JPH026328B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、免疫機能不全による疾患の予防・治
療剤、特に感染症に対する防禦剤に関する。更に
詳しく述べれば、 一般式 （式中ａ、ｂは水素原子またはａ−ｂで結合手を
形成する。ｎは１〜10の整数を意味する。） で表わされるポリプレニルケトンを有効成分とす
るヒトまたは動物の免疫機能不全による疾患の予
防・治療剤、特にヒトまたは動物の感染症に対す
る防禦剤に関する。 近年、免疫学の進歩が急速であり、種々の疾患
が免疫機能不全に起因しているものと考えられて
きている。例えば、癌、細菌感染症、喘息、関節
リウマチ、自己免疫疾患などが免疫機能不全に起
因している疾患としてあげられている。 細菌感染症は、単に病原菌の浸入のみによる単
純性感染症に加えて、各種重篤な基礎疾患を伴う
複雑性感染症の増加が深刻な問題となつてきてい
る。例えば癌に伴う感染症は臨床上最もわずらわ
しい問題である。癌を担うことによつて、全身
性、局所的な抵抗力低下を招き、易感染状態下で
感染症を合併、続発する。癌に伴う感染は、初期
においては呼吸器感染、尿路感染、胎道感染、皮
膚感染が多く、末期においては肺炎、敗血症が多
い。この腫瘍に伴う感染症併発の機序について
は、次のような過程が一般的である。 すなわち、白血病、悪性リンパ腫、癌の進展に
伴い、正常な組織、細胞の障害、特にリンパ系細
胞や、顆粒球細胞機能の低下をきたすので、易感
染性となり、感染症を併発すると考えられてい
る。このような場合、抗生剤投与による根治効果
が乏しく、反復感染、菌交代症、難治感染にいた
ることが多い。したがつて、従来の抗生剤、化学
療法剤のみでは根治がほとんど期待できず、生体
防禦機能の改善なくしては治療不可能であり、生
体の防禦機能を高める薬剤の開発が望まれてい
る。 一方、家畜・家禽などの動物の細菌感染に対し
ては、抗生物質がその中心的存在となつており、
事実、各種の抗生物質の登場によつて病原細菌に
よる重篤な感染症は減少している。しかし、畜産
界では抗菌剤の乱用から、畜水産物中の残留・耐
性菌の増加、菌交代症などを引き起こし、社会問
題となつている。すなわち、宿主は感染防禦能が
著しく低下し、感染症に対する修復機能も障害さ
れているため、細菌感染症は直りにくく再感染し
易い状態を作つている。更に、自発性感染症（日
和見感染症）が家畜の生産性を低下させ、その損
失は大きい。そこで宿主の免疫能の活性を高め、
生体の防禦機能を高める必要がある。 本発明者等は、上述の実情に鑑み、免疫機能を
正常化し、生体の防禦機能を高める薬剤につい
て、長年鋭意研究してきたが、意外にも 次の一般式 （式中ａ、ｂは水素原子またはａ−ｂで結合手を
形成する。ｎは１〜10の整数を意味する。） で表わされるポリプレニルケトン系化合物が、ヒ
トおよび動物の免疫機能不全による疾患の予防・
治療剤、特にヒトおよび動物の感染症に対する防
禦剤として有効であることを見い出し、本発明を
完成したものである。 すなわち、本発明化合物は、ヒトおよび動物の
免疫機能を正常化し、感染抵抗性を高める作用を
有するので、ヒトおよび動物の免疫機能不全によ
る疾患の予防・治療剤、各種感染症に対する防禦
剤として有用である。 ヒトの場合の具体例をあげれば、関節リウマ
チ、自己免疫疾患、癌、喘息、および例えば敗血
症、肺炎、髄膜炎、各種ウイルス感染症などの各
種感染症などに有効である。 また動物の場合の具体例をあげれば、例えば豚
の下痢、肺炎（SEP、AR、ヘモフイルス、パス
ツレラ）、TGE、鶏の肺炎（マイクロプラズマ、
ヘモフイルス）、マレツク病、牛の下痢、肺炎、
乳房炎などに有効である。 また、ヒトおよび動物の感染症に本発明化合物
を投与する場合、抗生物質との併用により著しく
その治療効果を高める。このことは、前述した畜
産業界で問題となつている抗生物質の乱用という
問題をも解決するものであり重要な意義がある。 更に、家畜・家禽などの動物の場合を例にとれ
ば、生体の感染抵抗性を高めるので、初生時のベ
ース薬として有用であること、多頭羽飼育、輸送
などに起因するストレスの緩和に有用であるこ
と、およびワクチン効果の増強に有用である。 したがつて、本発明の目的は、ヒトおよび動物
の免疫機能不全の新規な予防・治療剤を提供する
