JPH02288843A - ２―（６―メトキシ―２―ナフチル）プロピオン酸４―メチルピペリジン塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオ
ン酸４−メチルピペリジン塩に関する。

更に詳しくは本発明は工業的に有利な光学分割法として
の優先晶出法における２−（６−メドキシー２−ナフチ
ル）プロピオン酸４−メチルピペリジン塩の利用に関す
る。

２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸の（
＋）一体は抗炎症、鎮痛および解熱作用等を有する化合
物であるが、通常有機合成法によって得られる２−（６
−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸は光学的に不
活性な（±）一体であり、従って有用な（＋）一体を得
るにはこれを光学分割する必要がある。（＋）−２−（
６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸の光学分割
方法としては多数の方法が提案されているが、そのすべ
ては（±）一体に光学分割剤すなわちキラール（ｃｈｉ
ｒａｌ）な物質を作用させ、生成したジアステレオマー
の溶解度差等を利用して分割する方法である。しかしな
がら、これらの従来法は高価な光学活性体を用いる点に
難点がある。一方、優先晶出法は（±）一体の過飽和溶
液に一方の光学活性体を加えて所望の光学活性体を晶析
させる方法であり、その操作方法それ自体は周知である
。しかしながら、現在のところいかなる化合物がこの操
作の適用により光学分割可能であるか全く予測すること
ができない。そこで、工業的に有利な優先晶出法が可能
かどうか（＋）−２−（６−メドキシー２−ナフチル）
プロピオン酸自体および（ト）−２−（６−メドキシー
２−ナフチル）プロピオン酸の各種有機および無機塩に
ついて鋭意研究を重ねた結果、Ｃｈ）２−（６−メドキ
シー２−ナフチル）プロピオン酸を４−メチルビズリジ
ン塩とすることによって初めて高能率に光学分割できる
ことを見い出し、本発明を完成するに至った。

す々わち、本発明は式 で示される２−（６−メドキシー２−ナフチノリプロピ
オン酸４−メチルビはリジン塩および（ト）−２−Ｃ６
−メドキソー２−ナフチル）プロピオン酸４−メチルビ
はリジン塩の過飽和溶液に光学活性の２−（６−メドキ
シー２−ナフチル）プロピオン酸４−メチルビはリジン
塩の結晶を存在せしめ、該光学活性体と同種の光学活性
２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸４−
メチルビズリジン塩を選択的に晶出させた後、固液分離
して光学活性塩を取得する仕ト２−（６−メドキシー２
−ナフチル）プロピオン酸の光学分割法である。

以下に本発明方法を具体的に説明する。ま・ず、２−（
６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸４−メチル
ビＯＩＪリジン塩調製方法としては、適当々溶媒中に２
−（６−ノドキシ−２−ナフチル）プロピオン酸と４−
メチルビはリジンを加えて２−（６−メドキシー２−ナ
フチノリプロピオン酸４−メチルビズリジン塩を結晶と
して分離すればよい。塩の調製に当って２−（６−メド
キシー２−ナフチル）プロピオン酸と４−メチルビズリ
ジンは必ずしも当モルである必要はない。

次に優先晶出操作方法を具体的に説明する。

実施するに肖って使用する（ト）−２−（６−メドキシ
ー２−ナフチル）プロピオン酸４−メチルピペリジン塩
の過飽和溶液は、常法により（ト）−２’−（６−メド
キシー２−ナフチル）プロピオン酸４−メチルビはリジ
ン塩またはいずれか一方の光学活性体塩を過剰に含有す
る塩の混合物を適当な溶媒に加熱して溶解し、そして得
られる溶液を冷却あるいは濃縮して調製する。また、ｃ
＋）二２−　（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオ
ン酸および４−メチルビはリジンのジメチルアセドアー
ミド等の溶媒に対する溶解度はそれらの塩の溶解度より
も大きいから、適当々濃度のｃ＋）−２−（６−メドキ
シー２−ナフチル）プロピオン酸および４−メチルピペ
リジンの溶液を混合することによシ、印　２−（６−メ
ドキシー２−ナフチル）プロピオン酸４−メチルビはリ
ジン塩の過飽和溶液を調製することもできる。

