトキシ−１１−メチルジベンゾ［ｂ、ｆｌ［１，
４コオキサゼピン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ、１）
５．０ｇをメタノール２００ｍ１に溶解し、水酸化ホウ
素ナトリウム１．３４ｇを加えて３０分間加熱還流した
。反応後、３分の２の溶媒を減圧下に留去し、水１５０
ｍ１を加えて生成する固体をろ別後、１０％塩酸を加え
て母液をｐＨ７とした。生成した固体をろ取し、乾燥し
て、ｔｏ、ｔｔ−シバイドロー３−メトキシ−１１−メ
チルジベンゾ［ｂ、ｆｌ　　［１，４］オキサゼピン−
８−カルボン酸（化合物Ｎｏ、４）４．４Ｅ！ｇを無色
粉末として得た。

収率８９％　融点１９５〜１９８℃。

元素分析値　分子式　Ｃ１ｂ　Ｈａｓ　Ｎ　０４ＨＮ ゛理論値（％）５４．９８　４，３３　４．０１実測値
（％）５４．７７　４．５２　４．２０上記の方法で得
られた化合物Ｎｏ、３〜４は、水酸化ナトリウム水溶液
に溶解して以下常法に従い、それぞれナトリウム塩とす
ることができる。

髪肌血簸１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基又は低級アルコキシ基を、Ｒ＿２は水素原子又は低級
   アルキル基を、Ａは 基▲数式、化学式、表等があります▼又は、基▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｒ＿３は、 水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいフェ
   ニル基又はスチリル基を示す）を示す。］で表わされる
   化合物およびその塩類を有効成分として含有する末梢循
   環障害治療剤。 ２）末梢循環障害が、脳循環障害である特許請求の範囲
   第１項記載の末梢循環障害治療剤。 ３）脳循環障害が脳梗塞後遺症、脳出血後遺症、脳卒中
   後遺症、脳軟化症または脳浮腫である特許請求の範囲第
   ２項記載の末梢循環障害治療剤。 ４）末梢循環障害が、バージャー病、レイノー症候群、
   間歇性跛行症、急性末梢動脈塞栓または老人性難聴であ
   る特許請求の範囲第１項記載の末梢循環障害治療剤。 ５）３−メトキシ−１１−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［
   １，４］オキサゼピン−８−カルボン酸およびその塩類
   を有効成分として含有する末梢循環障害治療剤。 ６）３−ヒドロキシ−１１−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］
   ［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸およびその塩
   類を有効成分として含有する末梢循環障害治療剤。 ７）１０，１１−ジハイドロ−３−メトキシ−１１−メ
   チルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−
   カルボン酸およびその塩類を有効成分として含有する末
   梢循環障害治療剤。 ８）３−ヒドロキシ−１１−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］
   ［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸およびその塩
   類。 ９）１０，１１−ジハイドロ−３−メトキシ−１１−メ
   チルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−
   カルボン酸およびその塩類。