にある。 更に、本発明の目的は、ヒトおよび動物の感染
症に対する新規な防禦剤を提供するにある。 本発明におけるポリプレニルケトン系化合物の
代表的化合物を以下に掲げるが、本発明がこれら
のものに限定されることがないことはいうまでも
ない。 Γ６，10，14−トリメチル−５，９，13−ペンタ
デカトリエン−２−オン Γ６，10，14，18−テトラメチル−５，９，13，
17−ノナデカテトラエン−２−オン Γ６，10，14，18，22−ペンタメチル−５，９，
13，17，21−トリコサペンタエン−２−オン Γ６，10，14，18，26−ヘキサメチル−５，９，
13，17，21，25−ヘプタコサヘキサエン−２−
オン Γ６，10，14，18，22，26，30−ヘプタメチル−
５，９，13，17，21，25，29−ヘントリアコン
タヘプタエン−２−オン Γ６，10，14，18，22，26，30，34−オクタメチ
ル−５，９，13，17，21，25，29，33−ペンタ
トリアコンタオクタエン−２−オン Γ６，10，14，18，22，26，30，34，38−ノナメ
チル−５，９，13，17，21，25，29，33，37，
−ノナトリアコンタノナエン−２−オン Γ６，10，14，18，22，26，30，34，38，42−デ
カメチル−５，９，13，17，21，25，29，33，
37，41−トリテトラコンタデカエン−２−オン Γ６，10−ジメチル−５，９−ウンデカジエン−
２−オン Γ６−メチル−５−ヘプタエン−２−オン Γ６，10，14，18，22，26，30，34，38，42−デ
カメチルトリテトラコンタン−２−オン Γ６，10，14，18，22，26，30，34，38−ノナメ
チルノナトリアコンタン−２−オン Γ６，10，14，18，22，26，30，34−オクタメチ
ルペンタトリアコンタン−２−オン Γ６，10，14，18，22，26，30−ヘプタメチル−
ヘントリアコンタン−２−オン Γ６，10，14，18，22，26−ヘキサメチルヘプタ
コサン−２−オン Γ６，10，14，18，22−ペンタメチルトリコサペ
ンタン−２−オン Γ６，10，14，18−テトラメチルノナデカン−２
−オン Γ６，10，14−トリメチルペンタデカン−２−オ
ン Γ６，10−ジメチルウンデカン−２−オン Γ６−メチルヘプタン−２−オン 本発明化合物は、種々の方法で合成されるが、
これらの方法のうち通常の方法の一つを以下に述
べる。 （式中ａ、ｂおよびｎは前記の意味を有し、Ｘは
ハロゲン原子を示す。） すなわち、一般式（）で示されるプレニルハ
ライドと、アセト酸酸エチルエステル（）を金
属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムエチラ
ート、ナトリウムハイドラート等の縮合剤の存在
下で、必要ならば、エタノール、ｔ−ブタノー
ル、ジオキサン、ベンゼン等の溶媒を使用し、縮
合せしめ、得られた縮合生成物（）に通常これ
を単離することなく、稀苛性ソーダ水溶液、稀苛
性カリ水溶液等のアルカリ試薬で処理し、エステ
ル開裂、脱炭酸せしめて目的物質を得ることがで
きる。 次に本発明化合物の効果を実験例にて詳述す
る。 実験例 １ 感染防禦効果 (1) 実験方法 slc：ICR雄性マウス（６〜７週令、体重
22〜30ｇ）に、下記に記載した被験化合物を
次表（表１）に示す量筋肉内投与し、24時間
後に臨床由来の大腸菌（Escherichia Ccli）
を2.8×10⁸／マウスを皮下接種し、感染後７
日目の生存数から生残率を求めた。 (2) 被験化合物 ６，10，14，18，22，26−ヘキサメチル−
５，９，13，17，21，25−ヘプタコサヘキサ
ン−２−オン ６，10，14，18，22，26，30−ヘプタメチ
ル−５，９，13，17，21，25，29−ヘントリ
アコンタヘプタエン−２−オン ６，10−ジメチル−５，９−ウンデカジエ
ン−２−オン ６，10，14，18，22，26，30，34，38，42
−デカメチル−５，９，13，17，21，25，
29，33，37，41−トリテトラコンタデカエン
−２−オン ６，10−ジメチルウンデカン−２−オン ６，10，14−トリメチルペンタデカン−２
−オン ６，10，14，18，22，26，30，34，38，42
−デカメチルトリテトラコンタン−２−オン 対照化合物：MDP（AcMur−Ｌ−Ala−Ｄ
