JPH03163076A - 窒素複素環式基を１位置に有する３―アミノ―２―オキソアゼチジンの新誘導体及びそれらの製造方法 - Google Patents
窒素複素環式基を１位置に有する３―アミノ―２―オキソアゼチジンの新誘導体及びそれらの製造方法Info
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- JPH03163076A JPH03163076A JP2288631A JP28863190A JPH03163076A JP H03163076 A JPH03163076 A JP H03163076A JP 2288631 A JP2288631 A JP 2288631A JP 28863190 A JP28863190 A JP 28863190A JP H03163076 A JPH03163076 A JP H03163076A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、窒素複素環式基を１位置に有する３−アミノ
ー２−オキソアゼチジンの新誘導体、それらの製造方法
、薬剤としての使用及びそれらの製造に必要な中間体化
合物に関する。
ー２−オキソアゼチジンの新誘導体、それらの製造方法
、薬剤としての使用及びそれらの製造に必要な中間体化
合物に関する。
しかして、本発明は、次の一般式（１）ＯＲ
〔ここで、Ｒは水素原子、多くとも１２個の炭素原子を
含有する置換されていてもよいアルキル、アルケニル若
しくはアルキニル基、３〜８個の炭素原子を含有する置
換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されて
いてもよいアシル、アリール若しくはアラールキル基を
表わし、Ｒ，は水素原子、多くとも１２個の炭素原子を
含有する置換されていてもよいアルキル、アルケニル、
アルキニル若しくはチオアルキル基、遊離の、エステル
化された若しくは塩形成されたカルボキシル基、ａｍさ
れていてもよいアリール、アシル若しくはカルバモイル
基、又はアジド基を表１３〜２０ わし、 Ｒ２は置換さ九ていてもよく且つ少たくとも１個の酸性
水素を含有していてもよい窒素含有′＊素環式基を表わ
し、 ＸはｃＨ又は窒素原子を表わし、 波練は、ＯＲ基がｓｙｎ又はａｎｔｉ の形で見出さ
れ得ること及び化合物がｃｉｓ若しくはｔ ｒａｎａの
形で又はｃｉｓ − ｔｒａｎｓ混合物の形で見出され
得ることを表わす〕 を有する化合物（式■の化合物はラセミ形又は光学活性
形態にある）並びに式（１）の化合物と塩基及び酸との
塩を主題とする。
含有する置換されていてもよいアルキル、アルケニル若
しくはアルキニル基、３〜８個の炭素原子を含有する置
換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されて
いてもよいアシル、アリール若しくはアラールキル基を
表わし、Ｒ，は水素原子、多くとも１２個の炭素原子を
含有する置換されていてもよいアルキル、アルケニル、
アルキニル若しくはチオアルキル基、遊離の、エステル
化された若しくは塩形成されたカルボキシル基、ａｍさ
れていてもよいアリール、アシル若しくはカルバモイル
基、又はアジド基を表１３〜２０ わし、 Ｒ２は置換さ九ていてもよく且つ少たくとも１個の酸性
水素を含有していてもよい窒素含有′＊素環式基を表わ
し、 ＸはｃＨ又は窒素原子を表わし、 波練は、ＯＲ基がｓｙｎ又はａｎｔｉ の形で見出さ
れ得ること及び化合物がｃｉｓ若しくはｔ ｒａｎａの
形で又はｃｉｓ − ｔｒａｎｓ混合物の形で見出され
得ることを表わす〕 を有する化合物（式■の化合物はラセミ形又は光学活性
形態にある）並びに式（１）の化合物と塩基及び酸との
塩を主題とする。
Ｒの意味としては、下記のもの力｛あげられる。
ａ） メチル、エチル、プロビル、イソプロビル、プ
チル， ｓｅｃ−ブチル、ｔ−プチル、ペンチル、イソ
ベンチル， ｓｅｃ−ベンテル、ｔ−ペンチル、ネオベ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル，ｓｅｃ−ヘキシル、
ｔ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル基、 ｂ） ビニル、アリル、１−７’ロベニル、ブテニル
、ベンテニル、ヘキセニル基、 ｃ）エチニル、フロパルギル、プチニル基。
チル， ｓｅｃ−ブチル、ｔ−プチル、ペンチル、イソ
ベンチル， ｓｅｃ−ベンテル、ｔ−ペンチル、ネオベ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル，ｓｅｃ−ヘキシル、
ｔ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル基、 ｂ） ビニル、アリル、１−７’ロベニル、ブテニル
、ベンテニル、ヘキセニル基、 ｃ）エチニル、フロパルギル、プチニル基。
上記のａ）〜Ｃ）に示したこれらの基は、塩形成され又
はエステル化されていることのあるカルボキシル基、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニルのよう
なアルコキシカルボニＡ４、Ｐ−ニトロペンジルオキシ
カルボニル、ｐ一メトキシペンジルオキシカルボニルの
ような置換されていてもよいペンジルオキシカルボエル
基の如き１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい
。エステル化されたカルボキシル基として，は、ペンズ
ヒドリル、フエニル、ｐ−ニトロフエニル基でエステル
化されたカルボキをあげることもでＡＯ 型（ここでＡは１〜６個の炭素原子を含有するアルキル
基又は水素原子を表わし、Ｂは１〜６個の炭素原子を含
有するアルキル又はアルコキシ基を表わす）の基でエス
テル化されていてもよい。
はエステル化されていることのあるカルボキシル基、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニルのよう
なアルコキシカルボニＡ４、Ｐ−ニトロペンジルオキシ
カルボニル、ｐ一メトキシペンジルオキシカルボニルの
ような置換されていてもよいペンジルオキシカルボエル
基の如き１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい
。エステル化されたカルボキシル基として，は、ペンズ
ヒドリル、フエニル、ｐ−ニトロフエニル基でエステル
化されたカルボキをあげることもでＡＯ 型（ここでＡは１〜６個の炭素原子を含有するアルキル
基又は水素原子を表わし、Ｂは１〜６個の炭素原子を含
有するアルキル又はアルコキシ基を表わす）の基でエス
テル化されていてもよい。
また、上記ａ）〜Ｃ）に示した基は、アミノ、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又は７エニル基
（これはヒドロキシル、メチル、メトキシ、クロル、ブ
ロム又はフルオル基から選ばれる１個以上の基で置換さ
れていてもよい）で置換されていてもよい。さらに％ａ
）〜Ｃ）に示した基ハ、ハロゲン、即チフルオル、クロ
ル、ブロム若しくはヨード、ニトリル基、ＣＯＮＩ｛２
若しくはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ” 置換基（Ｒ’ハメ？
ル、工ｆ ／ｌ／、プロビル、イソプロビル、ブチル，
ｓｅｃ−ブチル、ｔーブチルのようなアルキル基、フ
エニルのようなアリール基、メチルアミノ若しくはジメ
チルアミノのようなアミノ基、置換されていてもよいビ
ペリジノ、モルホリノ若しくはビペラジノ（例えば４−
エチル−２．３−ジオキソー１−ビペラジノのよ５な複
素環式アミノ基を表わすことができる）の一つで置換さ
れていてもよい。
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又は７エニル基
（これはヒドロキシル、メチル、メトキシ、クロル、ブ
ロム又はフルオル基から選ばれる１個以上の基で置換さ
れていてもよい）で置換されていてもよい。さらに％ａ
）〜Ｃ）に示した基ハ、ハロゲン、即チフルオル、クロ
ル、ブロム若しくはヨード、ニトリル基、ＣＯＮＩ｛２
若しくはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ” 置換基（Ｒ’ハメ？
ル、工ｆ ／ｌ／、プロビル、イソプロビル、ブチル，
ｓｅｃ−ブチル、ｔーブチルのようなアルキル基、フ
エニルのようなアリール基、メチルアミノ若しくはジメ
チルアミノのようなアミノ基、置換されていてもよいビ
ペリジノ、モルホリノ若しくはビペラジノ（例えば４−
エチル−２．３−ジオキソー１−ビペラジノのよ５な複
素環式アミノ基を表わすことができる）の一つで置換さ
れていてもよい。
Ｒの意味としては、シクロブロビル、シクロプチル、シ
クロベンチル、シクロヘキシル、シクロヘブチル及びシ
クロオクチルのよ５たシクロアルキル基もあげられる。
クロベンチル、シクロヘキシル、シクロヘブチル及びシ
クロオクチルのよ５たシクロアルキル基もあげられる。
０〜５の数を表わす）の基（塩形成され又はエステル化
されていてもよい）を表わすことができる。
されていてもよい）を表わすことができる。
また、Ｒは、例えばアセチル若しくはグロビオニルのよ
うなアルキルカルボニル基又はペンゾイルのようなアリ
ールカルポエル基の如きアシル基：ジメチルアミノカル
ボニルのような置換されていてもよいカルバモイル基；
アルキル、アルコキシ若しくはハロゲンで置換されてい
てもよいフエニルのようなアリール基、同じように置換
されていてもよいペンジルのようなアラールキル基を表
わすことができる。
うなアルキルカルボニル基又はペンゾイルのようなアリ
ールカルポエル基の如きアシル基：ジメチルアミノカル
ボニルのような置換されていてもよいカルバモイル基；
アルキル、アルコキシ若しくはハロゲンで置換されてい
てもよいフエニルのようなアリール基、同じように置換
されていてもよいペンジルのようなアラールキル基を表
わすことができる。
基Ｒ，は、上配のように置換されていてもよいアルキル
、アルケニル又はアルキニル基を表わすことができる。
、アルケニル又はアルキニル基を表わすことができる。
また、Ｒ，は、チオメチル若しくはチオエチルのような
チオアルキル基並びに基Ｒについてａ）で先に述べたア
ルキル基から誘導されるチオアルキル基を表わすことが
できる。Ｒ，が表わし得るチオアルキル基は、アルキル
、アルケニル又はアルキニル基について上記した基と同
じもので置換されていてよい。テオメチル基については
、好ましい置換基はカルバモイルＣＯＮ｝｛２である。
チオアルキル基並びに基Ｒについてａ）で先に述べたア
ルキル基から誘導されるチオアルキル基を表わすことが
できる。Ｒ，が表わし得るチオアルキル基は、アルキル
、アルケニル又はアルキニル基について上記した基と同
じもので置換されていてよい。テオメチル基については
、好ましい置換基はカルバモイルＣＯＮ｝｛２である。
さらに、下記の基のいずれかで置換されたアルキル、ア
ルケ二ル、アルキニル又はチオアルキル基をあげること
ができる。即ち、アジド；ハロゲノ、トリフルオルメチ
ル、ア安ノ、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル又はアルコキシ基で置換されていてもよい
フエニルのようなアリール；チェニル、フリル、ピラニ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキ
サジアゾリル、ピリジニル、ビリミジニルのような５又
は６員環複素環式アリール基。
ルケ二ル、アルキニル又はチオアルキル基をあげること
ができる。即ち、アジド；ハロゲノ、トリフルオルメチ
ル、ア安ノ、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル又はアルコキシ基で置換されていてもよい
フエニルのようなアリール；チェニル、フリル、ピラニ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキ
サジアゾリル、ピリジニル、ビリミジニルのような５又
は６員環複素環式アリール基。
基Ｒ，が表わし得るアルキル、アルケニル、アルキニル
又はチオアルキル基は、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ビルチオ、イソプロピルチオ、ブチル若しくはｔ−ブチ
ルチオのようたアルキルチオ基；フエニルチオのような
アリールチオ基；アセチル、プロビオニル、ベンゾイル
のようなアシル基；アセトキシ、プロピオニルオキシ、
ペンジルオキシのようなアシルオキシ基；アセチルアミ
ノのようたアシルアミノ基；ベンジルカルボニルのよう
なアラールキルカルボエル基；カルバモイルオキシ基；
メチルア？ノカルボニルオキシ又はジメチルアξノカル
ボニルオキシ基で置換されていてもよい。
又はチオアルキル基は、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ビルチオ、イソプロピルチオ、ブチル若しくはｔ−ブチ
ルチオのようたアルキルチオ基；フエニルチオのような
アリールチオ基；アセチル、プロビオニル、ベンゾイル
のようなアシル基；アセトキシ、プロピオニルオキシ、
ペンジルオキシのようなアシルオキシ基；アセチルアミ
ノのようたアシルアミノ基；ベンジルカルボニルのよう
なアラールキルカルボエル基；カルバモイルオキシ基；
メチルア？ノカルボニルオキシ又はジメチルアξノカル
ボニルオキシ基で置換されていてもよい。
エステル化されたカルボキシルを表わすＲ，の意味は、
基Ｒについて前記した意味から選ぶことができる。
基Ｒについて前記した意味から選ぶことができる。
カルボキシル基をエステル化している基については、下
記の基をあげることができる。メトキシメチル、エトキ
シメチル、イソプロビルオキシメチル、α−メトキシエ
チル、α一エトキシエチル、メチルチオメチル、エチル
チオメチル、イングロビルチオメチル、ピバロイルオキ
シメチル、アセトキシメチル、プロビオニルオキシメチ
ル、プチリャオキシメチル、インブチリルオキシメチル
、バレリルオキシメチル イソバレリルオキシメチル、
ｔ−プチルカルポニルオキシメチル、ヘキサデカノイル
オキシメチル、グロピオニルオキシエチル、インバレリ
ルオキシエチル、１−アセチルオキシエチル、１−プロ
ビオニルオキシエチル、１−プチリルオキシエチル、１
−ｔ−プチルカルボニルオキシエチル、１−アセチルオ
キシグロビル、１−ヘキサデカノイルオキシエチル、１
−プロビオニルオキシグロビル、１−メトキシカルボニ
ルオキシエチル、メトキシカルボニルオキシメチル、１
−アセチルオキシブチル、１−アセチルオキシヘキシル
、１−アセチルオキシヘプチル、フタリジル、翫６−ジ
メトキシフタリジル、１−プチルカルボニルメチル、ア
リル、２−クロルアリル、メトキシカルボニルメチル、
ペンジル、ｔ−プチル、メトキシエトキシメチル、ジメ
チルアミノエチル、シアノメチル、ｔ−プチルオキシ力
ルポニルメチル、２．２−エチレンジオキシエチル、シ
アノエチル、２．２−ジメトキシエチル、２−クロルエ
トキシメチル、２−ヒドロキシエトキシエチル、２．３
−エボキシプロビル、３−ジメチルアミノ、２−ヒドロ
キシグロビル、２−ヒドロキシエチル、２−メチルアミ
ノエトキシメチル、２一アミノエトキシメチル、５−メ
トキシー４４−チアジアゾール−５−イル、２−テトラ
ヒドロビラニル、２−メトキシ−２−プロビル、１−ヒ
ドロキシ−２−プロビル、イングロビル、カルバモイル
メチル、クロルメチル、２−クロルエチル、アセチルメ
チル、２−メチルチオエチル、チオシアナトメチル、２
−クロルー１−アセチルオキシエチル、２−ブロムー１
−アセチルオキシエチル、２−７ルオルー１−アセチル
オキシエチル、２−メトキシ−１−アセチルオキシエチ
ル、２−メチル−１−アセチルオキシプロビル、２−ア
セチルオキシ−２−プロビル、１−メトキシアセチルオ
キシエチル、１−アセチルカルボニルオキシエチル、１
−ヒドロキシアセチルオキシエチル、１−ホルミルカル
ボニルオキシエチル、１−（２−チェニル）カルボニル
オキシエチル、１−（２−７リル）カルボニルオキシエ
チル、１−（５−ニトロ−２ − ７ １Ｊル）カルボ
ニルオキシ：ｒ−ｆｋ、１一（ ２−ビロリル）カルボ
ニルオキシエチル、１一（フロビオニルオキシ）カルボ
ニルオキシエチル１−（プロビルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（イソプロビルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（メトキシエトキシカルボニルオキシ
）エチル，１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（２．３−エポキシ）プロビルオキシカルボニ
ルオキシエチル、１−（２−フリル）メチルオキシカル
ボニルオキシエチル、１−（２−フルオル）エチルオキ
シカルボエルオキシエチル、１−（メトキシカルボニル
オキシ）プロビル、（２−メトキシカルボ，エルオキシ
）−２−プロビル、（メトキシカルボニルオキシ）クロ
ルメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ−２−クロ
ルエチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−メ
トキシエチル， １−（メトキシカルボニルオキシ）−
１−アリル。
記の基をあげることができる。メトキシメチル、エトキ
シメチル、イソプロビルオキシメチル、α−メトキシエ
チル、α一エトキシエチル、メチルチオメチル、エチル
チオメチル、イングロビルチオメチル、ピバロイルオキ
シメチル、アセトキシメチル、プロビオニルオキシメチ
ル、プチリャオキシメチル、インブチリルオキシメチル
、バレリルオキシメチル イソバレリルオキシメチル、
ｔ−プチルカルポニルオキシメチル、ヘキサデカノイル
オキシメチル、グロピオニルオキシエチル、インバレリ
ルオキシエチル、１−アセチルオキシエチル、１−プロ
ビオニルオキシエチル、１−プチリルオキシエチル、１
−ｔ−プチルカルボニルオキシエチル、１−アセチルオ
キシグロビル、１−ヘキサデカノイルオキシエチル、１
−プロビオニルオキシグロビル、１−メトキシカルボニ
ルオキシエチル、メトキシカルボニルオキシメチル、１
−アセチルオキシブチル、１−アセチルオキシヘキシル
、１−アセチルオキシヘプチル、フタリジル、翫６−ジ
メトキシフタリジル、１−プチルカルボニルメチル、ア
リル、２−クロルアリル、メトキシカルボニルメチル、
ペンジル、ｔ−プチル、メトキシエトキシメチル、ジメ
チルアミノエチル、シアノメチル、ｔ−プチルオキシ力
ルポニルメチル、２．２−エチレンジオキシエチル、シ
アノエチル、２．２−ジメトキシエチル、２−クロルエ
トキシメチル、２−ヒドロキシエトキシエチル、２．３
−エボキシプロビル、３−ジメチルアミノ、２−ヒドロ
キシグロビル、２−ヒドロキシエチル、２−メチルアミ
ノエトキシメチル、２一アミノエトキシメチル、５−メ
トキシー４４−チアジアゾール−５−イル、２−テトラ
ヒドロビラニル、２−メトキシ−２−プロビル、１−ヒ
ドロキシ−２−プロビル、イングロビル、カルバモイル
メチル、クロルメチル、２−クロルエチル、アセチルメ
チル、２−メチルチオエチル、チオシアナトメチル、２
−クロルー１−アセチルオキシエチル、２−ブロムー１
−アセチルオキシエチル、２−７ルオルー１−アセチル
オキシエチル、２−メトキシ−１−アセチルオキシエチ
ル、２−メチル−１−アセチルオキシプロビル、２−ア
セチルオキシ−２−プロビル、１−メトキシアセチルオ
キシエチル、１−アセチルカルボニルオキシエチル、１
−ヒドロキシアセチルオキシエチル、１−ホルミルカル
ボニルオキシエチル、１−（２−チェニル）カルボニル
オキシエチル、１−（２−７リル）カルボニルオキシエ
チル、１−（５−ニトロ−２ − ７ １Ｊル）カルボ
ニルオキシ：ｒ−ｆｋ、１一（ ２−ビロリル）カルボ
ニルオキシエチル、１一（フロビオニルオキシ）カルボ
ニルオキシエチル１−（プロビルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（イソプロビルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（メトキシエトキシカルボニルオキシ
）エチル，１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（２．３−エポキシ）プロビルオキシカルボニ
ルオキシエチル、１−（２−フリル）メチルオキシカル
ボニルオキシエチル、１−（２−フルオル）エチルオキ
シカルボエルオキシエチル、１−（メトキシカルボニル
オキシ）プロビル、（２−メトキシカルボ，エルオキシ
）−２−プロビル、（メトキシカルボニルオキシ）クロ
ルメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ−２−クロ
ルエチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−メ
トキシエチル， １−（メトキシカルボニルオキシ）−
１−アリル。
Ｒ，がアリール基を表わすときは、それはフエニル基で
あり、そしてアルキル、ＣＦ，、アルコキシ、アルキル
チオ、ハロゲノ、ヒドロキシルアミノ又はヒドロキシア
ルキル基で置換されていてもよい。或いは、それはＮ，
Ｓ又はＯのような１〜４個の複素原子を含有する５又は
６員複素環式基であってよい。例えば下記の基があげら
れる。チェニル、フリル、ビロリル、チアゾリル、イン
チアゾリル、オキサゾリル、インオキサゾリル、イミダ
ゾリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ビリジニル、ビ
リミジニル、ビリダジニル、トリアジニル。これらの複
素環式基は、アルキル、カルボキシ若しくはカルボキシ
アルキル、アミノアルキル若しくはジアルキルアミノア
ルキル基で置換されていてもよい。
あり、そしてアルキル、ＣＦ，、アルコキシ、アルキル
チオ、ハロゲノ、ヒドロキシルアミノ又はヒドロキシア
ルキル基で置換されていてもよい。或いは、それはＮ，
Ｓ又はＯのような１〜４個の複素原子を含有する５又は
６員複素環式基であってよい。例えば下記の基があげら
れる。チェニル、フリル、ビロリル、チアゾリル、イン
チアゾリル、オキサゾリル、インオキサゾリル、イミダ
ゾリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ビリジニル、ビ
リミジニル、ビリダジニル、トリアジニル。これらの複
素環式基は、アルキル、カルボキシ若しくはカルボキシ
アルキル、アミノアルキル若しくはジアルキルアミノア
ルキル基で置換されていてもよい。
Ｒ，が表わし得るアシル基としては、アセチル、グロビ
オニル、ｎ−ブチリル、ベンゾイル（これらはアルコキ
シ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい）基をあ
げることができる。
オニル、ｎ−ブチリル、ベンゾイル（これらはアルコキ
シ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい）基をあ
げることができる。
置換カルバモイル基としてはメチル又はジメチルカルパ
モイル基があげられる。
モイル基があげられる。
Ｒ２の意味としては、１〜４個の室素原子を含有する５
＠複累環式基、特にピロリル、ビラゾリル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル又はテトラゾリル基をあげることがで
きる。
＠複累環式基、特にピロリル、ビラゾリル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル又はテトラゾリル基をあげることがで
きる。
これらの基は、下記の基、即ちニトロ、カルボキシ、Ｃ
Ｆ３、ニトリル、ハロゲン、スルホ、アルキルスルホ、
（ＣＨ２）ｎＳＯ，Ｈ ， （ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ，
Ｉ−１ １（ＣＨ２）ｎ８０２ＮＨ２、（ＣＨ２）。Ｃ
Ｏ２Ｈ（ｎは１〜４の整数を表わす）よりなる詳から選
ばれる１個以上の基で置換されていてもよい。
Ｆ３、ニトリル、ハロゲン、スルホ、アルキルスルホ、
（ＣＨ２）ｎＳＯ，Ｈ ， （ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ，
Ｉ−１ １（ＣＨ２）ｎ８０２ＮＨ２、（ＣＨ２）。Ｃ
Ｏ２Ｈ（ｎは１〜４の整数を表わす）よりなる詳から選
ばれる１個以上の基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物と塩基との塩としては、特にナトリウ
ム及びカリウム塩をあげることができる。
ム及びカリウム塩をあげることができる。
これらの塩は、基Ｒ２が含む酸性水素により形或するこ
