JPH0368577A - 新規ジオキソピペラジン系化合物類および該ジオキソピペラジン系化合物類を有効成分とする抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は５−リポキシゲナーゼ阻害作用およびヒスタミ
ン遊離抑制作用を有し、抗アレルギー剤等の医薬として
有用な新規ジオキソピペラジン系化合物類に関するもの
である。

［従来の技術および課題］ 近年、我が国の公害問題や環境変化に伴い、気管支喘息
や花粉症等のアレルギー性疾患の患者が増加し、大きな
社会問題になっている。

５−リポキシゲナーゼはアラキドン酸の５位を酸化する
酵素で、その阻害剤は抗アレルギー作用や抗炎症作用等
に関係しているとされている。

一方、生体内アレルギー反応にはヒスタミンを始め、多
くのケミカルメデイエータ−が関与していることが明ら
かになりつつあり、細胞からこれらのケミカルメデイエ
ータ−の遊離を抑制する薬物は、抗アレルギー作用を有
することが報告されている。そのため、５−リポキシゲ
ナーゼ阻害作用やヒスタミン遊離抑制作用を指標とする
薬物の検索および開発が行われていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、アレルギー性疾患の治療に有効な５−リ
ポキシゲナーゼ阻害作用およびヒスタミン遊離抑制作用
を有する化合物を求めて研究を続けており、現在までに
幾つかの抗アレルギー剤として有用であると考えられる
化合物を報告している（特許願昭和６３年第１８８３８
６号、特許願昭和６３年第１８１５２１号、特許願昭和
６３年第５０７０２号、特許願平成１年第３３８０５号
等）。

今回、さらに鋭意研究を重ねた結果、微生物代謝産物お
よびその誘導体より得られた下記式■、下記式■および
下記式■で表される新規ジオキソピペラジン系化合物類
が５−リポキノゲナーゼ阻害作用およびヒスタミン遊離
抑制作用を有することを見いだし、本発明を完成させる
に至った。

すなわち、本発明は以下に示す如くである。

下記式■ ■ （ただし、Ｒ１はＳｌ、４、Ｒｔは水素原子または酸素
原子を示す。） で表される新規ジオキソピペラジン系化合物類、下記式
■ ■ （ただし、Ｒ９は水素原子、酸素原子、水酸基またはＣ
１＝８アシロキシル基を示す。）で表される新規ジオキ
ソピペラジン系化合物類および下記式■ ■ （ただし、Ｒ４はＳ、−４、Ｒ６は水素原子、酸素原子
、水酸基またはＣ８−６アシロキシル基を示す。）で表
される新規ジオキソピペラジン系化合物類（以下、本発
明の化合物と称する。）および該ジオキソピペラジン系
化合物類を有効成分とする抗アレルギー剤である。

本発明の化合物を得るには、例えば次のような方法が挙
げられる。

真菌の中のアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）
属の菌株を培養して単離抽出するか、抽出したものをア
シル化、メチル化または酸化等の操作を単独または適宜
組み合わせることによって得ることができる。

すなわち、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｈｅｔｅｒｏｔｈ
ａｌｌｉｃｕｓ（Ｅｗ＋ｅｒｉｃｅｌｌａ　ｈｅｔｅｒ
ｏｔｈａｌｌｉｃａ）＾ＴＣＣ１Ｂｇ２４菌株または１
６８４７菌株をＯ〜２゛％イーストエキス添加ツアペッ
ク−ドックス（Ｃｚａｐｅｋ　−Ｄｏｘ）培地で静置培
養する。

この場合の培養条件としては、温度は２２〜３２℃が適
当であり、培養日数としては、１０〜２５日間が好まし
い。

次に培養後の乾燥菌体を粉砕後、クロロホルム、エーテ
ル、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトン、メタノール
、エタノール等の一般的な有機溶媒を用いて抽出する。