かくして調製したＣ＋）一体塩の過飽和溶液に光学活性
体塩を接種することによシ同種の光、学活性体塩を優先
的に晶出させることができる。接種に使用する種晶の光
学純度は高いことが必要であるが、接種量は溶質量の０
．１〜１％程度で充分である。貰だ、過飽和溶液に一方
の光学活性体塩が過剰に含有されている場合には接種量
はもつと少量でもよく、更には全く接種しなくとも過剰
に含有されている光学活性体塩の起晶が自然に発生し、
接種した場合と同様に光学活性体塩を晶出させることも
できる。晶出温度は任意に選択できるが、室温付近が便
利である。優先晶出操作に用いられる溶媒としては、（
ト）−２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン
酸４−メチルビズリジン塩が適当な溶解度を示すことが
好ましく、ヘキサメチルホスホルアーミドジメチルスル
ホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキ
サン、酢酸エチル、インプロパツール等の単独溶媒およ
びこれらの有機溶媒の適当々組合せから々る混合溶媒が
挙げられる。特に、代表的な非プロトン性極性溶媒であ
るジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジメチルス
ルホキシド、アセトン等の単独溶媒およびこれらの適当
な組合せからなる混合溶媒が好ましい。

前記操作によシ一方の光学活性体を晶析させた母液中に
は反対の光学活性を有する対掌体が過剰に溶存している
ので、この母液について前回と同様の操作をくり返せば
対掌体を選択的に晶出させることができる。例えば、（
ト）−休場を追加溶解した後、冷却して再び過飽和溶液
を調製し、これに適量の対掌体を接種し同様な操作を繰
返−しくてこ各”対′掌体場を取得することができる。

また、本発明方法は前述のようなバッチ法ばかりで々く
、例えば活性体晶析槽と対掌体晶析槽とを並列または直
列に連結し、それぞれの晶析槽種晶を存在させて連続的
に分割晶出を行う周知の連続方式によっても実施できる
。

かくして得られた光学活性体塩は常法によシ適邑な溶媒
を用いて再結晶することによシ高い光学純度の塩とする
ことができる。この塩を常法による中和あるいは、イオ
ン交換樹脂処理等によシ、４−メチルビはリジンと分離
し、高純度の光学活性２−（６−メドキシー２−ナフチ
ル）プロピオン酸を取得することができる。

ガお本発明において使用する２−（６−メドキシー２−
ナフチル）プロピオン酸４−メチルビ６１Ｊジン塩は新
規々化合物であり、ちなみに光学活性２−（６−メドキ
シー２−ナフチル）プロピオン酸４−メチルビはリジン
塩の融点は１３０〜１３２℃である。

次に実施例を挙げて本発明の詳細な説明する。

実施例　１ （ト）−２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオ
ン酸３．１９ｒ［：（α〕っ＝＋６４．７°（ｄ＝１、
クロロホルム）〕をメチルエチルケトン１７２ゴに加え
、これに４−メチルビはリジン１．３７２を添加し加熱
溶解した。これを徐々に冷却し、３０℃になったところ
で析出した結晶を炉別し、少量のメチルエチルケトンで
洗浄した後乾燥して（ト）−２−（１）−メトキシ−２
−ナフチル）プロピオン酸４−メチルビはリジン塩３．
９６７（収率８６８％）を得た。

比旋光度〔α〕。＝−Ｚ５°（Ｃ＝１、メタノール）融
点１３０．４〜１３１．４℃ 元素分析値 測定値：　　７２．８３　８．２６　４．２１計算値：
　　７２．９２　　Ｂ、２６　４．２５実施例　２ １ｄ＝）−２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピ
オン酸１５．３８ｒをジメチルアセトアミド１６５ｒｒ
Ｌｌに加え、これに４−メチルピペリジン６．６３２を
添加し、加熱溶解した。これを徐々に冷却し３０℃にな
ったところで析出した結晶をろ別し、少量のアセトンで
洗浄した後、乾燥して（＝ｔ＝）−２（６−メドキシー
２−ナフチル）プロピオン酸４−メチルビはリジン塩１
６．ｏ６ｒ（収率７３．０％）を得た。

融点１２０．４〜１２２７℃ 元素分析値 測定値：　　７２．９０　８．２７　４．１８計算値：
　　７２．９２　　Ｂ、２６　４．２５実施例　３ ＣＩ＝）−２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピ
オン酸４−メチルビぼりジン塩１．４７Ｓ’および実施
例１で得られた＠１−）−２−（６−メドキシー２−ナ
フチル）プロピオン酸４−メチルビはリジン塩０．０６
２をジメチルアセトアミド２４−とアセトン６−の混合
溶媒に加熱して溶解させゆるく攪拌しながら徐々に冷却
する。４６℃で実施例１で得られた（ト）−２−（６−
メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸４−メチルピペ
リジン塩の結晶０．０１ｆを添加し２時間かけて３７℃
まで冷却した後、析出した結晶を戸別し、少量のアセト
ンで洗浄してから、乾燥して（イ）−２（６−メドキシ
ー２−ナフチル）プロピオン酸４−メチルビズリジン塩
（［α）、　＝−６，５°（ｃ＝１、メタノール）光学
純度８７％）０．１２２を得た。

実施例　４ （ｉ）−２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオ
ン酸４−メチルビはリジン塩１．４７グおよび（ハ）−
２−（６−メドキシー２−す７　ｆ　ル）　−１０ピオ
ン酸４−メチルビはリジン塩〔〔α）二９＝＋Ｚ３°（
ｃ−１、メタノール）光学純度９７％１０．０３２をジ
メチルアセトアミド３０ｍ１に加熱して溶解させ、ゆる
〈・攪拌しながら徐々に冷却する。

４２℃で前記の（ハ）−２−（６−ノドキシ−２−ナフ
チル）プロピオン酸４−メチルビズリジン塩の結晶０．
０１５’を添加し、４時間かけて３４℃まで冷却した後
、析出した結晶を炉別し、少量のアセトンで洗浄してか
ら乾燥して（ハ）−２−（６−メドキシー２−ナフチル
）プロピオン酸４−メチルピはリジン塩〔〔α：）、＝
＋６．３°（Ｃに１、メタノール）光学純度８４％１０
．１　ＯＳ’を得た。

実施例　５ （ト）−２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオ
ン酸４−メチルビはリジン塩１．４７５’および実施例
１で得られた（ト）−２−（６−メドキシー２−ナフチ
ル）プロピオン酸４−メチルビはリジン塩０，０４グを
ジメチルアセトアミド３０ｔｄに加熱して溶解させ、ゆ
るく攪拌しながら徐々に冷却する。４２℃で前記の（ト
）−２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸
４−メチルビズリジン塩の結晶０．０１２を添加し、４
時間かけて３４℃・まで冷却した後、析出した結晶を炉
別し少量のアセトンで洗浄してから乾燥して（ト）−２
−（６−メドキシー２−ナフチル）フロピオン酸４−メ
チルビはリジン塩〔〔α〕ゎ＝−６，５゜（ｃ＝１１．
Ｉ　タ／　−ル）光学純度８７％：］０．１３ｆを得た
。

次に析出した結晶を炉別した母液に（ト）−２−（６−
メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸４−メチルビは
リジン塩０１３９を添加して再び加熱溶解させる。次い
で徐々に冷却し、４２℃で（→−２−（６−メドキシー
２−ナフチル）プロピオン酸４−メチルピペリジン塩〔
〔α〕＝＋７３°（ｃ＝１、メタノール）光学純度９７
％〕の結晶０．０ＩＰを添加する。４時間かけて６４℃
まで冷却してから析出した結晶を炉別し、少量のアセト
ンで洗浄後、乾燥してＨ−２−Ｃ６−メドキシー２−ナ
フチル）プロピオン酸４−メチルビはリジン塩〔〔α〕
。−６，６（ｃ＝１、メタノール）光学純度８８％）０
．１１Ｐを得た。

実施例　６ ｃ＋）２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン
酸４−メチルビズリジン塩３．９０Ｓ’および実施例１
で得られた（ト）−２−（６−メドキシー２−ナフチル
）プロピオン酸４−メチルビズリジン塩ｏ、ｉｏｒをジ
メチルアセトアミド４０ｄに加熱して溶解させ、ゆるく
攪拌しながら徐々に冷却する。５５℃で前記の（ト）−
２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸４−
メチルビＱ　ＩＪリジン塩結晶００１７を添加し、３６
時間かけて４６℃まで冷却した後、析出した結晶を炉別
し、少量のアセトンで洗浄してから乾燥して（イ）−２
−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸４−メ
チルヒバリジン塩〔〔α几−６，０（ｃ＝１、メタノー
ル〕光学純度８０％〕０４８２を得た。

次いで得られた粗（ト）−２−（６−メドキシー２−ナ
フチル）プロピオン酸４−メチルビはリジン塩の０３１
？をレメチルアセトアミド６１ｍ１に加熱溶解させ、徐
々に冷却し、６０°で析出した結晶を炉別して高純度の
（１）−ＮＰＡ・４−ＭＰＰＯ２２４ダ（回収率７７．
４％）を得た。その０２ｏ？を水１５ｍ１ＶＣ溶解し、
水酸化ナトリウム０．０３９を加えて塩を分解し、２５
ｍ１のエーテルで３回押出して４−メチルピペリジンを
除去した後、水溶液を塩酸酸性としてから酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を水洗後、飽和食塩水で脱水し、
さらに硫酸マゲネシウムで乾燥した後、酢酸エチルを減
圧下に留去させて（ト）−２−（６−メドキシー２−ナ
フチル）プロピオン酸の結晶〔〔α係５−＋６４．２（
ｃ−１、クロロポルム）１０．１１’を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピ
   オン酸４−メチルピペリジン塩。