とができる。また、Ｒ，及びＲ２は塩形戒できる酸性官
能基を含有できるので、多重塩を得ることができる。
とができる。また、Ｒ，及びＲ２は塩形戒できる酸性官
能基を含有できるので、多重塩を得ることができる。
上記のナトリウム及びカリウム塩の他に、リチウム、カ
ルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩もあげられ
る。
ルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩もあげられ
る。
有機塩基、例えばトリメチルアミン、ジエチルアミン、
トリエチルアミン、メチルアミン、ブロ？ルアミン、Ｎ
，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン、エタノールアミン、ビリジン、
ビコリン、ジクロヘキシルアミン、Ｎ’＋Ｎ’ − シ
ベンジルエチレンジア■ン、モルホリン、ペンジルアミ
ン、フロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ
−メチルグルカミンのような塩基との塩をあげることが
できる。
トリエチルアミン、メチルアミン、ブロ？ルアミン、Ｎ
，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン、エタノールアミン、ビリジン、
ビコリン、ジクロヘキシルアミン、Ｎ’＋Ｎ’ − シ
ベンジルエチレンジア■ン、モルホリン、ペンジルアミ
ン、フロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ
−メチルグルカミンのような塩基との塩をあげることが
できる。
また、式（Ｉ）の化合物は少なく，とも１個の塩形成可
能なアミノ基を含有するので、それらは有機又は無機酸
の塩の形で提供できる。
能なアミノ基を含有するので、それらは有機又は無機酸
の塩の形で提供できる。
式（Ｉ）の化合物のアミノ基と塩形成できる酸としては
、下記の酸：酢酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、？
１［５Ｊメタンスルホン酸、ペンセノスルホン酸，ｐ−
｝ルエンスルホン酸、塩酸、美化水素醪、硫酸及びりん
酸等をあげることができる。また、式（Ｉ）の化合物は
分子内塩の形で提供できる。
、下記の酸：酢酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、？
１［５Ｊメタンスルホン酸、ペンセノスルホン酸，ｐ−
｝ルエンスルホン酸、塩酸、美化水素醪、硫酸及びりん
酸等をあげることができる。また、式（Ｉ）の化合物は
分子内塩の形で提供できる。
さらに詳しくは、本発明は、次の一般式（１’）／ＯＲ
′ Ｎ 〔ここで、Ｒ１ は水素原子又は１〜６個の炭素原子
を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基（これは場
合により次の基：遊離の、エステル化された若しくは塩
形成されたカルボキシル基、ア電ノ、モノ若しくはジア
ルキルアミノ、アリール、ハロゲン及びニトリル基並び
に基ＣＯＮＨＳＯ ，Ｒ ″（ Ｒ″は置換されていて
もよいアルキル、アリール又はアミノ基を表わす）より
なる群から選ばれる基の１個以上で置換されていてもよ
い）を表わすか、或いは Ｒ４ はアルキルカルポニル若しくは了りールカルボ
ニル基又はフエニル基を表わし、 Ｒｌ，は水素原子又はアルキル基（これは場合によりハ
ロゲン、アジド、ヒドロキシル、メルカプト、了りール
、アミノ、ニトリル、アルキルチオ若しくはアリールチ
オ（酸化されていてもよい）、？シル、アシルオキシ、
アシルアミノ、アラールキルカルポニル、カルバモイル
オキシ及びアルキル若シくはジアルキルカルバモイルオ
キシ基よりｋる群から選ばれる基の１個以上で置換され
ていてもよい）を表わすか、或いは Ｒｌ，はフエニル基で又は１個以上のハロゲン原子で置
換されていてもよいアルケニル又はアルキニル基を表わ
すか、或いは Ｒｌ，はカルバモイル基で置換されていてもよいチオア
ルキル基を表わすか、或いは Ｒ′ はハロゲン、ＣＦ，、アミノ、ヒドロキシ、アル
キル又はアルコキシ基で置換されていてもよいフエニル
基を表わすか、或いは Ｒｌ１はエステル化されたカルボキシル基、カルパモイ
ル基又はアジド基を表わし、 Ｒ１■は場合により下記の基：ニトロ、カルボキシ、Ｃ
Ｆ３、ニトリル、ハロゲン、スルホ、アルキルスルホ、
（ＣＨ ） Ｓｏ Ｈ、（ＣＨ２）ｎＮ｝｛ｓＯ３Ｈ１
２ｎ ５ （ＣＨ２）ｎＳ０２ＮＨ２及び（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ基
（ｎは１〜４の整数を表わす）よりなる群から選ばれる
基の１個以上でＫｍされていてもよいテトラゾリル、ト
リアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル又はビロリル基
を表わし、 式（Ｉ’）の化合物はｓｙｎ異性体を有し、波線は化合
物がｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓｏ形で又はｃｉｓ −
ｔｒａｎｓ 浬合物の形で見出され得ることを表わす〕 に相当する前記の式（Ｉ）に含まれる化合物（式（Ｉ’
）の化合物はラセミ形又は光学活性形態にある）並びに
式（■１）の化合物と塩基及び酸との塩を主題とする。
′ Ｎ 〔ここで、Ｒ１ は水素原子又は１〜６個の炭素原子
を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基（これは場
合により次の基：遊離の、エステル化された若しくは塩
形成されたカルボキシル基、ア電ノ、モノ若しくはジア
ルキルアミノ、アリール、ハロゲン及びニトリル基並び
に基ＣＯＮＨＳＯ ，Ｒ ″（ Ｒ″は置換されていて
もよいアルキル、アリール又はアミノ基を表わす）より
なる群から選ばれる基の１個以上で置換されていてもよ
い）を表わすか、或いは Ｒ４ はアルキルカルポニル若しくは了りールカルボ
ニル基又はフエニル基を表わし、 Ｒｌ，は水素原子又はアルキル基（これは場合によりハ
ロゲン、アジド、ヒドロキシル、メルカプト、了りール
、アミノ、ニトリル、アルキルチオ若しくはアリールチ
オ（酸化されていてもよい）、？シル、アシルオキシ、
アシルアミノ、アラールキルカルポニル、カルバモイル
オキシ及びアルキル若シくはジアルキルカルバモイルオ
キシ基よりｋる群から選ばれる基の１個以上で置換され
ていてもよい）を表わすか、或いは Ｒｌ，はフエニル基で又は１個以上のハロゲン原子で置
換されていてもよいアルケニル又はアルキニル基を表わ
すか、或いは Ｒｌ，はカルバモイル基で置換されていてもよいチオア
ルキル基を表わすか、或いは Ｒ′ はハロゲン、ＣＦ，、アミノ、ヒドロキシ、アル
キル又はアルコキシ基で置換されていてもよいフエニル
基を表わすか、或いは Ｒｌ１はエステル化されたカルボキシル基、カルパモイ
ル基又はアジド基を表わし、 Ｒ１■は場合により下記の基：ニトロ、カルボキシ、Ｃ
Ｆ３、ニトリル、ハロゲン、スルホ、アルキルスルホ、
（ＣＨ ） Ｓｏ Ｈ、（ＣＨ２）ｎＮ｝｛ｓＯ３Ｈ１
２ｎ ５ （ＣＨ２）ｎＳ０２ＮＨ２及び（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ基
（ｎは１〜４の整数を表わす）よりなる群から選ばれる
基の１個以上でＫｍされていてもよいテトラゾリル、ト
リアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル又はビロリル基
を表わし、 式（Ｉ’）の化合物はｓｙｎ異性体を有し、波線は化合
物がｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓｏ形で又はｃｉｓ −
ｔｒａｎｓ 浬合物の形で見出され得ることを表わす〕 に相当する前記の式（Ｉ）に含まれる化合物（式（Ｉ’
）の化合物はラセミ形又は光学活性形態にある）並びに
式（■１）の化合物と塩基及び酸との塩を主題とする。
Ｒ２又はＲｌ２が表わす複素環としては、多種の可能な
異性体をあげることができる。Ｒ２又はＲｌ２のそれぞ
れは、例えば、ビロールー２−イル若しくはピロール−
３−イル基、ビラゾールー３−イル若しくはビラゾール
ー４−イル基、イミダゾールー２−イル若しくはイミダ
ゾールー４−イル基、又はｔ２．５−｝リアゾール−４
−イル若しくは１２．４−トリアゾールー３−イル基を
表わすことができる。
異性体をあげることができる。Ｒ２又はＲｌ２のそれぞ
れは、例えば、ビロールー２−イル若しくはピロール−
３−イル基、ビラゾールー３−イル若しくはビラゾール
ー４−イル基、イミダゾールー２−イル若しくはイミダ
ゾールー４−イル基、又はｔ２．５−｝リアゾール−４
−イル若しくは１２．４−トリアゾールー３−イル基を
表わすことができる。
？記の式（Ｖ）の化合物のうちで、本発明は、特にＲｌ
が水素原子、メチル ７エニル、ジフルオルメチル
、１−メチル−１−カルボキシエチル、シアノメチル、
カルボキシメチル又は（メチルスルホニル）カルバモイ
ルメチル基を表わし、ｐｌ，が水素原子、メチル、フル
オルメチル、トリフルオルメチル、エトキシカルボニル
又はカルバモイル基を表わし、Ｒ１■がトリフルオルメ
チル又はカルポキシメチル基で置換されていてもよいＩ
Ｈ−テトラゾール−５−イル又はＬ４４−｝リアゾール
ー２−イル基を表わす式（Ｉ’）の化合物を主題とする
。
が水素原子、メチル ７エニル、ジフルオルメチル
、１−メチル−１−カルボキシエチル、シアノメチル、
カルボキシメチル又は（メチルスルホニル）カルバモイ
ルメチル基を表わし、ｐｌ，が水素原子、メチル、フル
オルメチル、トリフルオルメチル、エトキシカルボニル
又はカルバモイル基を表わし、Ｒ１■がトリフルオルメ
チル又はカルポキシメチル基で置換されていてもよいＩ
Ｈ−テトラゾール−５−イル又はＬ４４−｝リアゾール
ー２−イル基を表わす式（Ｉ’）の化合物を主題とする
。
特に、本発明は、テトラゾリル基を有するもの、その中
でも特に下記の化合物を主題とする。
でも特に下記の化合物を主題とする。
！−Ｃ（２−（２−アミノチアゾールー４−イル）−２
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−４−メチル−１
−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−アセチジノ
ン ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ， ｓｙｎ異性体、ラセミ又
は光学活性形、 Ｘ−（（２−（２−アミノチアゾールー４−イル）一２
一カルボキシメトキシイミノアセチル〕アミノ〕−４−
メチル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノン ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ ， ｓｙｎ異性
体、ラセミ又は光学活性、！−〔［２−（２−アミノチ
アゾールー４−イル）−２−（１−カルボキシー１−メ
チル）エトキシイミノアセチル〕アミノ〕−４−メチル
−１一（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチ
ジノン ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ ， ｓｙｎ異性体、ラ
セ安又は光学活性形、 ３−［（２−（Ｚ−アミノチアゾールー４−イル）−２
−メトキシイミノアセチル〕アミノ］−４−フルオルメ
チル−１−（１｝１−テトラゾール−５−イル）−２−
アセチジノン ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ％ｓｙｎ異性体、
ラセミ又は光学活性、３−（（２−（２−アミノチアゾ
ールー４−イル〕−２−フルオルメトキシイミノアセチ
ル）アミノ〕−４−メチル−１−（１｝１−テトラゾー
ル−５−イル）−２−アゼチジノン ｃｉｓ又はｔｒａ
ｎｓ ， ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光学活性形。
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−４−メチル−１
−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−アセチジノ
ン ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ， ｓｙｎ異性体、ラセミ又
は光学活性形、 Ｘ−（（２−（２−アミノチアゾールー４−イル）一２
一カルボキシメトキシイミノアセチル〕アミノ〕−４−
メチル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノン ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ ， ｓｙｎ異性
体、ラセミ又は光学活性、！−〔［２−（２−アミノチ
アゾールー４−イル）−２−（１−カルボキシー１−メ
チル）エトキシイミノアセチル〕アミノ〕−４−メチル
−１一（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチ
ジノン ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ ， ｓｙｎ異性体、ラ
セ安又は光学活性形、 ３−［（２−（Ｚ−アミノチアゾールー４−イル）−２
−メトキシイミノアセチル〕アミノ］−４−フルオルメ
チル−１−（１｝１−テトラゾール−５−イル）−２−
アセチジノン ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ％ｓｙｎ異性体、
ラセミ又は光学活性、３−（（２−（２−アミノチアゾ
ールー４−イル〕−２−フルオルメトキシイミノアセチ
ル）アミノ〕−４−メチル−１−（１｝１−テトラゾー
ル−５−イル）−２−アゼチジノン ｃｉｓ又はｔｒａ
ｎｓ ， ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光学活性形。
また、本発明は、前記の一般式（Ｔ）の化合物の製造法
を主題とし、この製造法次式（ＩＩ）〔ここで、Ｒ，ｐ
はＲ， （ Ｒ，は前記した意味を有する）を表わすか
又はＲ，ｐは反応性官能基が保護されている置換基Ｒ１
を表わし、 Ｒ２ｐはＲ２（ Ｒ２は前記した意味を表わすか又はＲ
２ｐは反応性官能基が保護されている置換基Ｒ２を表わ
す〕 のｃｉｓ又はｔｒａｎｓの、ラセミ又は光学活性形の化
合物を次式（ｍ） Ｎ Ｓ ＯＲｐ 〔ここでＲｂ は水素原子又はアミノ基の保護基を 表わし、Ｒｐはヒドロキシル基の保護基を表わし、又は
ＲｐはＲ（Ｒは前記した意味を有する）を表わし、又は
ＲＰは反応性官能基が保護されているＲ基を表わす〕 のｓｙｎ又はａｎｔｉ 形の化合物で処理して次式（
ＩＶ）（ここで、Ｒｐ，Ｒ，ｐ％Ｒ２ｐ及びＲｂは前記
の意味を有する） のｓｙｔｔ又はａｎｔｉ 形の、２セミ又は光学活性
形の化合物を得、次いで必要ならば、そして所望により
、この化合物に、下記の反応： ａ） Ｒｂ及びＲｐが表わし得るか又はＲｐ ， Ｒ
，ｐ及びＲ２ｐが含有し得る保護基の加水分解若しくは
水添分解による解裂又はチオ尿素の作用による解裂、 ｂ） Ｒｐ． Ｒ＋ｐ及びＲ２ρ 基が含有し得るカ
ルボキシ又はスルホ基のエステル化又は塩形成、Ｃ）ア
ミノ基の酸による塩形或、 ｄ）分子の分割による光学活性化合物の取得の任意の一
方又は二以上を任意の順序で行うことを特徴とする。
を主題とし、この製造法次式（ＩＩ）〔ここで、Ｒ，ｐ
はＲ， （ Ｒ，は前記した意味を有する）を表わすか
又はＲ，ｐは反応性官能基が保護されている置換基Ｒ１
を表わし、 Ｒ２ｐはＲ２（ Ｒ２は前記した意味を表わすか又はＲ
２ｐは反応性官能基が保護されている置換基Ｒ２を表わ
す〕 のｃｉｓ又はｔｒａｎｓの、ラセミ又は光学活性形の化
合物を次式（ｍ） Ｎ Ｓ ＯＲｐ 〔ここでＲｂ は水素原子又はアミノ基の保護基を 表わし、Ｒｐはヒドロキシル基の保護基を表わし、又は
ＲｐはＲ（Ｒは前記した意味を有する）を表わし、又は
ＲＰは反応性官能基が保護されているＲ基を表わす〕 のｓｙｎ又はａｎｔｉ 形の化合物で処理して次式（
ＩＶ）（ここで、Ｒｐ，Ｒ，ｐ％Ｒ２ｐ及びＲｂは前記
の意味を有する） のｓｙｔｔ又はａｎｔｉ 形の、２セミ又は光学活性
形の化合物を得、次いで必要ならば、そして所望により
、この化合物に、下記の反応： ａ） Ｒｂ及びＲｐが表わし得るか又はＲｐ ， Ｒ
，ｐ及びＲ２ｐが含有し得る保護基の加水分解若しくは
水添分解による解裂又はチオ尿素の作用による解裂、 ｂ） Ｒｐ． Ｒ＋ｐ及びＲ２ρ 基が含有し得るカ
ルボキシ又はスルホ基のエステル化又は塩形成、Ｃ）ア
ミノ基の酸による塩形或、 ｄ）分子の分割による光学活性化合物の取得の任意の一
方又は二以上を任意の順序で行うことを特徴とする。
Ｒｐがヒドロキシル又はアミノ基を含有するときは、こ
れらの基を除去可能な保護基で保護すること２！Ｉ工有
益である。
れらの基を除去可能な保護基で保護すること２！Ｉ工有
益である。
ア宅ノ基の保護基は、例えばアルキル基、好ましくはｔ
−ブチル又はｔ−アミル基であってよい。
−ブチル又はｔ−アミル基であってよい。
また、アミノ基の保護基は、脂肪族、芳香族又は複素環
式アシル基及びカルバモイル基も含まれる。
式アシル基及びカルバモイル基も含まれる。
また、低級アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、パレリル、
イソバレリル、オキサリル、スクシェル、ビバロイルな
どもあげられる。Ｒ，ｐは、アルコキシ又は低級シクロ
アルコキシカルポニル基、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロボキシカルボニル、１−シク
ロプロビルエトキシカルボニル、イソプロビルオキシカ
ルボニル、プチルオキシカルボニル、ｔ−プチルオキシ
カルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキ
シカルボニル、ベンゾイル、トルオリル、ナフトイル、
７タロイル、メシル、フエニルアセチル又はフエニルプ
ロビオニル基、そしてペンジルオキシカルボニルのよ５
々アラールコキシカルポニル基を含有できる。
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、パレリル、
イソバレリル、オキサリル、スクシェル、ビバロイルな
どもあげられる。Ｒ，ｐは、アルコキシ又は低級シクロ
アルコキシカルポニル基、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロボキシカルボニル、１−シク
ロプロビルエトキシカルボニル、イソプロビルオキシカ
ルボニル、プチルオキシカルボニル、ｔ−プチルオキシ
カルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキ
シカルボニル、ベンゾイル、トルオリル、ナフトイル、
７タロイル、メシル、フエニルアセチル又はフエニルプ
ロビオニル基、そしてペンジルオキシカルボニルのよ５
々アラールコキシカルポニル基を含有できる。
アシル基は、例えば塩素、臭素、よう素又はふっ素原子
で置換されていてもよい。
で置換されていてもよい。
クロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチ
ル、プロムアセチル又はトリフルオルアセチル基もあげ
られる。
ル、プロムアセチル又はトリフルオルアセチル基もあげ
られる。
低級アラールキル基、例えばペンジル、４−メトキシベ
ンジル、フエニルエチル、トリチル、氏４−ジメトキシ
ベンジル又はペンズヒドリル基も用いることができる。
ンジル、フエニルエチル、トリチル、氏４−ジメトキシ
ベンジル又はペンズヒドリル基も用いることができる。
また、トリクロルエチルのようなハロアルキル基も用い
ることができる。
ることができる。
さらに、クロルペンゾイル基又はｐ−ニトロベンゾイル
ｐ−ｔ−プチルベンゾイル、フエノキシアセチル、カ
プリリル、ｎ−デカノイル、アクリロイル若しくはトリ
クロルエトキシカルボニル基も用いることができる。
ｐ−ｔ−プチルベンゾイル、フエノキシアセチル、カ
プリリル、ｎ−デカノイル、アクリロイル若しくはトリ
クロルエトキシカルボニル基も用いることができる。
マタ、メチルカルバモイル、フエニルカルバモイル、ナ
フチルカルパモイル基、そしてこれらの対応チオカルバ
モイル基も用いられる。
フチルカルパモイル基、そしてこれらの対応チオカルバ
モイル基も用いられる。
さらに、アリル、ペンジルオキシアルキル、アルコキシ
アルコキシアルキル又はｗ − ７エニルスルホニルア
ルキル基も用いることができる。
アルコキシアルキル又はｗ − ７エニルスルホニルア
ルキル基も用いることができる。
上記の利益は限定的なものではなく、アミンの他の保護
基、％にペプチドの化学で知られている基も使用できる
ことは明らかである。
基、％にペプチドの化学で知られている基も使用できる
ことは明らかである。
次に、ヒドロキシル基の保護基は、下記の列挙から選ば
れる。例えば、ホルミル、アセチル、クロルアセチル、
ブロムアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチ
ル、トリ７ルオルアセチル、メトキシアセチル、７エノ
キシアセチル、ペンゾイル、ペンゾイルホルミル、ｐ−
ニトロベンソイルのよ５なアシル基であってよい。エト
キシカルボニル、メトキシカルボニル、プロポキシカル
ボ？ル、β，β．β一トリクロルエトキシカルボニル、
ペンジルオキシカルポニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
１−シクロプロビルエトキシカルボニル、テトラヒドロ
ビラニル、テトラヒドロチオビラニル、メトキシテトラ
ヒドロピラニル、トリチル、ベンジル、４−メトキシベ
ンジル、ペンズヒトリル、トリクロルエチル、１−メチ
ル−１−メ｝ヤシエチル及びフタロイル基もあげられる
。
れる。例えば、ホルミル、アセチル、クロルアセチル、
ブロムアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチ
ル、トリ７ルオルアセチル、メトキシアセチル、７エノ
キシアセチル、ペンゾイル、ペンゾイルホルミル、ｐ−
ニトロベンソイルのよ５なアシル基であってよい。エト
キシカルボニル、メトキシカルボニル、プロポキシカル
ボ？ル、β，β．β一トリクロルエトキシカルボニル、
ペンジルオキシカルポニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
１−シクロプロビルエトキシカルボニル、テトラヒドロ
ビラニル、テトラヒドロチオビラニル、メトキシテトラ
ヒドロピラニル、トリチル、ベンジル、４−メトキシベ
ンジル、ペンズヒトリル、トリクロルエチル、１−メチ
ル−１−メ｝ヤシエチル及びフタロイル基もあげられる
。
他のアシル基、例えばプロビオニル、ブチリル、インブ
チリル、バレリル、イソパレリル、オキザリル、スクシ
ニル、ビバロイルなどもあげられる。
チリル、バレリル、イソパレリル、オキザリル、スクシ
ニル、ビバロイルなどもあげられる。
フエニルアセチル、７エニルプロビオニル、メシル、ク
ロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ−プチ
ルペンゾイル、カプリリル、アクリロイル、メチルカル
バモイル、フエニルカルバモイル及びナフチルカルパモ
イル基もあげられる。
ロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ−プチ
ルペンゾイル、カプリリル、アクリロイル、メチルカル
バモイル、フエニルカルバモイル及びナフチルカルパモ
イル基もあげられる。
明らかたように、置換基Ｒｂが水素原子を表わさないと
きの該置換基の意味並びにＲｐが表わすか又は含有し得
る保護基、特にＲｐがア■ンを含有するときの保護基の
意味は、前記の列挙から採用することができる。Ｒ２ｐ
が含有し得る基についても同様である。
きの該置換基の意味並びにＲｐが表わすか又は含有し得
る保護基、特にＲｐがア■ンを含有するときの保護基の
意味は、前記の列挙から採用することができる。Ｒ２ｐ
が含有し得る基についても同様である。
本発明の製造法を実施する好ましい方法では、式（■）
の化合物が式（ｒｌ１）の化合物の官能性誘導体で処理
される。この官能性誘導体は、例えばハロゲン化物、対
称若しくは混或無水物、アミド又は活性化エステルであ
ってよい。
の化合物が式（ｒｌ１）の化合物の官能性誘導体で処理
される。この官能性誘導体は、例えばハロゲン化物、対
称若しくは混或無水物、アミド又は活性化エステルであ
ってよい。
混故無水物の例としては、例えば、クロルぎ酸イソプチ