溶媒を留去した有機溶媒エキスをクロロホルム、メタノ
ール、ベンゼン、アセトン等を溶出溶媒として、１回ま
たは数回シリカゲル等を担体に用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付すことによって、また必要に応じて、上記
溶出溶媒にて、シリカゲル等を担体に用いた液体クロマ
トグラフィーに一回または数回付すことによって、本発
明の化合物を得ることができる。

また場合によっては、シクロヘキサン、酢酸エチル、ア
セトン等の溶媒を用いて再結晶することによっても、目
的とする本発明の化合物を得ることもできる。

アシル化は、常法に従って行えばよく、ピリジン等の溶
媒中、相当する酸、酸無水物または酸塩化物を加えれば
よい。

相当する酸、酸無水物または酸塩化物とは、例えばアセ
チル基を導入する場合、酢酸、無水酢酸、塩化アセチル
のことである。

メチル化、酸化においても常法に従って行えばよい。−
例を挙げるならば、メチル化はメタノールとヨードメタ
ンの混合液に水素化はう素ナトリウムを加えることによ
って、また酸化は二酸化マンガンを加えることによって
容易に目的を達することができる。

次に本発明の化合物が、優れた５−リポキシゲナーゼ阻
害作用およびヒスタミン遊離抑制作用を有し、抗アレル
ギー剤、抗炎症剤として有用であることについて実験例
を挙げて説明する。

実験例１（５−リポキシゲナーゼ阻害作用）ＲＢＬ−１
培養細胞を５ｘｌＯ＠細胞／１１１１となるように１ｉ
ＭＥＤＴＡおよび１０％エチレングリコールを含む５０
ｘＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）に浮遊し、超音波処理
後、ｔｏ、ｏｏｏｘｃで１０分間、さらに１０５，０Ｏ
ＯＸＧで６０分間遠心した上滑を５−リポキシゲナーゼ
酵素標品とした。

基質として１０／／Ｍアラキドン酸、上記のように調製
して得た酵素標品および後記実施例で得た化合物のジメ
チルスルフオキシド（ＤＭＳＯ）溶液を試験管にとり、
３７℃で１０分間反応させた。内部標準として０．２５
Ｍのブチル−３，５−ジニトロベンゾエートｌｏｄを添
加し、ヘキサン１．８−で抽出した。この中の５−ＨＥ
　Ｔ　Ｅの量を高速液体クロマトグラフィー［カラム；
ＴＳＫｇｅｌ　０ＤＳ−８０Ｔ　Ｍ　（ＴＯＹＯ５ＯＤ
Ａ）、移動相ニアセトニトリル：水：酢酸（６０：４０
：０．０２）、流速；ｌ−／分、検出：紫外線（２３５
ｙｎ）］により測定した。

この結果から、阻害率を次式により算出し、その結果を
第１表に示す。

−８ 阻害率＝−Ｘ１００（％） Ｃ：本発明の化合物を含まない場合の５−ＨＥＴＥのピ
ーク面積（内部標準により補正）Ｓ：本発明の化合物を
添加した場合の５−ＨＥＴＥのピーク面積（内部標準に
より補正）第１表 以上の結果より本発明の化合物の５−リポキシゲナーゼ
阻害作用が確認された。

実験例２（ヒスタミン遊離抑制試験） 体重２５０９前後の雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系
ラットを軽いエーテル麻酔下に放血し、０．１％濃度の
ヒト血清アルブミン（以下ＨＳＡと略す。）を含む、水
冷したＣｏｕｔｔｓのｃｅｌｌ　１ｓｏｌａｔｉｏｎｂ
ｕｆｆｅｒ［ｃｏｕｔｔｓ　Ｓ、Ｍ、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ
、Ｉｍ＋ｕｎｏ１．Ｌ２４，２３０９（１９８０）参照
〕を腹腔内に注入した。腹部を１分間マツサージした後
開腹し、腹腔内肢を採取した。

４℃、１６０ＸＧで５分間遠心分離した後、沈澱する細
胞を集め、０．１％濃度のＨＳＡを含むＣｏｕｎｔｓの
ｃｈａｌｌｅｎｇｅ　ｂｕｆｆｅｒ（以下ＣＣＢと略す
。）［上記Ｃｏｕｔｔｓ　Ｓ、Ｍ、の文献参照コを加え
て洗浄した後、再びＣＣＢを加えて５ＸＩＯ’〜１０”
細胞／献の肥満細胞を含む細胞浮遊液とした。後記実施
例で得た化合物５０成に細胞浮遊液２００成を加えて３
７℃、１０分間ブレインキュベートした後、５０成のコ
ンパウンド　４８　／８０　（ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８７
８０）（最終濃度０．２β／ｄ）を加えた。１０分後に
水冷して反応を停止し、遠心分離後上溝中のヒスタミン
量を平井らの方法［平井ら、生薬学雑誌。

３７．３７４（１９８３）参照］に従い高速液体クロマ
トグラフィー［カラム；夏Ｅ　Ｘ　２１５　（ＴＯＹＯ
５ＯＤＡ）、移動相；クエン酸Ｗ！衝液、流速、０．６
５ｄ／分、７２℃］により分離測定した。検出は０−フ
タルアルデヒドによるボストラベル法［上記平井らの文
献参照］により蛍光検出器を用い励起波長３６０臘、蛍
光波長４５０ｒＩｆｎで行った。この条件でヒスタミン
は約１０分で溶出された。

この結果から、阻害率を次式により算出し、５０％抑制
濃度を求めた。

その結果を第２表に示す。

Ａ：本発明の化合物の存在下でコンパウンド４８／８０
により遊離されるヒスタミン量Ｂ：自発的に遊離される
ヒスタミン量 り：コンバウンド　４８／８０により遊離されるヒスタ
ミン量 第２表 以上の結果より、本発明の化合物のコンバウンド　４８
／８０によるヒスタミン遊離に対する抑制作用が確認さ
れた。

さらに本発明の急性毒性をＩＣＲ系雄性マウスを用いて
調べたところ、５００　ｍｇ／に９の経口投与で死亡例
がなかった。

次に、本発明の化合物の投与量および製剤化について説
明する。

本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経
口剤、注射剤、架剤等の非経口剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の化合物の重量として５０Ｒ９〜５９を、１日数回に
分けての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、′ヒドロキノプロ
ピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキノメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重量として１日０　、１１１９〜１９ま
での静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思わ
れる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用成剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための架剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明はこれによりなんら制限されることはない。

実施例１ ＾ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｈｅｔｅｒｏｔｈａｌｌｉｃ
ｕｓ（Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａｈｅｔｅｒｏｔｂａｌｌｉ
ｃａ）ＡＴＣＣ１６８２４菌株を０．１％イーストエキ
ス添加Ｃｚａｐｅｋ−Ｄｏｘ培地で２７℃、２１日間培
養した。培養乾燥菌体２５０ｇを粉砕後クロロホルムで
抽出し、溶媒を留去してクロロホルムエキス１６９を得
た。このエキスをシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムで溶出して活性フラクシ
ョンＡを得た。

フラクションＡをさらにシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、ベンゼン−アセトン（５０：Ｉ
）で溶出し、エメタリシンＡ　４０　ｘｇを得た。

次にエメタリシンＡ　４０１１９をメタノール０．７−
とヨードメタン２ｄの混合液に溶解し、撹拌しながら水
素化はう素ナトリウム１３１９を加えた。

１時間撹拌した後、反応液を除き、生成物をクロロホル
ムで抽出した。クロロホルムを減圧下留去した後、シリ
カゲルを用いた中圧液体クロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムで溶出しベンゼンから再結晶して無色針状晶
２７１１９を得た。

この無色針状晶は下記に示す理化学的性質を有すること
から、式■においてＲ８が水酸基で表される化合物、す
なわちデエビジチオビス（メチルチオ）エメタリシンＡ
と同定した。