−Glu） (3) 実験結果 結果を表１に示す。

【表】 ２ マクロフアージの貪食能の増大効果 (1) 実験方法および結果 slc：ICR系雄性マウス（８週令、体重22
〜30ｇ）に、前記した被験化合物を100mg／
Kg筋肉内投与し、24時間後にカーボン・クリ
アランステストをおこない、マクロフアージ
の貪食能を測定した。なおカーボン・クリア
ランステストは、G.BIOZZI、B.
BENACERRAF AND B.N.HALPERN、
Brit.J.exp.Path.、34441−457に記載されて
いる方法に準じておこなつた。具体的に述べ
れば以下の方法で行つたカーボン・クリアラ
ンステストはコロイドカーボンの血中からの
クリアランスを指標として肝、脾のマクロフ
アージ機能を測定するものである。 Gu¨nter Wagner社製のカーボンを160mg／
Kgの割合でマウス尾静脈内に注入した。注入
後、１、４、７、10、13分後に後眼窩静脈叢
より20μを採血し、小試験管中で２mlの0.1
％炭酸ナトリウムと混合した。これについて
660nMの波長で吸光度を測定した。 横軸に時間（分）を、縦軸に吸光度の対数
値をとり、３分毎の値プロツトする。この直
線の勾配を求めて半減時間を算出した。
Control群の半減時間を100として、それに対
する各被験化合物の半減時間の割合を比較し
た（数値が小さくなつていればマクロフアー
ジの亢進を示す）。 その結果を表２に示す。 表２において、貪食能の変化（％）の数値
は、コントロールの半減時間を100とし、こ
れに対して変化した割合を示す。

【表】 表２において、貪食能力が高まつている場合
は、半減時間が減少するが、20％以上、すなわち
その数値が80より少ない場合は強い貪食能の促進
を示す。したがつて、本発明化合物の代表化合物
である化合物ＡおよびＢは非常に強い貪食能の促
進効果があることが明らかである。 上記の実験例により、本発明化合物は免疫機能
を正常化し、感染抵抗性を高めることが明らかと
なつた。 本発明化合物は、極めて毒性の低いものであ
り、安全性は非常に高いものであり、したがつて
長期連用投与が可能であり、この意味でも本発明
の価値は高い。 すなわち、SD系ラツト（体重約200ｇ）に本発
明の代表的化合物である前記の化合物（化合物Ａ
〜Ｇ）を500mg／Kgを経口投与したが、死亡例、
副作用は何ら観察されなかつた。 本発明化合物をヒトの免疫機能不全による疾患
の予防・治療剤、あるいはヒトの感染症に対する
防禦剤として患者に投与する際の投与量は、疾患
の種類、症状の程度、化合物の種類などにより大
きく異なり特に限定されないが、成人１日あたり
約10mg〜4000mg、好ましくは50mg〜500mgを経口
若しくは非経口的に投与する。感染症に対する防
禦剤として投与する場合、抗生物質との併用はも
ちろんさしつかえない。投与剤型としては、例え
ば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注
射剤などがあげられる。製剤化の際は、通常の製
剤担体を用い、常法により製造する。 すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主
薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常
法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤などとする。 賦形薬としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、ブドウ糖、ソルビツト、結晶セルロー
スなどが、結合剤としては例えば、ポリビニルア
ルコール、ポリビニールエーテル、エチルセルロ
ース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガ
ント、ゼラチン、シエラツク、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポ
リビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては例え
ば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエ
ン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、
滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加す
ることが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、
竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆
粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適
宜コーテイングすることはもちろんさしつかえな
い。 注射剤を調製する場合には、主薬に必要により
PH調製剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶化剤
などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内
用注射剤とする。 家畜、家禽などの動物に投与する際も、経口投
与若しくは非経口投与により投与する。経口投与
は通常飼料に添加しておこなう。また非経口投与
の例をあげれば、常法により注射剤を調製し、皮
下、筋肉内、静脈内などに投与する。 次に本発明化合物の代表的化合物である６，
10，14，18，22，26−ヘキサメチル−５，９，
13，17，21，25−ヘプタコサヘキサエン−２−オ
ン（以下主薬と称する）を有効成分とした製剤例
を示す。 製剤例 １ （カプセル剤） 主 薬 ５ｇ 微結晶セルローズ 80ｇ トウモロコシデンプン 20ｇ 乳 糖 22ｇ ポリビニルピロリドン ３ｇ 全 量 130ｇ 上記成分を常法により顆粒化したのち、ゼラチ
ン硬カプセル1000カプセルに充填した。１カプセ
ル中に主薬５mgを含有する。 製剤例 ２ （散剤） 主 薬 50ｇ 微結晶セルローズ 400ｇ トウモロコシデンプン 550ｇ 全 量 1000ｇ 主薬をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶
セルローズに吸着させたのち、乾燥した。これを
トウモロコシデンプンと混合し、常法により散剤
として、主薬の20倍散を調製した。 製剤例 ３ （錠剤） 主 薬 ５ｇ トウモロコシデンプン 10ｇ 乳 糖 20ｇ カルボキシメチルセルローズカルシウム 10ｇ 微結晶セルローズ 40ｇ ポリビニルピロリドン ５ｇ タルク 10ｇ 全 量 100ｇ 主薬をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶
セルローズに吸着させたのち、乾燥した。これに
トウモロコシデンプン、乳糖、カルボキシメチル
セルローズカルシウムを混合し、次いでポリビニ
ルピロリドンの水溶液を結合剤として加えて常法
により顆粒化した。これに滑沢剤としてタルクを
加えて混合したのち、１錠100mgの錠剤に打錠し
た。１錠中には主薬５mgを含有する。 製剤例 ４ （注射剤） 主 薬 10ｇ Nikkol HCO−60（日光ケミカル社製品名） 37ｇ ゴマ油 ２ｇ 塩化ナトリウム ９ｇ プロピレングリコール 40ｇ リン酸緩衝液（0.1M.PH6.0） 100ｇ 蒸留水 全量1000ｇ 主薬、Nikkol HCO−60、ゴマ油および半量
のプロピレングリコールを混合して約80℃で加温
溶解し、これにリン酸緩衝液および塩化ナトリウ
ムとプロピレングリコールを予め溶解した蒸留水
を約80℃に加温して加え、全量1000mlの水溶液と
した。この水溶液を２mlのアンプルに分注して熔
閉したのち、加熱滅菌した。 １管中、主薬20mgを含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中ａ、ｂは水素原子またはａ−ｂで結合手を
   形成する。ｎは１〜10の整数を意味する。） で表わされるポリプレニルケトンを有効成分とす
   るヒトまたは動物の免疫機能不全による疾患の予
   防・治療剤。 ヒトまたは動物の免疫機能不全による疾患の予
   防・治療が、ヒトまたは動物の感染症に対する防
   禦である特許請求の範囲第１項記載のヒトまたは
   動物の免疫機能不全による疾患の予防・治療剤。