ルで形成されるもの、塩化ビバロイルで形威されるもの
、また塩化ｐ−｝ルエンスルホニルで形成されるカルボ
ン酸−スルホン酸混威無水物があげられる。活性化エス
テルの例としては、２．４−ジニトロフェノールで形成
されるもの、ヒドロキシペンゾチアゾールで形成される
ものがあげられる。
ルで形成されるもの、塩化ビバロイルで形威されるもの
、また塩化ｐ−｝ルエンスルホニルで形成されるカルボ
ン酸−スルホン酸混威無水物があげられる。活性化エス
テルの例としては、２．４−ジニトロフェノールで形成
されるもの、ヒドロキシペンゾチアゾールで形成される
ものがあげられる。
ハロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物があげら
れる。
れる。
酸アジド又は酸アミドもあげられる。
無水物は、二置換Ｎ ． Ｎ’一カルボジイミド、例え
ばＮ ， Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドを作
用させることによりその場で形成させることができる。
ばＮ ， Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドを作
用させることによりその場で形成させることができる。
アシル化反応は、好ましくは塩化メチレンのような有機
溶媒中で行われる。しかしながら、テトラヒドロフラン
、クロロホルム又はジメチルホルムアミドのような他の
溶媒も用いることができる。
溶媒中で行われる。しかしながら、テトラヒドロフラン
、クロロホルム又はジメチルホルムアミドのような他の
溶媒も用いることができる。
酸ハロゲン化物が用いられるときは、そして一般的には
反応中にハロゲン化水素酸分子が遊離するときは、反応
は好ましくはナトリウム又はカリウムの水酸化物、炭酸
塩、ナトリウム又はカリウムの酸性炭酸塩、酢酸ナトリ
ウム、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン又はＮ
−メチルモルホリンのような塩基の存在下に行われる。
反応中にハロゲン化水素酸分子が遊離するときは、反応
は好ましくはナトリウム又はカリウムの水酸化物、炭酸
塩、ナトリウム又はカリウムの酸性炭酸塩、酢酸ナトリ
ウム、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン又はＮ
−メチルモルホリンのような塩基の存在下に行われる。
反応温度は一般に周囲温度以下である。
Ｈｂが水素原子を表わすときは、カルボキシルースルホ
ニル混戒無水物が好ましくは用いられる。
ニル混戒無水物が好ましくは用いられる。
Ｒｈ ， Ｒ，ｐ ， Ｒ２１）及びＲｐの意味に応じ
て、式（ＩＶ）の化合物は式（Ｉ）の化合物を構成でき
又は構成できない。
て、式（ＩＶ）の化合物は式（Ｉ）の化合物を構成でき
又は構成できない。
式（ ｔＶ ）の化合物は、Ｒｂが水素原子を表わすと
き、Ｒｐがヒドロキシル基の保護基を表わさないか又は
保護された官能基を含有するＲ基を表わさたいとき、そ
して最後にＲ，ｐが反応性官能基が保護されているＲ基
を表わさないとき、Ｒ２が保榎基を含有する複素環を表
わさないときは式（Ｉ）の化合物を構戒する。
き、Ｒｐがヒドロキシル基の保護基を表わさないか又は
保護された官能基を含有するＲ基を表わさたいとき、そ
して最後にＲ，ｐが反応性官能基が保護されているＲ基
を表わさないとき、Ｒ２が保榎基を含有する複素環を表
わさないときは式（Ｉ）の化合物を構戒する。
他の場合にかいて、式（［Ｖ）の化合物に対する１種以
上の加水分解剤又は水添分解剤の作用又はチオ尿素の作
用は、Ｒｂ基がアミノ基の保護基を表わすときはそのＲ
ｈ基を除去し、Ｒｐ基がヒドロキシル基の保護基を表わ
すときはそのＲｐ基を除去し、モしてＲｐ ． Ｒ，ｐ
及び１２Ｐ基力｛含有し得る他の保護基を除去するため
である。
上の加水分解剤又は水添分解剤の作用又はチオ尿素の作
用は、Ｒｂ基がアミノ基の保護基を表わすときはそのＲ
ｈ基を除去し、Ｒｐ基がヒドロキシル基の保護基を表わ
すときはそのＲｐ基を除去し、モしてＲｐ ． Ｒ，ｐ
及び１２Ｐ基力｛含有し得る他の保護基を除去するため
である。
これらの場合の全てで用いられる反応剤の性質は当業者
には周知である。このような反応の例は実験の部でさら
に示す。
には周知である。このような反応の例は実験の部でさら
に示す。
ここで、各種の基を除去するのに用いることのできる方
法を示すが、もちろんこれらに限られない。
法を示すが、もちろんこれらに限られない。
Ｒｂ基の除去は加水分解によって行うことができ、これ
は塩基性、酸性又はヒドラジンの使用によってもよい。
は塩基性、酸性又はヒドラジンの使用によってもよい。
酸加水分解は、置換されていてもよいアルコキシ及びシ
クロアルコキシカルボニル基、例エばｔ−ペンチルオキ
シカルボニル若しくはｔ−ブトキシカルボニル基；置換
されていてもよいアラールコキシカルボニル基、例えば
ペンジルオキシカルボニル基；｝ＩＪチル、ジフエニル
メチル、ｔ−ブチル又は４−メトキシペンジル基を除去
するために専ら用いられる。
クロアルコキシカルボニル基、例エばｔ−ペンチルオキ
シカルボニル若しくはｔ−ブトキシカルボニル基；置換
されていてもよいアラールコキシカルボニル基、例えば
ペンジルオキシカルボニル基；｝ＩＪチル、ジフエニル
メチル、ｔ−ブチル又は４−メトキシペンジル基を除去
するために専ら用いられる。
好んで用いられる酸は、塩酸、ペンセンスルホン酸、Ｉ
）−｝ルエンスルホン酸、ｆｆ酸、｝リフルオル酢酸よ
りなる群から選ばれる。しかしながら、他の無機又は有
機酸も用いることができる。
）−｝ルエンスルホン酸、ｆｆ酸、｝リフルオル酢酸よ
りなる群から選ばれる。しかしながら、他の無機又は有
機酸も用いることができる。
塩基性加水分解は、トリ７ルオルアセチルのようなアシ
ル基を除去するのに専ら用いられる。
ル基を除去するのに専ら用いられる。
好んで用いられる塩基は、水酸化ナ｝ １７ウム又はカ
リウムである。マグネシア、バリタ、或いはアルカリ金
属の炭酸塩又は酸性炭酸塩、例えばナトリウム又はカリ
ウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩、又は他の塩基も用いるこ
とができる。
リウムである。マグネシア、バリタ、或いはアルカリ金
属の炭酸塩又は酸性炭酸塩、例えばナトリウム又はカリ
ウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩、又は他の塩基も用いるこ
とができる。
酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムも用いることができる
。
。
ヒドラジンを用いる加水分解は、フタロイルのような基
を除去するのに用いることができる。
を除去するのに用いることができる。
また、Ｒｂ基は、酢酸一亜鉛系によって除去することが
できる（ハロアルキル基、特にトリクロルエチル基につ
いて）。ジフエニルメチル及びペンジルオキシカルボエ
ル基は好ましくは触媒の存在下での水素により除去され
る。
できる（ハロアルキル基、特にトリクロルエチル基につ
いて）。ジフエニルメチル及びペンジルオキシカルボエ
ル基は好ましくは触媒の存在下での水素により除去され
る。
クＣＩＪ／アセチル基は、Ｍａｓａｋｉ氏ＫよりＪ．Ａ
．Ｃ．Ｓ．９０、４５０８（１９６Ｂ）に記載の型の反
応に従って中性又は酸性媒体中でチオ尿素を作用させる
ことにより除去される。
．Ｃ．Ｓ．９０、４５０８（１９６Ｂ）に記載の型の反
応に従って中性又は酸性媒体中でチオ尿素を作用させる
ことにより除去される。
文献で知られた他の保護基除去方法も用いることができ
る。
る。
好ましい基としては、ホルミル、アセチル、エトキシカ
ルボニル、メシル、トリフルオルアセチル、クロルアセ
チル、トリチル基があケラレル。
ルボニル、メシル、トリフルオルアセチル、クロルアセ
チル、トリチル基があケラレル。
トリチル及びクロルアセチル基が特に好ましい。
Ｒｐ基についてはベンジル基が好ましい。
好んで用いられる酸はトリフルオル酢醇又はぎ酸である
。
。
Ｒｐ基の除去或いはＲｐ，Ｒ，ｐ又はＲ２ｐ基が含有す
る保護基の除去を必要とするときは、それはＨｂの除去
について上で説明した条件と類似の条件で行われる。
る保護基の除去を必要とするときは、それはＨｂの除去
について上で説明した条件と類似の条件で行われる。
他の場合として、酸加水分解は、置換されてＬ・ること
のあるアルキル又はアラールキル基を除去するのに用い
ることができる。
のあるアルキル又はアラールキル基を除去するのに用い
ることができる。
酸は、塩酸、き゛酸、トリフルオル酢酸及びｐートルエ
ンスルホン酸よりなる群から選ばれるものが好ましくは
用いられる。
ンスルホン酸よりなる群から選ばれるものが好ましくは
用いられる。
Ｈｂ又はＲｐ基の他のもの或いはＲｐ ， Ｒ，ｐ又は
Ｒ，ｐが含有する保護基は、所望のときに、当業者に知
られた方法によって除去される。
Ｒ，ｐが含有する保護基は、所望のときに、当業者に知
られた方法によって除去される。
操作は、好ましくは温和１．条件下で、即ち周囲温度で
又はわずかに加熱することによって行われる。
又はわずかに加熱することによって行われる。
Ｒ ｍ ｔｓ Ｒ２ｐ上のベンジル基又はペンジルオキ
シアルキル基の除去は、好ましくは水添分解によって行
われる。
シアルキル基の除去は、好ましくは水添分解によって行
われる。
Ｒ２ｐ−ヒのアリル基の除去は、例えばトリフエニルホ
スフインー塩化ロジウム錯体の作用により行われる。
スフインー塩化ロジウム錯体の作用により行われる。
アルコキシアルコキシアルキル基の除去は、例えば臭化
亜鉛又は塩化チタンの作用により行われる。
亜鉛又は塩化チタンの作用により行われる。
Ｗ−フエニルスルホニルアルキル基の除去ハ、例えばア
ルカリアルコラートのような強塩基によって行われる。
ルカリアルコラートのような強塩基によって行われる。
当然であるが、例えばＲｂ， Ｒｐ， Ｒ，ｐ又はＲ２
ｐが異なる型に属する除去できる基であるとき又はその
ような基を含有するときは、上妃の列挙で示したいくつ
かの薬剤を式（ＩＶ）の化合物に作用させることができ
る。
ｐが異なる型に属する除去できる基であるとき又はその
ような基を含有するときは、上妃の列挙で示したいくつ
かの薬剤を式（ＩＶ）の化合物に作用させることができ
る。
化合物の塩形成は通常の方法によって行うことができる
。
。
Ｒｐ ， Ｒ，ｐ又はＲ２ｐがカルボキシル又はスルホ
ｅ能基を含有する化合物の塩形成は、例えば酸形の化合
物に又はこの酸の喀媒和物、例えばエタノール溶媒和物
若しくは水和物に水酸化ナ｝ ＩＪウム、水酸化カリウ
ム、又はナトリウム若しくはカリウムの炭酸塩若しくは
酸性炭酸塩を作用させることによって得ることができる
。また、りん酸三ナトリウムのような無機酸の塩も用い
ることができる。
ｅ能基を含有する化合物の塩形成は、例えば酸形の化合
物に又はこの酸の喀媒和物、例えばエタノール溶媒和物
若しくは水和物に水酸化ナ｝ ＩＪウム、水酸化カリウ
ム、又はナトリウム若しくはカリウムの炭酸塩若しくは
酸性炭酸塩を作用させることによって得ることができる
。また、りん酸三ナトリウムのような無機酸の塩も用い
ることができる。
さらに有機酸の塩も用いることができる。
そのような有機酸の塩のリストは、例えばフランス国特
許第２．４ ７ ４０ ８ ７号に見られる。
許第２．４ ７ ４０ ８ ７号に見られる。
ナトリウム塩としては、好ましくは酢酸ナトリウム、２
−エチルヘキサン酸ナトリウム又はジエチル酢酸ナトリ
ウムが用いられる。
−エチルヘキサン酸ナトリウム又はジエチル酢酸ナトリ
ウムが用いられる。
また、塩形或は、有機塩基又はアミノ酸の作用によって
達することもできる。
達することもできる。
Ｒｐ １Ｒ，ｐ又はＲ２ｐが酸官能基を含有する化合物
の場合によって行うエステル化は標準的な条件で行われ
る。
の場合によって行うエステル化は標準的な条件で行われ
る。
式（ｎ）又は（ＴＶ）のラセミ体分子の場合により行う
分割は、通常の方法によって行うことができる。
分割は、通常の方法によって行うことができる。
分割には酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カンホスルホン
酸又はグルタミン酸のような光学活性有機カルボン酸又
はスルホン酸を用いることができ、そのようにして得ら
れた塩の分解は酸性炭酸ナトリウムのような無機塩基又
は例えばトリエチルアミンの如き第三アミンのような有
機塩基によって行われる。
酸又はグルタミン酸のような光学活性有機カルボン酸又
はスルホン酸を用いることができ、そのようにして得ら
れた塩の分解は酸性炭酸ナトリウムのような無機塩基又
は例えばトリエチルアミンの如き第三アミンのような有
機塩基によって行われる。
特に、本発明は、Ｒ，ｐが水素原子、メチル、フルオル
メチル、トリフルオルメチル、エトキシカルボニル又は
カルバモイル基を表わし且つＲ２ｐがトリフルオルメチ
ル又はカルボキシメチル基で置換されていてもよい１Ｈ
−テトラゾール−５−イル又は＄５．４−｝リアゾール
ー２−イル基を表わす式（ＩＩ）の化合物と、Ｒｂ琳ア
ミノ基の保護基を表わし且つＲｐがヒドロキシル基の保
護基、メチル、フエニル、シフルオルメチル、１−メチ
ル−１−カルボキシエチル、シアノメチル、カルボキシ
メチル又はメチルスルホニルカルバモイルメチル基を表
わす式（ＩＩＩ）の化合物とを用いて実施することを特
徴とする前記のような製造法に関する。また、本発明は
、一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（Ｉ
Ｔ） の化合物が、 次式（Ｖ （ここで、Ｒ，ｐ及びＲ２ｐは上で示した意味を有する
） の化合物を強塩基の存在下に次式（ Ｖｌ ＞（ここで
Ａｐは水素原子又はエステル基を表わし、Ｒａｐ及びＲ
ｌ ａｐ は、それらがそれぞれ水素原子を表わすか
又は一方が水素原子を表わし且つ他方がアミノ基の保護
基を表わすようなものであり、或いはＲａｐ及びＲ’ａ
ｐ は一緒になってアミノ基の２価保褥基を形成する
） の化合物と反応させて次式（■） （ここで、Ａｐ Ｒ，ｐ ， Ｒ２ｐ ，Ｒａｐ及び
Ｒ ｌ ａｐは前記の意味を有し、波線は置換基Ｒ，ｐ
がα又はβ位置にあり得ることを表わす） の化合物を得、所望ならば式（■）の化合物に下記の反
応： ａ） ２個の異性体の分離、 ｂ） Ｒａｐ及びＲ ｊ ａ ｐ のそれぞれが水
素原子を表わすときのＭ２基の保護 の任意の一方又は両方を任意の順序で行い、異性体の一
つ又は両異性体の混合物の形態にある式（＼’ＩＩ）の
化合物にそのＡｐがエステル基を表わすときはげん化剤
、次いでβ−ラクタム剤を作用させて次式（１１Ｉ） の化合物を得、必要ならば、そして所望によりこの化合
物に下記の反応： ａ）異性体の分離、 ｂ） Ｒａｐ及びＲ ｌ ａｐ 基の一方が保護基を
表わし又は両方が一緒になって保護基を表わすときはＲ
ａｐ及びＲ ｌ ａｐ の一方又は両方の加水分解若
しくは水添分解による解裂又はチオ尿素の作用による解
裂 の任意の一方又は両方を任意の順序で行って所期の式（
ＩＩ）の化合物を得ることによって製造されることを特
徴とする製造法を主題とする。
メチル、トリフルオルメチル、エトキシカルボニル又は
カルバモイル基を表わし且つＲ２ｐがトリフルオルメチ
ル又はカルボキシメチル基で置換されていてもよい１Ｈ
−テトラゾール−５−イル又は＄５．４−｝リアゾール
ー２−イル基を表わす式（ＩＩ）の化合物と、Ｒｂ琳ア
ミノ基の保護基を表わし且つＲｐがヒドロキシル基の保
護基、メチル、フエニル、シフルオルメチル、１−メチ
ル−１−カルボキシエチル、シアノメチル、カルボキシ
メチル又はメチルスルホニルカルバモイルメチル基を表
わす式（ＩＩＩ）の化合物とを用いて実施することを特
徴とする前記のような製造法に関する。また、本発明は
、一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（Ｉ
Ｔ） の化合物が、 次式（Ｖ （ここで、Ｒ，ｐ及びＲ２ｐは上で示した意味を有する
） の化合物を強塩基の存在下に次式（ Ｖｌ ＞（ここで
Ａｐは水素原子又はエステル基を表わし、Ｒａｐ及びＲ
ｌ ａｐ は、それらがそれぞれ水素原子を表わすか
又は一方が水素原子を表わし且つ他方がアミノ基の保護
基を表わすようなものであり、或いはＲａｐ及びＲ’ａ
ｐ は一緒になってアミノ基の２価保褥基を形成する
） の化合物と反応させて次式（■） （ここで、Ａｐ Ｒ，ｐ ， Ｒ２ｐ ，Ｒａｐ及び
Ｒ ｌ ａｐは前記の意味を有し、波線は置換基Ｒ，ｐ
がα又はβ位置にあり得ることを表わす） の化合物を得、所望ならば式（■）の化合物に下記の反
応： ａ） ２個の異性体の分離、 ｂ） Ｒａｐ及びＲ ｊ ａ ｐ のそれぞれが水
素原子を表わすときのＭ２基の保護 の任意の一方又は両方を任意の順序で行い、異性体の一
つ又は両異性体の混合物の形態にある式（＼’ＩＩ）の
化合物にそのＡｐがエステル基を表わすときはげん化剤
、次いでβ−ラクタム剤を作用させて次式（１１Ｉ） の化合物を得、必要ならば、そして所望によりこの化合
物に下記の反応： ａ）異性体の分離、 ｂ） Ｒａｐ及びＲ ｌ ａｐ 基の一方が保護基を
表わし又は両方が一緒になって保護基を表わすときはＲ
ａｐ及びＲ ｌ ａｐ の一方又は両方の加水分解若
しくは水添分解による解裂又はチオ尿素の作用による解
裂 の任意の一方又は両方を任意の順序で行って所期の式（
ＩＩ）の化合物を得ることによって製造されることを特
徴とする製造法を主題とする。
上記の製造法にかいて、好んで用いられる強塩基は、ジ
イソプロビルアミンのような第ニアミンの存在下でのブ
チルリチウムである。しかしながら、カリウムｔ−ブチ
ラートのようなアルカリ金属アルコラートも用いること
ができる。
イソプロビルアミンのような第ニアミンの存在下でのブ
チルリチウムである。しかしながら、カリウムｔ−ブチ
ラートのようなアルカリ金属アルコラートも用いること
ができる。
さらに、−ヒ述のアミノ基の保護基としてはＲａｐ及び
Ｒ’ ａｐ は一緒になってペンジリデン基又は次式
の基 ハ のような二価基を表わすことができる。
Ｒ’ ａｐ は一緒になってペンジリデン基又は次式
の基 ハ のような二価基を表わすことができる。
Ａｐは前述のエステル基の一つを表わすことができる。
こわらのうちでも、メチル又はエチルのような低級アル
キルが好ましい。
キルが好ましい。
Ｒａｐ及びＲ ｊ ａ ｐ がそれぞれ水素原子を表わ
す式（Ｖ１）の化合物を用いて操作が行われたために、
又はこれらの二つの置換基が表わす保護基が式（Ｖ）と
（ＶＩ）との化合物の反応時に解裂を受けたために式（
■）の化合物のアミノ基が遊離であるならば、その場合
にはこのアミノ基の保護が行われる。そして、前記した
保護基の既知の反応性誘導体のいずれか−７（用いられ
る。この方法の好ましい実施方法によれば、アミノ基は
、塩化トリチルを塩基、好ましくはトリエチルアミンの
ようたアミンの存在下に用いることによってトリチル基
で保護される。
す式（Ｖ１）の化合物を用いて操作が行われたために、
又はこれらの二つの置換基が表わす保護基が式（Ｖ）と
（ＶＩ）との化合物の反応時に解裂を受けたために式（
■）の化合物のアミノ基が遊離であるならば、その場合
にはこのアミノ基の保護が行われる。そして、前記した
保護基の既知の反応性誘導体のいずれか−７（用いられ
る。この方法の好ましい実施方法によれば、アミノ基は
、塩化トリチルを塩基、好ましくはトリエチルアミンの
ようたアミンの存在下に用いることによってトリチル基
で保護される。
−ｃｏ２Ａｐ基のＡｐがエステル基を表わすときは、そ
のけん化は、ジオキサンのような溶媒中で水酸化ナトリ
ウム又はカリウムのような塩基を作用させ、続いて例え
ば塩酸で酸性化することによって行われる。
のけん化は、ジオキサンのような溶媒中で水酸化ナトリ
ウム又はカリウムのような塩基を作用させ、続いて例え
ば塩酸で酸性化することによって行われる。
環化反応は式（■）の化合物を取得させるが、これはβ
−ラクタム化剤の存在で行われ、カルボニルの反応性誘
導体が製造される。
−ラクタム化剤の存在で行われ、カルボニルの反応性誘
導体が製造される。
スルホン酸一カルボン酸混成無水物は、塩化トシル及び
塩基、好ましくはジアザビシクロオクタン又はトリエチ
ルアミンの存在下で製造される。
塩基、好ましくはジアザビシクロオクタン又はトリエチ
ルアミンの存在下で製造される。
プロムトリフエニルホスフインも用いることができる。
次式の基
が表わす保護されたアミノ基の場合により行う脱保護反
応は、前記の条件下に、例えば酸加水分解条件下に行わ
れる。同様に、置換基Ｒ２ｐが含有し得る保護基を解裂
することも好ましいであろう。
応は、前記の条件下に、例えば酸加水分解条件下に行わ
れる。同様に、置換基Ｒ２ｐが含有し得る保護基を解裂
することも好ましいであろう。
また、本発明は、一般式（Ｔ）の化合物を製造するにあ
たり、次式（Ｉｆ）の化合物が、次式（ＩＸ）（ここで
、Ｒ，ｐ．Ｒａｐ及びｔｔ’ａｐ が上で示した意味を
有する） のβ−ラクトンを次式（Ａ） Ｈ２Ｎ − Ｒ２ｐ （Ａ）（ここ
で、Ｒ２ｐは上で示した意味を有する）の化合物と反応
させて次式（Ｘ） の化合物を得、 所望たらぱ式（ Ｘ の化合物に下 記の反応： ａ） Ｒ，ｐが水素原子を表わさないときの異性体の
分離、 ｂ） Ｒａｐ及びＲ ｌ ａ ｐ がそれぞれ水素原
子を表わすときのＭ２基の保護或いはＲａｐ若しくはＲ
＠ ａ ｐが表わし又はＲａｐとＲ’ａｐが一緒にな
って形或する保護基の変更 の任意の一方又は両方を任意の順序で行い、異性体の一
方又は両異性体の混合物の形態にある式（Ｘ）の化合物
に環化剤を作用させて次式（■）の化合物を得、所望な
らば式（■）の化合物をその異性体に分離し、モしてＲ
ａｐ又はＲ’ａｐ ｍアミノ基の保護基を表わすとき又
はＲａｐとＲ ｌ ａ ｐ が一緒になってアミノ基の
２価保護基を表わすときは加水分解若しくは水添分解に
よる又はチオ尿素の作用による解裂剤と反応させて所期
の式（ｎ）の化合物を得ることにより製造されることを
特徴とする前記のような製造法を主題とする。
たり、次式（Ｉｆ）の化合物が、次式（ＩＸ）（ここで
、Ｒ，ｐ．Ｒａｐ及びｔｔ’ａｐ が上で示した意味を
有する） のβ−ラクトンを次式（Ａ） Ｈ２Ｎ − Ｒ２ｐ （Ａ）（ここ
で、Ｒ２ｐは上で示した意味を有する）の化合物と反応
させて次式（Ｘ） の化合物を得、 所望たらぱ式（ Ｘ の化合物に下 記の反応： ａ） Ｒ，ｐが水素原子を表わさないときの異性体の
分離、 ｂ） Ｒａｐ及びＲ ｌ ａ ｐ がそれぞれ水素原
子を表わすときのＭ２基の保護或いはＲａｐ若しくはＲ
＠ ａ ｐが表わし又はＲａｐとＲ’ａｐが一緒にな
って形或する保護基の変更 の任意の一方又は両方を任意の順序で行い、異性体の一
方又は両異性体の混合物の形態にある式（Ｘ）の化合物
に環化剤を作用させて次式（■）の化合物を得、所望な
らば式（■）の化合物をその異性体に分離し、モしてＲ
ａｐ又はＲ’ａｐ ｍアミノ基の保護基を表わすとき又
はＲａｐとＲ ｌ ａ ｐ が一緒になってアミノ基の
２価保護基を表わすときは加水分解若しくは水添分解に
よる又はチオ尿素の作用による解裂剤と反応させて所期
の式（ｎ）の化合物を得ることにより製造されることを
特徴とする前記のような製造法を主題とする。
式（ＴＸ）の化合物に対する弐Ｈ２Ｎ−Ｒ２ｐの化合物
の作用は、好ましくはトリメチルアルミエクムのような
トリアルキルアルミニウムの存在下で行われる。しかし
て、効果的に実施される薬剤Ａは、次式 を有する化合物である。
の作用は、好ましくはトリメチルアルミエクムのような
トリアルキルアルミニウムの存在下で行われる。しかし
て、効果的に実施される薬剤Ａは、次式 を有する化合物である。
アミノ基の保護又は場合により行うその保護基の変更は
、前配した通常の条件で行われる。
、前配した通常の条件で行われる。
反応の後半についてはアミノ基をペンジルオキシカルポ
ニルのような基で保護するのが好ましい。
ニルのような基で保護するのが好ましい。
式（Ｘ）の化合物を式（ＶＷ）の化合物に至らしめる環
化剤は、好ましくはトリフエニルホスフィンの存在下で
のジアゾジカルボ／ｉ１２ジエチルである。しかしなが
ら、やはりトリフエニルホス７イン又はトリスジメチル
アミノホスフインの存在下でのジアルキルクロラミン又
は四塩化炭素を用いることかできる。さらにビリジンジ
スルフイドも用いられる。また、式（Ｘ）のヒドロキシ
ル基はメシラートのような基で活性化することができる
。
化剤は、好ましくはトリフエニルホスフィンの存在下で
のジアゾジカルボ／ｉ１２ジエチルである。しかしなが
ら、やはりトリフエニルホス７イン又はトリスジメチル
アミノホスフインの存在下でのジアルキルクロラミン又
は四塩化炭素を用いることかできる。さらにビリジンジ
スルフイドも用いられる。また、式（Ｘ）のヒドロキシ
ル基はメシラートのような基で活性化することができる
。
次いで環化は炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリクムの
ような塩基の存在下に行われる（ Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．２ ９、１０６３（１９８１）を参照）
。
ような塩基の存在下に行われる（ Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．２ ９、１０６３（１９８１）を参照）
。
式（■）の化合物の最終処理は前記の条件で行われる。
式（ＩＮ又は（ＩＶ）の化合物の分割と同じように、式
（■）又は（Ｘ）のラセミ体分子の分割も通常の方法に
より行うことができる。
（■）又は（Ｘ）のラセミ体分子の分割も通常の方法に
より行うことができる。
この場合には酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カンホスル
ホン酸又はグルタミン酸のよう々光学活性有機カルボン
酸又はスルホン酸を用いることができる。そのようにし
て得られた塩の分解は、酸性炭酸ナトリウムのような無
機塩基又は第三アミン、例えばトリエチルアミンのよう
な有機塩基により行われる。
ホン酸又はグルタミン酸のよう々光学活性有機カルボン
酸又はスルホン酸を用いることができる。そのようにし
て得られた塩の分解は、酸性炭酸ナトリウムのような無
機塩基又は第三アミン、例えばトリエチルアミンのよう
な有機塩基により行われる。
特に、本発明は、置換基Ｒ，ｐが水素原子又はメチル基
を表わす式（［Ｘ）の化合物を用いて実施することによ
りＲ，ｐが水素原子又はメチル基を表わす式（ＩＩ）の
化合物を得ることを％徴とする前記のような製造法に関
する。
を表わす式（［Ｘ）の化合物を用いて実施することによ
りＲ，ｐが水素原子又はメチル基を表わす式（ＩＩ）の
化合物を得ることを％徴とする前記のような製造法に関
する。
また、本発明は、一般式（１）の化合物を製造するにあ
たり、式（Ｉｆ）の化合物が、次式（ｘ１）（ここで、
Ｒ，ｐ％Ｒａｐ及びＲ ｌ ａｐ は前記の通りである
） の化合物を塩基の存在下に次式００ Ｙ − Ｒ２ｐ （■） （ここで、Ｒ２ｐは前記の通りであり、Ｙは核反撥基を
表わす） の化合物と反応させて前記のような式（■）の化合物を
得、この化合物を必要ｔｌらばその異性体に分離し、そ
してＲａｐ又はＲ ｌ ａ ｐ がアミノ基の保護基
を表わすか又はＲａｐとＲ ｌ ａ ｐ が一緒になっ
てアミノ基の２価保護基を表わすときは加水分解若しく
は加水分解による解裂剤の作用又はチオ尿素の作用に付
して所期の式（ｎ）の化合物を得ることによって製造さ
れることを特徴とする前記のよう々製造法を主題とする
。
たり、式（Ｉｆ）の化合物が、次式（ｘ１）（ここで、
Ｒ，ｐ％Ｒａｐ及びＲ ｌ ａｐ は前記の通りである
） の化合物を塩基の存在下に次式００ Ｙ − Ｒ２ｐ （■） （ここで、Ｒ２ｐは前記の通りであり、Ｙは核反撥基を
表わす） の化合物と反応させて前記のような式（■）の化合物を
得、この化合物を必要ｔｌらばその異性体に分離し、そ
してＲａｐ又はＲ ｌ ａ ｐ がアミノ基の保護基
を表わすか又はＲａｐとＲ ｌ ａ ｐ が一緒になっ
てアミノ基の２価保護基を表わすときは加水分解若しく
は加水分解による解裂剤の作用又はチオ尿素の作用に付
して所期の式（ｎ）の化合物を得ることによって製造さ
れることを特徴とする前記のよう々製造法を主題とする
。
核反撥基は、好ましくはノ１ロゲン原子、特にふっ素又
は塩素原子、一〇−８０２−ＣＦ， 、−０−８０２−
φ、−Ｏ−Ｓｏ，−ＣＨ， 基、さらには第四アンモ
ニウムである。
は塩素原子、一〇−８０２−ＣＦ， 、−０−８０２−
φ、−Ｏ−Ｓｏ，−ＣＨ， 基、さらには第四アンモ
ニウムである。
用いられる塩基は、金属水素化物、アルカリアルコラー
ト、アルカリア定ド又は第三ア定ンであってよい。好ま
しくは、ナトリウム若しくはリチウムジイソグロビルア
ミド、又はナトリク▲若しくはリチウムビストリメチル
シリルアミドのようなアミドが用いられる。
ト、アルカリア定ド又は第三ア定ンであってよい。好ま
しくは、ナトリウム若しくはリチウムジイソグロビルア
ミド、又はナトリク▲若しくはリチウムビストリメチル
シリルアミドのようなアミドが用いられる。
反応は、好ましくはエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アルカン、シクロアルカン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホトリアミド、トルエン、ベンゼン又はオキシレンの
ような溶媒又は溶媒混合物中で行われる。
ラヒドロフラン、アルカン、シクロアルカン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホトリアミド、トルエン、ベンゼン又はオキシレンの
ような溶媒又は溶媒混合物中で行われる。
反応は、大抵の場合に、アミノ基を保護した式（ＸＩ）
の化合物を出発時に用いることによって行われる。
の化合物を出発時に用いることによって行われる。
Ｒａｐ及びＲ ＋ ａｐ は先に記載したもののうち
の一つであってよい。
の一つであってよい。
保護されたアミノ基の保護基を除去するための反応は、
先に示した条件で、例えば酸加水分解により行われる。
先に示した条件で、例えば酸加水分解により行われる。
Ｒ２ｐ基が保護基を含む場合には、先にあげた方法のう
ちのいずれかを用いることにより解裂させるのが好まし
い。
ちのいずれかを用いることにより解裂させるのが好まし
い。
Ｙカ蒐ハロゲン原子を表わし且つＲ，ｐがテトラゾリル
基を表わし、そして場合により置換されていてもよい式
００の化合物は新規物質であって、しかして本発明は、
新規な工業用化合物としての、特ｋ式（Ｉ）の対応化合
物の製造に必要な中間体化合物としての式（Ｕ）の化合
物を主題とする。
基を表わし、そして場合により置換されていてもよい式
００の化合物は新規物質であって、しかして本発明は、
新規な工業用化合物としての、特ｋ式（Ｉ）の対応化合
物の製造に必要な中間体化合物としての式（Ｕ）の化合
物を主題とする。
また、式（ＸＩ）の化合物は、前記の式（Ａ）の化合物
を対応ジアゾ誘導体に変換し、次いでこれに金属ハロゲ
ン化物を作用させることによって製造することができる
。
を対応ジアゾ誘導体に変換し、次いでこれに金属ハロゲ
ン化物を作用させることによって製造することができる
。
さらに、これらの化合物は、次式（ａ）ｐ − Ｎ＝Ｃ
＝０ （ａ） （ここでｐは保護基である） のインシアネートをヒドラジンで処理し、得られた次式
（ｂ） 次いで Ｏ ｐ−ＮＨ−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ （ｂ）の化合物
を次式（Ｃ） 曹 ｐ−ＮＨ−Ｃ−Ｎ５ （Ｃ）のアジドκ変
換することからなる方法によって製造することができる
。このアジドは五塩化りんの作用によって環化されて所
期のハロゲノテトラゾールを与え、これは必要ならばハ
ロゲンとの交換反応に付される。
＝０ （ａ） （ここでｐは保護基である） のインシアネートをヒドラジンで処理し、得られた次式
（ｂ） 次いで Ｏ ｐ−ＮＨ−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ （ｂ）の化合物
を次式（Ｃ） 曹 ｐ−ＮＨ−Ｃ−Ｎ５ （Ｃ）のアジドκ変
換することからなる方法によって製造することができる
。このアジドは五塩化りんの作用によって環化されて所
期のハロゲノテトラゾールを与え、これは必要ならばハ
ロゲンとの交換反応に付される。
このような製造例は実験の部でさらに示す。
Ｙが一〇−８０２−ＣＦ５、− Ｏ − Ｓ Ｏ２−φ
又は−０−Ｓｏ２−ＣＨ，基を表わす式（ＸＩ）の化合
物は、対応するとドロキシル化誘導体より出発して、例
えば適当ｆｘｍ化スルホニルを作用させることによって
製造することができる。
又は−０−Ｓｏ２−ＣＨ，基を表わす式（ＸＩ）の化合
物は、対応するとドロキシル化誘導体より出発して、例
えば適当ｆｘｍ化スルホニルを作用させることによって
製造することができる。
Ｙが第四アンモニウム基を表わす式（■）の化合物は、
前記したような式（Ａ）の化合物より出発して、例えば
よう化アルキルによって第四級化することにより製造す
ることができる。
前記したような式（Ａ）の化合物より出発して、例えば
よう化アルキルによって第四級化することにより製造す
ることができる。
また、本発明は、ｔｒａｎｓ立体配置を有する式（ＸＩ
）の化合物が、ｃｉｓ立体配置の次式（ＸＩ，）（ここ
で、Ｒ，ｐ，Ｒａｐ及びＲ ｌ ａ ｐは前記の意味を
有し、Ｒｃは水素原子又は保護基を表わす）の化合物に
塩基を反応させてｔｒａｎｓ立体配置の次式（Ｘ［２） （ここで、Ｒ１ｐ， ｎａｐ ｓ Ｒ’ａｐ及びＲＣは
前記の通りである）の化合物を得、必要ならばこの化合
物に保護基Ｒｃの解裂剤を作用させることによって製造
されることを特徴とする前記のような製造法を主題とす
る。
）の化合物が、ｃｉｓ立体配置の次式（ＸＩ，）（ここ
で、Ｒ，ｐ，Ｒａｐ及びＲ ｌ ａ ｐは前記の意味を
有し、Ｒｃは水素原子又は保護基を表わす）の化合物に
塩基を反応させてｔｒａｎｓ立体配置の次式（Ｘ［２） （ここで、Ｒ１ｐ， ｎａｐ ｓ Ｒ’ａｐ及びＲＣは
前記の通りである）の化合物を得、必要ならばこの化合
物に保護基Ｒｃの解裂剤を作用させることによって製造
されることを特徴とする前記のような製造法を主題とす
る。
上記の製造法の好ましい実施条件にかいては、用いられ
る塩基がアルカリアルコラート又はアルカリアミド、特
にカリウムｔ−プチラート、ナトリウム若しくはリチウ
ムジイソプロピルアミド、又はナトリウム若しくはリチ
ウムビストリメチルシリルアミドであり、 反応は、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アルカン、シクロアルカン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリア
ミド、トルエン、ベンゼン又はキシレンのような溶媒又
は溶媒混合物中で行われ、 出発時に、Ｒａｐ及びＲＩ ａ ｐ が前記の通りで
あり且つＲＣがアミノ基の保護基（これは前記したアミ
ンの保護基の列挙の中から選ばれ、そして不斉炭素原子
を含有し得る。例えば１−フエニルエチル基があげられ
る）を表わす式（ ＸＩ，）の化合物が用いられる。
る塩基がアルカリアルコラート又はアルカリアミド、特
にカリウムｔ−プチラート、ナトリウム若しくはリチウ
ムジイソプロピルアミド、又はナトリウム若しくはリチ
ウムビストリメチルシリルアミドであり、 反応は、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アルカン、シクロアルカン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリア
ミド、トルエン、ベンゼン又はキシレンのような溶媒又
は溶媒混合物中で行われ、 出発時に、Ｒａｐ及びＲＩ ａ ｐ が前記の通りで
あり且つＲＣがアミノ基の保護基（これは前記したアミ
ンの保護基の列挙の中から選ばれ、そして不斉炭素原子
を含有し得る。例えば１−フエニルエチル基があげられ
る）を表わす式（ ＸＩ，）の化合物が用いられる。
保護基ＲＣ の解裂剤は、先に記載したものの一つであ
ってよい。保護基Ｒｃの解裂は、場合により基Ｒａｐ及
びＲ ｌ ａ ｐ の同時的な解裂を生じてもよい。
ってよい。保護基Ｒｃの解裂は、場合により基Ｒａｐ及
びＲ ｌ ａ ｐ の同時的な解裂を生じてもよい。
例えば、１−フエニルエチル基は、アセトニトリル中で
過硫酸アンモエウムを作用させることによって除去する
ことができる。
過硫酸アンモエウムを作用させることによって除去する
ことができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、ダラム陰性バクテリア、特に
大腸菌、クレブシエラ属、サルモネラ属及びプロテウス
属ｍ菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持っている
。
大腸菌、クレブシエラ属、サルモネラ属及びプロテウス
属ｍ菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持っている
。
これらの化合物は、特に、大腸菌症及び関連感染症に、
プロテクス、クレブシエラ及びサルモネラ菌感染症に、
そしてダラム陰性バクテリアにより引起されるその他の
疾病に薬剤として用いることができろ。
プロテクス、クレブシエラ及びサルモネラ菌感染症に、
そしてダラム陰性バクテリアにより引起されるその他の
疾病に薬剤として用いることができろ。
したがって、本発明は、薬剤として特に抗生物ＩＮ薬剤
としての前記の一般式（１）の化合物並びにそれらの製
薬上許容できる塩を主題とする。
としての前記の一般式（１）の化合物並びにそれらの製
薬上許容できる塩を主題とする。
特に、本発明は、薬剤として、特に抗生物質薬剤として
の次の一般式（Ｐ） 〔ここで、Ｒ’ は水素原子又は１〜６個の炭素原子
を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基（これは場
合により次の基：遊離の、エステル化された若しくは塩
形成されたカルボキシル基、アミノ、モノ若しくはジア
ルキルアミノ、アリール、ハロゲン及びニトリル基並び
に基ＣＯＮＨＳＯ，Ｒ” （Ｒ”は置換されていること
のあるアルキル、アリール又はアミノ基を表わす）より
なる群から選ばれる基の１個以上で置換されていてもよ
い）を表わすか、或いは Ｒ′ はアルキルカルボニル若しくはアリールカルボニ
ル基又はフエニル基を表わし、 Ｒｌ１は水素原子又はアルキル基（これは場合によりハ
ロゲン、アジド、ヒドロキシル、メルヵプト、アリール
、アミノ、ニトリル、アルキルチオ若しくはアリールチ
オ（酸化されていてもよい）、Ｔシル、アシルオキシ、
アシルアミノ、アルキルカルポニル、カルバモイルオキ
シ及びアルキル若しくはジアルキルカルバモイルオキシ
基よりなる群から選ばれる基の１個以上で置換されてい
てもよい）を表わすか、或いは Ｒｌ，はフエニル基で又は１個以上のハロゲン原子で置
換されていてもよいアルヶニル又はアルキニル基を表わ
すか、或いは Ｒｌ，はカルバモイル基で置換されていてもよいチオア
ルキル基を表わすか、或いは Ｒｌ，はハロゲン、ＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、アル
キル又はアルコキシ基で置換されていてもよいフエニル
基を表わすか、或いは Ｒｌ，はエステル化されたカルボキシ基、カルパモイル
基又はアジド基を表わし、 Ｒｌ２は下記の基：ニトロ、カルポキシ、ＣＦ，、ニト
リル、ハロゲン、スルホ、アルキルスルホ、（ＣＨ２）
ｎＳＯ３Ｈ，（ＣＨ２）ｎＮＨＳ０５Ｈ１（ＣＨ２）ｎ
Ｓ０２ＮＨ２及び（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ基（ｎは１〜４
の整数を表わす）よりなる群から選ばれる基の１個以上
で置換されていてもよいテトラゾリル、トリアゾリル、
イミダゾリル、ビラゾリル又はビロリル基を表わし、式
（Ｉ’）の化合物はｓｙｎ異性体を有し、波線は化合物
がｃｉｓ若しくはｓｒａｎｓの形で又はｃｉｓ − ｔ
ｒａｎｓ混合物の形で見出され得ることを表わす〕 を有する化合物（式（■１）の化合物はラセζ形又は光
学活性形態にある）並びに式（Ｉ’）の化合物と塩基及
び酸との塩を主題とする。
の次の一般式（Ｐ） 〔ここで、Ｒ’ は水素原子又は１〜６個の炭素原子
を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基（これは場
合により次の基：遊離の、エステル化された若しくは塩
形成されたカルボキシル基、アミノ、モノ若しくはジア
ルキルアミノ、アリール、ハロゲン及びニトリル基並び
に基ＣＯＮＨＳＯ，Ｒ” （Ｒ”は置換されていること
のあるアルキル、アリール又はアミノ基を表わす）より
なる群から選ばれる基の１個以上で置換されていてもよ
い）を表わすか、或いは Ｒ′ はアルキルカルボニル若しくはアリールカルボニ
ル基又はフエニル基を表わし、 Ｒｌ１は水素原子又はアルキル基（これは場合によりハ
ロゲン、アジド、ヒドロキシル、メルヵプト、アリール
、アミノ、ニトリル、アルキルチオ若しくはアリールチ
オ（酸化されていてもよい）、Ｔシル、アシルオキシ、
アシルアミノ、アルキルカルポニル、カルバモイルオキ
シ及びアルキル若しくはジアルキルカルバモイルオキシ
基よりなる群から選ばれる基の１個以上で置換されてい
てもよい）を表わすか、或いは Ｒｌ，はフエニル基で又は１個以上のハロゲン原子で置
換されていてもよいアルヶニル又はアルキニル基を表わ
すか、或いは Ｒｌ，はカルバモイル基で置換されていてもよいチオア
ルキル基を表わすか、或いは Ｒｌ，はハロゲン、ＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、アル
キル又はアルコキシ基で置換されていてもよいフエニル
基を表わすか、或いは Ｒｌ，はエステル化されたカルボキシ基、カルパモイル
基又はアジド基を表わし、 Ｒｌ２は下記の基：ニトロ、カルポキシ、ＣＦ，、ニト
リル、ハロゲン、スルホ、アルキルスルホ、（ＣＨ２）
ｎＳＯ３Ｈ，（ＣＨ２）ｎＮＨＳ０５Ｈ１（ＣＨ２）ｎ
Ｓ０２ＮＨ２及び（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ基（ｎは１〜４
の整数を表わす）よりなる群から選ばれる基の１個以上
で置換されていてもよいテトラゾリル、トリアゾリル、
イミダゾリル、ビラゾリル又はビロリル基を表わし、式
（Ｉ’）の化合物はｓｙｎ異性体を有し、波線は化合物
がｃｉｓ若しくはｓｒａｎｓの形で又はｃｉｓ − ｔ
ｒａｎｓ混合物の形で見出され得ることを表わす〕 を有する化合物（式（■１）の化合物はラセζ形又は光
学活性形態にある）並びに式（Ｉ’）の化合物と塩基及
び酸との塩を主題とする。
また、本発明は、薬剤として、特に抗生物質薬剤として
の実施例に記載の化合物、特に、３−（（２−（２−ア
ミノチアゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセ
チル〕アミノ〕一４−メチル−１−（ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）−２−アゼチジノン ｃｉｓ又はｔｒａ
ｎｓ ， ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光学活性形、 ３−（ （ ２ − （ ２−アミノチアゾールー４−
イル）−２一カルボキシメトキシイミノアセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−１−（１｝１−テトラゾール−５−
イル）−２−アゼチジノン ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ ，
ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光学活性、 ５−（（２−（２−アミノチアゾールー４−イル）−２
−（１−カルボキシー１−メチル）エトキシイミノアセ
チル〕アミノ〕−４−メチル−１−（ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）−２−アゼチジノｙ ｃｉｓ又はｔｒ
ａｎｓ ． ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光学活性形、 ３−（１：２−（２−アミノチアゾールー４−イル）−
２−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−４−７ルオル
メチル−１−（１１｛−テトラゾールー５−イル）−２
一アセチジノン ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ ， ｓｙｎ異
性体、ラセミ又は光学活性、３−（（２−（２−アミノ
チアゾールー４−イル）−２−７ルオルメトキシイミノ
アセチル〕アミノ〕−４−メチル−１−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノン ｃｉｓ又はｔ
ｒａｎｓ ， ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光学活性形を
主題とする。
の実施例に記載の化合物、特に、３−（（２−（２−ア
ミノチアゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセ
チル〕アミノ〕一４−メチル−１−（ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）−２−アゼチジノン ｃｉｓ又はｔｒａ
ｎｓ ， ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光学活性形、 ３−（ （ ２ − （ ２−アミノチアゾールー４−
イル）−２一カルボキシメトキシイミノアセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−１−（１｝１−テトラゾール−５−
イル）−２−アゼチジノン ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ ，
ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光学活性、 ５−（（２−（２−アミノチアゾールー４−イル）−２
−（１−カルボキシー１−メチル）エトキシイミノアセ
チル〕アミノ〕−４−メチル−１−（ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）−２−アゼチジノｙ ｃｉｓ又はｔｒ
ａｎｓ ． ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光学活性形、 ３−（１：２−（２−アミノチアゾールー４−イル）−
２−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−４−７ルオル
メチル−１−（１１｛−テトラゾールー５−イル）−２
一アセチジノン ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ ， ｓｙｎ異
性体、ラセミ又は光学活性、３−（（２−（２−アミノ
チアゾールー４−イル）−２−７ルオルメトキシイミノ
アセチル〕アミノ〕−４−メチル−１−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノン ｃｉｓ又はｔ
ｒａｎｓ ， ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光学活性形を
主題とする。
さらに、本発明は、上記の゛薬剤の少なくとも１種を活
性成分として含有する製薬組成物を包含する。
性成分として含有する製薬組成物を包含する。
こ九らの組成物は、経口的、直腸経路で又は非経口的経
路で、また皮膚及び粘膜への局部適用により局所的経路
で投与することボできる。
路で、また皮膚及び粘膜への局部適用により局所的経路
で投与することボできる。
これらは、固体又は液体であってよく、人の医薬に通常
用いられる製薬形態、例えば無味錠剤、糖衣錠、カプセ
ル、顆粒、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲルの形で
提供できる。それらは通常の方法℃製造される。活性成
分は、これらの製薬組成物に用いられる通常の補助剤、
例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、
ステアリン酸マグネシウム、：ｆｆコアパター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物系脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤、
保存剤と配合することができる。
用いられる製薬形態、例えば無味錠剤、糖衣錠、カプセ
ル、顆粒、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲルの形で
提供できる。それらは通常の方法℃製造される。活性成
分は、これらの製薬組成物に用いられる通常の補助剤、
例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、
ステアリン酸マグネシウム、：ｆｆコアパター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物系脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤、
保存剤と配合することができる。
特に、これらの組成物は、適当な媒体、例えば非発熱性
無菌水に即座に溶解させるための粉末状で提供できる。
無菌水に即座に溶解させるための粉末状で提供できる。