比旋光度＝［α］″８−１４０゜ （ｃ　＝　０．４　、クロロホルム） マススペクトル ＰＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：６８７（Ｍ＋　１）’赤外線
吸収スペクトル　ν　：：Ｓα−二３４００．１７３５
．１６７０ 紫外線吸収スペクトル　λ　、：、’　鳩（ｌｏｇε）
；２２２（ｓｈ　４．２４）、２６５（３，６７）プロ
トン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１ａ）： ２．１２１（３Ｈ，ｓ）、２．３５０（３Ｈ，ｓ）。

２．８６１（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝　１６．５Ｈｚ）
。

３．０３４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

３．０８３（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）。

３．５５５（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）。

３．６８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）。

３．７５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）。

４．３３０（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ）
。

５．１　３２（ｌ　Ｈ，ｂｒ　ｄｄ、Ｊ＝７．３．２．
０Ｈｚ）。

５．１　９０（Ｉ　　Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）。

５．２４９（ＩＨ，ｂｒ　　ｃＪ、Ｊ＝Ｉ４．０Ｈｚ）
。

５．５５２（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）。

５．９２４ （Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ＝７．３．２．４．１．８Ｈｚ）
。

５．９５−５．９　８　（２Ｈ，ｍ）。

６．１　９１（ＩＨ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）
。

６．２　１　３（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．６，２．４Ｈ
２）。

６．５　５　８（Ｉ　　Ｈ，ｂｒ　　ｓ）。

７．２３１’　、３　９　（８Ｈ，ｍ）７．５　１　１
（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）実施例２ エメタリシンＡ　５０１７９をピリジン１−に溶解し、
無水酢酸０．５−を加え、室温で１夜放置した。

反応物に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。

抽出物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
に付し、ベンゼンで溶出し、ンクロヘキサンー酢酸エチ
ルー５＝１の混合溶媒を用いた再結晶によりエメタリシ
ンＡモノアセテート４５Ｍｇを得た。これをメタノール
０．９１ｄ、ヨードメタン２．７７の混合液に溶解し、
撹拌しながら水素化はう素ナトリウム１ｌｌｌｙを加え
た。室温で３０分撹拌した後に、反応液を除きクロロホ
ルムで生成物を抽出した。クロロホルムを減圧下留去し
た後、シリカゲルを用いた中圧液体クロマトグラフィー
に付しクロロホルムで溶出し、溶媒を留去することによ
り白色粉末３２ｘｇを得た。

この白色粉末は下記の理化学的性質を有していることか
ら、式■においてＲ８がアセトキシル基で表される化合
物、すなわちデエビジチオ（メチルチオ）エメタリンン
Ａモノアセテートと同定した。

比旋光度：［αコｏ　　１４２゜ （ｃ　＝　０　、５８　、ＣＨＣｌ３）マススペクトル ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：７２８（Ｍ”、ｌ　００）赤外
線吸収スペクトル　ν　ミＩα−１＝１７４５．１６７
０ 紫外線吸収スペクトル　λ　＝：！”ｙｍ（ｌｏｇε）
＝２６２（４，０３） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ２．１４９（３Ｈ，ｓ）、２．１９６（３Ｈ，ｓ）。

２．２８６（３Ｈ，ｓ）。

２．８６７（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝　１５．９Ｈｚ）
。

３．０２３（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

３．０９３（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）。

３．７２３（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

４．３０２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ）。

５．１４６（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

５．２５７（ｌＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）。

５．５７０　（Ｉ　Ｈ，ｍ）。

５．７６９ （ｌ　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　＝　８．０．２．４　、１．８
　Ｈｚ）。

５．９３−５．９８　（２Ｈ，ｍ）。

６．００５（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

６．１７０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５．２．４Ｈｚ）。

６．２０４（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）。

６．５　２　９（Ｉ　　Ｈ，ｂｒ　　ｓ）。

７．２　３−７．４　０　（８Ｈ、ｍ）。

７．５　３　９（２Ｈ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）
実施例３ 実施例１のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーで得たフラクションＡをシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、ベンゼン−アセトン（２０：
１）で溶出し、エメタリンン８２５０■を得た。次にエ
メタリシン８７０■をクロロホルム３１１１に溶解し、
撹拌しながら二酸化マンガン２００１１９を加えた。３
０分後、過剰の二酸化マンガンを濾過して除き、溶媒を
減圧下留去した。得られた生成物を、シリカゲルを用い
た中圧液体クロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン
−クロロホルム（２：ｌ）で溶出し、ベンゼンから再結
晶して無色針状晶５０１９を得た。

この無色針状晶は下記に示す理化学的性質を有すること
から、式ＩにおいてＲ１がＳ４、Ｒ９が成業原子で表さ
れる化合物、すなわちオキソエメタリシンＢと同定した
。

比旋光度：［αコ”Ｂ−ｓｖｏ。

（ｃ　＝　　１　．１　２　、ＣＢＣＩｓ）マススペク
トル ＦＤ−ＭＳ　　ｓ／ｚ：７４１（Ｍ＋Ｎａ）”赤外線吸
収スペクトル　ν　Ｈ２Ｘｅｘ−’：１７３０．１６９
０．１６８０ 紫外線吸収スペクトル　λ　二：、Ｍ　ｎ！！ｌ（ｌｏ
ｇε）＝２５１（ｓｈ　４．１６） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　（ＣＤｓ）＊５Ｏａ）：２．９２
０（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）。

３．０８７（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝　１６．５Ｈｚ）。

３．１６３（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）。

３．３３３（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）。

３．７４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）。

３．８０９（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝　１５．８Ｈｚ）。

４．８２４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ）。

５．３４−５．６０　（４Ｈ、ｍ）。

５．７９０（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）。

５．８９１（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

５．９　４　０（Ｉ　　Ｈ，ｍ）。

６．３７６ （Ｉ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　８．５．２．１　　Ｈｚ）
。

６．６４　０（Ｉ　　Ｈ，ｂｒ　　ｓ）。

７．２　３−７．４　２（５Ｈ，ｍ）。

７．５　１　６（２Ｈ，ｂｒ　　ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）
。

７．６３８（ＩＨ，ｂｒ　　ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

８．１　２　６ （２Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　７．３．１．８　Ｈｚ）実施例
４ Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａ　ｈｅｔｅｒｏｔｈａｌｌｉｃａ
　ＡＴＣＣ１６８４７菌株を０」％イーストエキス添加
Ｃｚａｐｅｋ−Ｄｏｘ培地で２７℃、１４日間培養した
。培養乾燥菌体５３ｇを粉砕後クロロホルムで抽出した
。溶媒を留去してクロロホルムエキス４．２９を得た。

このエキスをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ベンゼン−アセトン（１００：１）で溶出
した。

溶出部分を再びシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出部をフラ
クシａンＢ１ヘキサンー酢酸エチル（４：り溶出部をフ
ラクシゴンＣとし、フラクションＢを、さらにシリカゲ
ルを用いた中圧液体クロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン−ヘキサン（１：１）で溶出し、白色粉末５０１１９
を得た。

この白色粉末は下記に示す理化学的性質を有することか
ら、式■においてＲ４がＳｌ、Ｒ３が水素原子で表され
る化合物、すなわち（４Ｓ、４ａＳ、６ａＲ，ＬｌａＳ
、１５ａＲ１４，４ａ、１１，１ｌａ−テトラヒドロ−
４，１１−ビス（フェニルアセチルオキシ）−７Ｈ，１
４Ｈ−６ａ、１３ａ−エビジチオ−６１（、１３Ｈ−ビ
スインドａ　［１，２−ａ、ｌｏ、２°−ｄ］ピラジン
−６，１３−ジオン＜　（４３，４ａＳ、６ａＲ，１１
ａＳ、１５ａＲ）−４，４ａ。

Ｉｆ　、　１ｌａ−ｔｅｔ　ｒａｈｙｄｒｏ−４、１ｌ
−ｂｉｓ　（ｐｂｅｎｙｌＪｃｅｔｙ　ｌ０ＸＩＩ）　
−７Ｈ、１４Ｂ−６ａ　、　１３ａ−ｅｐｉｄ　１Ｌｈ
ｉｏ−６８，１３１−ｂｉｓ　１ｎｄｏｌｏ［１、２−
ａ、ｌｏ、２°−ｄ］ｐｙｒａｚｉｎｅ−８，１３−ｄ
ｉｏｎｅ＞と同定した。

比旋光度：［αコ’８−１０４゜ （ｃ　＝　０．３０　、ＣｔｌＣ１＊）マススペクトル ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：６２５（Ｍ＋　Ｉ）”赤外線
吸収スペクトル　ν　ｓ’ｈＳ６１−’：１７４０．１
７００ 紫外線吸収スペクトル　λ　：：：’　ｙｎ（ｌｏｇ　
Ｅ　）’２７０（ｓｈ　４．１１） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐ＋ｎ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）：２．８６８（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ）。

３．７１６（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１７．７，１．８Ｈｚ）
。

３．７４３（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

５．０２０　（２Ｈ、ｄｄｄ。

Ｊ＝１３．４，１．８，１．８Ｈｚ）。

５．５００（２Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ　＝９．８Ｈｚ）５．
９０−６．０５　（４Ｈ，ｍ）。

６．０５３（２Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）。

７．２５−７．３５　（ｌ　ＯＨ，ｍ）実施例５ 実施例４のフラクシシンＢをシリカゲルを用いた中圧液
体クロマトグラフィーに付し、ベンゼンヘキサン（１：
１）で溶出し、溶媒を留去することにより白色粉末３０
１１ｇを得た。

この白色粉末は下記に示す理化学的性質を有することか
ら、式■においてＲ１がＳ２、Ｒ２が水素原子で表され
る化合物、すなわち（５Ｓ、５ａＳ、７ａＲ，１２Ｓ、
１２ａＳ、１４ａＲ）−５，５ａ、１２．１２ａ−テト
ラヒドロ−５，１２ビス（フェニルアセチルオキシ）−
８Ｈ，１５Ｈ，７ａ、１４ａ−エビジチオ−７８，１４
Ｈ−オキセピノ［３”、４“：４’、５’ｌピロロ［１
′、２’　＋４．５］ピラジノ［１，２−ａ］−インド
ール−７゜１４−ジオン＜　（５Ｓ、５ａＳ、７ａＲ，
１２５，１２ａＳ、　１４ａＲ）−５，５ａ、　１２、
１２ａ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−５，１２−ｂｉｓ（ｐ
ｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌｏｘｙ）８Ｈ，１５）１．７ａ
、　１４ａ−ｅｐｉｄｉｔｈｉｏ−７Ｈ，１４８−ｏｘ
ｅｐｉｎｏ［３”、４″＝４′　、５’　］ｐｙｒｒｌ
ｏ［１’　　、２’　　：４，５コｐｙｒａｚｉｎｏ［
ｌ、２−ａコー１ｎｄｏｌｅ−７，１４−ｄｉｏｎｅ＞
と同定した。

比旋光度：［α］’Ｂ−２２１’ （ｃ　＝　ｌ　、　Ｉ　７　、ＣＢＣＩｓ）マススペク
トル ＰＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：６４１（Ｍ＋１）”赤外線吸
収スペクトル　ν　■二α−１゜１７４０　１７０（１ 紫外線吸収スペクトル　λ　ｍａ２”　ｒｍｔ（Ｉｏｇ
　Ｂ　）：２６４（ｓｈ３．７７） ン核磁気共鳴スペクトル ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５） ０５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ）。

７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ）。

６３（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）。

２９（ＩＩ、ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）。

３９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

８３（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ）。

３３　（ｌ　Ｈ、ｄｄｄ。

Ｊ　＝　１８．３，１．８，１．８Ｈｚ）。

４．５４９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５．１．８Ｈｚ）。

５９．０１８（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）。

５．１３１　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ。

Ｊ＝８．５，２．４．１．８Ｈｚ）。

５．４８９（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）。

５．７０９　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ。

Ｊ＝８．５，１．８，１．８Ｈｚ）。

５．９１−６．０５　（２Ｈ、ｍ）。

６．０３１（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｄ　、Ｊ　＝　１３．４　
Ｈｚ）。

６．２８９　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ。

プロト （δ ２．８ ２．９ ３．５ ３．６ ３．７ ３．７ ４．０ Ｊ　＝　８．５．１　．８　Ｈｚ）。

６．６　２　２（Ｉ　　Ｈ，ｄｄ。

Ｊ＝２．４．１．８Ｈｚ） ７．２５−７．３５（１０Ｈ，ｍ） 実施例６ ■コーンスターチ　　　　　　４４９ ■結晶セルロース　　　　　　４０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９実施例１で得た　合　　　　ｌ
ｏｇ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００　ｍｇの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例１で得た化合物２０即が含有
されており、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて服用
する。

実施例７ ■結晶セルロース　　　　　８４．５９■ステアリン酸
マグネシウム　ｏ、５９■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　５ｇ ■実ＭＮＰＩ２テ得た化合物　　　ｔｏｙ計　　　　　
１　ｏｏｙ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００　ｊ１９
の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例２で得た化合物２０■が含有
されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服用
する。

実施例８ ■結晶セルロース　　　　　４９．５９■ＩＯ％ヒトａ
キシプロピル セルロースエタノール溶液　３５９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５９■実施例３で得
た化合物　　　１０９ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねっ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一部２００１１９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例３で得た化合物２０■が含有
されており、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて服用
する。

実施例９ ■コーンスターチ　　　　　３４．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■実施例４で得
た化合物　　　ｌｏｇ 計　　　　　ｘｏｏｙ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤Ｉｆ？こは、実施例４で得た化合物１００ｘ
ｙが含有されており、成人１日２〜５９を数回にわけて
服用する。

実施例１０ ■結晶セルロース　　　　　　５５９ ■ｌＯ％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液３５９ 実施　５で　た化合物　　　１０ｇ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１９には、実施例５で得た化合物１００３１
９が含有されており、成人１日２〜５９を数回にわけて
服用する。

実施例１１ ■コーンスターチ　　　　　８９．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５９■　施例１で得ｔこ化合物　　
　１０ｙ計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　Ｒ
９を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤Ｉカプセルには、実施例１で得た化合物
２０Ｒ９が含有されており、成人１日１０〜２５カプセ
ルを数回にわけて服用する。

実施例１２ ■大豆油　　　　　　　　　　　５゜ ■注射用蒸留水　　　　　８９．５９ ■大豆リン脂質　　　　　　２．５９ ■グリセリン　　　　　　　　　２ｇ ■実施例２で得た化合物　　　　１ｇ 全量　　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （ただし、Ｒ＿１はＳ＿２＿−＿４、Ｒ＿２は水素原子
   または酸素原子を示す。） で表される新規ジオキソピペラジン系化合物類。
2. （２）下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （ただし、Ｒ＿３は水素原子、酸素原子、水酸基または
   Ｃ＿１＿−＿６アシロキシル基を示す。）で表される新
   規ジオキソピペラジン系化合物類。
3. （３）下記式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （ただし、Ｒ＿４はＳ＿２＿−＿４、Ｒ＿５は水素原子
   、酸素原子、水酸基またはＣ＿１＿−＿６アシロキシル
   基を示す。）で表される新規ジオキソピペラジン系化合
   物類。
4. （４）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿１はＳ＿２＿−＿４、Ｒ＿２は水素原子
   または酸素原子を示す。） で表される新規ジオキソピペラジン系化合物類を有効成
   分とする抗アレルギー剤。
5. （５）下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿３は水素原子、酸素原子、水酸基または
   Ｃ＿１＿−＿６アシロキシル基を示す。）で表される新
   規ジオキソピペラジン系化合物類を有効成分とする抗ア
   レルギー剤。
6. （６）下記式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （ただし、Ｒ＿４はＳ＿２＿−＿４、Ｒ＿５は水素原子
   、酸素原子、水酸基またはＣ＿１＿−＿６アシロキシル
   基を示す。）で表される新規ジオキソピペラジン系化合
   物類を有効成分とする抗アレルギー剤。