JPH0211581A - ２―アダマンチル―４―イソチアゾリン―３―オン、その製法、殺細菌剤および殺真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は４−イソデアゾリン−３−オンの新規誘導体を
目的とするものであり、特に、２−アダマンチル−４−
イソチアゾリン−３−オン、その製法および殺菌剤およ
び抗真菌剤としての用途に関する。

［従来の技術］ フスランス特許第８０．２２２７８号（２，４９２，３
７６）中に、すでに一般式 Ｒ６およびＲ２は、一体となり、３−４ｖＡの炭素原子
を有するポリメチレン鎖、または１−４個の炭素原子を
有する低級アルキル基により置換された炭素原子３〜４
個のポリメチレン鎖であり、Ｒ３は、種々の基を表わす
ことができ、とりわけ、３−６個の炭素原子を有４°る
シクロアルキル基を表わす］ を有する４、５−ポリメチレン−４−イソデアゾリン−
３−オンが開示されている。

２位がシクロアルキル基により置換された４−イソチア
ゾリン−３−オンに関して行われた研究は、これらの化
合物が細菌に対して実際に活性であることを明白である
が、しかしながらこの活性は２位を、１−４個の炭素原
子を有する直鎖または分枝のアルキル基で置換された誘
導体の効果に劣ることを示している。

［発明の構成］ 新規の研究の結果として、今回、２位がアダマンチル基
で置換された４−イソチアゾリン−３−オンが優れた殺
細菌および殺真菌活性を示し、哺乳類に対して毒性がよ
り少ないという驚くべき事実を確認した。

２位をアダマンチル基で置換された新規誘導体が特に抗
真菌性を有することが特に注口される。

従って、本発明は、一般式 ｎ ［式中、 Ｒ１およびＲ２は同一、または異なって、水素原子、も
しくはハロゲン原子を表わすか、またはＲ１およびＲ２
は一体となり、場合により、低級アルキル基もしくはハ
ロゲンによｔ片？換された炭素数が３または４である１
本のポリメチレン鎖であるか、 またはＲ８およびＲ７は、一体となり、４−イソチアゾ
リン−３−オン骨格の二重結合を有するピリジン環であ
り、 Ａｄａは、 により構成される群から選択されたアダマンデル基を表
わすコ により示されることを特徴とする、２−アダマンチル−
４−イソチアゾリン−３−オン、およびそれらの無機酸
または有機酸の塩を目的とするしのである。

Ｒ３およびＲ１のハロゲン原子は、好ましくはフッ素、
臭素、または塩素である。

Ｒ８およびＲ１が、一体となり、４−イソチアゾリン−
３−オン骨格の二重結合を有するピリジン環を形成して
いるとき、ピリジン環は、Ｉ−４個の炭素原子を白°４
°る低級アルキル基、または、フッ素、塩素、などのハ
ロゲン原子、さらにまたは、ニトロ基により置換されて
いて乙よい５゜本発明の第１の実施態様によると、２−
アダマンチル−４−イソチアゾリン−３−オンは、一般
式、 ［式中、 Ａｄａは、式（１）におけろ定義と同じてあり、ｎは、
ｌまたは２である］ により示されるものであり得る。

これは、２−アダマンチル−４，５−トリメチレン−１
またはテトラメチレン−４−イソチアゾリン−３−オン
である。

本発明の第２の実施態様によると、２−アダマンチル−
４−イソチアゾリン−３−オンは、一般式、 ［式中、 Ａｄａは、一般式（１）における定義と同じであり、Ｒ
１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、また
は、フッ素、塩素もしくは臭素のようなハロゲン原子を
表わす］ により示されるものであり得る。

この実施態様によれば、Ａｄａ基はドーアダマンチル、
または２°−アダマンチル基が好ましい。

最後に、第３の実施態様によれば、２−アダマンチル−
４−イソチアゾリン−３−オンは、一般式 ［式中、 Ａｄａは、一般式（１）におけろ定義と同じであり、Ｒ
１は、水素原子、１−・口・ｑの炭素原子を存する低級
アルキル基、フッ素、塩素乙しくは臭素原子、またはニ
トロ基を表わし、 【は、１または２である１ により示されるものであり得る。

これは、２−アダマンチル−３−イソチアゾロ（５，４
ｂ）ビリジノンである。

本発明による化合物が無機酸、または有機酸の塩の形で
表される場合は、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩
、硫酸塩、またはコハク酸塩が好ましい。

本発明による特に好ましい２−アゲマンチル−４−イソ
チアゾリン−３−オンは、一般式（■）［式中、Ａｄａ
基はｌｏ−アダマンチル、または２°−アダマンチルを
表し、Ｒ１およびＲｔは水素原子または塩素原子を表し
、Ｒ′１またはＲ゛、のうちの少なくとも１つは塩素原
子である１で示されろ乙のである。

一般式（１）−（ＩＶ）に相当する化合物としては、特
に、下記の化合物を挙げることができろ。

２−（１’−アダマンチル）−４，５−）ジメチレン−
４−イソチアゾリン−３−オン、 ２−（１’−アダマンチルメチル）−４，５−トリメチ
レン−４−イソチアゾリン−３−オン、２−（２°〜ア
ダマンチルＬ４，５−Ｉ・リメヂレンー４−イソチアゾ
リン−３−オン、 ２−（２°−アダマンチル）−３−イソチアゾロ（５，
４ｂ）ビリジノン、 ２−（２°−アダマンチル）−４−イソデアゾリン−３
−オン、 ２−（２°−アダマンチル）−５−クロロ−４−イソチ
アゾリン−３−オン、 ２−（２°−アダマンチル）−４，５−ジクロロ−４−
イソチアゾリン−３−オン、 ２−（１’−アダマンチル）−４−イソデアゾリン−３
−オン、 ２−（１’−アダマンデル）−５−クロＣ１−４−イソ
チアゾリン−３−オン、 ２−（１’−アダマンチル）−４，５−ジクロロ−４−
イソチアゾリン−３−オン、 ２−（１’−アダマンデル）−５−ブロモ−４−イソチ
アゾリン−３−オン、 ２−（１’−アダマンチル）−４〜ブロモ−５−クロロ
−４−イソデアゾリン−３−オンおよび２−（２’−ア
ダマンチル）−４−ブロモ−５−クロロ−４−イソチア
ゾリン−３−オン。

本発明による化合物は種々の方法で製造することができ
、特に、不活性溶媒中にて、下記の反応式、 この方法は、下記反応式により表わされる。

Ｘ＝ハロゲン、好ましくはＣＩ により、２−カルバモイルーチオシクラノン（ｆ）の閉
環による、ゲルドレルおよびミトレル、ヘミッシェ・ベ
リヒテ（ｃｈｅＩｌ、　Ｂｅｒ、）第９６巻第９４４＝
９５４頁（１９６３年）記載の方法により製造すること
ができる。

しかし、フランス特許第８５．０８４６９号明細書に記
載の方法を使用するのが、２−アダマンチル−４−イソ
チアゾリン−３−オンの製造には特に好ましい。

この方法は２−アダマンチル−３−イソチアゾロ（５，
４ｂ）ビリジノンの製造に好んで使用される。

Ｒ，およびＲ１≠ＨまたはＨａｌ この方法の第１段階は、２−アルキルまたはアラルキル
チオカルボン酸（２）から出発し、これをトルエンのよ
うな芳香族溶媒または１、２−ジクロロエタンもしくは
メチレンクロリドのような塩化溶媒中で塩化チオニルま
たは３ハロゲン化燐（好ましくは３塩化燐）で処理する
ことにより、酸クロリドに変換し、２−アルキルまたは
アラルキルチオカルボン酸アミド（３）を製造すること
からなる。上記中間体酸クロリドは、トリエチルアミン
あ存在下アダマンチルアミン（Ｈｔ　Ｎ　　Ａ　ｄａ）
と反応させることにより２−アルキルまたはアラルキル
チオカルボン酸アミド（３）に導く。

化合物（３）のスルホキシド（４）は、ｍ−クロロ過安
息香酸を作用させるか、またはギ酸もしくは酢酸のよう
な有機酸に過酸化水素を加えて反応液中に生成させた過
酸を作用させることにより得られる。この反応は、２−
アルキルまたはアラルキルチオカルボン酸アミド（３）
を上記純有機酸または酸とメチレンクロリドのような塩
化物溶媒との混合物中に溶かし、０℃で過酸化水素を滴
下することにより行なわれる。添加終了後、混合物を室
温で１−２時間撹拌し、極めて高収率でスルホキシド誘
導体（４）を既知方法で精製したものとして得ることが
できる。

式（５）の２−アダマンチル−４−イソチアゾリン−３
−オン類の塩酸塩を得るためのスルホキシド（４）の閉
環反応は、好ましくはメチレンクロリドのような有機溶
媒中、チオニルクロリドのような酸クロリドの存在下に
行なわれる。

この閉環反応は極めて選択的であり、目的とする塩酸塩
は反応混合物中に沈澱する。もし可溶性ならば、インプ
ロピルエーテルを加えることにより容易に沈澱する。

２−アダマンチル−４−イソチアゾリン−３オン（５）
は極めて親油性であるので、トルエン、ジクロロメタン
または塩化メチレンのような有機溶媒に塩酸塩を入れた
溶液またはけんたく液を水で単に洗浄するだけで極めて
容易に遊離塩基が得られる。一般に、３回水洗すると、
水相は塩素イオンを含まなくなる。

この発明の化合物の製造法における出発原料は、（ｉ）
２−ポリメチレンアルキルまたはアラルキルチオカルボ
ン酸および（ｉｉ）２−アルキルまたはアラルキルチオ
カルボン酸である。

２−ポリメチレンアルキルまたはアラルキルチオカルボ
ン酸の製法は、フランス特許出願第８５０８４６９号（
公開第２５８３０４６号）に記載されている。

２−アルキルまたはアラルキルチオカルボン酸は、２−
クロロニコチン酸から出発し、式Ｒ，ＳＨで示されるア
ルキルまたはアラルキルメルカプタンから得られるカリ
ウムまたはナトリウムチオラートでクロルを置換するこ
とにより得られる。

して製造される。

この方法は、下記反応式により表わされる。

一般式（１）においてＲ１および／またはＲ３が水素原
子またはハロゲン原子を示すこの発明の化合物は、好ま
しくはルイス等、ジャーナル・オン・ヘテロサイクリッ
ク・ケミストリー（Ｊ　、　Ｈｅｔｅｒ。

Ｃｈｅｗ、　）５７１頁（１９７１年）記載の方法によ
り３−メルカプトプロピオンアミド誘導体から出発Ｒｔ
＝ＨまたはＸ Ｎ−アダマンチル−３−クロロプロピオンアミド（７）
は、３−クロロプロピオン酸クロリドをトリエチルアミ
ンの存在下アダマンチルアミン（ＨｌＮ−Ａｄａ）に反
応させて得られる。

このアミド（７）は、アセトンのような有機溶媒中チオ
ール酢酸カリウムと反応させて、好収率でＮ−アダマン
チル−３−アセチルチオプロピオンアミド（８）とする
。後者から出発して、２つの合成経路により２−アダマ
ンチル−４−イソチアゾリン−３−オン類に到達するこ
とができる。

第１の方法によると、Ｎ−アダマンチル−３−アセチル
チオプロピオンアミド（８）をメタノール中、酸で処理
することにより対応するチオール（９）に変換する。後
者は、過酸化水素の存在により酸化して対応するジスル
フィド（１０）にする。ジスルフィド（ｌＯ）は、ハロ
ゲンと反応させて、２−アダマンチル−４−イソチアゾ
リン−３−オンに変換する。使用するハロゲンの量によ
り、非ハロゲン化およびモノハロゲン化４−イソチアゾ
リン−３−オンまたは４．５−モノおよびジハロゲノ−
４−イソチアゾリン−３−オンを生成させることができ
る。

第２の方法によると、トルエンに溶かしたＮ−アダマン
チル−３−アセチルチオプロピオンアミド（８）に直接
スルフリルクロリドを反応させる。

こうして、優越した生成物として２−アダマンチル−５
−クロロ−４−イソチアゾリン−３−オン（１１）を得
る。

この発明はまた、５位がモノハロゲン化された２−アダ
マンチル−４−イソチアゾリン−３−オンの第２の合成
法を目的とするものであり、この方法は、チオール（９
）およびそのジスルフィド（１０）の製造を避け、２重
結合のモノハロゲン化が極めて選択的であるため、特に
利点を有するものである。

さらに、この発明は、新規工業製品として、下式 ［式中、ｔは０または１．Ａｄａは式（ｒ）で定義した
意味、Ｒ，およびＲｔは式（Ｉ）で定義した意味である
が、Ｒ１とＲｔが同一または異なり水素原子またはハロ
ゲン原子を示す場合を除くものとし、Ｒ４はアルキルま
たはアラルキル基を示すコで示される合成中間体化合物
を提供するものである。

面性のように、この発明の２−アダマンチル−４−イソ
チアゾリン−３−オン類は、細菌、菌類、かび、藻類お
よび他の寄生生物の駆除に特に有用である。

したがって、この発明は、有効成分として、上記２−ア
ダマンチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその
付加塩少なくとも１種を０．０１−２５重量％含む組成
物をも目的とする。２−アダマンチル−４−イソチアゾ
リン−３−オンは、固体、半固体または液体担体中にシ
クロデキストリン類との錯体の形またはそれ自体の形で
含む製剤にすることができる。

粉末形態の組成物の製造に適した担体として用い得る固
体物質としては、燐酸トリカルシウム、炭酸カルシウム
、カオリン、ベントナイト、タルク、けいそう土、はう
酸、コルク末、木粉およびその他の植物性微粉物質のよ
うな有機または無機性、多孔性および粉末性の種々の不
活性物質が含まれる。

有効成分は、担体として用いる物質と例えば粉末状態で
混合される。別法として、担体として用いる不活性物質
に揮発性溶媒に溶かした有効物質を含浸させ、ついで加
熱または減圧吸引濾過することにより溶媒を除去するこ
とができる。界面活性（湿潤）剤および／または分散剤
を加えることにより、粉末製剤は容易に水で湿らせるこ
とができ、けんだく液とすることができるものとなる。

液体製剤の製造に用いる不活性溶媒は、非引火性、無臭
で、温血動物または植物に対して無毒であるものとする
。

また、溶媒混合物の使用も可能である。別の液体形態と
して、水または適当な不活性溶媒中にこの発明の有効成
分を含む乳剤、けんだく剤または濃厚剤が挙げられる。

最後の場合、有効成分は、例えば分散剤または乳化剤と
の混合物とされる。

また有効成分を適当な不活性溶媒中に溶解または分散し
、同時またはついで分散剤または乳化剤と混合すること
も可能である。さらに、半固体担体特にポマード、クリ
ームまたはペーストを用い、その中に有効成分を含有さ
せることもできる。

そのほか、この発明の有効成分をエアロゾルの形で用い
ることら可能である。この場合、有効成分は適当な不活
性溶媒を用いて溶解または分散させる。加圧溶液が得ら
れ、これは噴霧して微生物の駆除に適したエアロゾルを
生ずる。

上記組成物は、散布、噴霧、はけ塗り、浸漬、被覆、含
浸、吸収、注入またはその他の適当な手段のような慣用
方法により適用することができる。

この発明の２−アダマンチル−４−イソチアゾリン−３
−オン類およびその塩は化粧品として用いることらでき
、例えば防腐（保存）剤として、シャンプー、ヘアーロ
ーション、体臭防止剤、日やけ（どめ）製品、美容また
は身体用製品のような組成物中に含ませることができる
。

２−アダマンチル−４−イソチアゾリン−３オン類はま
た、溶液、分散液、乳液、クリーム、ゲル、パテ、エア
ロゾル、粉末または石けんの形の化粧品組成物中の有効
成分として用いることができる。

またこの発明は、ひとまたは動物用医薬として用いる医
薬組成物を提供する。このような組成物は、液剤、乳剤
、けんだく剤、クリーム、ローション、ポマード、エア
ロゾル、散剤、注射用液剤らしくはけんたく剤、錠剤、
顆粒剤、軟カプセル、硬カプセルの形をとることができ
、製剤の形に応じて局所または全身投与することができ
る。

この発明の化合物を化粧品または医薬として用いる場合
、有効成分の濃度は一般に組成物総重量に対し０．１−
１０重量％である。

ひとまたは動物用医薬および化粧品に加えて、この発明
の化合物は、農業、事務用品、ペンキおよびフェス、水
処理および家庭用維持製品特に洗だくまたは下着の消毒
用製品のような他の産業分野における利用性を有する。

この発明の組成物を水処理製品中の抗藻、抗真菌、およ
び抗細菌剤として、例えばプールまたは水冷システムに
用いる場合、必要な濃度は０．５１、ｏｏＯｐｐｍであ
る。

衣類用粉末または液体洗剤に用いる場合、濃度は０゜Ｏ
！−１０％が好ましい。

防汚および抗菌ペンキおよびフェス（塗料）の場合、有
効成分の濃度は０．１−２５ｇ／リットルの間で変化す
るのが好ましい。

以下、この発明の２−アダマンチル−４−イソチアゾリ
ン−３−オン類およびその用途の例を複数の実施例によ
り説明するが、これらは限定を目的とするものではない
。

実施例１ ２−（＋’−アダマンチル）−４，５−）ジメチレン−
４−イソチアゾリン−３−オンの製造。

ａ）２−ベンジルチオシクロペンテン−Ｎ−（１−アダ
マンチル）カルボキシアミドの製造。

５０９の２−ベンジルチオシクロペンテンカルボン酸お
よび３００ｃｚ’のジクロロメタンを周囲温度で不活性
雰囲気下撹はんした＠濁液に、１３ｃｘ３の三塩化燐を
滴下する。

次いで、混合物を３時間溶媒の還流温度にする。

この段階で溶液は均一状態である。これはそのままアミ
ド変換に用いられる。

０°Ｃに冷却した上記溶液に、２００ｃ肩’のメチレン
クロリド無水物中３８．６５ｇの１−アダマンタンアミ
ン（またはアダンタン）および７５ｃｍ’のトリエチル
アミンから成る混合物を含む溶液をゆっくりと加える。

加え終えた後、反応混合物を２時間周囲温度で撹はんし
、次いで１５Ｑの氷水に注ぐ。何機相を分離し、ＩＮ塩
酸水溶液、次いで水で２回洗浄し、硫酸マグネノウムで
乾燥する。

溶媒を真空蒸発により除去し、得られた粘ちょう性液体
を０℃でかき混ぜたイソプロピルエーテル３００ｃｘ５
に注ぐ。沈澱物をろ過および乾燥した後、４００ｃｍ３
のイソプロピルエーテルにより再結晶化する。５４．７
９の２−ベンジルチオシクロペンテン−Ｎ−（１’−ア
ダマンチル）カルボキシアミドが融点９１’Ｃの白色結
晶形態で得られる。

元素分析：　Ｃｔ　＊　Ｈ＊　ｓ　Ｎ　ＯＳＨＳＯＳ 計算値＋　７５．１６　７，９５　３．８１　４．３５
　８．７２実測値：　７４．６０　８．０４　３．７９
　４．９２　８．６２ｂ）２−ベンジルスルフィニルシ
クロペンテン−Ｎ−（１’−アダマンチル）カルボキシ
アミドの製造。

５０９の２−ベンジルチオシクロペンテン−Ｎ（１’−
アダマンチル）カルボキシアミドおよび３００ｃｉ’の
ぎ酸を０℃で撹はんした懸濁液に、ｌ４ＣＲ３の過酸化
水素水（３０ｖｏｌ：）を滴下する。

滴下終了後、反応混合物を周囲温度で２時間撹はんし、
次いで直接ＩＱの氷水に注ぐ。スルホキシドをメチレン
クロリドで抽出し、育機相を５％重炭酸ナトリウム溶液
、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を濃縮後、得られたスルホキシド４９９をイソプロ
ピルエーテルで洗浄する。融点１４８℃の２−ベンジル
スルフィニルシクロペンテン−Ｎ−（ビルアダマンチル
）カルボキシアミド４８ｇが単離される。

元素分析：　Ｃｚ　ｓ　Ｈｔ。Ｎ０１ＳＨＮＯＳ 計算値：　７２．０２　７．６２　３．６５　８，３４
　８．３６実測値：　７２．００　７．６４　３．６６
　８．４５　８．２１ｃ）２−（１’−アダマンチル）
−４，５−トリメチレン−４−イソチアゾリン−３−オ
ン塩酸塩の製造。

４８ｇのスルホキシド（ｂ段階で得られた）および１５
０ｃｉ３のメチレンクロリド無水物を１０℃で撹はんし
た溶液に、１１ｃｍ”のチオニルクロリドを滴下する。

次いで、周囲温度で１時間撹はんを続けた後、激しく振
り混ぜながら２００ｃｉ’のイソプロピルエーテルを迅
速に加える。沈澱物をろ過および乾燥した後、再び２０
０ｃｍ″のイソプロピルエーテル中で振り混ぜる。こう
して痕跡量の不純物を除去する。結晶をろ過および乾燥
すると、融点１８２℃の白色結晶２７９が得られる。

元素分析：ＣＩｓＨｔ＊ＣｌＮ０Ｓ ＣＨＮ　　ＣＩ　　　Ｓ 計算値：　６１，６１　７，１１　４．４９　１１．３
７　１０．２５実測値：　６０．９８　７．１５　４．
３６　１１．１９　１０．１２ｄ）２−（１”−アダマ
ンチル）−４，５−トリメチレン−４−イソチアゾリン
−３−オンの製造。

２００ｃｍ３のメチレンクロリドに２０９の２−（１−
アダマンチル）−４，５−トリメチレン−４イソチアゾ
リン−３−オン塩酸塩を溶かした溶液を水で３回洗浄す
る。メチレンクロリド相を分離し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した後、０℃で撹はんした５００ｃｉ’の
イソプロピルエーテルに直接注ぐ。固体をろ過および乾
燥する。融点１８８℃のベージュ色結晶形聾としてｚ、
ｓ９の２−（１’−アダマンチル）−４，５−）ジメチ
レン−４−イソチアゾリン−３−オンが得られる。

元素分Ｆｒ：　ｃ　Ｉ＊　Ｈｔ　ｌ　Ｎ　ＯＳＨＮＳ 計算値：　６９．７７　７．６９　５．０９　１１．６
４実測値：　６９．５４　７，７７　４．９４　１１．
３０実施例２ ２−（１°−アダマンチルメチル）−４，５−トリメチ
レン−４−イソチアゾリン−３−オンの製造。

ａ）２−ベンジルチオシクロペンテン−Ｎ−（１’−ア
ダマンチルメチル）カルボキシアミドの製造。

４．７ｇの２−ベンジルチオシクロペンテンカルボン酸
を不活性雰囲気下撹はんした懸濁液に、！。

３ｃｘ’の三塩化燐を加える。次いで、この混合物を３
時間還流させると、その時点で混合物は均一状態である
。次いで、溶液を０℃に冷却し、４ｇのアダマンクン−
１−メチルアミンおよび８．５０ｊＩ３のトリエチルア
ミンおよび２５ｃｚ３のメチレンクロリドから成る溶液
を滴下する。

次いで、混合物を周囲温度で１時間撹はんし、＋５０ｃ
ｚ’の水に注ぐ。有機相を分離し、２Ｎ塩酸水溶液、次
いで水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。メ
チレンクロリドを真空留去し、得られた生成物を４０ｃ
ｘ３のイソプロピルエーテル中で撹はんする。結晶をろ
過および乾燥する。

融点１２１”Ｃのベージュ色結晶５．１８９が得られる
。

ｂ）２−ベンジルスルフィニルシクロペンテンＮ−（ビ
ーアダマンチルメチル）カルボキシアミドの製造。

光線を遮断した状態で４８９の２−ベンジルチオシクロ
ペンテン−Ｎ−（１’−アダマンチルメチル）カルボキ
シアミドおよび１００ｃｚ’のメチレンクロリドを不活
性雰囲気下０℃で撹はんした溶液に、２．３ｇのメタク
ロロ過安息香酸を少鳳ずつ加える。次いで、混合物を周
囲温度で２時間撹はんし、飽和重炭酸ナトリウム溶液、
次いで水により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮する。

得られた濃縮溶液を０℃でかき混ぜたイソプロピルエー
テル５０ｃｍ’に注ぐ。得られた沈澱物をろ過および乾
燥すると、融点１６８℃のベージュ色結晶形態として２
．８５９の２−ペンジルスルフィニルンクロベンテンー
Ｎ−（１’−アダマンチルメチル）カルボキシアミドが
得られる。

この生成物は、水和物形態で分析される。

元素分析：　Ｃｔ　４Ｈ３１Ｎ　Ｏｔ　Ｓ−１／　２　
Ｈｔ　ＯＨＮＳ 計算値ニア０．８９　７．９３　３．４４　７．８８実
測値ニア０．６９　７．９２　３．４４　７．８２ｃ）
２−（１’−アダマンチルメチル）−４，５−トリメチ
レン−４−イソチアゾリン−３−オン塩酸塩の製造。

２．６ｇの２−ベンジルスルフィニルシクロペンテン−
Ｎ〜（ビーアダマンチルメチル）カルボキンアミドおよ
び２５Ｇ１のメチレンクロリドを不活性雰囲気下０℃で
撹はんした懸濁液に、０．６ｃ１３のチオニルクロリド
を滴下する。次いで、混合物を周囲温度で１時間撹はん
し、−１０℃でかき混ぜたイソプロピルエーテル２００
　ｃｍ”に注ぐ。

沈澱生成物をろ過し、最少潰のメチレンクロリドに溶か
し、ペンタンを加えることにより沈澱させる。結晶をろ
過および乾燥する。融点１６１°Ｃの白色結晶形態とし
て１．６０９の２−（ビーアダマンチルメチル）−４，
５−トリメチレン−４−イソチアゾリン−３−オン塩酸
塩が得られる。

元素分析：ＣＩ、Ｈ！４ＣＩＮＯ８ ＣＩ−Ｉ　　　ＣＩ　　　Ｎ　　　Ｓ 計算値：６２．６５７゜４２　１０．８８　４，３０　
９．８４実測値：６２．６８　７．７８　１０７１　４
４０　９．６６ｄ）２−（１’−アダマンチルメチル）
−４，５−トリメチレン−４−イソチアゾリン−３−オ
ンの製造。

１００ｃｍ”のメチレンクロリドに＋、ｓｏｇの塩酸塩
（Ｃ段階に従い製造）を溶かした溶液を５０ＣＩＩＩ３
の水で３回洗浄する。塩酸塩を完全にはずれる。

メチレンクロリド相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮する。

この濃縮溶液を冷ヘキサンに注ぐ。結晶状生成物をろ過
および乾燥する。融点１４５℃の白色結晶形態として１
．２０９の２−（１’−アダマンチルメチル）−４，５
−トリメチレン−４−イソチアゾリン−３−オンが得ら
れる。

元素分析＝Ｃｌ７Ｈ１３ＮＯ８ ＨＮＯ３ 計算値：　７Ｑ、５４　８．０１　４．８４　５．５３
　１１．０８実測値：　７０．５２　７．７９　４．８
２　５．７０　１０．９５実施例３ ２−（２°−アダマンチル）−４，５−トリメチレン−
４−イソチアゾリン−３−オンの製造。

ａ）２−ベンジルチオシクロペンテン−Ｎ−（２゜アダ
マンチル）カルボキシアミドの製造。

２５．２ｙの２−ベンジルチオシクロペンテンカルボン
酸および２００ｃｚ’のジクロロメタンを不活性雰囲気
下周囲温度で撹はんした溶液に、９゜３ＣｊＩ３の三塩
化燐を滴下する。この滴下は発熱を伴わない。次いで、
この混合物を２時間還流させた後、−夜常温で放置する
。

翌日この粗酸塩化物溶液を、０℃に冷却した１９．５９
の２−アダマンタンアミンおよび４５．１ｃｌ′のトリ
エチルアミンおよび２００ｃｍ″″のメチレンクロリド
無水物から成る混合物に直接滴下する。

この反応は強い発熱を伴う。滴下終了後、混合物を周囲
温度で２時間撹はんし、次いで５０ｃｘ”の水に注ぐ。

有機相を分離し、２Ｎ塩酸水溶液、次いで水により洗浄
しく洗浄水が中性ｐ）（値になるまで）、次に硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。メチレンクロリドを真空濃縮後、
２８．８９の粗２−ベンジルチオシクロペンテン−Ｎ−
（２°−アダマンチル）カルボキシアミドを得るが、こ
れはこのまま次の段階で使用される。

ｂ）２−ベンジルスルフィニルシクロペンテン−Ｎ−（
２°−アダマンチル）カルボキシアミドの製造。

２９９の２−ベンジルチオシクロペンテン−Ｎ−（２゛
−アダマンチル）カルボキシアミドおよび２００ｃｚ’
のぎ酸を不活性雰囲気下θ℃で撹はんした溶液に、８　
、１　ｃｍ３の過酸化水素水（ＩＩＯＶＯｌ、）を滴下
する。滴下終了後、反応混合物を周囲温度で２時間撹は
んし、次いで減圧濃縮する。得られた生成物を３００ｃ
ｚ’のメチレンクロリドに溶かし、次に有機溶液を２Ｎ
ソーダ水溶液、次いで水により洗浄しく洗浄水が中性ｐ
）（になるまで）、硫酸マグネシウムで乾燥する。

メチレンクロリドを濃縮後、得られた結晶をペンタン−
イソプロピルエーテル混合物中で撹はんし、次いでろ過
および乾燥する。

次に、得られた粗生成物３１９を最少量のメチレンクロ
リドに溶カル、溶液をシリカゲル・カラム・クロマトク
ラフィー［溶離剤：メチレンクロリド、次いでメチレン
クロリド−酢酸エチル混合物（漸進的に酢酸エチルの割
合を高める）］に付す。純粋な生成物を含むフラクショ
ンの溶媒を濃縮後、融点１８５℃の白色結晶形態として
１５ｇの２−ベンジルスルフィニルシクロペンテン−Ｎ
−（２°−アダマンチル）カルボキシアミドが得られる
。

元素分析：　Ｃ＊ｓＨ＊＊Ｎ　Ｏｔ　ＳＨＮＯＳ 計算値：　７２．０２　７．６２　３．６５　８゜３４
　８．３６実測値：　７１．８１　７．６９　３．６８
　１１１．０９　　ｇ、２４ｃ）２−（２°−アダマン
チル）−４，５−トリメチレン−４−イソチアゾリン−
３−オン塩酸塩の製造。

！３９の２−ベンジルスルフィニルシクロペンテン−Ｎ
−（２’−アダマンチル）カルボキシアミドおよびＩ　
ＯＯｃｚ’のジクロロメタンをＯ’Ｃで不活性雰囲気下
撹はんした溶液に、１３ｇのチオニルクロリドを滴下す
る。この反応は僅かに発熱を伴う。滴下終了後、混合物
を周囲温度でｉ時間撹はんする。

次に、これを０℃でかき混ぜた２００ｃＲ’のイソプロ
ピルエーテルに注ぐ。沈澱物をろ過し、乾燥する。融点
１７５℃のベージュ色結晶形態として８ｇの２−（２°
−アダマンチル）−４，５−）ジメチレン−４−イソチ
アゾリン−３−オン塩酸塩が得られる。

元素分析：Ｃ，＠Ｈ１，ＣｌＮ０５ ＣＨＣＩ　　　Ｎ　　　　Ｓ 計算値：６１．６１　　？、１１　１１．３７　４．４
９　１０．２５実測値：　６１．３９　７．４Ｇ　　１
１．２６　４．４２　１０．１８ｄ）２−（２°−アダ
マンチル）−４，５−、トリメチレン−４−イソチアゾ
リン−３−オンの製造。

１５０ｃｚ’のメチレンクロリドに７．５９の２−（２
°−アダマンチル）−４，５−トリメチレン−４−イソ
チアゾリン−３−オン塩酸塩を溶かした溶液を水で３回
洗浄する。３度洗浄すると、塩酸塩は完全にはずれる。

メチレンクロリド相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次い
で濃縮する。この濃縮溶液を０℃で撹はんし、ペンタン
を加える。沈澱物をろ過し、乾燥する。融点１４０’Ｃ
のベージュ色結晶形態として５．２ｇの２−（２’−ア
ダマンチル）−４，５−）ジメチレン−４−イソチアゾ
リン−３−オンが得られる。

元素分析：　Ｃ＋　ｓ　Ｈｔ　ｒ　Ｎ　ＯＳＨＮＯＳ 計算値：　６９．７７　７．６９　５．０９　５．８１
　１１．６４実測値：　６９．６４　７．７２　５．１
３　６．０７　１１．６１実施ｆｑ４ ２−（２°−アダマンチル）−３−イソチアゾロ（５、
４ｂ）ビリジノンの製造。

ａ）Ｎ−（２°−アダマンチル）−２−クロロニコチン
アミドの製造。

（＋）２−クロロニコチン酸の酸塩化物の製造。

１００ｃｚ’のチオニルクロリドに２０９の２−クロロ
ニコチン酸を含む懸局液を２時間撹はん下に還流させる
。この段階で、反応混合物は均−状である。反応しなか
ったチオニルクロリドを減圧上濃縮し、白色真珠光沢の
薄片形態として酸塩化物を得、これを５００１のノクロ
ロメタン無水物に溶かす。

（ｊｌ）アミドの製造。

上記酸塩化物溶液を、２３ｇの２−アダマンクンアミン
および８９Ｃ１３のトリエチルアミンおよび２５０ＣＩ
’のメチレンクロリド無水物を０℃で不活性雰囲気下激
しくかき混ぜた混合物に滴下する。酸塩化物の滴下終了
後、得られた不均一混合物をさらに２時間周囲温度で撹
はんする。次に、これを４００ｃスコの水に注ぎ、有機
相を分離し、Ｉ規定塩酸溶液、次いで水により洗浄する
。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧上濃
縮する。得られたヘーノユ色固体を１００ｃｉ３のメチ
レンクロリド無水物に溶かす。冷却後、得られた結晶を
ろ過し、乾燥する。２５ｇのＮ−（２゜アダマンチル）
−２−クロロニコチンアミドが得られる。’ＨＮＭＲス
ペクトルは予期される構造に対応する。

ｂ）Ｎ−（２’−アダマンチル）−２−ベンジルチオニ
コチンアミドの製造。

第一段階で３００ｃｘ″の２−エトキノエタノールに１
２．３ｃｘ３のペンノルメルカプタンを溶かし、そこに
６，９？のパステル状カリを加えることにより、ペンノ
ルチオール酸カリウムを調製する。この溶液を周囲温度
で不活性雰囲気下撹はんし、そこに２５９のＮ−（２°
−アダマンチル）−２−クロロニコチンアミドを分割し
て加える。次いで、混合物を３時間撹はんすると、不溶
性物質が次第に現れる。

翌日これをろ過し、次いで３００ｃｘ’のノクロロメタ
ンに溶かす。得られた溶液を２０００ｊ！３の水で３回
洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を真空蒸発により除去し、得られた固体を１００ｃ
ｘ’のイソプロピルエーテル中でかき混ぜることにより
、完全に分離させる。

これをろ過し、乾燥する。融点１７０℃を有する白色真
珠光沢の薄片形態として２６ｇのＮ−（２アダマンチル
）−２−ベンジルチオニコチンアミドが得られる。

元素分析：Ｃ２Ｊ（ｆｆａＮ−Ｏ９ ＨＮＯ３ 計算値ニア２．９８　６．９２　７．４０　４．２３　
８．４７実測値：　７２．７７　７．０１　７．２８　
４．３８　８．２８ｃ）Ｎ−（２’〜アダマンチル）−
２−ベンジルスルフィニルニコチンアミドの製造。

２００　ｃｍ３のぎ酸に２５９のＮ−（２°−アダマン
チル）−２−ベンジルチオニコチンアミドを０℃で不活
性雰囲気下撹はんした溶液に、７　、５　ｃｍ”の過酸
化水素水（ｌ　ｌ　０Ｖｏ１．）を加える。

次いで、この溶液を周囲温度で３時間撹はんすぎ酸を真
空蒸発により除去し、得られた生成物を３００ｃｘ３の
ノクロロメタンに溶かす。この溶液を１規定のソーダ溶
液、次いて水により洗浄する。

Ｗｅ相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去する。得られた固体をイソプロピルエーテルで洗
浄し、乾燥する。こうして単離されたＮ−（２°−アゲ
マンチル）−２−ベンジルスルフィニルニコチンアミド
２２ｇの融点は２１８℃である。

元素分析Ｃｔ３ＨｔａＮｔＯｔＳ ＨＳＯＳ 計算値＋　７（１，Ｃ２６゜６４　７．ＩＱ　　８．１
１　３．１’３実測値：６９．９７　６．６６　６，９
７　８．２１　７．９４ｄ）２−（２’−アダマンチル
）−３−イソチアゾロ（５，４ｂ）ビリジノン塩酸塩の
製造。

２１ｇのＮ−（２’−アダマンチル）−２−ベンジルス
ルフィニルニコチンアミドおよび１００ｃＪ！３のメチ
レンクロリドを不活性雰囲気下０°Ｃで撹はんした溶液
に、４　、６　ａｘ３のチオニルクロリドを滴下する。

生成物が沈澱し、次に混合物を周囲温度で１時間撹はん
する。沈澱物をろ過し、イソプロピルエーテル、次いで
ペンタンで洗浄し、乾燥する。

融点１８８℃の黄色結晶形態として１５ｇの２（２°−
アダマンチル）−３−イソチアゾロ（５゜４ｂ）ビリジ
ノン塩酸塩が得られる。

元素分’Ｆｒ：Ｃ，，Ｈ１，ＧＩＮ、Ｏ２０ＨＣＩ　　
　Ｎ　　　ＯＳ 計算値：　５９．５２　５．９３　１Ｇ、９８　８，６
８　４．９６　９．９３実測値：　５９．５３　５．９
４　１０．８９　８．７５　５，２２　９．８６ｅ）２
−（２°−アダマンチル）−３−イソチアゾロ（５，４
ｂ）ビリジノンの製造。

５００ｃｘ３のメチレンクロリドに１３９の前記塩酸塩
を含む溶液を２００ｃｍ’のソーダ水溶液の存在下で撹
はんする。

有機相を分離し、次いで純水により３回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。次いでメチレンクロリドを真空
留去した後、得られた固体を１００ｃｆｆ’のペンタン
中で激しく撹はんし、ろ過し、乾燥する。融点１０８℃
の白色結晶形態として１０゜５ｇの２−（２’−アダマ
ンチル）−３−イソチアゾロ（５，４ｂ）ビリジノンが
得られる。

元素分析：Ｃ１ａＨ＋−ＮｔＯ５ ＨＮＯＳ 計算値：　６７．１０　６．３３　９．７８　５．５９
　１１．２０実測値：　６６Ｊ９　６．３２　９，８８
　５．７５　１１．０７２−（２’−アダマンチル）−
４−イソチアゾリン−３−オン並びに４位または４位お
よび５位がハロゲン（塩素）化された同族体の合成中間
体の製造。

Ａ、Ｎ−（２°−アダマンチル）−３−クロロプロピオ
ンアミドの製造。

＋０６９の３−クロロプロピオン酸塩化物および４００
ｃ＋ｙ’の１．２−ジクロロエタンを不活性雰囲気下Ｏ
℃で撹はんした溶液に、１２０ｇの２アダマンタンアミ
ドおよび８０．３２ｉ＋のトリエチルアミンをＩＱの１
、２−ジクロロエタンに溶かした混合物を滴下導入する
。

この反応は発熱性であり、温度が５℃を越えないように
導入速度を調節する。導入終了後、混合物を１時間３０
分撹はんする。

この段階で出発生成物の大部分は変換されるが、次に撹
はんしながら３Ｎ塩酸５００ｃｍ’を導入する。次いで
有機相を分離し、３回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮する。得られた粗生成物をＩＱのイソプロピルエ
ーテルおよび３５０ｃｍ’の酢酸エチルの混合物により
再結晶化させる。

融点１２５−１２６℃の白色結晶形態として１５０ｇの
Ｎ−（２°−アダマンチル）−３−クロロプロピオンア
ミドが得られる。

ＨＮＭＲスペクトルは予想される構造に一致する。

８．３−アセチルチオ−Ｎ−（２°−アダマンチル）プ
ロピオンアミドの製造。

不活性雰囲気下！４７９のＮ−（２°−アダマンチル）
−３−クロロプロピオンアミドおよび１．５Ｑの無水ア
セトンを常温で撹はんした溶液に、６９．３２９のチオ
ール酢酸カリウムを少量ずつ加える。次いで混合物を徐
々に溶媒の還流温度にする。

さらに４時間後、出発生成物は全て変換される。

次に、アセトンを減圧下濃縮し、得られた固体をジクロ
ロメタンに溶かす。得られた溶液を３回水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮する。

得られた１６５９の固体を、獣炭の存在下、沸騰してい
るイソプロピルエーテル−トルエン（１：１）混合物に
溶かす。

沸騰溶液をろ過し、冷却する。結晶化した３アセチルチ
オ−Ｎ−（２°−アダマンチル）プロピオンアミドをろ
過し、乾燥する。融点１２４℃のベージュ色結晶形態と
して１４０９の生成物が単離される。

元素分析：Ｃ＋５ＨｔｓＮＯｔＳ ＣＨＳＯＳ 計算値：　６４．０２　　ｇ、２３　４．９７　１１．
３７　１１．３９実測値：　６４．４７　８．２９　４
．８９　１１．５８　１１．０９Ｃ，Ｎ−（２°−アダ
マンチル）−３−メルカプトプロピオンアミドの製造。

不活性雰囲気下、ｌＱのメタノールおよび５０ｃＲ３の
２Ｎ塩酸から成る混合物中４６９の３−アセチルチオ−
Ｎ−（２’−アダマンチル）プロピオンアミドを撹はん
した溶液を６時間溶媒の還流温度にする。次いで、溶媒
を減圧除去し、得られた固体をメチレンクロリドに溶か
す。

次いで、溶液を数回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮する。白色粉末形格として４３９のＮ−（２’−ア
ダマンチル）−３−メルカプトプロピオンアミドが得ら
れる。’ＨＮＭＲスペクトルは構造に一致する。

Ｄ、Ｎ−（２’−アダマンチル）−３−メルカプトプロ
ピオンアミド二硫化物の製造。

５００　ｃｘ３のメタノールに２５．９２９のＮ−（２
アダマンチル）−３−メルカプトプロピオンアミドを溶
かした溶液をＯないし５℃の範囲の温度でかき混ぜる。

次に、２０Ｃ１ｗ３の濃アンモニア、次いでＬＯｃｘ”
の過酸化水素水（Ｉ　Ｉ　０Ｖｏ１．）を滴下する。次
いで、出発生成物が全て変換されるまで混合物を常温で
撹はんする。二硫化物が反応混合物中で結晶化する。冷
却後、固体をろ過し、乾燥し、メタノールにより再結晶
化する。融点１９９℃の白色結晶形態として３０ｇのＮ
−（２−アダマンチル）−３−メルカプトプロピオンア
ミド二硫化物が得られる。

元素分析：　Ｃ！　ｓ　Ｈ−０Ｎ　ｔ　Ｏｔ　Ｓ　ｔＨ
ＳＯＳ 計算値＋８５．５０　８．４５　５，８７　６．７１　
１３．４５実測値：　６５．３＋１　８．４１　５．９
０　６，８６　１３．４５Ｅ、Ｎ−（１’−アダマンチ
ル）−３−クロロプロピオンアミドの製造。

２９ｇの３−クロロプロピオン酸塩化物および４００ｃ
ｘ”の１．２−ジクロロエタンを約−１０℃の温度で撹
はんした溶液に、６００ｃｘ３の１．２＝ジクロロエタ
ン中６８５９の１−アダマンタンアミン（２当ｌｌ）を
含む溶液を滴下導入する。この反応は発熱性であり、温
度を一８℃ないし一１２℃の間に維持するように導入速
度を調節する。

導入終了後、温度を約０℃に上昇させ、その温度で１〜
アダマンタンアミン塩酸塩の白色沈澱物をろ過する。ろ
液をＯ，ＩＮ塩酸、次いで水て洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒濃縮後、粗アミドをイソプロピルエー
テルにより再結晶化する。融点１２１℃の白色結晶形態
として４５ｇノＮ−（１’−アダマンチル）−３−クロ
ロプロピオンアミドが得られる。

元素分析：　ＣＩｆｆＨｔ。ＣｌＮ０ ＣＨＣＩ　　　　Ｎ　　　　Ｏ 計算値：　６４．５Ｂ　　８．３４　１４．６７　５．
７９　６．６２実測値：　６４．１８　　ｇ、４０　１
５．２３　５．８２　６．６６Ｆ、３−アセチルチオ−
Ｎ（１’−アダマンチル）プロピオンアミドの製造。

不活性雰囲気下、４２．４９のＮ　−（ビーアダマンチ
ル）−３−クロロプロピオンアミドおよび６００ｃｘ３
の無水アセトンを周囲温度で撹はんした溶液に、チオー
ル酢酸カリウム２０９を少量ずつ加える。次いで、混合
物を徐々に溶媒の還流温度にする。６時間後、出発生成
物の大部分が変換された後、アセトンを濃縮する。次い
で、生成物をメチレンクロリドおよび水から成る混合物
に溶かし、ｑ機相を分離し、３回水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮する。

イソプロピルエーテルにより得られた粗生成物を再結晶
化後、融点１０４℃の白色結晶形態として４２９の３−
アセチルチオ−Ｎ−（１’−アダマンチル）プロピオン
アミドが得られる。

元素分析：Ｃ，，Ｈ，Ｎ０１Ｓ ＣＩ（ＮｏＳ 計算値：　６４，０２　　Ｌ２４　４．９ｇ　　１１．
３７　１１．３９実測値：　６３．７３　８．２４　５
．０９　１１．５６　１１．６３実施例５ ２−（２’−アダマンチル）−４−イソチアゾリン−３
−オンの製造。

８００ｃｍ’の酢酸エチル無水物に１８．４９の塩素を
溶かした溶液を調製する。この溶液に、常温で撹はんし
ながら固体形態の３−アセチルチオ−Ｎ−（２°−アダ
マンチル）プロピオンアミド４０９を加える。温度を３
４℃に上昇させると、混合物は均一になり、半時間後不
溶性物質が形成される。

撹はんをさらに３時間続行し、沈澱物をろ過および乾燥
する。１５．２０ｇの粗２−（２°−アダマンチル）−
４−イソチアゾリン−３−オンが塩酸塩形態で得られ、
これを３００ｃｘ”のメチレンクロリドに溶かす。得ら
れた溶液を３回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮する。

得られた不純物含有固体を沸騰ヘキサンで数回抽出し、
次いで、結晶化の開始が観察されるまでヘキサン溶液を
濃縮する。

次いで混合物を冷却し、結晶をろ過し、乾燥する。融点
１５３℃の白色結晶形態として１０９の２−（２°−ア
ダマンチル）−４−イソチアゾリン−３−オンが得られ
る。

元素分析：　Ｃ＋ｓＨ＋、Ｎ　ＯＳ ＣＨＮＯＳ 計算値：　６６．３４　７．２ｇ　　５．９５　６ＪＯ
１３，６２実測値：　６６．４Ｇ　　？、２６　５．９
３　７．０３　１３．５４実施例６ ２−（２’−アダマンチル）−５−クロロ−４−イツチ
アゾリンー３−オンの製造。

光線を遮断した状態で、８７ｇのスルフリルクロリドお
よび１．４ｆｆのトルエン無水物を撹はんした溶液を一
１５°〜−１０℃の温度に冷却する。

この溶液に、固体形態の３−アセチルチオ−Ｎ（２°−
アダマンチル）プロピオンアミド６０９を迅速に加える
。数分間反応混合物は均一状態であるが、その後急速に
不溶性物質が現れる。加え終えて半時間後、混合物を周
囲温度（２０℃）に戻す。

この段階で混合物は均一である。次に、常温で撹はんを
３時間続行した後、ＩＱの水、次いで重炭酸ナトリウム
を加えることにより、水相のＩ）Ｈを約５．５に調節す
る。次いで有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、次に減圧濃縮する。粘ちょう性液体形態の粗生
成物６２．５９が得られる。これをシリカゲル・クロマ
トグラフィー・カラムに通すことによりクロマトグラフ
ィーに付す。所望の生成物をメチレンクロリド、次いで
メチレンクロリド−酢酸エチル混合物で溶離する。

溶媒を減圧濃縮後、４０９の２−（２°−アダマンチル
）−５−クロロ−４−イソチアゾリン−３−オンが得ら
れる。

酢酸エチルにより再結晶化後、融点１１１”Ｃの白色結
晶２５ｇが単離される。

元素分析：Ｃ，、Ｈ，、ＣｌＮ０Ｓ ＣＨＣＩ　　　Ｎ　　　ＯＳ 計算値：５７．１ｌ１７　５．９７　１３．１４　５．
１９　５．９３　１１．８８実測値：５７．９７　５．
９７　１３．３０　５．１７　６．０７　１１．７７実
施例７ ２−（２°−アダマンチル）−４，５−ジクロロ−４−
イソチアゾリン−３−オンの製造。

５００ｃｍ’の１．２−ジクロロエタンに１５９のＮ−
（２°−アダマンチル）−３−メルカプトプロピオンア
ミドニ硫化物を溶かした溶液に塩素流をゆっくりと通す
ことにより、約３時間でそこから約２３９を集める。撹
はんした溶液の温度をその間２０℃に維持する。

次に、この溶液に強い窒素気流を通すことにより、塩化
水素ガスとして反応しなかった塩素を除去する。次いで
、約３００　ｃｍ’の水を撹はんしながら加え、重炭酸
ナトリウムを加えることにより水相のｐＨを約５．５に
する。有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮する。

上記濃縮溶液をシリカゲル・クロマトグラフィーのカラ
ムに注ぎ、これをメチレンクロリド、次いでメチレンク
ロリド−エタノール混合物で溶離することにより、ジク
ロロ誘導体を高濃度で含むフラクションが得られる。こ
れらの相異なる濃縮フラクションを真空濃縮し、次いで
得られた生成物をトルエンにおいて可溶化し、これを再
びシリカゲル・クロマトグラフィー・カラムに注ぐ。今
度は、徐々に濃度を高めたトルエン、メチレンクロリド
、次いでメチレンクロリド−酢酸エチル混合物で溶離す
る。ジクロロ誘導体を含むフラクションを合わせ、真空
濃縮する。得られた固体を最少量の酢酸エチルにより再
結晶化する。融点１４２℃のベージュ色針状結晶形態と
して２−（２’−アダマンチル）−４，５−ジクロロ−
４−イソチアゾリン−３−オン３９が得られる。

元素分析・Ｃ、！）（、、Ｃ１１Ｎ　ＯＳＨＮＯ３ 計算値：　５１．３２　４．９６　４．６０　５．２５
　１０．５３実測値：　５１．３８　４，９７　４，７
２　５．４５　　ｔｏ。４０実施例８ ２−（ビーアダマンチル）−４−イソチアゾリン−３−
オンの製造。

２５０　ａｘ”のメチレンクロリド無水物中ｌｏｇの３
−アセチルチオ−Ｎ−（１’−アダマンチル）プロピオ
ンアミドを周囲温度で撹はんした溶液に、６０ｃｘ’の
メチレンクロリド中希釈したスルフリルクロリド７．２
９Ｃ１，５当量）を滴下する。導入終了の２時間後、撹
はん下、２０℃より低い温度を維持しながら、重炭酸ナ
トリウムをゆっくりと加えることにより水相のｐＨを約
６に調節する。

次いで、有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮し、次いでシリカゲル・クロマトグラフィー
・カラムに注ぐ（メチレンクロリドで溶離）。

所望の生成物を含有する溶液を濃縮し、アセトンにより
再結晶化した後、融点１６９℃の白色結晶形態として４
ｇの２−（１’−アダマンチル）−４イソチアゾリン−
３−オンが得られる。

元素分析：Ｃ１３Ｈｌ、Ｎ　ＯＳ ＨＮＯ３ 計算値：　６６．３４　７．２８　５．９５　６．８０
　１３．６２実測値：　６６．２７　７．３２　５．９
６　７．０４　１３．７４実施例９ ２−（１’−アダマンチル）−５−クロロ−４−イソチ
アゾリン−３−オンおよび２−（ビーアダマンチル）−
４，５−ジクロロ−４−イソチアゾリン−３−オンの製
造。

不活性雰囲気下、１０９の３−アセチルチオＮ−（ビー
アダマンチル）プロピオンアミドおよび２００　ａｘ３
の無水トルエンを周囲温度で撹はんした溶液に、温度を
２４℃以下に維持しながら、１０ｃｘ３のスルフリルク
ロリド（３，５当量）を滴下する。導入開始時に形成さ
れた沈澱物を漸進的に可溶化する。導入終了の３時間後
、２００ｃｘ３の水を加え、次いで撹はんしながら、重
炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと導入することにより、
水相のｐＨを約６に調節する。次いで有機相を分離し、
数回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空留去
する。得られた８、５９の粗生成物を最少量のメチレン
クロリドに可溶化し、シリカゲル・クロマトグラフィー
・カラムに注ぐ。溶離剤として、メチレンクロリド、次
いで酢酸エチルの濃度を徐々に高めたメチレンクロリド
−酢酸エチル混合物を用いる。

精製された生成物を含有する溶液を濃縮後、初めのクロ
マトグラフィーにおいて、６．２ｇの２（ビーアダマン
チル）−５−クロロ−４−イソチアゾリン−３−オンが
単離される。最少量の酢酸エチルで再結晶化後、融点１
２１℃の白色結晶３゜６ｇが得られる。

元素分析：Ｃ，３Ｈ，６ＣＩＮ　ＯＳ ＣＨＣＩ　　　Ｎ　　　ＯＳ 計算値：５７．８７　５．９７　１３．１４　５．１９
　５．９３　１１．８８実測値・５７．９１　６．００
　１３．２１　５．０９　６．０１　１１．６７さらに
酢酸エチルの濃度を高めた混合物において溶離されたジ
クロロ誘導体は、溶離剤を濃縮し、酢酸エチルで再結晶
化後、単離される。融点２０２℃のベージュ色結晶形態
として０．５ｇの２−（１アダマンチル）−４，５−ジ
クロロ−４−イソチアゾリン−３−オンが得られる。

元素分析：Ｃ，３Ｈ，、ＣＩ、Ｎ０Ｓ ＣＨＣＩ　　　Ｎ　　　ＯＳ 計算値：５１．３２　４．９６　２３．３０　４．６０
　５．２５　１０．５３実測値：５１．４３　４．９８
　２３．０８　４．５２　５．４０　１０．３８処方例 実施例Ａ、非イオン性クリーム ２−（２’−アダマンチル）−３− イソチアゾロ（５，４ｂ）ビリジノン ポリオキシエチレンソルビタン （エチレンオキシド２０モル） モノステアラード 一ソルビタン・モノステアラード 一グリセリン・モノステアラード 一セチルアルコール −２−オクチルドデカノール 一オレイン酸デシルエステル 一再蒸留グリセリン 一滅菌脱塩水 実施例Ｂ：水性エタノール・ゲル −２−（１’−アダマンチル）−４゜ ５−トリメチレン−４−イソチ アゾリン−３−オン 一エタノール 一プロピレングリコール 一ヒドロキシプロピルセルローズ 一脱塩水 １．００９ ３．５０９ １．５０ｇ １４．００ｙ Ｏ，５０９ ３，０Ｏｙ ６、Ｏｏ９ ５．００ｙ ６５．５０９ ０、ＩＱｙ ３０．００９ ３０．００９ ２．００ｇ ３７．９０ｙ 実施例Ｃ：クリーム状石鹸 ２−（２°−アダマンチル）−４＝ イソチアゾリン−３−オン　　　　　５．００９有効成
分３５％のラウリル 硫酸ナトリウムおよびココ（ｃｏｃｏ）・ノエタノール
アミドの混合物　　　８７．００９−ココ・ジメチルア
ミドベタ イン　　　　　　　　　　　　　　ｓ、ｏｏ９実施実施
例径口投与用０．５９錠剤 −２−（２°−アダマンチル）−４ イソチアゾリン−３−オン　　　　０．２５０９−アミ
トン　　　　　　　　　　　　　０．０３８ｇ燐酸二カ
ルシウム　　　　　　　　０．＋ｏｏｙ−ラクトース　
　　　　　　　　　　０．０７５ｇ−タルク　　　　　
　　　　　　　　０．０２５９−ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　０．０１２９この実施例中において、活性
化合物を、２−（２アダマンチル）−３−イソチアゾロ
（５，４ｂ）ビリジノンに置換することができる。

実施例Ｅ：２９発泡性錠剤 −２−（２°−アダマンチル）−５− クロロ−４−イソチアゾリン− ３−オン　　　　　　　　　　　０．２５０９−微粉末
サッカロース　　　　　　　１．５４５９−重炭酸ナト
リウム　　　　　　　　０．０６５９ク工ン酸細粒　　
　　　　　　　　０．ｚｏ９アラビアゴム　　　　　　
　　　　０．０　＋　５９−ステアリン酸　　　　　　
　　　　０．００５ｙ粉末香料　　　　　　　　　　　
　０．０１０９この実施例において、活性物質を２−（
１°−アダマンチル）−４，５−）ジメチレン−４−イ
ソチアゾリン−３−オンに置換することができる。

実施例Ｆ：カプセル用粉末 ２−（２°−アダマンチル）−４，５ ジクロロ−４−イソチアゾリン− ３−オン 一アミトン ステアリン酸マグネシウム 一サッカロース この粉末を通常の顆粒に調製する。

０、ｌ０１Ｆ ０．ｏｅｇ Ｏ，０１ｙ Ｏ，２６９ 下記の化合物ニ ー２−（２°−アダマンチル）−４−イソチアゾリン−
３−オン ２−（２’−アダマンチル）−５−クロロ−４イソチア
ゾリン−３−オン −２−（２’−アダマンチル）−４，５−ジクロロ４−
イソチアゾリン−３−オン は、特に水処理、粉末または液状界面活性剤および工業
用塗料およびニスの、抗藻、抗真菌または殺菌剤として
使用可能なことが明らかになった。

特許出願人　サンドル・アンチルナショナル・ド・ルシ
１ルシュ・デルマドロジック・セ、イ、エール、デ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一、または異なって、
   水素原子、もしくはハロゲン原子を表わすか、またはＲ
   ＿１およびＲ＿２は、一体となり、所望により、低級ア
   ルキル基もしくはハロゲンにより置換されていてもよい
   、炭素数が３または４であるポリメチレン鎖であるか、 またはＲ＿１およびＲ＿２は、一体となり、４−イソチ
   アゾリン−３−オン骨格の二重結合と共にピリジン環を
   形成し、 Ａｄａは、 （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（１′−アダ
   マンチル） （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（２′−ア
   ダマンチル） （ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（１′−
   アダマンチル メチル） により構成されるグループから選択されるアダマンチル
   基を表わす］ により示されることを特徴とする、２−アダマンチル−
   ４−イソチアゾリン−３−オン類。 ２、ハロゲン原子が、フッ素、臭素、または塩素である
   、請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＿１およびＲ＿２が、一体となり、４−イソチア
   ゾリン−３−オン骨格の二重結合と共にピリジン環を形
   成しており、ピリジン環が、１−４個の炭素原子を有す
   る低級アルキル基、ハロゲン原子またはニトロ基の１個
   、またはそれ以上により置換されている、請求項１記載
   の化合物。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ａｄａは、請求項１の定義と同じであり、 ｎは、１または２である］ により示される、請求項１記載の化合物。 ５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、 Ａｄａは、請求項１の定義と同じであり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、同一または異なって、水素原子
   、または、フッ素、塩素もしくは臭素のようなハロゲン
   原子を表わす］ により示される、請求項１記載の化合物。 ６、Ａｄａ基が、１′−アダマンチルまたは２′−アダ
   マンチルを表わし、Ｒ′＿１、およびＲ′＿２は、水素
   原子または塩素原子を表わし、Ｒ′＿１またはＲ′＿２
   のうち少なくとも１つは塩素原子である、請求項５記載
   の化合物。 ７、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、 Ａｄａは、請求項１の定義と同じであり、 Ｒ＿３は、水素原子、１−４個の炭素原子を有する低級
   アルキル基、フッ素、塩素もしくは臭素原子、またはニ
   トロ基を表わし、 ｔは、１または２である］ により示される、請求項１記載の化合物。 ８、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、またはコ
   ハク酸塩である、請求項１−７のいずれか１項記載の化
   合物。 ９、２−（１′−アダマンチル）−４，５−トリメチレ
   ン−４−イソチアゾリン−３−オン、２−（１′−アダ
   マンチルメチル）−４，５−トリメチレン−４−イソチ
   アゾリン−３−オン、２−（２′−アダマンチル）−４
   ，５−トリメチレン−４−イソチアゾリン−３−オン、 ２−（２′−アダマンチル）−３−イソチアゾロ（５，
   ４ｂ）ピリジノン、 ２−（２′−アダマンチル）−４−イソチアゾリン−３
   −オン、 ２−（２′−アダマンチル）−５−クロロ−４−イソチ
   アゾリン−３−オン、 ２−（２′−アダマンチル）−４，５−ジクロロ−４−
   イソチアゾリン−３−オン、 ２−（１′−アダマンチル）−４−イソチアゾリン−３
   −オン、 ２−（１′−アダマンチル）−５−クロロ−４−イソチ
   アゾリン−３−オン、 ２−（１′−アダマンチル）−４，５−ジクロロ−４−
   イソチアゾリン−３−オン、 ２−（１′−アダマンチル）−５−ブロモ−４−イソチ
   アゾリン−３−オン、 ２−（１′−アダマンチル）−４−ブロモ−５−クロロ
   −４−イソチアゾリン−３−オン、および２−（２′−
   アダマンチル）−４−ブロモ−５−クロロ−４−イソチ
   アゾリン−３−オン からなる群から選ばれる、請求項１−８のいずれか１項
   記載の化合物。 １０、式；ＣＨ＿３−ＣＯ−ＳＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｃ
   ＯＮＨ−Ａｄａを有するＮ−アダマンチル−３−アセチ
   ルチオ−プロピオンアミドに有機溶媒中にて塩化スルフ
   リルを反応させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ａｄａは、請求項１の定義と同じである］ により示される化合物の製法。 １１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、 ｔは、０または１であり、 Ａｄａは、請求項１の定義と同じであり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、請求項１の定義と同じであるが
   、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子で
   はないものとし、 Ｒ＿４は、アルキルまたはアラルキル基を表わす］によ
   り示される合成中間体化合物。 １２、工業製品および加工物における、抗殺菌剤、抗藻
   剤および抗真菌剤として、請求項１−９のいずれか１項
   記載の活性物質の使用。 １３、活性物質が０．５−１０００ｐｐｍの割合の水溶
   液の処理である、請求項１２記載の使用。 １４、活性物質が０．０１−１０重量％の割合の液体ま
   たは粉末の形態の界面活性剤である、請求項１２記載の
   使用。 １５、１リットルあたり活性物質０．１−２５ｇの割合
   の塗料およびニスである、請求項１２記載の使用。 １６、請求項１−９のいずれか１項記載の活性物質を少
   なくとも１つ含むことを特徴とする化粧品組成物。 １７、請求項１−９のいずれか１項記載の活性物質を少
   なくとも１つ含むことを特徴とする人または動物用医薬
   組成物。 １８、当該活性物質を０．１−１０重量％含有する、請
   求項１６、または１７記載の組成物。