投与量は、治療する病気、患者、投与経路及び化合物に
よって変る。例えば、それは、例１に記載の化合物では
男性で経口投与で１回当りへ２５０〜４ｇであり、また
筋肉内経路で１日３回としてｃＬ５００〜１ｇであろう
。
よって変る。例えば、それは、例１に記載の化合物では
男性で経口投与で１回当りへ２５０〜４ｇであり、また
筋肉内経路で１日３回としてｃＬ５００〜１ｇであろう
。
また、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩類は、外科用器
具の消毒剤として用いることもできる。
具の消毒剤として用いることもできる。
最後に、本発明は、新規な工業用化合としての次の一般
式（ＴＩ） （ここで、Ｒ，ｐ及びＲ２ｐは先に示した意味を有する
） の化合物を主題とする。
式（ＴＩ） （ここで、Ｒ，ｐ及びＲ２ｐは先に示した意味を有する
） の化合物を主題とする。
本発明の製造法の出発時で用いた式（Ｖ）の化合物は、
次式（Ａ） Ｒ２ρＮＨ ２（Ａ） のアミンと次式（Ｂ） Ｒ，ｐＣ｝υ （ｎ） のアルデヒドを反応させることによって製造すること−
７１できる。中間に、次式（Ｃ）（ここで人１ｋはアル
キル基、即ち反応が行われるアルコールに相当するアル
キル基を表わす）の化合物が得られる。式（Ｃ）の化合
物は、一般には、例えばキシレンのような溶媒中で加熱
することによって式（ＩＩ）の化合物に変換される。そ
のような反応例は実験の部に記載する。
次式（Ａ） Ｒ２ρＮＨ ２（Ａ） のアミンと次式（Ｂ） Ｒ，ｐＣ｝υ （ｎ） のアルデヒドを反応させることによって製造すること−
７１できる。中間に、次式（Ｃ）（ここで人１ｋはアル
キル基、即ち反応が行われるアルコールに相当するアル
キル基を表わす）の化合物が得られる。式（Ｃ）の化合
物は、一般には、例えばキシレンのような溶媒中で加熱
することによって式（ＩＩ）の化合物に変換される。そ
のような反応例は実験の部に記載する。
式Ｒ２ｐＮＨ，の化合物は、通常の方法に従って製造す
ることができる。そのような化合物の例、２一ペンジル
−５−アミノテトラゾールは、ＪＡＣＳ、７６、９２５
（１ ９５４）に記載されている。
ることができる。そのような化合物の例、２一ペンジル
−５−アミノテトラゾールは、ＪＡＣＳ、７６、９２５
（１ ９５４）に記載されている。
グリシンの肪導体である式（Ｖ【）の化合物は、通常の
方法により製造することができる。
方法により製造することができる。
また、式（ＬＸ）の化合物も通常の方法により製造する
ことができる。特に、Ｒ，ｐが水素原子を表わすときは
、式（ＩＸ）の化合物は、アミノ基が保護されているこ
とのあるセリンの誘導体である。
ことができる。特に、Ｒ，ｐが水素原子を表わすときは
、式（ＩＸ）の化合物は、アミノ基が保護されているこ
とのあるセリンの誘導体である。
Ｒ，ｐがメチル基を表わすときは、式（ＩＸ）の化合物
はトレオ二ンの誘導体である。Ｎ−｝リチルーＬ−セリ
ンのラクトンはＪＡＣＳ， ８ １、６０８６に記載さ
れている。
はトレオ二ンの誘導体である。Ｎ−｝リチルーＬ−セリ
ンのラクトンはＪＡＣＳ， ８ １、６０８６に記載さ
れている。
Ｒｃが保護基を表わす式ＯＱ， ’）の化合物は、当業
者に周知の方法により式（ｘ１）の化合物より出発して
製造することができる。さらに、これらは、式（ＸＩ）
自体の化合物と同様に、ベルギー国特許第８９４，７８
５号ｋ記載の方法によって製造することができる。
者に周知の方法により式（ｘ１）の化合物より出発して
製造することができる。さらに、これらは、式（ＸＩ）
自体の化合物と同様に、ベルギー国特許第８９４，７８
５号ｋ記載の方法によって製造することができる。
なか、本発明の実施例に記載の化合物の他に、下記の表
に記載の化合物は本発明の範囲内で得られる化合物をｋ
すものである。置換基Ｘ，Ｒ，Ｒ，及びＲ２は式（Ｉ）
に示したものである。
に記載の化合物は本発明の範囲内で得られる化合物をｋ
すものである。置換基Ｘ，Ｒ，Ｒ，及びＲ２は式（Ｉ）
に示したものである。
例１：
Ｓ
Ｒ
４ＲＳ
〔
〔
２−ア
ｓｙｎ異性体
ａ）（５ＳＲ，４ＲＳ）５−７ミノ−４−メチル−１−
（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
塩酸塩 ９９０１１ｋ９の（３ＳＲ．４Ｒ８＞５−アミノー４−
メチル−１−（２−（フエニルメチル）−２Ｈ一テトラ
ゾール−５−イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩を５０ｃ
ｃのエタノールに溶解してなる溶液を還流させ、次いで
８００ＭＰの１８Ｘバラジクム担持炭素を５Ｃｅのエタ
ノールに加えたものを添加する。
（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
塩酸塩 ９９０１１ｋ９の（３ＳＲ．４Ｒ８＞５−アミノー４−
メチル−１−（２−（フエニルメチル）−２Ｈ一テトラ
ゾール−５−イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩を５０ｃ
ｃのエタノールに溶解してなる溶液を還流させ、次いで
８００ＭＰの１８Ｘバラジクム担持炭素を５Ｃｅのエタ
ノールに加えたものを添加する。
ｆｆｉ流下に水素の気流を１５分間通人せしめ、次いで
全体を戸過し、減圧下に蒸発させる。これにより６ ９
２ｍＩｙの所期生成物を得た。
全体を戸過し、減圧下に蒸発させる。これにより６ ９
２ｍＩｙの所期生成物を得た。
イミノ酢酸（ ｓｙｎ異性体）との混成無水物ｔｓＩｊ
の２−（２−｝リチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸ｓｙｎ異性体を２５ｃｃのアセ
トンとＬＩＬ５ｃｃのトリエチルアミンに溶解してなる
溶液に６４０ダの塩化ｐ−｝ルエンスルホニルを加える
。全体を周囲温度で半時間かきまぜる。
の２−（２−｝リチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸ｓｙｎ異性体を２５ｃｃのアセ
トンとＬＩＬ５ｃｃのトリエチルアミンに溶解してなる
溶液に６４０ダの塩化ｐ−｝ルエンスルホニルを加える
。全体を周囲温度で半時間かきまぜる。
？で得た溶液を、６２９Ｉの（５ＳＲ．４ＲＳ）３−ア
ミノー４−メチル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アセチジノン塩酸塩を３■■■のア七トニト
リルとｔｓｃｃのトリエチルアミンに溶解してなる溶液
に注入する。周囲温度で１時間半かきまぜ、ａｓｃｃの
酢酸を加え、沈殿を分離し、こ九を２ｃｃのア七トンで
２回洗い、乾燥した後、第一収量として４６０１ｎ９の
所期生戒物を得た。
ミノー４−メチル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アセチジノン塩酸塩を３■■■のア七トニト
リルとｔｓｃｃのトリエチルアミンに溶解してなる溶液
に注入する。周囲温度で１時間半かきまぜ、ａｓｃｃの
酢酸を加え、沈殿を分離し、こ九を２ｃｃのア七トンで
２回洗い、乾燥した後、第一収量として４６０１ｎ９の
所期生戒物を得た。
Ｐ液を減圧下に５ｃｃまで濃縮し、次いで５０ｃｃの酢
酸エチルで溶解する。１０ｃｃの水で洗い、有機相を乾
燥し、減圧下に濃縮し、生戒物な５ｃｃの酢酸エチルで
溶解し、かきまぜ、冷却し、０℃で１時間３０分結晶化
させ、結晶を分離し、５ｃｃのアセトンで２回、次いで
エーテルで洗った後、第二収量として５５′Ｉ＃９の上
記生戒物と同じ所期生戒物を得た。合計でｔｏ１ｓｇの
生成物を得た。ｍｐ＝２００℃。
酸エチルで溶解する。１０ｃｃの水で洗い、有機相を乾
燥し、減圧下に濃縮し、生戒物な５ｃｃの酢酸エチルで
溶解し、かきまぜ、冷却し、０℃で１時間３０分結晶化
させ、結晶を分離し、５ｃｃのアセトンで２回、次いで
エーテルで洗った後、第二収量として５５′Ｉ＃９の上
記生戒物と同じ所期生戒物を得た。合計でｔｏ１ｓｇの
生成物を得た。ｍｐ＝２００℃。
ｓｙｎ異性体
ｔ０１５，９の上で得た生成物を５ｃｃの６６Ｘぎ酸中
で半時間加熱する。トリフエニルカルビノール沈殿をＦ
過し、２ｃｃの６６Ｘぎ酸で、次いで２伐の水で洗う。
で半時間加熱する。トリフエニルカルビノール沈殿をＦ
過し、２ｃｃの６６Ｘぎ酸で、次いで２伐の水で洗う。
Ｐ液を２５ｃｃの水で薄め、減圧下に約５ｃｃまでｆｆ
ｋｍする。生じた結晶を分離し、水洗し、次いで２．５
ｃｃのメタノールで３回、そして最後にエーテルで洗う
。生成物を７０℃で減圧下に４時間乾燥し、！＆後に４
７１１＃９の所期生戒物を得た。ｍｐ〉２６０℃。Ｒｆ
＝０．２５Ｃ溶離剤：酢酸エチルーエタノールー水 ７
０／２ｏ／１０）分析： Ｃ，，Ｈ，，Ｎ，０３Ｓ ＝
５ ５ １３ ４計ｎ：ＣＸ５７．６ ＨＸ！ｈ７
５ ＳＸ９．１２実測：３ｚ２ 工７８．８ （３ＳＲ，４Ｒｓ）３−アミノー４−メチル−１−（２
−（フエニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
〕−２−アゼチジノン塩酸塩は次のように製造した。
ｋｍする。生じた結晶を分離し、水洗し、次いで２．５
ｃｃのメタノールで３回、そして最後にエーテルで洗う
。生成物を７０℃で減圧下に４時間乾燥し、！＆後に４
７１１＃９の所期生戒物を得た。ｍｐ〉２６０℃。Ｒｆ
＝０．２５Ｃ溶離剤：酢酸エチルーエタノールー水 ７
０／２ｏ／１０）分析： Ｃ，，Ｈ，，Ｎ，０３Ｓ ＝
５ ５ １３ ４計ｎ：ＣＸ５７．６ ＨＸ！ｈ７
５ ＳＸ９．１２実測：３ｚ２ 工７８．８ （３ＳＲ，４Ｒｓ）３−アミノー４−メチル−１−（２
−（フエニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
〕−２−アゼチジノン塩酸塩は次のように製造した。
ａ）Ｎ−（１−メトキシエチル）−２−（フエニルメチ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン１５１Ｉの２−
ぺ冫ジルー５−７ミノテトラゾール（ＪＡＣＳ，ｙ６、
９２５（ｆ９５４）に従って製造）とｘｏｏｃｃのメタ
ノール及びｆ５ｃｃの純アセトアルデヒドとの混合物を
周囲温度で１８時間かきまぜる。減圧下に２５〜５ＧＣ
Ｃに湊縮し、４００ｇのシリカカラムでα５Ｘのトリエ
チルアミンを含有するエーテルにより溶離した後１＆８
ｇの所期生成物を得た。ｍｐ＝６０℃、Ｒｆ ＝［ＩＬ
Ｉ５（溶離剤：（１５％のトリエチルアミンを含むエー
テル）。
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン１５１Ｉの２−
ぺ冫ジルー５−７ミノテトラゾール（ＪＡＣＳ，ｙ６、
９２５（ｆ９５４）に従って製造）とｘｏｏｃｃのメタ
ノール及びｆ５ｃｃの純アセトアルデヒドとの混合物を
周囲温度で１８時間かきまぜる。減圧下に２５〜５ＧＣ
Ｃに湊縮し、４００ｇのシリカカラムでα５Ｘのトリエ
チルアミンを含有するエーテルにより溶離した後１＆８
ｇの所期生成物を得た。ｍｐ＝６０℃、Ｒｆ ＝［ＩＬ
Ｉ５（溶離剤：（１５％のトリエチルアミンを含むエー
テル）。
ｂ）Ｎ−−ｃチｌＪデンー２−（フエニルメチル）−２
Ｈ−テトラゾール−５−アミン ４．７８９の上で得た生成物を１００ｃｃのキシレン中
で加熱還流する。純キシレンを加えて一定容積で蒸留を
行い、この方法で半時間に１ ０ ０ｅｅを留去する。
Ｈ−テトラゾール−５−アミン ４．７８９の上で得た生成物を１００ｃｃのキシレン中
で加熱還流する。純キシレンを加えて一定容積で蒸留を
行い、この方法で半時間に１ ０ ０ｅｅを留去する。
半時間後に溶媒を減圧下に蒸発させ、減圧下に一定重量
となるまで乾燥することによって４１８１の所期生成物
を得、これは結晶する。
となるまで乾燥することによって４１８１の所期生成物
を得、これは結晶する。
ｃ）（２ＳＲ，５ＳＲ）及び（２ＳＲ，５ＲＳ）２−ア
ミノー３−［２−（７エニルメチル）−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イルアミノ〕ブタン酸メチル １０ｃｃのジイソプロビルアミンを１００ｅｌ：の無水
テトラヒドロフランに溶解してなる溶液をアルゴン雰囲
気下に−６０℃に冷却し、次いで４０ｃｃの１５Ｘプチ
ルリチウムヘキサン溶液を５分間で加える。
ミノー３−［２−（７エニルメチル）−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イルアミノ〕ブタン酸メチル １０ｃｃのジイソプロビルアミンを１００ｅｌ：の無水
テトラヒドロフランに溶解してなる溶液をアルゴン雰囲
気下に−６０℃に冷却し、次いで４０ｃｃの１５Ｘプチ
ルリチウムヘキサン溶液を５分間で加える。
温度を−３０℃に上昇させ、混合物をこの温度で５分間
かきまぜ、次いで温度を−５０℃に低下させ、１１５ｇ
のＮ−（ペンジリデン）グリシンのメチルエステルを５
０ｃｃのテトラヒドロ７ランに溶解したものをゆっくり
と加える。この温度で１０分間かきまぜた後、１５ｇの
Ｎ一エチリデン−２−（７エニルメチル）−２Ｈ−テト
ラゾールー５−アくンを２０ＣＣのテトラヒドロフラン
に溶解してなるものを加える。温度を−５０℃に上昇さ
せ、この温度で３０分間かきまぜ続け、次いてこの溶液
を１３０ｅｅの２Ｎ塩酸と５ ２ ０ｃｃの水との混合
物中に注入する。周囲温度で３０分間かきませ、溶液を
エーテルで洗い、濃アンモニアをｐＨ＆５〜９どなるま
で加え、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、ｐ液を減圧下
に濃縮した後、１９ｇの樹脂状物を得、これをシリカで
クロマトグラフイーシ、塩化メチレンーメタノールー濃
アンモニア混合物（９７．５：２−５：（Ｌ４）で溶離
する。
かきまぜ、次いで温度を−５０℃に低下させ、１１５ｇ
のＮ−（ペンジリデン）グリシンのメチルエステルを５
０ｃｃのテトラヒドロ７ランに溶解したものをゆっくり
と加える。この温度で１０分間かきまぜた後、１５ｇの
Ｎ一エチリデン−２−（７エニルメチル）−２Ｈ−テト
ラゾールー５−アくンを２０ＣＣのテトラヒドロフラン
に溶解してなるものを加える。温度を−５０℃に上昇さ
せ、この温度で３０分間かきまぜ続け、次いてこの溶液
を１３０ｅｅの２Ｎ塩酸と５ ２ ０ｃｃの水との混合
物中に注入する。周囲温度で３０分間かきませ、溶液を
エーテルで洗い、濃アンモニアをｐＨ＆５〜９どなるま
で加え、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、ｐ液を減圧下
に濃縮した後、１９ｇの樹脂状物を得、これをシリカで
クロマトグラフイーシ、塩化メチレンーメタノールー濃
アンモニア混合物（９７．５：２−５：（Ｌ４）で溶離
する。
約１２ ２．ｌｉｌのｔｒａｎｓ生或物と五９ｇのｃｉ
ｓ生成物が祷られた。
ｓ生成物が祷られた。
ｄ） （２ＳＲ．３ＲＳ）２−（（トリフエニルメチ
ル）アミノ）−５−（２−（７二二ルメチル）−２Ｈ−
テトラゾール−５−イルアミノ〕ブタン酸メチル ６ｇの上で得た生成物、７ｇの塩化トリチル、６ｏｃｃ
のテトラヒドロフラン及び４．２０Ｃのトリエチルアミ
ンの混合物を１６時間還流させ、次いで周囲温度に戻し
、Ｆ遇する。減圧下に濃縮し、２ ０ ０ｃｃの塩化メ
チレンで溶解し、水洗し、乾燥し、蒸発乾固し、シリカ
でクロマトグラフイーし、ヘキサンと酢酸エチルとの混
合物（７：３）で溶離した後、ｚ４５ｇの所期生成物を
単離した。Ｒｆ＝（Ｌ２ ５ （ヘキサン−酢酸エチル
７：ｊ）。
ル）アミノ）−５−（２−（７二二ルメチル）−２Ｈ−
テトラゾール−５−イルアミノ〕ブタン酸メチル ６ｇの上で得た生成物、７ｇの塩化トリチル、６ｏｃｃ
のテトラヒドロフラン及び４．２０Ｃのトリエチルアミ
ンの混合物を１６時間還流させ、次いで周囲温度に戻し
、Ｆ遇する。減圧下に濃縮し、２ ０ ０ｃｃの塩化メ
チレンで溶解し、水洗し、乾燥し、蒸発乾固し、シリカ
でクロマトグラフイーし、ヘキサンと酢酸エチルとの混
合物（７：３）で溶離した後、ｚ４５ｇの所期生成物を
単離した。Ｒｆ＝（Ｌ２ ５ （ヘキサン−酢酸エチル
７：ｊ）。
ｅ）（２８Ｒ．５ＲＳ）２−（｝り？ル７ｔ／）−Ｓ−
（２−（フエニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ルアミノ〕ブタン酸 ７． ４ ５ １ｉの上で得た生成物、１５０Ｃｅのジ
オキサン、６ｃｃの１０Ｎ水酸化ナトリウム及び１２ｅ
ｅの水の混合物を４０時間還流させ、次いで減圧下にｍ
ｗ１する。１５０ｃｃの水、１５０ｃｃの酢酸エチル及
び３０ｃｃの２Ｎ塩酸で溶解し、デヵンテーションし、
酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発乾固し、結晶をエー
テルで溶解し、冷却し、分離し、エーテルで洗い、６０
℃で１８時間乾燥した後、４２２／Ｉの白色結晶を単離
した。ｍｐ二２ ０ ０ ’Ｃ。
（２−（フエニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ルアミノ〕ブタン酸 ７． ４ ５ １ｉの上で得た生成物、１５０Ｃｅのジ
オキサン、６ｃｃの１０Ｎ水酸化ナトリウム及び１２ｅ
ｅの水の混合物を４０時間還流させ、次いで減圧下にｍ
ｗ１する。１５０ｃｃの水、１５０ｃｃの酢酸エチル及
び３０ｃｃの２Ｎ塩酸で溶解し、デヵンテーションし、
酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発乾固し、結晶をエー
テルで溶解し、冷却し、分離し、エーテルで洗い、６０
℃で１８時間乾燥した後、４２２／Ｉの白色結晶を単離
した。ｍｐ二２ ０ ０ ’Ｃ。
ｆ）Ｃ５８Ｒ，４ＲＳ）４−メチル−１−［２−（フエ
ニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−
（ ｝リチルアミノ〕−２−アゼチジノン ４．８８１１の上で得た酸をｓｏｃｃの塩化メチレンに
溶解してなる溶液と１４ＩＩのジアザビシクロオクタン
を周囲温度で２分間かきまぜ、次いで−４０℃に冷却す
る。９．５Ｃｅの１Ｍ塩化トシ塩化メチレン溶液を加え
、全体を−４０℃で１５分間かきまぜ、次いで温度を１
時間で０℃に上昇させる。全体を水洗し、乾燥し、減圧
下ｋ濃縮する。
ニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−
（ ｝リチルアミノ〕−２−アゼチジノン ４．８８１１の上で得た酸をｓｏｃｃの塩化メチレンに
溶解してなる溶液と１４ＩＩのジアザビシクロオクタン
を周囲温度で２分間かきまぜ、次いで−４０℃に冷却す
る。９．５Ｃｅの１Ｍ塩化トシ塩化メチレン溶液を加え
、全体を−４０℃で１５分間かきまぜ、次いで温度を１
時間で０℃に上昇させる。全体を水洗し、乾燥し、減圧
下ｋ濃縮する。
残留物をシリカでクロマトグラフイーし、イソプロビル
エーテルと塩化メチレンとの混合物（５：９５）で溶離
し、ｔ９９，９の所期生成物を得た。
エーテルと塩化メチレンとの混合物（５：９５）で溶離
し、ｔ９９，９の所期生成物を得た。
１’ｉ｛ｆ ＝α４０。
ｇ）（３ＳＲ，４Ｒｓ）３−アミノー４−メチル−１−
（２−（フエニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩１９７ｇの上記ｆ）で
得た生成物、２００ｃの塩化メチレン及び１ｃｃの８Ｍ
塩酸メタノール溶液の混合物を周囲温度で１５分間かき
まぜ、次いで減圧下に濃縮し、５ｃｃの塩化メチレンで
溶解し、５代のエーテル中に激しくかきまぜながら注入
する。
（２−（フエニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩１９７ｇの上記ｆ）で
得た生成物、２００ｃの塩化メチレン及び１ｃｃの８Ｍ
塩酸メタノール溶液の混合物を周囲温度で１５分間かき
まぜ、次いで減圧下に濃縮し、５ｃｃの塩化メチレンで
溶解し、５代のエーテル中に激しくかきまぜながら注入
する。
所期生成物例沈殿する。分離し、エーテルで洗い、６０
℃で２時間減圧乾燥した後、１０２ｇの所期生或物を得
た。ｍｐ＝２６ｇ℃、Ｒｆ＝Ｑ．４ （溶離剤：塩化メ
チレンーメタノールー濃アンモニア９６：４：ｃｔ６ｘ
）。
℃で２時間減圧乾燥した後、１０２ｇの所期生或物を得
た。ｍｐ＝２６ｇ℃、Ｒｆ＝Ｑ．４ （溶離剤：塩化メ
チレンーメタノールー濃アンモニア９６：４：ｃｔ６ｘ
）。
例１の工程ａ）に》けるように実施し、４９５ダの（３
ｓ’Ｒ．，ａＳＲ）！−アミノー４−メチル−１−（２
−（フエニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
〕−２−アゼチジノン塩酸塩より出発して、３６１ηの
所期生成物を得た。
ｓ’Ｒ．，ａＳＲ）！−アミノー４−メチル−１−（２
−（フエニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
〕−２−アゼチジノン塩酸塩より出発して、３６１ηの
所期生成物を得た。
ジノン
例１の工程ｂ）におけるようにして４５０ｍｇの２−（
２−｝９チルアζノチアゾールー４−イル）−２−メト
キシイミノ酢酸ｓｙｎ異性体と１９０９の塩化１）−ト
ルエンスルホニルとから製造した２−（２−｝リチルア
ミノチアゾール−４−４ル）−２−メトキシイミノ酢酸
（ ｓｙｎ異性体）とスルホン酸との混放無水物の懸濁
液を、２０９ηの（３ｓＲ，４ｓＲ）ｓ−アミノー４−
メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノン塩酸塩を２５ｃｃのアセトニトリルと［Ｌ
４５ＣＣのトリエチルアミンに溶解して々る溶液中に注
ぐ。全体を周囲温度で１６時間かきまぜ、次いで、１１
２Ｃ１：の酢酸を加える。減圧下に濃縮し、６０ｃｃの
酢酸エチルで溶解し、水洗し、次いで有機相を乾燥し、
蒸発乾固し、５ｏｃの酢酸エチルで溶解し、かきまぜた
後、結晶を形成させる。０℃で２時間後に、沈殿を分離
し、酢酸エチル、次いでエーテルで洗った後、１１２１
．９の所期生戒物を得た。
２−｝９チルアζノチアゾールー４−イル）−２−メト
キシイミノ酢酸ｓｙｎ異性体と１９０９の塩化１）−ト
ルエンスルホニルとから製造した２−（２−｝リチルア
ミノチアゾール−４−４ル）−２−メトキシイミノ酢酸
（ ｓｙｎ異性体）とスルホン酸との混放無水物の懸濁
液を、２０９ηの（３ｓＲ，４ｓＲ）ｓ−アミノー４−
メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノン塩酸塩を２５ｃｃのアセトニトリルと［Ｌ
４５ＣＣのトリエチルアミンに溶解して々る溶液中に注
ぐ。全体を周囲温度で１６時間かきまぜ、次いで、１１
２Ｃ１：の酢酸を加える。減圧下に濃縮し、６０ｃｃの
酢酸エチルで溶解し、水洗し、次いで有機相を乾燥し、
蒸発乾固し、５ｏｃの酢酸エチルで溶解し、かきまぜた
後、結晶を形成させる。０℃で２時間後に、沈殿を分離
し、酢酸エチル、次いでエーテルで洗った後、１１２１
．９の所期生戒物を得た。
Ｒｆ ＝ＩＬ４ （溶ｊｌ剤：酢酸エチルーエタノール
ー水７０：２０：１０）。
ー水７０：２０：１０）。
１９０ｍｇの上で得た生成物をｔｓｃｃの６６Ｘぎ酸中
で５０℃に１５分間加熱する。温度を半時間で周囲温度
に戻し、次いで２ｃｃの水を加え、続いてＦ遇する。Ｆ
液を減圧下に濃縮し、４ｃｃの無水エタノールで浴解し
、次いで減圧下に濃縮する。
で５０℃に１５分間加熱する。温度を半時間で周囲温度
に戻し、次いで２ｃｃの水を加え、続いてＦ遇する。Ｆ
液を減圧下に濃縮し、４ｃｃの無水エタノールで浴解し
、次いで減圧下に濃縮する。
この分離を３回繰り返す。次いで２．５ＣＣのアセトン
で溶解し、結晶を形成させ、冷却し、結晶を分離した後
エーテルで洗い、４０℃で減圧乾燥する。
で溶解し、結晶を形成させ、冷却し、結晶を分離した後
エーテルで洗い、４０℃で減圧乾燥する。
これにより７５１Ｊ９の所期生成物を得た。ｍｐ＝２２
０℃、Ｒｆ＝（１２５（溶離剤：酢酸ｘ ｆ ／Ｉ／
−エタノールー水７０：２０：１０）。
０℃、Ｒｆ＝（１２５（溶離剤：酢酸ｘ ｆ ／Ｉ／
−エタノールー水７０：２０：１０）。
（３ＳＲ，４ＳＲ）５−アミノー４−メチル−１−［２
−（７エニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
〕−２一アセチジノン塩酸塩を次のように製造した。
−（７エニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
〕−２一アセチジノン塩酸塩を次のように製造した。
ａ）（２ＳＲ，ｓｓＲ）２−（｝リチルアミノ〕一５−
（２−（フエニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イルア定ノ〕ブタン酸メチル例１の製造の工程ｄ）に記
載のように実施し、例１の製造の工程Ｃ）で得た７Ｉｉ
ｏｔｒａｎｓ生戒物と８ｇの塩化トリチルより出発する
ことにより、９． ４ ２ ｇの所期生戒物を得た。ｍ
ｐ＝１６ｏ℃、Ｒｆ＝０．２５（溶離剤：ヘキサンー酢
酸エチル７：３）。
（２−（フエニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イルア定ノ〕ブタン酸メチル例１の製造の工程ｄ）に記
載のように実施し、例１の製造の工程Ｃ）で得た７Ｉｉ
ｏｔｒａｎｓ生戒物と８ｇの塩化トリチルより出発する
ことにより、９． ４ ２ ｇの所期生戒物を得た。ｍ
ｐ＝１６ｏ℃、Ｒｆ＝０．２５（溶離剤：ヘキサンー酢
酸エチル７：３）。
ｂ）（２ＳＲ，５ＳＲ）３−（２−（フエニルメチル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イルーアミノ〕−２−（ト
リチルアミノ〕ブタン酸 例１の製造の工程ｅ）に記載のように実施し、そして上
で得た９． ４ ２ ｇの生或物より出発して、＆５，
ｌｉｔの所期生戒物を得た。ｍｐ：！２００℃。
−２Ｈ−テトラゾール−５−イルーアミノ〕−２−（ト
リチルアミノ〕ブタン酸 例１の製造の工程ｅ）に記載のように実施し、そして上
で得た９． ４ ２ ｇの生或物より出発して、＆５，
ｌｉｔの所期生戒物を得た。ｍｐ：！２００℃。
Ｃ）Ｃ５ＳＲ．４８Ｒ）４−メチル−１−（２−（フエ
ニルメチル）− ２Ｈ−？｝ラゾール−５一イル］−５
−（（トリフエニルメチル）アξノ〕−２−アゼチジノ
ン 例１の製造の工程ｆ）に記載のように実施し、セしてａ
５，９の上で得た生放物より出発して３ｌの所期生或物
を得た。
ニルメチル）− ２Ｈ−？｝ラゾール−５一イル］−５
−（（トリフエニルメチル）アξノ〕−２−アゼチジノ
ン 例１の製造の工程ｆ）に記載のように実施し、セしてａ
５，９の上で得た生放物より出発して３ｌの所期生或物
を得た。
ｄ）（３ＳＲ．４ＳＲ）３−アミノー４−メチル−１−
［２−（フエニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩例１の製造の工程ｇ）
に記載のように実施し、セしてｉ７ｇの上で得た生或物
より出発して７９０ησ）所期生或物を得た。
［２−（フエニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩例１の製造の工程ｇ）
に記載のように実施し、セしてｉ７ｇの上で得た生或物
より出発して７９０ησ）所期生或物を得た。
アミノ）− １ − （ ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン 例１の工程Ｃ）に記載のように実施し、そして６６０η
の＜ＳＳ＞Ｓ−アミノー１−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）−２−アセチジノン及び例１の工程ｂ）にかげ
るように製造したｐ−｝ルエンスルホン酸と２−（２−
トリチルアζノチアゾールー４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸（ ｓｙｎ異性体）との混或無水物より出発
することにより所期生或物を得た。ｍｐ：２２０℃、ｌ
’ｌｆ＝（１４ （溶離剤：酢酸エチルーエタノールー
水ｙ Ｏ／２ ０／１ ０ ）。
ル）−２−アゼチジノン 例１の工程Ｃ）に記載のように実施し、そして６６０η
の＜ＳＳ＞Ｓ−アミノー１−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）−２−アセチジノン及び例１の工程ｂ）にかげ
るように製造したｐ−｝ルエンスルホン酸と２−（２−
トリチルアζノチアゾールー４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸（ ｓｙｎ異性体）との混或無水物より出発
することにより所期生或物を得た。ｍｐ：２２０℃、ｌ
’ｌｆ＝（１４ （溶離剤：酢酸エチルーエタノールー
水ｙ Ｏ／２ ０／１ ０ ）。
１５０ｇ９の王程ａ）で得た生或物と２ｃｃの６６％ぎ
酸との混合物を５Ｑ℃に１５分ｒＪｊ ７１０熱し、次
いで周囲温度に戻し、得られたトリフエニルカルビノー
ルを炉過し、２ｃｃの６６Ｘぎ酸で洗う。ｐ液を減圧下
・に濃縮し、１０ｃｃの無水エタノールで溶解し、蒸発
させる。この操作を３回繰り返す。
酸との混合物を５Ｑ℃に１５分ｒＪｊ ７１０熱し、次
いで周囲温度に戻し、得られたトリフエニルカルビノー
ルを炉過し、２ｃｃの６６Ｘぎ酸で洗う。ｐ液を減圧下
・に濃縮し、１０ｃｃの無水エタノールで溶解し、蒸発
させる。この操作を３回繰り返す。
次いで残留物を１ｃｃのアセトンで浴解し、分離し、エ
ーテルで洗い、６０℃で１時間減圧乾燥し、４８■の所
期生成物を得た。ｍ ｐ ） ２ ６ ０℃、１｛ｆ＝
（１１（溶離剤：酢酸エチルーエタノールー水７ ０／
２ ０／１ ０ ）。
ーテルで洗い、６０℃で１時間減圧乾燥し、４８■の所
期生成物を得た。ｍ ｐ ） ２ ６ ０℃、１｛ｆ＝
（１１（溶離剤：酢酸エチルーエタノールー水７ ０／
２ ０／１ ０ ）。
例３の開始時で用いた３−アミノー１−（ＩＨーテトラ
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩酸塩は次のよ
うに得た。
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩酸塩は次のよ
うに得た。
！）（２８）２−トリチルアミノ−３−ヒドロキシーＮ
−（２−７エニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）グロビオンアミド ２５ｃｃの２Ｍ｝リメチルアルξニウムへキサン溶液、
１５．９の２−フエニルメチル−５−アミノ−２Ｈ−テ
トラゾール及び１００ｃｃのテトラヒドロフランの混合
物を１５分間還流させ、次いで＆６９のＮ一トリチルー
Ｌ−セリンラクトンを加える。この混合物を３時間還流
させ、次いで１０℃に冷却し、かきまぜ々がら１０ｅＣ
のエタノールを非常にゆっくりと加える。蒸発乾固させ
た後、残留物を３ｏｏｃｃの塩化メチレンと２ ０ ０
ＣＣの水で溶解し、塩酸により１）Ｈ４とする。デカン
テーションし、炉過した後、有機相を２ ０ ０Ｃｅの
（ＬＯ５Ｍｊ！［酸で洗い、乾燥し、炉過し、溶媒を蒸
発乾固させる。残留物を２０ｃｃの酢酸エチルで溶解し
、冷却する。生じた結晶を分離し、エーテルで洗い、減
圧乾燥する。ｓｓｇの所期生成物を得た。ｍｐ＝２０２
〜２０４℃。
−（２−７エニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）グロビオンアミド ２５ｃｃの２Ｍ｝リメチルアルξニウムへキサン溶液、
１５．９の２−フエニルメチル−５−アミノ−２Ｈ−テ
トラゾール及び１００ｃｃのテトラヒドロフランの混合
物を１５分間還流させ、次いで＆６９のＮ一トリチルー
Ｌ−セリンラクトンを加える。この混合物を３時間還流
させ、次いで１０℃に冷却し、かきまぜ々がら１０ｅＣ
のエタノールを非常にゆっくりと加える。蒸発乾固させ
た後、残留物を３ｏｏｃｃの塩化メチレンと２ ０ ０
ＣＣの水で溶解し、塩酸により１）Ｈ４とする。デカン
テーションし、炉過した後、有機相を２ ０ ０Ｃｅの
（ＬＯ５Ｍｊ！［酸で洗い、乾燥し、炉過し、溶媒を蒸
発乾固させる。残留物を２０ｃｃの酢酸エチルで溶解し
、冷却する。生じた結晶を分離し、エーテルで洗い、減
圧乾燥する。ｓｓｇの所期生成物を得た。ｍｐ＝２０２
〜２０４℃。
ｂ）（２８）２−アミノー３−ヒドロキシーＮ−（２−
フエニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）グ
ロビオンアミド ｘｓＩ！の上で得た生戒物、２５ｃｃの塩化メチレン及
び１７ｃｃの８Ｍ塩酸メタノール溶液の混合物を周囲温
度で１５分間かきまぜる。分離し、１０Ｃの塩化メチレ
ンで２回、次いで２００Ｃのエーテルで２回洗い、次い
で減圧乾燥することによって、ｔ９４！！の所期生成物
を得た。
フエニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）グ
ロビオンアミド ｘｓＩ！の上で得た生戒物、２５ｃｃの塩化メチレン及
び１７ｃｃの８Ｍ塩酸メタノール溶液の混合物を周囲温
度で１５分間かきまぜる。分離し、１０Ｃの塩化メチレ
ンで２回、次いで２００Ｃのエーテルで２回洗い、次い
で減圧乾燥することによって、ｔ９４！！の所期生成物
を得た。
ｃ） （ ２ Ｓ ） ２ − （フエニルメチルオ
キシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシーＮ− （
２−７エニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
プロビオンアミド ｔ９４Ｊの上で得た生放物、２５ｅＣの水、２ｌの酸性
炭酸ナトリウム及び２５０ｅの塩化メチレンの混合物を
激しくかきまぜ、次いでｚｓｃｃのクロルぎ酸ベンジル
の５０％トルエン溶液を加える。
キシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシーＮ− （
２−７エニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
プロビオンアミド ｔ９４Ｊの上で得た生放物、２５ｅＣの水、２ｌの酸性
炭酸ナトリウム及び２５０ｅの塩化メチレンの混合物を
激しくかきまぜ、次いでｚｓｃｃのクロルぎ酸ベンジル
の５０％トルエン溶液を加える。
この混合物をトルエン中で周囲温度でかきまぜ、次いで
デカンテーションし、２５ｃｃの塩化メチレンで抽出す
る。有機相を２００ｅの（ＬＯ５Ｍ塩酸で洗い、次いで
乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させたｕｋ２．４５．９
の所期生成物を得た。
デカンテーションし、２５ｃｃの塩化メチレンで抽出す
る。有機相を２００ｅの（ＬＯ５Ｍ塩酸で洗い、次いで
乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させたｕｋ２．４５．９
の所期生成物を得た。
ｄ） （ ｓ ｓ ） １− Ｃ ２ − （フエニ
ルメチル−２Ｈ− ｆ ｝ ５ソールー５−イル）−３
−（フエニルメチルオキシカルボニルアミノ）−２−ア
ゼチジノン ６ｃｃのジアゾジカルボン酸ジエチルの１Ｍテトラヒド
ロフラン溶液を、２ｇの上記Ｃ）で得た生威物及びｔ７
５ｐのトリフエニルホスフィンとｓｏｃｃのテトラヒド
ロフランとの混合物に１０℃で加える。この混合物を１
０℃で１５分間かきまぜ、次いで減圧下に蒸発させ、シ
リカでクロマトグラフイーし、塩化メチレンと酢酸エチ
ルとの混合物（ａｓ／１５）で溶離する。エーテルで洗
った後、１３ｇの所期生戒物を得た。ｍｐ・＝１５０℃
。
ルメチル−２Ｈ− ｆ ｝ ５ソールー５−イル）−３
−（フエニルメチルオキシカルボニルアミノ）−２−ア
ゼチジノン ６ｃｃのジアゾジカルボン酸ジエチルの１Ｍテトラヒド
ロフラン溶液を、２ｇの上記Ｃ）で得た生威物及びｔ７
５ｐのトリフエニルホスフィンとｓｏｃｃのテトラヒド
ロフランとの混合物に１０℃で加える。この混合物を１
０℃で１５分間かきまぜ、次いで減圧下に蒸発させ、シ
リカでクロマトグラフイーし、塩化メチレンと酢酸エチ
ルとの混合物（ａｓ／１５）で溶離する。エーテルで洗
った後、１３ｇの所期生戒物を得た。ｍｐ・＝１５０℃
。
分析：Ｃ，９Ｈ，８Ｎ６０３
計算： ＣＸ６ｃＬ５ ＨＸ４７９ Ｎ％２ｚ２１
実測： ６ａ．ｓ ４．８ ２２．０ｅ
） ｓ−アミノー１−（１｝１−テトラゾール−５一
イル）−２−アゼチジノン塩酸塩 １３ｇの上で得た生戒物をａｏｃｃの無水エタノール中
で還流させ、次いでＩＯＣの８Ｍ塩酸エタノールを加え
、次いで８ ０ ０Ｑの１８Ｎパラジウム担持炭を加え
る。水素の流れを水素化が終るまで通人する。Ｆ過し、
蒸発乾固させた後、６６０ηの生底物を得た。
実測： ６ａ．ｓ ４．８ ２２．０ｅ
） ｓ−アミノー１−（１｝１−テトラゾール−５一
イル）−２−アゼチジノン塩酸塩 １３ｇの上で得た生戒物をａｏｃｃの無水エタノール中
で還流させ、次いでＩＯＣの８Ｍ塩酸エタノールを加え
、次いで８ ０ ０Ｑの１８Ｎパラジウム担持炭を加え
る。水素の流れを水素化が終るまで通人する。Ｆ過し、
蒸発乾固させた後、６６０ηの生底物を得た。
ルメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕
８９０ηの（ｓｓＲ，４Ｒｓ）３−アミノー４一メチル
−１−（２−（７エニルメチル）−２Ｈ一テトラゾール
−５−イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩、２００ｅの７
０℃のエタノール及び７５０ダの１８Ｘパラジウム担持
炭を用いて例１の工程ａ）に１？げるように実施し、１
５分間水素化した後、所期生或物を得、これは直ちに用
いる。
−１−（２−（７エニルメチル）−２Ｈ一テトラゾール
−５−イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩、２００ｅの７
０℃のエタノール及び７５０ダの１８Ｘパラジウム担持
炭を用いて例１の工程ａ）に１？げるように実施し、１
５分間水素化した後、所期生或物を得、これは直ちに用
いる。
或無水物
３２５ηの［化ｐ−｝ルエンスルホニルト８１５ηの２
− （ ２ − ｝ ＋７チルアミノチアゾール−４
一イル）−２−ジ７ルオルメトキシイミノ酢酸ｓｙｎ異
性体（フランス国特許第２，４６１，７１５号に記Ｓ４
！）ヲ２５ｃｃノアセトンと（１２５ｃｃのトリエチル
アミンに溶解したものを用いて例１の工程ｂ）にかける
ように実施する。
− （ ２ − ｝ ＋７チルアミノチアゾール−４
一イル）−２−ジ７ルオルメトキシイミノ酢酸ｓｙｎ異
性体（フランス国特許第２，４６１，７１５号に記Ｓ４
！）ヲ２５ｃｃノアセトンと（１２５ｃｃのトリエチル
アミンに溶解したものを用いて例１の工程ｂ）にかける
ように実施する。
Ｃ． ｌｓＲ．４Ｒｓ）５−（（２−〔２−｝リチルア
ミノ（チアゾール−４−イル）−２−ジ７工程Ａで得た
生成物を４５ｃｃのアセトニトリルと（Ｌ７５０ｅのト
リエチルア電ンに溶解してなる溶液に工糧Ｂで得た懸濁
液を加える。全体を周囲温度で２時間かきまぜ、１５
５ｅｅの酢酸を加え、続いて減圧下に濃縮乾固する。そ
の残留物を酢酸エチルで溶解し、１５ＣＣの１Ｍ重炭酸
ナトリクム溶液を加え、沈殿を分離し、水で溶解し、塩
酸によりｐＨ ５〜４まで酸性化し、酢酸エチルで抽出
し、塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃
縮乾固する。その残留物を酢酸エチルで溶解し、冷却し
、分離し、結晶を酢酸エチル、次いで工一テルで洗い、
減圧乾燥し、！＋０８ηの所期生成物を得た。ｍｐ≧２
２０℃。
ミノ（チアゾール−４−イル）−２−ジ７工程Ａで得た
生成物を４５ｃｃのアセトニトリルと（Ｌ７５０ｅのト
リエチルア電ンに溶解してなる溶液に工糧Ｂで得た懸濁
液を加える。全体を周囲温度で２時間かきまぜ、１５
５ｅｅの酢酸を加え、続いて減圧下に濃縮乾固する。そ
の残留物を酢酸エチルで溶解し、１５ＣＣの１Ｍ重炭酸
ナトリクム溶液を加え、沈殿を分離し、水で溶解し、塩
酸によりｐＨ ５〜４まで酸性化し、酢酸エチルで抽出
し、塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃
縮乾固する。その残留物を酢酸エチルで溶解し、冷却し
、分離し、結晶を酢酸エチル、次いで工一テルで洗い、
減圧乾燥し、！＋０８ηの所期生成物を得た。ｍｐ≧２
２０℃。
Ｄ． （３ｓＲ，４Ｒｓ）ｓ−（（２−（ｚ−アミ２
９０■の上記工程で得た生成物を２．１ ５０Ｃの６６
Ｘぎ酸中で５０℃で１５分間加熱する。沈殿したトリ７
エニルカルビノールを分離し、２ｃｃの６６Ｘぎ酸で洗
い、炉液を減圧下に濃縮乾固する。
９０■の上記工程で得た生成物を２．１ ５０Ｃの６６
Ｘぎ酸中で５０℃で１５分間加熱する。沈殿したトリ７
エニルカルビノールを分離し、２ｃｃの６６Ｘぎ酸で洗
い、炉液を減圧下に濃縮乾固する。
その残留物をエタノールで溶解し、再び減圧下に＃縮す
る。この操作を繰り返し、次いで残留物をアセトン中で
すり砕き、分離し、アセトン、次いでエーテルで洗い、
減圧乾燥する。１５０ダの所期生成物を得た。ｍｐ＞２
６０℃。
る。この操作を繰り返し、次いで残留物をアセトン中で
すり砕き、分離し、アセトン、次いでエーテルで洗い、
減圧乾燥する。１５０ダの所期生成物を得た。ｍｐ＞２
６０℃。
生闘： Ｃ１，Ｈ，，Ｎ，０９ＳＦ２＝ ｓ ａ ｙ．
ｓ ｓ計Ｎ ： ＣＸｌ４．１１ ＨＸ２Ｊ３（Ｓ
Ｆ’Ｘ９．８１ 隅３ｚｓｓ Ｓ％ｕ８実測：３４１
五〇 ９．６ ３２．１ ＆２ｔ３ ４．６ ＆ ４ ｚＯ ７．３ ９．７ ？ − ｔ ａ ｓ ｐｐｍ ： ＣＨｓ−Ｃ｝Ｔ−ｐ
ｐｍ ： Ｈ４ ７ 〜ａ．，６５Ｐｐｍ：Ｈ， ４ ｐｐｍ ：チアゾールのＨ５ − １ ５ − ７． ９ ５ ｐｐｍ ： Ｃ｝Ｔ
Ｆ２７ ｐｐｍ ： ＭＨ２ − ９． ８ ｐｐｍ ： ＮＨ−■ Ａ．ｐ−｝ルエ乙侵一亡一忠乙！当−ｌ−二一（でー二
一上−ｔ２−７ルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−グロペニルオキシ）イミノ酢酸（ ｓｙｎ異性体
）とのｔ−−――−一伊●―一一岬●−−一一−伊一伊
舒＋ｂ―−一−―＋輯−一―ψ一一岬伸−一−―−一蝉
時一帽−−―胃−ρ一舒−―−混成無水物 ２６５１ｊ＆の塩化ｐ−｝ルエンスルホニル及び６ ５
０８９の２−（２−｝リチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−グロベニルオキシ）イミノ酢酸ｓｙ
ｎ異性体（フランス国特許第２．Ｓ６ｔ８９５号に記＠
）を８ｃｃのアセトン及びｃＬ２ｃｃのトリエチルアミ
ン中で用いることにより例１の工程ｂ）にかげるように
実施する。
ｓ ｓ計Ｎ ： ＣＸｌ４．１１ ＨＸ２Ｊ３（Ｓ
Ｆ’Ｘ９．８１ 隅３ｚｓｓ Ｓ％ｕ８実測：３４１
五〇 ９．６ ３２．１ ＆２ｔ３ ４．６ ＆ ４ ｚＯ ７．３ ９．７ ？ − ｔ ａ ｓ ｐｐｍ ： ＣＨｓ−Ｃ｝Ｔ−ｐ
ｐｍ ： Ｈ４ ７ 〜ａ．，６５Ｐｐｍ：Ｈ， ４ ｐｐｍ ：チアゾールのＨ５ − １ ５ − ７． ９ ５ ｐｐｍ ： Ｃ｝Ｔ
Ｆ２７ ｐｐｍ ： ＭＨ２ − ９． ８ ｐｐｍ ： ＮＨ−■ Ａ．ｐ−｝ルエ乙侵一亡一忠乙！当−ｌ−二一（でー二
一上−ｔ２−７ルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−グロペニルオキシ）イミノ酢酸（ ｓｙｎ異性体
）とのｔ−−――−一伊●―一一岬●−−一一−伊一伊
舒＋ｂ―−一−―＋輯−一―ψ一一岬伸−一−―−一蝉
時一帽−−―胃−ρ一舒−―−混成無水物 ２６５１ｊ＆の塩化ｐ−｝ルエンスルホニル及び６ ５
０８９の２−（２−｝リチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−グロベニルオキシ）イミノ酢酸ｓｙ
ｎ異性体（フランス国特許第２．Ｓ６ｔ８９５号に記＠
）を８ｃｃのアセトン及びｃＬ２ｃｃのトリエチルアミ
ン中で用いることにより例１の工程ｂ）にかげるように
実施する。
Ｂ． （ ３ ｓ．Ｒ，４ＲＳ）５−（（２−（２
− ト リチルアミノ（チアゾール−４−イル）−
２−（１一プロベニルオキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−４−メチルーｔ−（ＩＨ−テトラゾール−５一イ
ル）−２−アゼテジノン， ｓｙｎ異性体上記工程人で
得た懸濁液と例４の工程ＡＩＩＣおけるようにして製造
した（５ＳＲ，４ｕｓ）３−アミノー４−メチル−１−
（ＩＨ−テトツゾール−５−イル）−２一アセチジノン
塩酸塩を用いて例１の工程Ｃ）にシげるように実施する
。第一収量として４００ηの所期生成物を得、次いで母
液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶解し、重炭酸ナト
リウム水溶液で抽出する。デカンテーションし、水性相
を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、Ｅ燥し、減
圧下にａｍ乾固した後、第一収量と同等の１４０ηの生
成物を回収した。ｍｐ≧２２０℃。
− ト リチルアミノ（チアゾール−４−イル）−
２−（１一プロベニルオキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−４−メチルーｔ−（ＩＨ−テトラゾール−５一イ
ル）−２−アゼテジノン， ｓｙｎ異性体上記工程人で
得た懸濁液と例４の工程ＡＩＩＣおけるようにして製造
した（５ＳＲ，４ｕｓ）３−アミノー４−メチル−１−
（ＩＨ−テトツゾール−５−イル）−２一アセチジノン
塩酸塩を用いて例１の工程Ｃ）にシげるように実施する
。第一収量として４００ηの所期生成物を得、次いで母
液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶解し、重炭酸ナト
リウム水溶液で抽出する。デカンテーションし、水性相
を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、Ｅ燥し、減
圧下にａｍ乾固した後、第一収量と同等の１４０ηの生
成物を回収した。ｍｐ≧２２０℃。
Ｌ， （３ＳＲ，４ＲＳ）３−（（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−グロペニ３８０η
の工程Ｂで得た生或物を２．８ｃｃの６６％ぎ酸中で５
０℃ＶＣ１５分間加熱し、次いで周囲温度に戻し、沈殿
を戸別する。Ｆ液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を水で
溶解し、水洗し、５０℃で減圧乾燥し、１８５ダの所期
生成物を回収した。
チアゾール−４−イル）−２−（１−グロペニ３８０η
の工程Ｂで得た生或物を２．８ｃｃの６６％ぎ酸中で５
０℃ＶＣ１５分間加熱し、次いで周囲温度に戻し、沈殿
を戸別する。Ｆ液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を水で
溶解し、水洗し、５０℃で減圧乾燥し、１８５ダの所期
生成物を回収した。
ｍｐ ２６Ｑ℃。
ｆ＋ｌｆｒ ： Ｃ，，Ｈ，，Ｎ，０，Ｓ ＝ ｓ ｙ
ｙ． ３ ７計算： ＣＸ４１７ ＨＸ４０１ Ｎ％
５１４０ ８Ｘ＆５０実測： ４１３ ４．０
５五３＆５ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ｔ ３ ８ 〜ｔ ４ ５ ｐＩ）ｍ ： Ｃ呈， −
ＣＭｔ ｓ ｓ − ４ １５ ａ ｐｐｍ ： Ｎ−
ＯＱ｛２瓜６ １ ｐｐｍ ： Ｈ４ ａ １ ４ 〜５． ４ ２ ｐｐｍ ： −Ｃ”｝１
２５． ５ 〜５． ６ ４ ｐｐｍ ： Ｈ，５．．
ｙ ７〜ｉ １ ４ ｐｐｍ ： Ｃ亡Ｃｌ｛２ｔｓ
ａ ｐｐｍ ：チアゾールのＨ５Ｚ２４ｐｐｍ：ＮＨ２ ９． ４ − ９． ４ ９ ｐ戸二 ＮＨωＡ
，ｐ−トルエンスルホン酸と２− （ ２− ｝リチ４
８ ０叩ＩＦ）［化Ｐ − ｝ルエンスルホニル及ヒ
１５ＢＩｉの２−（２−｝リチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）オ
キシ〕イミノ酢酸ｓｙｎ異性体（フランス国特許第２．
４４翫８３０号）を１５代のアセトン及びＱ．５６ｃｃ
のトリエチルアミン中で用いることにより例１の工程ｂ
）にかげるように実施する。
ｙ． ３ ７計算： ＣＸ４１７ ＨＸ４０１ Ｎ％
５１４０ ８Ｘ＆５０実測： ４１３ ４．０
５五３＆５ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ｔ ３ ８ 〜ｔ ４ ５ ｐＩ）ｍ ： Ｃ呈， −
ＣＭｔ ｓ ｓ − ４ １５ ａ ｐｐｍ ： Ｎ−
ＯＱ｛２瓜６ １ ｐｐｍ ： Ｈ４ ａ １ ４ 〜５． ４ ２ ｐｐｍ ： −Ｃ”｝１
２５． ５ 〜５． ６ ４ ｐｐｍ ： Ｈ，５．．
ｙ ７〜ｉ １ ４ ｐｐｍ ： Ｃ亡Ｃｌ｛２ｔｓ
ａ ｐｐｍ ：チアゾールのＨ５Ｚ２４ｐｐｍ：ＮＨ２ ９． ４ − ９． ４ ９ ｐ戸二 ＮＨωＡ
，ｐ−トルエンスルホン酸と２− （ ２− ｝リチ４
８ ０叩ＩＦ）［化Ｐ − ｝ルエンスルホニル及ヒ
１５ＢＩｉの２−（２−｝リチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）オ
キシ〕イミノ酢酸ｓｙｎ異性体（フランス国特許第２．
４４翫８３０号）を１５代のアセトン及びＱ．５６ｃｃ
のトリエチルアミン中で用いることにより例１の工程ｂ
）にかげるように実施する。
Ｂ． （ ３ ＳＲ． ４ Ｒ’Ｓ） ３
−（（ｚ−（ ２ − ト リチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（（ｔ−プトキシカルポニルメチ
ル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノー４−メチル−
１−＜ｊＨ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジ
ノン、ｓｙｎ異性体 上記工程人で得た懸濁液と例４の工程Ａで製造した（３
ＳＲ．４ＲＳ）ｓ−アミノー４−メチル−１−（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩酸塩を
用いて例４の工程Ｃにかげるように実施する。８５０１
Ｉｙの所期生成物を集めた。ｍｐ二２７０℃。
−（（ｚ−（ ２ − ト リチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（（ｔ−プトキシカルポニルメチ
ル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノー４−メチル−
１−＜ｊＨ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジ
ノン、ｓｙｎ異性体 上記工程人で得た懸濁液と例４の工程Ａで製造した（３
ＳＲ．４ＲＳ）ｓ−アミノー４−メチル−１−（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩酸塩を
用いて例４の工程Ｃにかげるように実施する。８５０１
Ｉｙの所期生成物を集めた。ｍｐ二２７０℃。
工ｐ５−： （一苧一〜等−Ｂ−，−ｇ−Ｂ−ミー
−とー仝一．ニーエー！−Ｆ−＝−＜−一宅−−二〜ア
窒ノチアゾールー４−イル）−２−（（カルボつ艷−ど
−１−−１デ亡ヱー冫ーイ一一号一乙二ｌ−フ：ゴづも
ーｔ，うつ−コー乙，ｖ−ピ―Ｊ−：−一号一−メチル
−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−７ゼチ
ジノン、ｓｙｎ Ｊ！一埋体８３０ダの上記工程Ｂで得
た生成物を２．５ＣＣのトリフルオル酢酸に溶解してｆ
ｔ ７） 溶液を周囲温度で５分間かきまぜ、次いで減
圧下に濃縮乾固する。
−とー仝一．ニーエー！−Ｆ−＝−＜−一宅−−二〜ア
窒ノチアゾールー４−イル）−２−（（カルボつ艷−ど
−１−−１デ亡ヱー冫ーイ一一号一乙二ｌ−フ：ゴづも
ーｔ，うつ−コー乙，ｖ−ピ―Ｊ−：−一号一−メチル
−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−７ゼチ
ジノン、ｓｙｎ Ｊ！一埋体８３０ダの上記工程Ｂで得
た生成物を２．５ＣＣのトリフルオル酢酸に溶解してｆ
ｔ ７） 溶液を周囲温度で５分間かきまぜ、次いで減
圧下に濃縮乾固する。
その残留物を５ｅＣの６６Ｘぎ酸で溶躊し、５０℃で１
５分間加熱し、冷却し、沈殿を戸別する。３回続け、Ｐ
液を減圧下に＠縮乾固し、残留物をエタノール、次いで
アセトンで溶解する。結晶化を開始させ、続いて冷却し
、結晶を分離し、アセトン、次いでエーテルで洗い、５
０℃で減圧乾燥する。２ ４ ０９の所期生戒物を集め
た。ｍ ｐ 〉２ ６ ０℃。
５分間加熱し、冷却し、沈殿を戸別する。３回続け、Ｐ
液を減圧下に＠縮乾固し、残留物をエタノール、次いで
アセトンで溶解する。結晶化を開始させ、続いて冷却し
、結晶を分離し、アセトン、次いでエーテルで洗い、５
０℃で減圧乾燥する。２ ４ ０９の所期生戒物を集め
た。ｍ ｐ 〉２ ６ ０℃。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ）
ｔ ３ ９ − ｔ ４ ５ ｐｐｍ ： Ｃ小−ＣＨ
ユ▲ｓ ｅ ｐｐｍ ： ｝｛４ ５．４８ 〜５．６５ｐｐｍ：Ｈ， ｔ ６２ ｐｐｍ ： ＯＣＨ２−Ｃｏ１ ８ １ ｐ
ｐｍ ：チアゾールのＨ，７． ２ ５ ｐｐｍ ：
ＮＨ２ ９． ５ ８−９． ４ ８ ｐｐｍ ： ＮＨＣＯ３
２ ５ｍｉ；１）［化ｐ − ｝ルエンスルホニル及
ヒ９７０ワの２−（２−｝リチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（（１−１−ブトキシカルボニル−１−
メチルエチル）オキシ〕イミノ酢酸ｓｙｎ異性体（フラ
ンス国特許第２，４ ２ １， ９ ０ ６号にかげる
ように製造）と１７．５ＣＣのア七トン及び［Ｌ２５６
ｃのトリエチルアミンより出発して例１の工程ｂ）にか
げるように実施する。
ユ▲ｓ ｅ ｐｐｍ ： ｝｛４ ５．４８ 〜５．６５ｐｐｍ：Ｈ， ｔ ６２ ｐｐｍ ： ＯＣＨ２−Ｃｏ１ ８ １ ｐ
ｐｍ ：チアゾールのＨ，７． ２ ５ ｐｐｍ ：
ＮＨ２ ９． ５ ８−９． ４ ８ ｐｐｍ ： ＮＨＣＯ３
２ ５ｍｉ；１）［化ｐ − ｝ルエンスルホニル及
ヒ９７０ワの２−（２−｝リチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（（１−１−ブトキシカルボニル−１−
メチルエチル）オキシ〕イミノ酢酸ｓｙｎ異性体（フラ
ンス国特許第２，４ ２ １， ９ ０ ６号にかげる
ように製造）と１７．５ＣＣのア七トン及び［Ｌ２５６
ｃのトリエチルアミンより出発して例１の工程ｂ）にか
げるように実施する。
Ｂ， （３ＳＲ，４ＲＳ）５−（（２−（２−
｝ リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（
１−ｔ一一二一乙ノｌ一づーヱー才７−ｇ舅！−テラー
？ゴーニー↓二−２−フ１−？ビこ壬上９ｙ−）イミノ
〕アセチル〕アミノー４−メチル−１＝（テトラゾール
−５−イル）−２−アゼチジノン、ｓｙｎ異′性体 上記工程Ｂで得た懸濁液と例４の工程人にかげるように
製造した（ ５ＳＲ．４ＲＳ）３−アミノ〜４−メチル
−１−（１｝｛−テトラゾール−５−イル）−２−アゼ
チジノン塩酸塩より出発して例４の工程ＣＫおげるよう
に実施することによって、ｔ０７９の所期生戒物な得た
。ｍｐ二２２０℃。
｝ リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（
１−ｔ一一二一乙ノｌ一づーヱー才７−ｇ舅！−テラー
？ゴーニー↓二−２−フ１−？ビこ壬上９ｙ−）イミノ
〕アセチル〕アミノー４−メチル−１＝（テトラゾール
−５−イル）−２−アゼチジノン、ｓｙｎ異′性体 上記工程Ｂで得た懸濁液と例４の工程人にかげるように
製造した（ ５ＳＲ．４ＲＳ）３−アミノ〜４−メチル
−１−（１｝｛−テトラゾール−５−イル）−２−アゼ
チジノン塩酸塩より出発して例４の工程ＣＫおげるよう
に実施することによって、ｔ０７９の所期生戒物な得た
。ｍｐ二２２０℃。
Ｃ． （３ＳＲ，４ＲＳ）３−（［２−（２−アミノチ
アゾールー４−イル）−２−（（１−カルボキシ−１−
メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−４−メ
チル−１−（テトラゾー／Ｉ／−５一イル）−２−アゼ
チジノン、ｓｙｎ異性体９ ５ ０１Ｉ９の上記工程Ｂ
で得た生成物から出発して例６の工程ＣＫ＞げるように
実施する。粗生成物をシリカでクロマトグラフイーし、
水で溶離する。濃縮乾固した後、残留物をメタノールで
溶解し、済過し、溶媒を減圧下に除去した後、アセトン
より結晶化させる。５０℃で減圧乾燥した後１５７■の
所期生成物を得た。ｍｐ〉２６０℃。
アゾールー４−イル）−２−（（１−カルボキシ−１−
メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−４−メ
チル−１−（テトラゾー／Ｉ／−５一イル）−２−アゼ
チジノン、ｓｙｎ異性体９ ５ ０１Ｉ９の上記工程Ｂ
で得た生成物から出発して例６の工程ＣＫ＞げるように
実施する。粗生成物をシリカでクロマトグラフイーし、
水で溶離する。濃縮乾固した後、残留物をメタノールで
溶解し、済過し、溶媒を減圧下に除去した後、アセトン
より結晶化させる。５０℃で減圧乾燥した後１５７■の
所期生成物を得た。ｍｐ〉２６０℃。
ＮＭＲスペクトル（ ＤＭＳ Ｏ ）
ｔ ｓ ｓ − ｔ ４ ２ ｐｐｍ ： ＣＱ，−Ｃ
”Ｈ１ ４ ２ ｐｐｍ ： （Ｃｌち）２４． ２
８ ｐｐｍ ： Ｈ４ ５． ２ ８ 〜５． ４ ３ ｐｐｍ ： ｝ｌ３ｌ
ｈ ７ ５ ｐｐｍ ：チアゾールのＨ５７．１５ｐｐ
ｍ：Ｎ｝｛２ １ １． ５ ４ − １ ｔ ４ ４
ｐｐｍ ： ＮＨＣＯジノン Ａ．（ｓｓＲ，４ｕｓ）ｇ−アミノー４−エチル１−（
ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２ーアゼチジノン塩
酸塩 ２ｇの（３ｓＲ，４Ｒｓ）！−アミノー４−エチル−１
−［２−（７工二ルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）アゼチジノンより出発するが、ただし溶液を２
回続けて水素化することにより例１の工程ａ）にかげる
ように実施する。
”Ｈ１ ４ ２ ｐｐｍ ： （Ｃｌち）２４． ２
８ ｐｐｍ ： Ｈ４ ５． ２ ８ 〜５． ４ ３ ｐｐｍ ： ｝ｌ３ｌ
ｈ ７ ５ ｐｐｍ ：チアゾールのＨ５７．１５ｐｐ
ｍ：Ｎ｝｛２ １ １． ５ ４ − １ ｔ ４ ４
ｐｐｍ ： ＮＨＣＯジノン Ａ．（ｓｓＲ，４ｕｓ）ｇ−アミノー４−エチル１−（
ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２ーアゼチジノン塩
酸塩 ２ｇの（３ｓＲ，４Ｒｓ）！−アミノー４−エチル−１
−［２−（７工二ルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）アゼチジノンより出発するが、ただし溶液を２
回続けて水素化することにより例１の工程ａ）にかげる
ように実施する。
Ｂ． （５ＳＲ，４ＲＳ）３−（（２−（２−｝
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシ博−く−ビー７−ｊｊ，７−）−７−ぎ−ピーコー
ニ−４−二一±一ｔ一名一−１Ｉ（１一旦一二一ズ−１
−２ゾールー５−イル） − ２− アゼーｔジノン 工程Ａで得た生或物に６５ｃｃのアセトニトリルと２．
８５ｅＣのトリエチルアミンを加え、次いで例１の工程
ｂ）に釦けるようにしてＬ９９の２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイξノ酢酸
ｓｙｎ異性体と１２４，＠の塩化ｐ−｝ルエンスルホニ
ルより出発して製造したｐ−｝ルエンスルホン酸と２
− （ ２ − ｝ Ｉ）チルアミノ−４−チアゾリル
）−２−メトキシイミノ酢酸（ ｓｙｎ異性体）との混
或無水物の懸濁液を加える。全体を周囲温度で１時間３
０分かきまぜ、ａ４ＣＣの酢酸を加え、反応を例２の工
程ｂ）にかげるように続ける。ｔ８ｄ，ｐの粗生或物を
得、これをアセトンから再結晶する。１ｇの所期生成物
を回収した。ｍｐ：２６０℃。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシ博−く−ビー７−ｊｊ，７−）−７−ぎ−ピーコー
ニ−４−二一±一ｔ一名一−１Ｉ（１一旦一二一ズ−１
−２ゾールー５−イル） − ２− アゼーｔジノン 工程Ａで得た生或物に６５ｃｃのアセトニトリルと２．
８５ｅＣのトリエチルアミンを加え、次いで例１の工程
ｂ）に釦けるようにしてＬ９９の２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイξノ酢酸
ｓｙｎ異性体と１２４，＠の塩化ｐ−｝ルエンスルホニ
ルより出発して製造したｐ−｝ルエンスルホン酸と２
− （ ２ − ｝ Ｉ）チルアミノ−４−チアゾリル
）−２−メトキシイミノ酢酸（ ｓｙｎ異性体）との混
或無水物の懸濁液を加える。全体を周囲温度で１時間３
０分かきまぜ、ａ４ＣＣの酢酸を加え、反応を例２の工
程ｂ）にかげるように続ける。ｔ８ｄ，ｐの粗生或物を
得、これをアセトンから再結晶する。１ｇの所期生成物
を回収した。ｍｐ：２６０℃。
Ｒｆ＝ｃＬ２７（溶離剤：酢酸エチルーエタノールー水
７−２−１ ）。
７−２−１ ）。
Ｃ． ＣＳＳＲ．４ＲＳ）５−ＣＣ２−Ｃ２−アミノ
チアゾールー４−イル）−２−メトキシイミノ）アセチ
ル〕アミノ〕−４−エチル−１−（ＩＨ−？トラゾール
−５−イル）−２−アゼチジノンＩＩの上記工程で得た
生成物を５Ｃｅの６６Ｘぎ酸中で５０℃に１５分間加熱
する。温度を周囲温度に戻し、沖過し、■液を濃縮した
後、２５ＣＣの水を加え、浬金物を冷却し、再びＦ遇す
る。Ｆ液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を１０Ｃｅのア
セトンで溶解し、Ｆ遇し、Ｆ液を３ＣＣまで濃縮し、結
晶化させる。結晶を分離し、アセトンで洗い、減圧＃．
燥し、２ ７ ０８９の所期生成物を得た。ｍ ｐ ＝
２１０℃。ｌｆ＝０．１５（溶離剤：酢酸エチルーエタ
ノールー水７−２−１）。
チアゾールー４−イル）−２−メトキシイミノ）アセチ
ル〕アミノ〕−４−エチル−１−（ＩＨ−？トラゾール
−５−イル）−２−アゼチジノンＩＩの上記工程で得た
生成物を５Ｃｅの６６Ｘぎ酸中で５０℃に１５分間加熱
する。温度を周囲温度に戻し、沖過し、■液を濃縮した
後、２５ＣＣの水を加え、浬金物を冷却し、再びＦ遇す
る。Ｆ液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を１０Ｃｅのア
セトンで溶解し、Ｆ遇し、Ｆ液を３ＣＣまで濃縮し、結
晶化させる。結晶を分離し、アセトンで洗い、減圧＃．
燥し、２ ７ ０８９の所期生成物を得た。ｍ ｐ ＝
２１０℃。ｌｆ＝０．１５（溶離剤：酢酸エチルーエタ
ノールー水７−２−１）。
（Ｌ ９ − Ｑ． ９ ８ − ｔ Ｏ ５ １）ｐ
ｍ及び１６７〜２．２２ｐｐｍ：エチル 五ａ ｙ ｐｐｍ ： Ｎ−ＯＱち 本２ ２ １）ｐｍ ： Ｈ４ ４． ８ ７ 〜４． ９ ９ ９ｐｍ ： Ｈ５瓜７
４ ｐｐｍ ：チアゾールのＨ５７． ２ ４ ｏｐ
ｍ ： ＮＨ２ ｑ． ３ − ｑ． ４ ｐｐｍ ： ＮＩ｛
−Ｃｏこの例の出発時で用いた（３］Ｒ，４ＲＳ）３−
アミノー４−エチル−１−（２−フエニルメチル−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩
は次のように製造した。
ｍ及び１６７〜２．２２ｐｐｍ：エチル 五ａ ｙ ｐｐｍ ： Ｎ−ＯＱち 本２ ２ １）ｐｍ ： Ｈ４ ４． ８ ７ 〜４． ９ ９ ９ｐｍ ： Ｈ５瓜７
４ ｐｐｍ ：チアゾールのＨ５７． ２ ４ ｏｐ
ｍ ： ＮＨ２ ｑ． ３ − ｑ． ４ ｐｐｍ ： ＮＩ｛
−Ｃｏこの例の出発時で用いた（３］Ｒ，４ＲＳ）３−
アミノー４−エチル−１−（２−フエニルメチル−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩
は次のように製造した。
ａ）Ｎ−（１−メトキシプロビ／Ｉ／ ）−ｙ ２ −
（ ７−：ｒ−ニルメチル）−２Ｈ−テトラゾで７１
７−５−二ース一ぎ一乙２ｇの２−ベンジルー５−アミ
ノテトラゾールと２０８のプロビオンアルデヒドより出
発して例１の製造の工程ａ）にかげるように実施して、
２．７２ｇの所期生或物を得た。Ｈｆ＝ｎ．ｓ７（溶離
剤：エーテル）。
（ ７−：ｒ−ニルメチル）−２Ｈ−テトラゾで７１
７−５−二ース一ぎ一乙２ｇの２−ベンジルー５−アミ
ノテトラゾールと２０８のプロビオンアルデヒドより出
発して例１の製造の工程ａ）にかげるように実施して、
２．７２ｇの所期生或物を得た。Ｈｆ＝ｎ．ｓ７（溶離
剤：エーテル）。
ｂ）Ｎ−フロビリテン−２−（フエニルメチル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−アミン ２０．９の上記工程ａ）で得た生或物より出発して例１
の製造の工程ｂ）にかげるように実施することにより１
７５，ｐの所期生成物を得た。
−テトラゾール−５−アミン ２０．９の上記工程ａ）で得た生或物より出発して例１
の製造の工程ｂ）にかげるように実施することにより１
７５，ｐの所期生成物を得た。
Ｃ）（２８Ｒ．５８Ｒ）及び（２ＳＲ，３ＲＳ）２−ア
ミノー！ｌ−（２−（７エニルメチル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルアミノ〕ベンタン酸メチル 上記工程ｂ）で得た生成物を用いて例１の製造の工程Ｃ
）にかげるように実施することにより１４．０７９のｔ
ｒａｎｓ生戒物（ｍｐ＝６ｏ’ｃ）と６．２１のｃｉ
ｓ生成物（ｍｐ：１０５℃）を得た。
ミノー！ｌ−（２−（７エニルメチル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルアミノ〕ベンタン酸メチル 上記工程ｂ）で得た生成物を用いて例１の製造の工程Ｃ
）にかげるように実施することにより１４．０７９のｔ
ｒａｎｓ生戒物（ｍｐ＝６ｏ’ｃ）と６．２１のｃｉ
ｓ生成物（ｍｐ：１０５℃）を得た。
上記工程Ｃ）に》けるように製造した２１ＪＦのｔ ｆ
ａｎｓ生戒物より出発して例１の製造の工ｓｄ）に記載
のように実施することにより２９！８ｇの所期生成物を
得た。ｍｐ：１９０℃。
ａｎｓ生戒物より出発して例１の製造の工ｓｄ）に記載
のように実施することにより２９！８ｇの所期生成物を
得た。ｍｐ：１９０℃。
ｅ）（２ＳＲ，５ＳＲ）２−トリチルアミノ−３−［２
−（フエニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ一
ｋア宅ノ〕ベンタン酸 ２ ９． ８ ，ｐの上で製造したエステルを用いて例
１の製造の工程ｅ）にかげるように実施することにより
２６３ｇの所期生戒物を得た。ｍｐ：１７５℃。
−（フエニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ一
ｋア宅ノ〕ベンタン酸 ２ ９． ８ ，ｐの上で製造したエステルを用いて例
１の製造の工程ｅ）にかげるように実施することにより
２６３ｇの所期生戒物を得た。ｍｐ：１７５℃。
イル〕−１−（｝リチルアミノ）−２−アセチジノン
５．１８ｇの上で得た酸より出発して例１の製造の王程
ｆ）におけるように実施することにより’）−５５９の
所期生戒物を得た。
ｆ）におけるように実施することにより’）−５５９の
所期生戒物を得た。
ｇ）（３ｓＲ．４ｓＲ）３−アミノー４−エチル１−（
２−（７エニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル〕−２一アセチジノン塩酸塩２．４ｇの上で得たトリ
チル誘導体を用いて例１の製造の工程ｇ）にシげるよう
に実施することによってｔ１ｓｇの所期生放物を得た。
２−（７エニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル〕−２一アセチジノン塩酸塩２．４ｇの上で得たトリ
チル誘導体を用いて例１の製造の工程ｇ）にシげるよう
に実施することによってｔ１ｓｇの所期生放物を得た。
ｍｐ＝２０２℃。Ｒｆ＝ｌｌｌＬ５２（溶離剤：酢酸エ
チルーエタノールー水７−２−１）。
チルーエタノールー水７−２−１）。
Ａ．（ｓｓＲ，ａＲｓ）３−アミノー４−エチルｔｏｅ
，ｙの（３ＳＲ，４ＲＳ）３−アミノー４−エチル−１
−（２−（フエニルメチル）−２Ｈ一テトラゾール−５
−イルー２−アセチジノン塩より出発して例１の工程ａ
）にかげるように実施し、溶液を１５分間にわたり２回
水素化する。Ｐ過した後、炉液を濃縮乾固し、残留物を
エタノールで３回、アセトニトリルで２回溶解する。
，ｙの（３ＳＲ，４ＲＳ）３−アミノー４−エチル−１
−（２−（フエニルメチル）−２Ｈ一テトラゾール−５
−イルー２−アセチジノン塩より出発して例１の工程ａ
）にかげるように実施し、溶液を１５分間にわたり２回
水素化する。Ｐ過した後、炉液を濃縮乾固し、残留物を
エタノールで３回、アセトニトリルで２回溶解する。
ン
上記工程人で得た生成物及びｐ−｝ルエンスルホン酸と
２−（２−｝リチルアミノテアゾール＝４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸（ ｓｙｎ異性体）との混成無水
物（例１の工程ｂ）にかげるようにしてｔ５６９の２−
（２−｝リチルアミノチ７／−ルー４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸ｓｙｎ 異性体と６７０ηの塩化ｐ−
｝ルエンスルホニルから製造）を用いて例８の工程ＢＫ
かけるように実施する。２ｇの粗生成物を得、これをア
セトンに溶解し、エーテルで再び固化させる。ｔ１８ｇ
の所期生成物を得た。ｍｐ”’２ １ ０℃。
２−（２−｝リチルアミノテアゾール＝４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸（ ｓｙｎ異性体）との混成無水
物（例１の工程ｂ）にかげるようにしてｔ５６９の２−
（２−｝リチルアミノチ７／−ルー４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸ｓｙｎ 異性体と６７０ηの塩化ｐ−
｝ルエンスルホニルから製造）を用いて例８の工程ＢＫ
かけるように実施する。２ｇの粗生成物を得、これをア
セトンに溶解し、エーテルで再び固化させる。ｔ１８ｇ
の所期生成物を得た。ｍｐ”’２ １ ０℃。
ン
８ ７ ０ｍ９の上記工程Ｂで得た生或物より出発して
例１の工８ｄ’）にかけるように実施する。結晶をアセ
トン、次いでエーテルで洗う。３７０ダの所期生成物を
得た。ｍｐ：２６０℃（分解）、Ｒｆ＝ｒ１．２（溶離
剤：酢酸エチルーエタノールー水７−２−１）。
例１の工８ｄ’）にかけるように実施する。結晶をアセ
トン、次いでエーテルで洗う。３７０ダの所期生成物を
得た。ｍｐ：２６０℃（分解）、Ｒｆ＝ｒ１．２（溶離
剤：酢酸エチルーエタノールー水７−２−１）。
α ８ Ｂ − α ９
五 ８ ５ ｐｐｍ ：
ｔ ｓ ｓ ｐｐｍ ：
氏 ４ ７ 〜 ５．６
ｉ ７ ａ ｐｐｍ ：
５ − ｔ Ｏ Ｓ ｐｐｍ ：エチルのＣＨ，Ｎ−Ｏ
ＣＨ３ Ｈ４ ５ ｐｐｍ ： Ｈ， チアゾールのＨ５ ７． ２ ｓ ｐｐｍ ： ＮＩ｛２ ｑ．ａ ３ − ９．５ ５ ｐｐｍ ：
ＮＨ−Ｃｏ例９の出発時に用いたＣ５８Ｒ．４ＲＳ）５
−アミノー４−エチル−１−（２−（フエニルメチル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−２−アゼチジノン
塩酸塩は次のように製造した。
ＣＨ３ Ｈ４ ５ ｐｐｍ ： Ｈ， チアゾールのＨ５ ７． ２ ｓ ｐｐｍ ： ＮＩ｛２ ｑ．ａ ３ − ９．５ ５ ｐｐｍ ：
ＮＨ−Ｃｏ例９の出発時に用いたＣ５８Ｒ．４ＲＳ）５
−アミノー４−エチル−１−（２−（フエニルメチル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−２−アゼチジノン
塩酸塩は次のように製造した。
１４ｐの例８の製造の工程Ｃ）で得たｃｉｓ生成物より
出発して例１の製造の工程ｄ）に記載のように実施する
。１θ８７Ｉｉの所期生成物を得た。
出発して例１の製造の工程ｄ）に記載のように実施する
。１θ８７Ｉｉの所期生成物を得た。
ｍｐ＝１４０℃、Ｒｆ−ＩＩＬ１７（溶離剤：ヘキサン
ー酢酸エチル７−３）。
ー酢酸エチル７−３）。
１９．８，９の上記工程で得た生成物より出発して例１
の製造の工程Ｃ）に記載のように実施することによって
、４４７の所期生威物を得た。ｍ ｐ ：？２０５℃、
ｌ｛ｆ＝α２７（溶離剤：酢酸エチルーヘキサン）。
の製造の工程Ｃ）に記載のように実施することによって
、４４７の所期生威物を得た。ｍ ｐ ：？２０５℃、
ｌ｛ｆ＝α２７（溶離剤：酢酸エチルーヘキサン）。
ｃ）（３ＳＲ．４ＲＳ）４−エチル−１−（２−（フエ
ニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−＋一響一−一
一―−一一舒−＋響−●騨−一騨−一争一一一―−―＋
―−＋−−一―−――ｂ−一呻−一伜一−―ｂ−ａ←暉
両一岬嬉−イル］−３− ｝リチルアミノー２−アゼチ
カン４．７５ｇの上で製造した酸を用いて例１の製造の
工程ｆ）に》けるように実施し，ｔｏ２ｇの所期生成物
を得た。Ｒｆ ＝α４（溶離剤：塩化メチレンーイソプ
ロビルエーテル９５−５）。
ニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−＋一響一−一
一―−一一舒−＋響−●騨−一騨−一争一一一―−―＋
―−＋−−一―−――ｂ−一呻−一伜一−―ｂ−ａ←暉
両一岬嬉−イル］−３− ｝リチルアミノー２−アゼチ
カン４．７５ｇの上で製造した酸を用いて例１の製造の
工程ｆ）に》けるように実施し，ｔｏ２ｇの所期生成物
を得た。Ｒｆ ＝α４（溶離剤：塩化メチレンーイソプ
ロビルエーテル９５−５）。
ｄ）ｉｓＲ，４８１）！！−アミノー４−エチル−１−
（２−（フエエルメチル）−２Ｈ−テトー？ゾールー５
−イル〕−２−アセチジノン塩酸塩１８ｇの上で得た生
成物より出発して例１の製造の工程ｂ）にレげるように
実施することによって１０８１の所期生成物を得た。ｆ
（ｆ＝４１６ ６（ｉｌｌａｌｌ：酢酸エチルーエタノ
ールー水７−２−１）。
（２−（フエエルメチル）−２Ｈ−テトー？ゾールー５
−イル〕−２−アセチジノン塩酸塩１８ｇの上で得た生
成物より出発して例１の製造の工程ｂ）にレげるように
実施することによって１０８１の所期生成物を得た。ｆ
（ｆ＝４１６ ６（ｉｌｌａｌｌ：酢酸エチルーエタノ
ールー水７−２−１）。
ーオキソー
ーアゼチジニル〕
−２Ｈ−テトラゾ
２．２７ＪＦのＣ５ＳＲ．４ＲＳ）３−［［２−（２−
トリチル′アミノ）チアゾール−４−イル）−２−アゼ
チジノンを３５ｅｅのジメチルホルムアミドに５０℃で
溶解し、溶液を周囲温度に戻し、１７０ηの５５Ｘ水素
化ナトリウム油中懸濁液を加え、１５分かきまぜ続いて
１ｃｃのプロム酢酸ｔ：ブテルを加え、１６時間かきま
ぜ続ける。反応混合物を２ ５ Ｇｅｅの（ＬＩＭりん
酸モノナトリウム水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する
。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下にＳｗ４乾固する。
トリチル′アミノ）チアゾール−４−イル）−２−アゼ
チジノンを３５ｅｅのジメチルホルムアミドに５０℃で
溶解し、溶液を周囲温度に戻し、１７０ηの５５Ｘ水素
化ナトリウム油中懸濁液を加え、１５分かきまぜ続いて
１ｃｃのプロム酢酸ｔ：ブテルを加え、１６時間かきま
ぜ続ける。反応混合物を２ ５ Ｇｅｅの（ＬＩＭりん
酸モノナトリウム水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する
。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下にＳｗ４乾固する。
残留物をシリカでクロマトグラフイーシ（浴離剤：塩化
メチレンーアセトン９−１）、ｔ５ｇの所期生成物と１
３０ηの１位置が置換した対応訪導体を得た。
メチレンーアセトン９−１）、ｔ５ｇの所期生成物と１
３０ηの１位置が置換した対応訪導体を得た。
Ｂ． （３ＳＲ ・ ４１１Ｓ）５−二一−（
一Ａ−二一（−［−：ｇ−一二一−（−２アミノチアゾ
ールー４−イル）−２−メトキシイミノアセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−２−オキンー１−アゼチジニル］−
２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸 ９６０ダの工程Ａで得た生成物を３ｃｃのトリフルオル
酢酸中で１０分間かきまぜる。減圧下に濃縮乾固した後
、残留物を６ｃｃの６６Ｘぎ酸で溶解し、５０℃で１５
分間加熱し、次いで周囲温度に戻す。不溶物を分離し、
ｐ液を結晶化するまで減圧下に濃縮し、水を加えて３０
分間かきまぜ、次いで分離し、水洗し、減圧乾燥する。
一Ａ−二一（−［−：ｇ−一二一−（−２アミノチアゾ
ールー４−イル）−２−メトキシイミノアセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−２−オキンー１−アゼチジニル］−
２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸 ９６０ダの工程Ａで得た生成物を３ｃｃのトリフルオル
酢酸中で１０分間かきまぜる。減圧下に濃縮乾固した後
、残留物を６ｃｃの６６Ｘぎ酸で溶解し、５０℃で１５
分間加熱し、次いで周囲温度に戻す。不溶物を分離し、
ｐ液を結晶化するまで減圧下に濃縮し、水を加えて３０
分間かきまぜ、次いで分離し、水洗し、減圧乾燥する。
エタノールより再結晶した後、所期生成物を回収した。
ｍｐ＝２４０℃、Ｒｆ＝０．１ ４ （溶離剤：酢酸エ
チルーエタノールー水７−２−１ ）。
チルーエタノールー水７−２−１ ）。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ）
１ ３８ − ｔ ４ ４ ｐｐｍ ： ＣＨ，−ＣＨ
ｓ ｓ ９ ｐｐｍ ： ＯＣＨ３ ４． ５ ５ ｐｐｍ ： ＣＨ，−Ｃ！；！５． ５
５ ９１）ｍ ： Ｉ｛３ ５． ６ ７ ｐｐｍ ： Ｎ−ＣＨ２−ＣＯＯ｝Ｔｈ
ｓ ｓ ｐｐｍ ：チアゾールのＨ５９． ａ １
− ｑ． ５ １ｐｐｍ ： Ｎｌ｛−ＣｏＡ．
（５ＳＲ，４ＳＲ）！−｝リチルアミノー４−フルオル
メチル−２−７ゼチジノン ２．２２！ｉの（３ｓＲ，４８Ｒ）！−アミノー４ーフ
ルオルメチル−２−アゼチジノン塩酸塩（ベルギー国特
許第８９４７８５号に記載のように製造）を６０ｃｃの
塩化メチレン中で４２ｃｃのトリエチルアミン及び４１
ｌＩの塩化トリチルとともに周囲温度で３時間かきまぜ
る。１００ｃｃの塩化メチレンを加え、次いで水洗し、
乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。結晶をイングロビルエ
ーテルで溶解し、分離し、イソプロビルエーテル、次い
でペンタンで洗い、５０℃で減圧乾燥し、４．３６９０
所期生成物を得た●ｍ ｐ ＝ ２ ０ ０°〜２０２
℃（分解）。
ｓ ｓ ９ ｐｐｍ ： ＯＣＨ３ ４． ５ ５ ｐｐｍ ： ＣＨ，−Ｃ！；！５． ５
５ ９１）ｍ ： Ｉ｛３ ５． ６ ７ ｐｐｍ ： Ｎ−ＣＨ２−ＣＯＯ｝Ｔｈ
ｓ ｓ ｐｐｍ ：チアゾールのＨ５９． ａ １
− ｑ． ５ １ｐｐｍ ： Ｎｌ｛−ＣｏＡ．
（５ＳＲ，４ＳＲ）！−｝リチルアミノー４−フルオル
メチル−２−７ゼチジノン ２．２２！ｉの（３ｓＲ，４８Ｒ）！−アミノー４ーフ
ルオルメチル−２−アゼチジノン塩酸塩（ベルギー国特
許第８９４７８５号に記載のように製造）を６０ｃｃの
塩化メチレン中で４２ｃｃのトリエチルアミン及び４１
ｌＩの塩化トリチルとともに周囲温度で３時間かきまぜ
る。１００ｃｃの塩化メチレンを加え、次いで水洗し、
乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。結晶をイングロビルエ
ーテルで溶解し、分離し、イソプロビルエーテル、次い
でペンタンで洗い、５０℃で減圧乾燥し、４．３６９０
所期生成物を得た●ｍ ｐ ＝ ２ ０ ０°〜２０２
℃（分解）。
５．６ｇの上記工程で得た生成物を６０ｃｃのテトラヒ
ドロフランに５０℃で溶解し、次いで溶液を一４０℃に
冷却する。ｉｓｃｃのａ６６Ｍナトリウムビストリメチ
ルシリルアミドテトラヒドロフラン溶液を３分間で加え
、その混合物を−３０℃で５分間かきまぜ、次いで−６
０℃に冷却し、得られた懸濁液を、２ｇの５−７ルオル
−１−ペンジルテトラゾールを９００ｅＣのトルエンに
溶解してなる溶液にゆっくりと注ぐ。周囲温度で３０分
間かきませ、ｓｏｃｃの１Ｍりん酸モノナトリウム水溶
液を加え、乾燥し、減圧下にａ縮乾固した後、得られた
残留物をシリカでクロマトグラフイーし（溶離剤：ベン
センー酢醒工ｑ−ルｑ ｙ − ３）、２．６ｇの粗生
成物を単離し、これをエーテルで結晶化する。２１８９
の所期生威物を得た。Ｒｆ＝Ｏ．４（溶離剤：ベンゼン
ー酢酸エチル９５−５）。
ドロフランに５０℃で溶解し、次いで溶液を一４０℃に
冷却する。ｉｓｃｃのａ６６Ｍナトリウムビストリメチ
ルシリルアミドテトラヒドロフラン溶液を３分間で加え
、その混合物を−３０℃で５分間かきまぜ、次いで−６
０℃に冷却し、得られた懸濁液を、２ｇの５−７ルオル
−１−ペンジルテトラゾールを９００ｅＣのトルエンに
溶解してなる溶液にゆっくりと注ぐ。周囲温度で３０分
間かきませ、ｓｏｃｃの１Ｍりん酸モノナトリウム水溶
液を加え、乾燥し、減圧下にａ縮乾固した後、得られた
残留物をシリカでクロマトグラフイーし（溶離剤：ベン
センー酢醒工ｑ−ルｑ ｙ − ３）、２．６ｇの粗生
成物を単離し、これをエーテルで結晶化する。２１８９
の所期生威物を得た。Ｒｆ＝Ｏ．４（溶離剤：ベンゼン
ー酢酸エチル９５−５）。
Ｃ．（ｇｓＲ．４ｓＲ）ｔ−（１−ペンジルテトラゾー
ル−５−イル）−３−アミノー４−フルオルメチル−２
−アセチジノン塩酸塩 １１８，ｊｉｌの上記生戒物を６０ｅｅの塩化メチレン
と１３ｃｃの５Ｍ塩酸溶液に溶解したものをメタノール
水溶液（９７−３）中で周囲温度で３０分間かきまぜる
。沈殿を分離し、塩化メチレンで洗い、次いでエーテル
で洗い、乾燥し，ｔｌ７Ｆの所期生戒物を得た。ｍｐ：
１８０〜２００℃（分解）。
ル−５−イル）−３−アミノー４−フルオルメチル−２
−アセチジノン塩酸塩 １１８，ｊｉｌの上記生戒物を６０ｅｅの塩化メチレン
と１３ｃｃの５Ｍ塩酸溶液に溶解したものをメタノール
水溶液（９７−３）中で周囲温度で３０分間かきまぜる
。沈殿を分離し、塩化メチレンで洗い、次いでエーテル
で洗い、乾燥し，ｔｌ７Ｆの所期生戒物を得た。ｍｐ：
１８０〜２００℃（分解）。
Ｄ．＜５ＳＲ，４ＳＲ）５−ア室ノー４−フルオルメチ
ル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−アセ
チジノン塩酸塩 ｔ１７９の上記工程で得た塩酸塩と５０ｃｃのメタノー
ルとの混合物を１６０ダの１８Ｘパラジウム担持炭を用
いて４０℃で５０分間水素化する。
ル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−アセ
チジノン塩酸塩 ｔ１７９の上記工程で得た塩酸塩と５０ｃｃのメタノー
ルとの混合物を１６０ダの１８Ｘパラジウム担持炭を用
いて４０℃で５０分間水素化する。
Ｐ過し、ｐ液を減圧下に濃縮乾随した後、８５６・７１
９０所期生戒物を得た。Ｒｆ＝［Ｌ１ （溶離剤：酢門
χエチルーエタノールー水７−２−１）。
９０所期生戒物を得た。Ｒｆ＝［Ｌ１ （溶離剤：酢門
χエチルーエタノールー水７−２−１）。
アミノ（チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
〕アセチル〕アミノ〕−４−フルオルメチル−１−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）一２１０２ηの上記工程
で得た生成物をＳａＣのアセトニトリルと［１．２ｃｃ
のトリエチルアミンに溶解し、この溶液なｐ一トルエン
スルホン酸と２−（２−トリチルアミノチアゾールー４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（ ＳＹＦＩ異性体
との混成無水物の懸濁液（例１の工程ｂ）にかげるよう
にして２０３■の２−（２−｝リチルアミノチアゾール
−４一イル）−２−メトキシイｔノ酢酸ｓｙｎ異性体と
８８■の［化ｐ−｝ルエンスルホニルからνメ造）にゆ
っくりと注ぐ。３０分間かきまぜた後、Ｑ．０５伐の酢
酸を加える。次いでこの混合物を減圧下に２ｃｃまで濃
縮し、酢酸エチルで溶解し、水洗し、乾燥し、濃縮乾固
する。残留物を酢酸エチルで再び浴解し、冷却し、結晶
を分離し、乾燥し、１８６ｍノの所期生戒物を得た。ｍ
ｐ＝２００℃。
〕アセチル〕アミノ〕−４−フルオルメチル−１−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）一２１０２ηの上記工程
で得た生成物をＳａＣのアセトニトリルと［１．２ｃｃ
のトリエチルアミンに溶解し、この溶液なｐ一トルエン
スルホン酸と２−（２−トリチルアミノチアゾールー４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（ ＳＹＦＩ異性体
との混成無水物の懸濁液（例１の工程ｂ）にかげるよう
にして２０３■の２−（２−｝リチルアミノチアゾール
−４一イル）−２−メトキシイｔノ酢酸ｓｙｎ異性体と
８８■の［化ｐ−｝ルエンスルホニルからνメ造）にゆ
っくりと注ぐ。３０分間かきまぜた後、Ｑ．０５伐の酢
酸を加える。次いでこの混合物を減圧下に２ｃｃまで濃
縮し、酢酸エチルで溶解し、水洗し、乾燥し、濃縮乾固
する。残留物を酢酸エチルで再び浴解し、冷却し、結晶
を分離し、乾燥し、１８６ｍノの所期生戒物を得た。ｍ
ｐ＝２００℃。
ノチアゾールー４−イル）２−メトキシイミノアセ ヲ
ｌ一でつ１一乙一荒！一一天２二−−乞〜−一（−乙で
一一づ１，一ぐて．−ど−２〒−２−・−Σ一二 １−
（−１−Ｈ−テトラープニルー互一イル）−２−アブ
チジノン 上記のようにして得た２０２■の生戒物を４ｃｃの６６
％ぎ酸中で５０℃で１５分間かきまぜる。
ｌ一でつ１一乙一荒！一一天２二−−乞〜−一（−乙で
一一づ１，一ぐて．−ど−２〒−２−・−Σ一二 １−
（−１−Ｈ−テトラープニルー互一イル）−２−アブ
チジノン 上記のようにして得た２０２■の生戒物を４ｃｃの６６
％ぎ酸中で５０℃で１５分間かきまぜる。
次いでこれを冷却し、分離し、炉液を減圧下に濃縮する
。水で溶解した後、結晶を分離し、水洗し、アセトン、
次いでエーテルで洗う。８８Ｗ９の所期生戒物を単離し
た。ｍ ｐ ’：＝ ２ ５ ０℃、Ｉｆ ＝ （Ｌ
２（溶離剤：酢酸エチルーエタノールー水７−２−１）
。
。水で溶解した後、結晶を分離し、水洗し、アセトン、
次いでエーテルで洗う。８８Ｗ９の所期生戒物を単離し
た。ｍ ｐ ’：＝ ２ ５ ０℃、Ｉｆ ＝ （Ｌ
２（溶離剤：酢酸エチルーエタノールー水７−２−１）
。
ｓ ８ ６ ｐｐｍ ： ＯＣＨ−，
５． ６ ０ 〜５． ７ ４ １）ｐｍ ： Ｈ，ｃ
ｙ ａ ｐｐｍ ：ジアゾールのＨ５７． ２ ２
ｐｐｍ ： ＮＨ２ ９ ４ ４ − ９ ５ ３ ｏｐｍ
： ＮＩ４−ＣＱ例１１の出発時で用いた５−フル
オル−１ジルテトラゾールは仄のように製３コした。
ｙ ａ ｐｐｍ ：ジアゾールのＨ５７． ２ ２
ｐｐｍ ： ＮＨ２ ９ ４ ４ − ９ ５ ３ ｏｐｍ
： ＮＩ４−ＣＱ例１１の出発時で用いた５−フル
オル−１ジルテトラゾールは仄のように製３コした。
ーベン
ａ）Ｎ−ペンジルセミ刀ルハシド
９．７ｃｃのヒドラジン水利物を５０ｃｃのテトラヒド
ロ７ランと５０ｃｃのエーテルに溶解したものを不活性
雰囲気下に−５℃±２℃に冷却し、次いで２６．６ｆｉ
のイソシアン酸ペンジルを１０Ｑｃｃのエーテルに溶解
したものを加える。この混合物を温度を周囲温度に戻し
々から１６時間かきまぜる。
ロ７ランと５０ｃｃのエーテルに溶解したものを不活性
雰囲気下に−５℃±２℃に冷却し、次いで２６．６ｆｉ
のイソシアン酸ペンジルを１０Ｑｃｃのエーテルに溶解
したものを加える。この混合物を温度を周囲温度に戻し
々から１６時間かきまぜる。
淀殿を分離し、エーテルで洗い、２５０ｃｃのメタノー
ルで溶解し、加熱還流する。Ｆ遇し、Ｆ液を減圧下に５
０ｃｃまで濃縮した後、酢酸エチルを加え、メタノール
を蒸留により除去する。残留物を１００００まで濃縮し
、次いで冷却し、結晶を分離し、酢酸エチルで洗い、減
圧乾燥する。２５．５６１の所期生成物を得た。ｍｐ＝
１１５℃。
ルで溶解し、加熱還流する。Ｆ遇し、Ｆ液を減圧下に５
０ｃｃまで濃縮した後、酢酸エチルを加え、メタノール
を蒸留により除去する。残留物を１００００まで濃縮し
、次いで冷却し、結晶を分離し、酢酸エチルで洗い、減
圧乾燥する。２５．５６１の所期生成物を得た。ｍｐ＝
１１５℃。
ｂ）Ｎ−（７工二ルメチル）カルバミン酸アジド１ ９
． ５ ９の上記工程で得たアミドな５ ５ １ ５ｃ
ｃの水と５＆５ｃｃの２Ｎ［ｆｆに溶解して２５℃以下
の温度に保持した溶液に＆１９ｇの亜硝酸ナトリウムを
加える。１時間かきまぜた後、沈殿を分離し、水洗し、
乾燥し、１＆９ｇの所期生成物を得た。ｍ ｐ ：８
５℃。
． ５ ９の上記工程で得たアミドな５ ５ １ ５ｃ
ｃの水と５＆５ｃｃの２Ｎ［ｆｆに溶解して２５℃以下
の温度に保持した溶液に＆１９ｇの亜硝酸ナトリウムを
加える。１時間かきまぜた後、沈殿を分離し、水洗し、
乾燥し、１＆９ｇの所期生成物を得た。ｍ ｐ ：８
５℃。
Ｃ）５−クロルー１−ペンジルテトラソール２１５９の
五塩化りんを２５０ｃｃのトリクロル．エチレンに溶解
してなる溶液を、１５．８ｐの上記工程で得た生成物を
１５０ｃｃのトリクロルエチレンに加えてなる懸濁液に
かきまぜながらゆっくりと添加する。１時間加熱還流し
た後、溶液を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ
、次いでデカンテーションし、塩化メチレンで抽出する
。抽出物を塩化ナ｝ ＩＪウム水溶液で洗い乾燥し、減
圧下に濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフ
イーし（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル７−３）、６８
５ｇの所期生戒物を得た。
五塩化りんを２５０ｃｃのトリクロル．エチレンに溶解
してなる溶液を、１５．８ｐの上記工程で得た生成物を
１５０ｃｃのトリクロルエチレンに加えてなる懸濁液に
かきまぜながらゆっくりと添加する。１時間加熱還流し
た後、溶液を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ
、次いでデカンテーションし、塩化メチレンで抽出する
。抽出物を塩化ナ｝ ＩＪウム水溶液で洗い乾燥し、減
圧下に濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフ
イーし（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル７−３）、６８
５ｇの所期生戒物を得た。
ｄ）５−７ルオル−１−ペンジルテトラソール１６ｇの
１８−６クラウンエーテルと２０ｇのふり化カリウムを
３ｌのアセトニトリル中で混合する。溶媒のｓｏｏｃｅ
をアルゴン気流下に留去し、７．９ｇの上記工程で得た
生成物を加える。これを６５時間加熱還流し、次いで戸
過し、減圧下Ｋ濃縮乾固する。残留物をベンゼンで溶解
し、濃縮乾固し、残留物をシリカでクロマトグラフイー
する（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル７−ｓ）。５．７
３ｇの所期生戒物を得た。ｌ｛ｆ＝Ｑ．２３（溶離剤：
ヘキサンー酢酸エチル７−３）。
１８−６クラウンエーテルと２０ｇのふり化カリウムを
３ｌのアセトニトリル中で混合する。溶媒のｓｏｏｃｅ
をアルゴン気流下に留去し、７．９ｇの上記工程で得た
生成物を加える。これを６５時間加熱還流し、次いで戸
過し、減圧下Ｋ濃縮乾固する。残留物をベンゼンで溶解
し、濃縮乾固し、残留物をシリカでクロマトグラフイー
する（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル７−ｓ）。５．７
３ｇの所期生戒物を得た。ｌ｛ｆ＝Ｑ．２３（溶離剤：
ヘキサンー酢酸エチル７−３）。
？３ｓ）３−アミノー１−（１｝（−先２．４−｝リア
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩酸塩及びＩ）
−｝ルエンスルホン酸と２ − ｝ ！７チルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイ■ノ酢酸（ ｓ
ｙｎ異性体）との混底無水物〔例３の工程ｂ）にかげる
ようにして製造〕より出発して例３の工程ａ）にかげる
ように実施する。合成を例３の工程ｂ）にかげるように
続け、所期生戚物を得た。ｌｆ＝Ｑｌ５〜氏２（浴離剤
：塩化メチレンーアセトンーメタノール７５−１ ７−
８）。
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩酸塩及びＩ）
−｝ルエンスルホン酸と２ − ｝ ！７チルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイ■ノ酢酸（ ｓ
ｙｎ異性体）との混底無水物〔例３の工程ｂ）にかげる
ようにして製造〕より出発して例３の工程ａ）にかげる
ように実施する。合成を例３の工程ｂ）にかげるように
続け、所期生戚物を得た。ｌｆ＝Ｑｌ５〜氏２（浴離剤
：塩化メチレンーアセトンーメタノール７５−１ ７−
８）。
？ｈ ｓ ｓ ｐｐｍ ： （ｓ） ＯＱ｛３５．７
５ 〜４．５ ３ ｐｐｍ： （ｍ）｝｛４ｓ．
１ｑ ｐｐｍ ： （ｍ） Ｈ，＆ ７ ８ ｐｐｍ
： （ｓ）チアゾール＋ＩＦ）Ｈ５７． ２ ２ ｐ
ｐｍ ： （ｓ） ＮＨ２９．５ １ ｐＩ）ｍ
： （ｄ）ＮＨ−ＣｏＩＲスペクトル（ヌジョール
法） １ ７８０−１ ６６５硼−１：一Ｃ司１５３０イ１：
第ニアミド １５８８κ１：共役系 １１５０−１２００イ１ ： ＣＦ， １０２５及び１０４５ｃｒＩＬ ．オキシム例１２の出
発時で用いた＜ｓｓ＞５−アミノー１−（ＩＨ−１．２
．４−｝リアゾール−５−イル）−２−アセチジノン塩
ｉ’ｉ！塩は次のように製造した。
５ 〜４．５ ３ ｐｐｍ： （ｍ）｝｛４ｓ．
１ｑ ｐｐｍ ： （ｍ） Ｈ，＆ ７ ８ ｐｐｍ
： （ｓ）チアゾール＋ＩＦ）Ｈ５７． ２ ２ ｐ
ｐｍ ： （ｓ） ＮＨ２９．５ １ ｐＩ）ｍ
： （ｄ）ＮＨ−ＣｏＩＲスペクトル（ヌジョール
法） １ ７８０−１ ６６５硼−１：一Ｃ司１５３０イ１：
第ニアミド １５８８κ１：共役系 １１５０−１２００イ１ ： ＣＦ， １０２５及び１０４５ｃｒＩＬ ．オキシム例１２の出
発時で用いた＜ｓｓ＞５−アミノー１−（ＩＨ−１．２
．４−｝リアゾール−５−イル）−２−アセチジノン塩
ｉ’ｉ！塩は次のように製造した。
ａ） １−ペンジルー３−アミノー５ニトリフル柁ル
メチル−１． ２．４ − ｝リアゾール１０ｇの２−
フエニルメチルヒドラジンカルボキシイ■ドアミドを１
０００８のメタノール中で２７７のナトリウムメチラー
トとともに周囲温度でかきまぜ、次いで６ＣＣのトリ７
ルオル酢酸エチルを加え、１時間かきませ、次いで減圧
下にｆ５縮乾固する。その残留物をエーテルで溶解し、
シリカでクロマトグラフイーし、エーテルで溶離し、１
１１／の粗生成物を得、これをイングロビルエーテル中
ですり砕き、次いで分離し、乾燥し、６．２５ｇの所期
生戒物を得た。ｍｐ＝１２６℃。
メチル−１． ２．４ − ｝リアゾール１０ｇの２−
フエニルメチルヒドラジンカルボキシイ■ドアミドを１
０００８のメタノール中で２７７のナトリウムメチラー
トとともに周囲温度でかきまぜ、次いで６ＣＣのトリ７
ルオル酢酸エチルを加え、１時間かきませ、次いで減圧
下にｆ５縮乾固する。その残留物をエーテルで溶解し、
シリカでクロマトグラフイーし、エーテルで溶離し、１
１１／の粗生成物を得、これをイングロビルエーテル中
ですり砕き、次いで分離し、乾燥し、６．２５ｇの所期
生戒物を得た。ｍｐ＝１２６℃。
ｂ）（３８）３−アミノー１−（ＩＨ−１．２．４−ト
リアゾールー５−イル）−２−アゼチジノン塩酸塩 上配の工程で得た生戒物とＮ − ｝ ＋７チルーＬ−
セリンラクトンより出発して例３の製造の工程ａ）、ｂ
）、Ｃ）、ｄ）及びｅ）に》けるように実施する。
リアゾールー５−イル）−２−アゼチジノン塩酸塩 上配の工程で得た生戒物とＮ − ｝ ＋７チルーＬ−
セリンラクトンより出発して例３の製造の工程ａ）、ｂ
）、Ｃ）、ｄ）及びｅ）に》けるように実施する。
− １− （： １− Ｃ ２ − （フエニルチオ）
エチル〕一９２５１Ｒ９の５−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−アゼテジノン（フランス国特許！ ２，５
０９．２９９号に従って製造）を２０ｅｅのテトラヒド
ロ７ラン中で−５５℃に冷却し、４２５ｃｃの（Ｌ８Ｍ
ナトリウムピストリメチルシリルアミドテトラヒドロフ
ラン溶液を加える。−３５℃で１５分間かきまぜた後、
２．２ｇの１−（２−（フエニルチオ）エチル）−３−
トリフルオルメチル−４−ニトμ−５−フルオルピラ
ゾールを加える。この混合物を周囲温度に戻し、次いで
１００Ｃｅの１Ｍりん酸モノナトリウム水溶液中に注ぎ
、エーテルで抽出する。
エチル〕一９２５１Ｒ９の５−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−アゼテジノン（フランス国特許！ ２，５
０９．２９９号に従って製造）を２０ｅｅのテトラヒド
ロ７ラン中で−５５℃に冷却し、４２５ｃｃの（Ｌ８Ｍ
ナトリウムピストリメチルシリルアミドテトラヒドロフ
ラン溶液を加える。−３５℃で１５分間かきまぜた後、
２．２ｇの１−（２−（フエニルチオ）エチル）−３−
トリフルオルメチル−４−ニトμ−５−フルオルピラ
ゾールを加える。この混合物を周囲温度に戻し、次いで
１００Ｃｅの１Ｍりん酸モノナトリウム水溶液中に注ぎ
、エーテルで抽出する。
有機相を乾燥し、次いで酔縮し、残留物をシリカでクロ
マトグラフイーし（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル７５
−２５）、１６５ｇの所期生成物を単離した。ｌ’｛ｆ
＝（Ｌ２２（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル８−２）。
マトグラフイーし（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル７５
−２５）、１６５ｇの所期生成物を単離した。ｌ’｛ｆ
＝（Ｌ２２（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル８−２）。
Ｂ．（Ａｓ）ｓ−ｔ−プトキシカルボニルアミノ−１−
（１−（２−（フエニルスルホニル）エチｔａ５，ｐの
上記工程で得た生成物をｔｏｃｃｆ）塩化メチレンに溶
解してなる溶液にかきまぜながら４００′Ｍ４９のｍ−
クロル過安息香酸を２回に分けて５分間隔で加える。周
囲温度で３０分間かきまぜた後、４０（Ｘ：の塩化メチ
レンを加える。有機相を酸性炭酸カリウム水溶液で洗い
、次いで＃′燥し、濃縮乾固する。ｔｏｓ，ｙの所期生
成物を単離した。
（１−（２−（フエニルスルホニル）エチｔａ５，ｐの
上記工程で得た生成物をