JPH02215785A - 新規ジオキソピペラジン系化合物類ならびに該ジオキソピペラジン系化合物類を有効成分とする５‐リポキシゲナーゼ阻害剤およびヒスタミン遊離抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は５−リポキシゲナーゼ阻害作用およびヒスタミ
ン遊離抑制作用を有する新規ジオキソピペラジン系化合
物類に関するものである。

［従来の技術および課題］ 近年、我が国の公害問題や環境変化に伴い、気管支喘息
や花粉症等のアレルギー性疾患の患者が増加し、大きな
社会問題になっている。

５−リポキシゲナーゼはアラキドン酸の５位を酸化する
酵素で、その阻害剤は抗アレルギー作用や抗炎症作用等
に関係しているとされている。

一方、生体内アレルギー反応にはヒスタミンを始め多く
のケミカルメデイエータ−が関与していることが明らか
になりつつあり、細胞からこれらのケミカルメデイエー
タ−の遊離を抑制する薬物は抗アレルギー作用を有する
ことが報告されている。そのため、５−リポキシゲナー
ゼ阻害作用やヒスタミン遊離抑制剤用を指標とする薬物
の検索および開発が行われていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、アレルギー性疾患の治療に有効な５−リ
ポキシゲナーゼ阻害作用およびヒスタミン遊離抑制作用
を有する化合物を求めて研究を続けており、現在までに
幾つかの抗アレルギー剤として有用であると考えられる
化合物を報告している（特願昭和６３年第１８８３８６
号、特願昭和６３年第１８１５２１号、特願昭和６３年
第５０７０２号等）。

今回、さらに鋭意研究を重ねた結果、微生物代謝産物お
よびその誘導体より得られた下記式！および下記式■で
表される新規ジオキソピペラジン系化合物類が５−リポ
キシゲナーゼ阻害作用およびヒスタミン遊離抑制作用を
何することを見いだし、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は以下に示す如くである。

下記式！ （ただし、Ｒ１はＳｔ−いＲ２は水素原子またはＣ＋−
ｅアシル基を示す。） で表されるジオキソピペラジン系化合物類または下記式
■ （ただし、Ｒ，はＳ、−いＲｔおよびＲ１は同一または
異なっていてよく、それぞれ水素原子またはＣ１−８ア
ンル基を示す。） で表されるジオキソピペラジン系化合物類（以下、本発
明の化合物と称する。）ならびに該ジオキソピペラジン
系化合物類を有効成分とする５−リポキシゲナーゼ阻害
剤およびヒスタミン遊離抑制剤である。

本発明の化合物を得るには例えば次のような方法が挙げ
られる。

真菌の中のアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）
属の菌株を培養して単離抽出するか、抽出したものをア
シル化することにより得ることができる。

すなわち、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｈｅｔｅｒｏｔｈ
ａｌＬｉｃｕｓ（Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａ　ｈｅＬｅｒｏ
ｔｈａｌｌｉｃａ）＾ＴＣＣ１６８２４菌株または１６
８４７菌株を０〜２％イーストエキス添加ツァペツクー
ド１クス（Ｃｚａｐｅｋ−Ｄｏｘ）培地で静置培養する
。培養条件として、温度は２２〜３２℃が適当であり、
１０〜２５日間培養するのが好ましい。

培養後の乾燥菌体を粉砕後、クロロホルム、エーテル、
酢酸エチル、塩化メチレン、アセトン、メタノール、エ
タノール等の一般的な有機溶媒を用いて抽出する。溶媒
を留去した有機溶媒エキスをクロロホルム、メタノール
、ベンゼン、アセトン等を溶出溶媒として１回または数
回シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことによ
って、また場合によってはアセトン等の溶媒を用いて再
結晶することによって、目的とする本発明の化合物を得
ることができる。

また場合によって、得られた本発明の化合物をピリジン
等の溶媒中、相当する酸、酸無水物または酸塩化物を加
えアシル化を行うことノこよって本発明の化合物を得る
ことができる。相当する酸、酸無水物または酸塩化物と
は、例えばアセチル基を導入する場合、酢酸、無水酢酸
、塩化アセチルのことである。

次に本発明の化合物が優れた５−リポキシゲナーゼ阻害
作用およびヒスタミン遊離抑制作用を有し、抗アレルギ
ー剤、抗炎症剤として任用であることについて実験例を
挙げて説明Ｖる。

実験例１（５−リポキシゲナーゼ阻害作用）ＲＢ　Ｌ　
−１培養細胞を５ＸＩＯ”細胞／ｄとなるようにｌ＊Ｍ
ＥＤＴＡおよび１０％エチレングリコールを含む５０　
、Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）に浮遊し、超音波処理
後、ｔｏ、０００ｘＧで１０分間、さらに１０５，００
０ｘＧで６０分間遠心した上清を５−リポキシゲナーゼ
酵素標品とした。

基質として１０／Ａアラキドン酸、上記のように調製し
て得た酵素標品および後記実施例で得た化合物のジメチ
°ルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）溶液を終濃度ＩＯ浦と
なるように試験管にとり、３７℃で１０分間反応させた
。内部標準として０９２５Ｍのブチル−３，５−ジニト
ロベンゾエートｌＯ／ｉｌを添加し、ヘキサン１．８ｄ
で抽出した。この中の５−ＨＥ　Ｔ　Ｅの量を高速液体
クロマトグラフィー［カラム；Ｔ　Ｓ　Ｋｇｅｌ　ＯＤ
　Ｓ　−８０Ｔ　Ｍ（ＴＯＹＯ５ＯＤＡ）。

移動相；アセトニトリル：水：酢酸（６０：４０　＋０
．０２）、流速；１１１１１／分、検出；紫外線（２３
５Ｆ１１１り］により測定した。

この結果から求めた５０％阻害濃度°を第１表に示す。

第１表 （５〜リポキシゲナーゼに対する５０％阻害・濃度）以
上の結果より本発明の化合物の５−リポキシゲナーゼ阻
害活性作用が確認された。

実験例２（ヒスタミン遊離抑制試験） 体重２５０９前後の雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系
ラットを軽いエーテル麻酔下に放血し、０．１％濃度の
ヒト血清アルブミン（以下Ｈ９Ａと略す。）を含む、水
冷したＣｏｕｔｔｓのｃｅｌｌ　１ｓｏｌａｔｉｏｎｂ
ｕｒｒｅｒ［ｃｏｕｔｔｓ　Ｓ、Ｍ、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ
、Ｉｍｍｕｎｏｌ、１２４．２３０９（１９８０）参照
］を腹腔内に注入した。腹部を１分間マッザージした後
開腹し、腹腔内液を採取した。

４℃、１６０ｘＧで５分間遠心分離した後、沈澱する細
胞を集め、０．１％濃度のＨＳ　Ａを含むＣｏｕｔｔｓ
のｃｈａｌｌｅｎｇｅ　ｂｕｆｆｅｒ（以下ＣＣＢと略
す。）［上記Ｃｏｕｔｔｓ　Ｓ、Ｍ、の文献参照コを加
えて洗浄した後、再びＣＣＢを加えて５ＸＩＯ５〜ｔｏ
’細胞／−の肥満細胞を含む細胞浮遊液とした。被験薬
５０成に細胞浮遊液２００−を加えて３７℃、ＩＯ分間
プレインキエベートした後、５０成のコンパウンド　４
８　／８０　（ｃｏｍｐｏｕｎｄ　４ｇ／８０）（最終
濃度０．２１１１／ｄ）を加えた。１０分後に水冷して
反応を停止し、遠心分離後上滑中のヒスタミン量を平井
らの方法［平井ら、生薬学雑誌、３７，３７４（１９８
３）参照］に従い高速液体クロマトグラフィー［カラム
；ＩＥＸ２１５（ＴＯＹＯ５ＯＤＡ）、移動相；クエン
酸緩衝液、流速；０．６５　Ｉ１１／＋ｉｎ、７２℃コ
により分離測定した。検出は。−フタルアルデヒドによ
るボストラベル法［上記平井らの文献参照］により蛍光
検出器を用い励起波長３ｅｏｙｘ、蛍光波長４５０間で
行った。この条件でヒスタミンは約１０分で溶出された
。

この結果から求めた５０％抑制濃度を第２表に示す。

第２表 （ヒスタミンａ雌に対する５０％抑制濃度）以上の結果
より、本発明の化合物のコンパウンド　４８／８０によ
るヒスタミン遊離に対する抑制作用が確認された。

さらに本発明の急性毒性をＩＣＲ系雄性マウスを用いて
調べたところ、５００１９／に９の経口投与で死亡例が
なかった。

次に、本発明の化合物の投与量および製剤化について説
明する。

本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共崎動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経
口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の化合物の重量として５０１９〜５ｇを、１日敗回に
分けての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、番料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８ｏ。

［滑沢剤コ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の化合物は、＠濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重量として１日０　、　Ｉ　ｘｔｉ〜■
９までの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と
思われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ曲、トウモロ
コン油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明はこれによりなんら制限されることはない。

実施例１ 式ＩのＲ１がＳ、であり、Ｒ１が水素原子である化合物
は次のようにして得ることができる。

＾ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｈｅｔｅｒｏｔｈａｌｌｉｃ
ｕｓ（Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａｈｅｔｅｒｏｔｈａｌｌｉ
ｃａ）＾ＴＣＣ１６８２４閑株をｏ、ｉ％イーストエキ
ス添加Ｃｚａｐｅｋ−Ｄｏｘ培地で２７℃、１４日間静
置培養した。培養乾燥菌体２５０ｇを粉砕後クロロホル
ムで抽出し、溶媒を留去してクロロホルムエキス１６９
を得た。このエキスをシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムで溶出し、活性フラ
クションＡを得た。さらにクロロホルム−メタノール（
５０：ｌ）で溶出し活性フラクションＢを得た。

フラクションＡをシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン−アセトン（５０：Ｌ）で溶
出し、溶媒を濃縮することにより白色粉末４０Ｍ９を得
た。この白色粉末は下記に示す理化学的性質を有するこ
とから、（５８，５ａＳ、７ａＲ。

１２３、１２ａＳ、　１４ａＲ）−５，５ａ、　１２．
１２ａ−テトラヒドロ−５−（α−ヒドロキシフヱニル
アセチルオキシ）−１２−（フェニルアセチルオキシｊ
−８Ｈ，１５Ｈ−７ａ、　１４ａ−エビジチオ−７８，
１４１１−オキセピノ［３’、４’＋４’、５’ｌピロ
ロ［１’、２°：４゜５］ピラジノ［１，２−ａｌイン
ドール−７，１４−ジオン＜（５Ｓ、５ａＳ、７ａＲ，
１２Ｓ、１２ａＳ、１４ａＲ）−５，５ａ、１２，１２
ａ−ＬｅＬｒａｈｙｄｒｏ−５−（α−ｈｙｄｒｏｘｙ
ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌｏｘｙ）−１２−（ｐｈｅｎ
ｙ　１ａｃｅｔｙ　１ｏｘｙ）　−８ｔｌ　、　１５Ｈ
−７ａ　、　１４ａ−ｅｐｉｄ　１ｔｈｆｏ−７Ｈ。

１４１１−ｏｘｅｐｉｎｏ［３″、４”　：４’　　、
５°　］ｐｙｒｒｏｌｏ［ｌ’　　、２°　：４，５コ
ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２−ａｌｉｎｄｏｌｅ−７，１
４−ｄｊｏｎｅ＞であると決定した。

比旋光度：［αコ”８−２２０゜ （ｃ＝１．４６、クロロホルム） マススペクトル ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：６５７（Ｍ＋　ｔ）’赤外線
吸収スペクトル　ν　二Ｉα″′：３４５０．１７４０
．１７００ 紫外線吸収スペクトル　λ　二ａ：’　Ｆｌｌ＋！（１
０ｇε）２２５（ｓｈ　４．１７）、２６２（３，８９
）プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ２．８４３（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ）。

２．９　　７　　０（Ｉ　　　Ｈ，ｂｒ　　　ｄ　　、
Ｊ　　＝　　　１　　８．３　　Ｈｚ）３．８５９（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．ＩＨ２）。

３．７３２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

３．７７２（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ　＝　１７．７Ｈｚ
）。

４．０２８ （１）（、ｄｄｄ、Ｊ　＝、１　Ｂ　、３．２．４　、
ｉ　、２　）１ｚ）。

４．４　ｔ　７（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝８．０，１．８
ｆ（ｚ）。

５．０２０（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）。

５．１２２ （Ｉ　Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ　＝　８．５．２．４．２．４　
、Ｈｚ）。

５．１８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．ＩＨｚ）。

５．４８８（ＩＨ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）。

５．６８０ （目（、ｄｄｄ、Ｊ　＝　８．５　、ｌ　、８．１．８
　Ｈｚ）５．９４２　（ｌ　Ｈ，ｍ）、５．９８２　Ｃ
Ｉ　Ｈ，ｍ）。

６．０１４（Ｌ　Ｈ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ　＝　１３．５Ｈ
ｚ）。

６．２６２（ｌ　Ｉ−１，ｄｄ、Ｊ　＝　８．０．１．
８　Ｈｚ）。

６．６２７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ）。

７．２６−７．４０（８Ｈ，ｒｎ）。

７．５’０５　（２Ｈ，ｂｒ　ｄ　、Ｊ　＝　７．３　
Ｈｚ）実施例２ 式ＩのＲ１が８４であり、Ｒｔが水素原子である化合物
は次のようにして得ること力（できる。

実施例１のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーで得たフラクションＡを再度シリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−アセトン（２
０：１）で溶出し、溶媒をａ縮し、再結晶を行うことに
より無色針状晶２５０　Ｒ９を得た。この無色針状晶は
下記に示す理化学的性質を有することから、（５Ｓ、５
ａＳ、７ａＲ，１２ｓ、１２ａＳ、１４ａＲ）−５，５
ａ、１２．１２ａ−テトラヒドロ−５−（α−ヒドロキ
シフェニルアセデルオキシ）−１２−（フェニルアセチ
ルオキシ）−８Ｈ，１５１１−７ａ、　１４ａ−エビテ
トラチオ−月１．１４１１オキセピノ［３”、４”：４
°、５′］ピロロ［１″、２’　＋４．５］ピラジノ［
１，２−ａ］インドール−７，１４−ジオン＜（５Ｓ、
　５ａＳ、７ａＲ，１２ｓ、　１２ａｓ、　１４ａＲ）
　−５、５ａ、　１２　、　ｌ　２ａ−ｔｅｔｒａｈｙ
ｄｒｏ−５−（ａｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙ　１ａｃｅ
ｔｙ　ｆｏｘｙ）　−１２−（ｐｈｅｎｙ　ｆａｃｅｔ
　ｙ　１ｏＸｙ）８！ｔ　、＋　５１１−７ａ、１４ａ
−ｅｐｉ　Ｌｅｔ　ｒａｔｈ　１ｏ−７１１、ｌ　４１
１−ｏｘｅｐ　ｉｎ。

［３″、４”：４’、５°］ｐｙｒｒｏｌｏ［ｌ’　、
　２’　：４．５］ｐｙｒａｚｉｎｏ［１、２ａ］１ｎ
ｄｏｌｅ−７，１４−ｄｉｏｎｅ＞であると決定した。

比旋光度＝［α］”ｇ−ｚｔ３ｓ。

（ｃ＝０．３０．クロロホルム） マススペクトル ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：　７２１（Ｍ＋　１）’赤外線
吸収スペクトル　ν　二’：：ｃｌ−’：３４５０．１
７３５，１７２０．１６８０紫外線吸収スペクトル　λ
　ａ：？’　鷹（ｌｏｇε）：２５９（ｓｈ　３．８９
）、２６５（ｓｈ　３．８６）。

２８４（ｓｈ３．６９） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　（ＣＤｓ）ｔｓｏ）：３．０７５
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）。

３．１０１（Ｉ　Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　１６．２　Ｈｚ）
。

３．４５１（ｆＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）。

３．４７０（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）。

３　、７１３（Ｉ　　Ｈ，ｄ　　、Ｊ　　＝　　１　６
．１　１１２）。

３．７６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）。

４．２４１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ）。

５．０３５ （Ｉ　　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　　＝　　８　．４　．２　．
１　　、　１．８Ｈｚ）。

５．０８３（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

５．１８２（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

５．２６１（ｆＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）。

５．６０９（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）。

５．６４１（ＩＨ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝ｌ　　３．７Ｈｚ
）６．０　３　１　（２Ｈ、ｍ）。

６．３３７（ｌ　Ｉ−１，ｄｄ、Ｊ　＝８．２．２．１
　Ｈｚ）。

６．７７９（ｌ　　Ｈ，ｂｒ　　ｓ）。

７．２４−７．３７（６Ｈ，ｍ）。

７．３９５（２Ｈ，らｒ　　ｄ、Ｊ＋＝７．０Ｈｚ）。

７．５３３（２Ｈ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）実施
例３ 式■のＲ１がＳ４であり、Ｒ７およびＲ１が共に水素原
子である化合物は次のようにして得ることができる。

実施例監で得たフラクションＢをアセトンから再結晶し
て無色針状晶５０ｉ９を得た。この無色針状晶は下記に
示す理化学的性質を有することから、（５Ｓ、５ａＳ、
７ａＲ，１３ｓ、Ｌ３ａＳ、１５ａＲ）−５，５ａ、１
３，１３ａ−テトラヒドロ−５，１３−ビス（α−ヒド
ロキシフェニルアセチルオキシ）−８１１，１６１１−
７ａ、　１５ａ−エビテトラチオ−７１！。

１５Ｈ−ビスオキセピノ［３°、４’　：４，５］ピロ
ロ［１，２−ａ：１゜２’−ｄｌピラジン−７，１５−
ジオン＜（５Ｓ、５ａＳ、７ａＲ，１３ｓ。

１３ａｓ、　１５ａＲ）　−５，５ａ、　１３．１３ａ
−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−５，１３−ｂｉｓ（ａｈｙｄ
ｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌｏｘｙ）−８１１，
ｔ６Ｈ−７ａ、　１５ａ−ｅｐｉｔｅｔｒａＬｈｉｏ−
７Ｈ，１５Ｈ−ｂｉｓｏｘｅｐｉｎｏ［２’　、４’　
：４．５］ｐｙｒｒｏｌｏ［ｌ、Ｌａ：ｌ’　、２’−
ｄ３ｐｙｒａｚｉｎｅ−７，１５−ｄｉｏｎｅであると
決定した。

比旋光度ゴα］’Ｂ−３１２゜ （ｃ　＝　０．２０　、クロロホルム）マススペクトル Ｐ　ＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚニア　５３　（Ｍ＋　１　）’
赤外線吸収スペクトル　ν　Ｗ：Ｓ　Ｏ！−’　：３４
８０．１７３０．１６８０ 紫外線吸収スペクトル　λ　：：？’　ｎｍ（ｌｏｇε
）２３０（ｓｈ　４．５９）、２９０（ｓｈ　３．３５
）プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　（ｃＤｐ）ｔｃｏ）：３　．２　
１　２（２Ｈ，ｄ　　、Ｊ　　＝　　１　６．４　　Ｈ
ｚ）。

３．５６６ （２Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　　＝　　１　６．４　．２．５，
２．０ｌ−１ｚ）。

４．４０９（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ）。

４．８７３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）。

５　．２　０　２　（２Ｔ−１、ｄｄｄＪ　　＝　８．
５　．２．０．２．０　Ｈｚ）。

５．２　５　６　（２１−！　、ｄｄｄ。

Ｊ＝８．５，２．２，１．７Ｈｚ）。

５．３６２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）。

６．３　３　２（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝８．２，２．２Ｈ
ｚ）。

６．７　８　０（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．５，２．０Ｈｚ
）。

７．３２５（２Ｈ，ｂｒ　　ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

７．３９　１（４Ｈ，ｂｒ　　ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

７．６６７（４）１．ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）実
施例４ 式ＩのＲ，がＳ、であり、Ｒ１がアセチル基である化合
物は次のようにして得ることができる。

実施例！で得た化合物５０Ｒ９をピリジン１．ρに溶解
し、無水酢酸０．５−を加え室温で一夜放置した。反応
液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。溶媒を留
去した後、抽出物をシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、ベンゼンで溶出し、再結晶により無
色針状晶４５１ｇを得た。この無色針状晶は下記に示す
理化学的性質を有することから、（５Ｓ、　５ａＳ、７
ａＲ，１２Ｓ、　１２ａｓ、　１４ａＲ）−５、５ａ、
　１２．１２ａ−・テトラヒドロ−５−（α−アセチル
オキシフェニルアセチルオキン）−１２−（フェニルア
セチルオキシ）−８１１，１５［１−７ａ、１４ａ−エ
ビジチオ−７１１，１４Ｈ−オキセピノ［３”、４”＝
４°、５°コビロロ［１’　、２’　：４，５］ピラジ
ノ［１，２−ａ］インドール１．１４−ジオン＜（５Ｓ
、５ａＳ、７ａＲ，ｆ２ｓ、１２ａｓ、Ｊ、４ａＲ）−
５，５Ｂ、１２．１２ａｔｅＬｒａｈｙｄｒｏ−５−（
α−ａｃｅｔｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌｏｘ
ｙ）−１２−（ｐｈｅｎｙ　１ａｃｅｔｙ　ｆｏｘｙ）
　−８１１、ｌ　５［１−７ａ　、　１４ａ−ｅｐ　ｉ
ｄ　ｉｔｈ　ｉ。

−月Ｌ１４Ｈ−ｏｘｅｐｉｎｏ［３−，４’：４’　、
５’　］ｐｙｒｒｏｌｏ［Ｉ’　、２’　：４゜５］ｐ
ｙｒａｚｉｎｏ（１、２−ａ］　１ｎｄｏｌｅ−７，ｌ
４−ｄｉｏｎｅ＞と決定した。

融点：１４７〜１４９℃ 比旋光度＝［αコ”８−２１４゜ （ｃ＝０．９７．クロロホルム） マススペクトル Ｆ　　ＡＢ−ＭＳ　　　ｍ／ｚ：６　９　９　　（Ｍ＋
　　１　　）”赤外線吸収スペクトル　ν　ａ＋’：：
６１１−１：１７５０．１７４０．１７０５ 紫外線吸収スペクトル　λ　：：、’　ｎＩｌｌ（ｌｏ
ｇ　ｅ　）：２６１（４，０５） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１５）： ２．２００（３Ｈ，ｓ）。

２．９６６（ＪＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１９１Ｈｚ）。

３．０２６（ｌ　Ｈ，ｂｒ　ｄ　、Ｊ　＝＝　１８．３
　Ｈｚ）３．７３９（２Ｈ，ｓ）。

３．８０９（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ）。

３　　．９　　９　　０　　（ｌ　　　Ｈ、ｄｄｄ。

Ｊ＝ｆ９．１，２．４，１．８Ｈｚ） ４．２０３（Ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ）
。

５．０２７（ＬＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１３．４１１ｚ）。

５．０　Ｇ　１　（Ｉ　ＨＪｒ　ｄｄ、Ｊ　＝　８．５
．２．４　Ｈｚ）。

５．４７９（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ　＝９．８Ｈｚ）。

５．７２７　（ｌ　Ｉ−１，ｄｄｄ。

Ｊ＝８．５，２．１．１．６Ｈ２）。

５．９５１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．９８７　（Ｉ　Ｈ，
ｍ）。

６．０３１（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）。

６．０８４（ＩＨ，ｓ）。

６．１　８５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．ＩＨｚ）
。

６．６００（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．０，１．８Ｈｚ）。

７．２　５−７．４　１（８Ｈ，ｍ） ７．５　１　５（２Ｈ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例５ 式ＩのＲ１が８４であり、Ｒ８がアセチル基である化合
物は次のようにして得ることができる。

実施例２で得た化合物１００１１９をピリジン１．５．
ｄに溶解し、無水酢酸１．５−を加え、室温で一夜放置
した。反応液を氷水中に注ぎ、クロロポルムで抽出した
。溶媒を留去した後、抽出物をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンにて溶出し、溶
媒を留去することにより白色粉末’ｔｏｘｇを得た。こ
の白色粉末は下記の理化学的性質を有していることから
、（５Ｓ、５ａＳ、７ａＲ，１２８，１２ａｓ、１４ａ
Ｒ’）−５，５ａ、１２．１２ａ−テトラヒドロ−５−
（α−アセチルオキシフェニルアセチルオキシ）−１２
−（フェニルアセチルオキシ）−８Ｈ，１５１１７ａ、
１４ａ−エビテトラチオ−７８，１４Ｈ−オキセピノし
３″。

４”＋４’、５°コビロロ［１°、２’　：４，５］ピ
ラジノ［１，２−ａ］インドール−７，１４−ジオン ＜（５Ｓ、５ａＳ、７ａＲ，１２Ｓ、１２ａＳ、１４ａ
Ｒ）−５，５ａ、１２，１２ａ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ
−５−（α−ａｅｅｔｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｅｔ
ｙｌｏｘｙ）１２−（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌｏｘｙ
）−８Ｈ１１５Ｈ−７ａ、　１４ａｅｐｉｔｅｔｒａｔ
ｈｉｏ−７Ｈ，１４ｔｌ−ｏＸｅｐｉｎｏ［３”、４’
＋４°、５′］ｐｙｒｒｏｌｏ［ｌ’　、２’　：４．
５］ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２−ａ］１ｎｄｏｌｅ−７
，１４−ｄｉｏｎｅ＞であると決定した。

比旋光度：［α］”ｏ　　−３６３゜ （ｃ＝０．９８．クロロホルム） 赤外線吸収スペクトル　ν　七５（１−’：１７４５．
１７３０，１６９５゜ １３７０．１２３０ 紫外線吸収スペクトル　λ　、ａ：？”　ｎｕｎ　（ｌ
ｏｇ　ｅ　）　：２６４（４，１３） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）： ２．２５　ｆ（３Ｈ，ｓ＞。

３．０４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ）。

３．０６７（Ｌ　Ｈ，ｂｒ　ｄ　、Ｊ　＝　１６．Ｉ　
Ｈｚ）３．２４３（＋、Ｈ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ”ｌ　６・
、３Ｈｚ）３．２８９（ＩＨ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝１６．
１Ｈｚ）。

４．３　６　５（Ｉ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．５，１．２
Ｈｚ）。

５．２　２　７（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）。

５．４　２　２（ｌ　Ｈ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝　１　５．
４Ｈｚ）。

５．６　０　９（Ｌ　　Ｈ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）。

５．８１９（ＩＨ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ−１５，４Ｈｚ）。

５　．９　２　９　　（ｌ　　Ｈ、ｍ）。

５．９　５４（１，Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、６．１　３　１
（Ｉ　　Ｈ，ｓ）６．１　５　３（ｌ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ
　＝　８．５．１　．７　Ｈｚ）。

６．５　３　１　　（ｌ　　Ｈ，ｂｒ　　ｓ）。

７．２５４（ＩＨ，ｂｒ　　ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

７．３　０−７．４　４（７Ｈ，ｍ）。

７．６２４（２Ｈ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）実施
例６ ■コーンスターチ　　　　　　　４４９■結晶セルロー
ス　　　　　　４０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　ｏ、５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■実施例１で得た化合物　　　
ｔｏｇ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打鍵機にて
圧縮成型して一錠２００　Ｒ９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例１で得た化合物２゜Ｒ１９が
含有されており、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて
服用する。

実施例７ ■結晶セルロース　　　　　８４．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０，６９■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　５９ ■実施例２で得た化合物　　　１０９ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して−Ｆｉ２００　Ｒｇ
の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例２で得た化合物２０１９が含
有されており、成人１８１０〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例８ ■結晶セルロース　　　　　４９．５９■１０％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液　３５９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５９■実施例３で得
た化合物　　　１０ｇ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を、昆合し、打錠機にて圧縮
成型して一部２００　Ｒ９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例３で得た化合物２０１９が含
有されており、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例９ ■コーンスターチ　　　　　３４．５９■ステアリン酸
マグネシウム　５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■実施例４で得
た化合物　　　１０９ 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１ｇには、実施例４で得た化合物！　００１
９が含有されており、成人１日２〜５９を数回にわけて
服用する。

実施例１０ ■結晶セルロース　　　　　　５５９ ■【０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液３５９ ■　施例５で得た化人物　　　１０ｇ 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１ｇには、実施例５で得た化合物１００　Ｒ
９が含有されており、成人１日２〜５９を数回にわけて
服用する。

実施例１１ ■コーンスターチ　　　　　８９．５９０軽質無水ケイ
酸　　　　　　０３５９■実施例！で得た化合物　　　
１０９ 計　　　　　ｌ　００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　Ｒ
９を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤１カプセルには、実、施例１で得た化合
物２０Ｒ９が含有されており、成人１日ｌＯ〜２５カプ
セルを数回にわけて服用する。

実施例１２ ■大豆油　　　　　　　　　　　５９ ■注射用蒸留水　　　　　８９．５ｇ ■大豆リン脂質　　　　　　２．５９ ■グリセリン　　　　　　　　　２９ ■実施例２で得た化合物　　　　１９ 全量　　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （ただし、Ｒ＿１はＳ＿２＿−＿４、Ｒ＿２は水素原子
   またはＣ＿１＿−＿６アシル基を示す。） で表される新規ジオキソピペラジン系化合物類。
2. （２）下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （ただし、Ｒ＿１はＳ＿２＿−＿４、Ｒ＿２およびＲ＿
   ３は同一または異なっていてよく、それぞれ水素原子ま
   たはＣ＿１＿−＿６アシル基を示す。） で表される新規ジオキソピペラジン系化合物類。
3. （３）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （ただし、Ｒ＿１はＳ＿２＿−＿４、Ｒ＿２は水素原子
   またはＣ＿１＿−＿６アシル基を示す。） で表されるジオキソピペラジン系化合物類または下記式
   II ▲数式、化学式、表等があります▼II （ただし、Ｒ＿１はＳ＿２＿−＿４、Ｒ＿２およびＲ＿
   ３は同一または異なっていてよく、それぞれ水素原子ま
   たはＣ＿１＿−＿６アシル基を示す。） で表されるジオキソピペラジン系化合物類を有効成分と
   する５−リポキシゲナーゼ阻害剤。
4. （４）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （ただし、Ｒ＿１はＳ＿２＿−＿４、Ｒ＿２は水素原子
   またはＣ＿１＿−＿６アシル基を示す。） で表されるジオキソピペラジン系化合物類または下記式
   II ▲数式、化学式、表等があります▼II （ただし、Ｒ＿１はＳ＿２＿−＿４、Ｒ＿２およびＲ＿
   ３は同一または異なっていてよく、それぞれ水素原子ま
   たはＣ＿１＿−＿６アシル基を示す。） で表されるジオキソピペラジン系化合物類を有効成分と
   するヒスタミン遊離抑制剤。