JPH02184678A - フォルミル‐イミダゾール化合物の合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はフォルミルーイミダゾール化合物の合成方法に
関するものである。

本発明の方法で得られるフォルミルーイミダゾール化合
物は生化学あるいは医薬分野において重要な各種イミダ
ゾール化合物の出発原料として使用出来る有・用な化合
物である。

例えば生化学上重要なりＬ−ヒスチヂンは、本発明方法
で得られる４−フォルミルーイミダゾールと馬尿酸、ヒ
ダントインあるいは２−メルカプト−５チアゾロンのい
ずれか一種から合成される。

他方、神経性胃潰瘍治療薬として有用なシメチジンの出
発原料４−メチル−５−ヒドロキシメチル−イミダゾー
ルは、本発明方法によって得られる４メチル−５−フォ
ルミルーイミダゾールを常法還元することによって簡単
に得られる。

発明が解決しようとする課題 本発明者等は先にイミダゾール−ジカルボン酸化合物が
水の存在下において鉱酸の作用で千オフオルミル−イミ
ダゾール鉱酸塩と単体硫黄を与えること（特公昭６０−
２９７０７号公報）、さらにチオフォルミルーイミダゾ
ール鉱酸塩が水の存在下にハロゲンと反応し、フォルミ
ルーイミダゾール鉱酸塩を与えること（特開昭６３−２
４３０７６号公報）を見い出した。また前記方法におい
て、ハロゲンの代わりに金属塩を用いることにより、フ
ォルミルーイミダゾール鉱酸塩が得られることも見い出
した。

（特願昭６３−２２７２９６号） しかしながら、前記二つの方法はいずれも目的物である
フォルミルーイミダゾール鉱酸塩を与えてくれるが、刺
激臭のあるハロゲンを使用すること、あるいは硫化金属
の濾過に時間がかかり過ぎる等の難点があり、必ずしも
満足できるものでない。これらの難点を解消することが
、解決しようとする課題である。

課題を解決するための手段 本発明者等はこのような事情に檻み、種々の試験研究を
重ねた結果、イミダゾール−ジチオカルボン酸と１当量
以上の酸（但しｐＫａ　２．０以下のものに限る）を水
と共に煮沸し、生成する硫化水素を水蒸気と共に系外に
除去したのち得られる残留物を乾固すればフォルミルー
イミダゾール鉱酸塩が容易に得られることを見い出し、
本発明方法を完遂した。

本発明方法の実施に当たっては、イミダゾール−ジチオ
カルボン酸、当量または当量以上の酸（但しｐＫａ　２
．０以下のものに限る）及び適当量の水の三者よりなる
系を１００°Ｃ以上の温度で２〜３時間煮沸し、その間
水蒸気を系外に留去させればよい。

この反応完結後、反応混合物に活性炭を加え１、次いで
冷時、濾過を行って単体硫黄を除去し、濾液を減圧濃縮
し、析出した結晶を濾取すれば目的物のフォルミルーイ
ミダゾール塩が得られる。

フォルミルーイミダゾール塩を再結精製したのち中和し
てフォルミルーイミダゾールにするか、あるいはフォル
ミルーイミダゾール塩を中和してフォルミルイミダゾー
ルを生成したのち常法で精製してもよい。

以上の反応を行うに当り、系外に留去される水と同分量
の水を反応系に補充するか、あるいは予め多量の水を反
応系に入れてお（ことが必要である。特に簡単な方法と
しては、反応系に絶えず水蒸気を吹き込む所謂水蒸気蒸
留法が適している。

また反応系を加圧して反応温度を１００°Ｃ以上にする
ことも勿論可能である。

本発明方法の実施に当って用いられる酸としては硫酸、
硝酸、塩化水素酸、臭化水素酸、沃化水素酸、シュウ酸
、ピロリン酸、ピクリン酸、マレイン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸等である。

本発明の方法によって得られる目的物フォルミルーイミ
ダゾール化合物の性質を火水する。

■　４−）　ルミルイミ　゛ゾール ｍ、ｐ、　１７３〜１７６°Ｃ（水）；水、メタノール
、エタノール及びア セトンに可溶５ＴＬＣ（シリカＧ、アセν　　　：　３
１２２（３１）、３０１０（３５）、２９０８（３５）
、２７８１（２４）ｃｌ’ ２７３０　（３０）　、　２６５０　（３１）　、　２
５８０　（３２）　、　１８４０　（５５）１７５６（
５６）、１６９６（２０）、１６７０（１０）、１５４
２（３９）１５０Ｂ（３３）、１４４６（２２）、１３
６９（４１）、１３３３（２１）１３０５　（２４）　
、　１２２７　（３３）　、　１１５０　（４４）　、
　１０９８　（３３）９８０（２５）、　　９２５（３
６）、　　８６０（２６）、　　８３５（３６）７７０
（１７Ｌ　　７６０（２７） （カッコ内は透過率％を示す、以下同様）ＮＭＲ（ＣＤ
：１００） ；δ　９．７４．Ｓ、ｉｌｌ　（アルデヒド）；７．８
９．Ｓ。

２Ｈ（２及び５位） Ｍａｓｓ　：　ＩＩＩ／ｅ　９６（Ｍ”　）、９５．６
７（Ｍ”　−Ｃｔ（Ｏ）■　２−メチル−４−フォルミ
ルイミ　ゾールｍ、ｐ、　１６７〜１７０°Ｃ（水）；
水、メタノール、エタノール及びア セトンに可ン容、ＴＬＣ（シリカＧ１アセ２７９０　（
２５）　、　２７４０　（２６）　、　２６７０　（２
７）　、　２５６０　（３７）１７９０（５６）、１６
９０（６）、１６６５（１）、１６３３（３０）１５８
Ｂ（３７）、１５３０（３８）、１５１９（３９）、１
４６８（５１）１４３５（３６）、１４０７（２２）、
１３８０（２９）、１３５８（３９）１３３５（３１）
　、　１１８５（６２）　、　１１２３（８）　、　１
０３０（５０）１００８（２６）、　　９６０（５７）
、　　９０７（４４）、　　８３８（４０）７９３（１
３）、６６０（４０） ＮＭＲ（ＣＤ：１００） ：δ９．５９．Ｓ、Ｉ１１　（アルデヒド）；７．７２
．Ｓ。

ＩＨ（５位）；２．４０．Ｓ、３Ｈ（メチル）Ｍａｓｓ
　　：ｍ／ｅ　１１０（Ｍ”　）、１０９．８１（Ｍ”
　　−ＣＩＩＯ）■　２−エチル−４−フォルミルイミ
　ゾールｎ＋、ｐ、　１２３〜１２４　°Ｃ（アセトン
）；水及びメタノールに易溶、熱アセト ンに可溶；ＴＬＣ（シリカＧ１アセトン１６６０（５）
、１５５２（５１）、１５２９（３１）、１４４２（５
６）１４１２（３４）、１３８４（６１）、１３６７（
６５）、１３３９（５５）１３００（６３）、１２９１
（５６）、１２５２（７８）、１２０５（７１）１１１
５（２０）、１０６０（５７）、１０１０（５５）、　
　９９４（５０）９４９（６２）、８１９（４Ｂ）、７
８４（４０）ＮＭＲ（ＣＤ：１００） ：δ９．５９．Ｓ、１）１　（アルデヒド）；７．７６
、Ｓ、ＩＩＩ（５位）；２．７６、ｑ、２１１（メチレ
ン）；１．２８．　ｔ、３１１（メチル）Ｍａｓｓ　　
：ｍ／ｅ　１２４（Ｍ”　）、１２３．１０９，９５（
Ｍ’　　−Ｃ［ｌＯ）、８１゜６８、５２．４０ ■　２−イソプロピル−４−フォルミルイミ　ゾール翔
、ｐ、１４１〜１４２°Ｃ（アセトン）；水、メタノー
ル、エタノール、アセ トン及び熱トルエンに可溶；ＴＬＣ（シ１６９０（１８
）、１６７０（６）、１５３５（２２）、１４１９（４
０）１３７８　（５５）　、　１３５９　（６１）　、
　１３４５　（５６）　、　１３０２　（６１）１２９
５　（５８）　、　１２２０　（７１）　、　１１５５
　（５４）　、　１１２６　（２８）１１０８（３６）
、１０００（４３）、９８０（６３）、８２８（４８）
７８５（４２）、　　７３０（６５） ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ） ：　δ９．５５．Ｓ、ＩＨ（アルデヒド）；７．９０．
Ｓ、ＩＨ（４位）；３．１１．ｍ、ＩＩＩ（メチン）；
１．３２．ｄ、６ｔｌ（メチル）Ｍａｓｓ　　：ｍ／ｅ
　１３８（Ｍ”　）、１２３，１０９　　（Ｍ”　−Ｃ
ＩＩＯ）■　２−ウンー゛シルー４−フ　ルミルイミ　
ゾールｍ、ｐ、　１０３〜１０７　°Ｃ（アセトン）；
メタノールに易溶、アセトンに可溶、 水に不溶；ＴＬＣ（シリカＧ１アセトン、■　２−ヘプ
タデシル−４−フォルミルイミ　ゾールｎ＋、ｐ、　１
０２〜１０４°Ｃ（Ｍｅｏｌｌ）；メタノール、エタノ
ール及びアセト ンに可溶、水に不溶、ＴＬＣ（シリカＧ。

１５６Ｂ　（６６）　、　１５２７　（４６）　、　１
４６５　（４８）　、　１４５８　（５５）１４３５　
（５０）　、　１３８５　（７２）　、　１３７０　（
７２）　、　１３３６　（５７）１３０６（６１）、１
１１８（３１）、１０１０（５８）、　　９９Ｂ（６１
）９４０（７２）、　　８１２（６１）、　　７８Ｂ（
６１）、　　？７４（５４）７４５（７７）、　　７０
２（６９） ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ） ：６９．６２．Ｓ、ＬＨ（アルデヒド）；７．７６、Ｓ
、ＩＨ（４位）；２．７４．ｔ、２８（α−メチレン）
；１．７０．ｂｒ、ｍ。

２Ｈ（β−メチレン）；１．２６．Ｓ、１６１（（中間
メチレン群）；０．８８．ｂｒ、ｔ、３Ｈ（メチル）Ｍ
ａｓｓ　　：ｍ／ｅ　２５０（Ｍ”　）、２２１　　（
Ｍ”　　−ＣＨｏ）、２０７，１９３゜１７９．１６５
，１５１，１３７，１２３．１１０（ベースピーク）、
９５．８１．６９ １５６８　（５０）　、　１５３５　（４０）　、　１
４７１　（４４）　、　１４６５　（４１）１４３０　
（５１）　、　１４０３　（６１）　、　１３７０　（
６０）　、　１３３６　（５９）１１２０（２６）、１
００３（５７）、　　９８０（６６）、　　８１０（５
３）８０１（５０）、　　７５０（６７）、　　７２０
（６２）、　　７１２（５８）ＮＭＲ（ＣＦ３ＧＯＯＤ
） ：δ９．８３．Ｓ、１１１；８．２６，５ｙｌＨ（４位
）；３．１８．ｔ。

２１１（α−メチレン）；　２．１〜１．７．ｂｒ、２
Ｈ（βメチレン）；１．３２．Ｓ、２８１１　（中間メ
チレン群）；０．９１．ｂｒ、ｔ、３Ｈ（メチル） Ｍａｓｓ　：ｍ／ｅ　３３４（Ｍ”　）、３０５（Ｍ　
−ＣＨｏ）、２９１，２５６，２２６゜１７９、１６５
．１４９．１２９．１２３．１１０■　２−フェニル−
４−フ　ルミルイミ　ゾール涌、ｐ、　１７０〜１７２
　’ＣＣ水）；メタノール、エタノール及びアセト ンに易溶、熱水に可溶；ＴＬＣ（シリ ２７８０（４９）　、１６５５（９）　、１５８０（４
７）　、　１５４３（３Ｂ）１５２２　（４３）　、　
１４８０　（２９）　、　１４５０　（３７）　、　１
４０３　（４６）１３８０　（４１）　、　１３４０　
（２９）　、　１３０７　（６０）　、　１１７６　（
６７）１１２０（２１）、　　９９５（４９）、　　９
３２（５４）、　　８５３（６５）８１０（４４）、７
８０（２３）、７７３（３４）、７０５（３０）ＮＭＲ
（ＣＤ３０Ｄ） Ｉ６９．７１，３．１）１　（、アルデヒド”）　；８
．０４〜７．２８、ｔａ、　ｉｔ　（フェニル）；７．
９２．Ｓ、ＩＨ（５イ立）Ｍａｓｓ　　：ｍ／ｅ　１７
２（Ｍ”　）、１７１，１４４，１４３　　（Ｍ”　　
−ＣＨｏ）。

１１６、　　（ベースビーク）　、　１０４．８９．７
７■　４−メチル−５−フ　ルミルイミ　ゾールｍ、ｐ
、　１６６〜１６８°Ｃ（水）；メタノールに易溶、熱
水に可溶； ＴＬＣ（シリカＧ、アセトン、■よ）：２８００　（１
９）　、　２７２０　（１９）　、　２６５０　（２０
）　、　２５９０　（２３）１８５４（５８）、１６６
０（１）、１５８０（４８）、１５７０（４８）１５０
９　（２３）　、　１４５０　（３４）　、　１４３５
　（３３）　、　１３９４　（４９）１３７１　（４５
）　、　１３５４　（２３）　、　１３１３　（１９）
　、　１１５０　（６７）１０９４（４３）、１０３３
（６８）、　　９５５（１５）、　　８５８（２０）８
００（８）、　　６７５（６３） ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） Ｉ６９．７８．Ｓ、１）１　（アルデヒド）；７．７２
．Ｓ、ＩＨ（２位）；２・、５０．Ｓ＋３１１（メチル
）Ｍａｓｓ　　：ｍ／ｅ　１１０（Ｍ”　）、１０９，
８０Ｍ”　　−ＣＨｏ）、５４■　２４−ジメチル−５
−フォルミルイミ　ゾールｔａ、　ｐ　　１６２〜１６
５°Ｃ（アセトン）；水、アセトン、メタノール及びエ
タ ノールに可溶、ＴＬＣ（シリカＧ、　ＥｔＯＩ１１４０
４（３０）、１３５Ｂ（３３）、１３２３（３５）、１
２６０（５７）１０２９（３５）、１００１（５０）、
　　８４８（４８）、　　６６５（３１）ＮＭＲ（ＣＤ
：＋ＯＤ） ：δ９．６４．Ｓ、ＩＩ＋　（アルデヒド）；２．４３
．Ｓ、３Ｈ；２．３４．３Ｈ Ｍａｓｓ　　：ｍ／ｅ　１２４（Ｍ”　）、１２３．９
５（Ｍ”　　−ＣＩＯ）［相］　２−エチル−４−メチ
ル−５−フォルミルイミダゾール ｍ、ｐ、　１０９〜１１１°Ｃ（アセトン）；水、メタ
ノール及びエタノールに 可溶、ＴＬＣ（シリカＧ、［！ｔ０１１、Ｉ２）：２８
５０　（３９）　、　２７６５　（３４）　、　２７０
５　（３４）　、　２６４０　（３７）１６７４（９）
、１５９０（４５）、１５４６（３６）、１４５５（４
６）１４２０　（３９）　、　１３７９　（４８）　、
　１３６４　（４７）　、　１３３３　（４６）１３１
６　（５４）　、　１２８５　（５３）　、　１２３６
　（６２）　、　１１８０　（６８）１０７３　（４９
）　、　１０５２　（５７）　、　１０２５　（３９）
　、　１００５　（５２）９５３（４７）、　　８４５
（５１）、　　７７９（６５）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ：　δ　１０．３８．　Ｓ、　ＩＩＩ　Ｃ＝ＮＨ−）　
Ｉ９．６５．　Ｓ、　ｉｌｌ　（アルデヒド）；２．７
８．ｑ、２１＋（メチレン）；２．４８．Ｓ、３Ｈ（メ
チル）；　１．３２．Ｌ、３Ｈ（２位メチル）Ｍａｓｓ
　　：ｍ／ｅ　１３８（Ｍ”　）、１３７，１２３，１
０９　　（Ｍ”　　−ＣＩＩＯ）■　２−フェニル−４
−メチル−５−フォルミルイミゾール ｍ、ｐ、　１５８〜１６０°Ｃ（水）；メタノールに易
溶、熱アセトンに可 溶、熱水に難溶１ＴＬｃ（シリカＧ、ア２８５０　（３
５）　、　２８１０　（３６）　、　１６７０　（１２
）　、　１５３０　（４６）１４８３（３９）、１４６
０（２Ｂ）、１４２５（４３）、１４１０（４５）１３
７４　（４２）　、　１３６３　（３５）　、　１３２
８　（３５）　、　１２８６　（４９）１１８０（６０
）、１１０５（３８）、１０２１（５７）、　　９６０
（３５）９１６（６２）、　　８４４（３０）、　　７
６５（４５）、　　７００（２１）ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ
） ：δ　９．７６、Ｓ、ＩＨ（アルデヒド）、８．００〜
７．２０＋ｎ＋＋５ｎ（フェニル）；２．５２．Ｓ、３
１１（メチル）Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｅ　１８６（Ｍ”　
、　　ベースピーク）　、　１８５．１５７（Ｍ”　−
Ｃｔｌｏ）、１３０，１１６，１０４，８９，８３．７
７作用 本発明方法の化学的説明は次のように考えられる。即ち
、ジチオカルボン酸から生じたチオフォルミルーイミダ
ゾール鉱酸塩のチオカルボニル基が酸性下で分極し、そ
こに水分子が付加し、次いで脱硫化水素反応が起こるも
のと考えられる。それを反応式で示せば次のとおりであ
る。

■ １１２Ｓを水蒸気で系外に除去すれば原系と生成系の平
衡が破れ、最終的に原系は生成系（即ちアルデヒド）に
変わる。

実施例１ ２−メチルイミダゾール−ジチオカルボン酸０．１モル
と沃化水素酸０．１モルを４００ｍ（ｌの容器中で水を
共に水蒸気を吹き込みながら３時間煮沸し、その間反応
系より発生する水蒸気を冷却管を介して系外に連続留去
した。次いで反応系に活性炭２ｇを加えて濾過を行い、
濾液を炭酸カリウムで充分中和したのち減圧乾固し、乾
固物をアセトンで抽出し、抽出液を乾固し、乾固物を水
で再結して目的物の２−メチル−４−フォルミルーイミ
ダゾール０．０４３モル（４，７ｇ＋収率４３モル％）
を得た。

実施例２ 実施例１における沃化水素酸の代わりに硫酸を用い、実
施例１と同様の条件で反応、処理を行った結果、２−メ
チル−４−フォルミルーイミダゾール０．０６モル（６
，６ｇ、収率６０モル％）を得た。

実施例３ ２−メチルイミダゾール−ジチオカルボン酸０．１モル
と臭化水素酸０．２モルを４００ｄの容器中で水と共に
水蒸気を吹き込みながら４時間煮沸し、以下実施例１と
同様の処理を行い、２−メチル−４−フォルミルーイミ
ダゾール０．０７１モル（７，８ｇ、収率７１モル％）
を得た。

実施例４ 実施例１における沃化水素酸の代わりに硝酸を用い、実
施例１と同様の条件で反応、処理を行った結果、２−メ
チル−４−フォルミルーイミダゾール０．０６モル（６
，６ｇ、収率６０モル％）を得た。

実施例５ ２−メチルイミダゾール−ジチオカルボン酸０．１モル
とシュウ酸０．１モルを４００１１の容器中で水と共に
水蒸気を吹き込みながら４時間煮沸し、以下実施例１と
同様の処理を行い、２−メチル−４−フォルミルーイミ
ダゾール０．０６４モル（７，０ｇ、収率６４モル％）
を得た。

実施例６ 実施例１における沃化水素酸の代わりに塩化水素酸を用
い、実施例１と同様の条件で反応、処理を行った結果、
２−メチル−４−フォルミルーイミダゾール０．０４４
モル（４，８ｇ、収率４４モル％）を得た。

実施例７ ２−メチルイミダゾール−ジチオカルボン酸０．１モル
とピクリン酸０．１モルを４００戚の容器中で水と共に
水蒸気を吹き込みながら５時間煮沸し、以下実施例１と
同様の処理を行い、２−メチル−４−フォルミルーイミ
ダゾール０．０４モル（４，４ｇ、収率４０モル％）を
得た。

実施例８ イミダゾール−ジチオカルボン酸０．１モルと臭化水素
酸０．１１モルを４００ｄの容器中で水と共に水蒸気を
吹き込みながら３時間煮沸し、以下実施例１と同様の処
理を行い、４−フォルミルーイミダゾール０．０６６モ
ル（６，４ｇ、収率６６モル％）を得た。

実施例９ 実施例８におけるイミダゾールージチオ力ルボン酸の代
わりに２−フェニルイミダゾール−ジチオカルボン酸を
用いて、実施例８と同じ条件で反応及ヒ処Ｆｌヲ行い、
２−フェニル−４−フォルミルーイミダゾール０．０７
モル（１２，０ｇ、収率７０モル％）を得た。

実施例１０ ４−メチルイミダゾール−ジチオカルボン酸０．１モル
と臭化水素酸０．１モルを４００ｄの容器中で水と共に
水蒸気を吹き込みながら４時間煮沸し、以下実施例１と
同様の処理を行い、４−メチル−５−フォルミルーイミ
ダゾール０．０６４モル（７，０ｇ、収率６４モル％）
を得た。

実施例１１ ２−エチルイミダゾール−ジチオカルボン酸０．１モル
と臭化水素酸０．１モルを４００戒の容器中で水と共に
水蒸気を吹き込みながら３時間煮沸し、以下実施例１と
同様の処理を行い、２−エチル−４−フォルミルーイミ
ダゾール０．０３５モル（４，４ｇ、収率３５モル％）
を得た。

実施例１２ 実施例１１における２−エチルイミダゾール−ジチオカ
ルボン酸の代わりに２，４−ジメチルイミダゾール−ジ
チオカルボン酸０．１モルを用いて、実施例１１と同じ
条件で反応及び処理を行い、２，４−ジメチル−５−フ
ォルミルーイミダゾール０．０６９モル（８，６ｇ、収
率６９モル％）を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、Ｒ＿２は水素原子、メチル基、エチル基、イソ
   プロピル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基またはフェ
   ニル基、Ｒ＿４は水素原子またはメチル基を表わす。〕 と１当量以上の酸（但しｐＫａ２．０以下のものに限る
   ）を水と共に煮沸し、生成する硫化水素を水蒸気と共に
   系外に除去し、このようにして得られる残留物を中和す
   ることを特徴とする下記の一般式で示されるフォルミル
   −イミダゾール化合物の合成方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、Ｒ＿２及びＲ＿４は前記と同じである〕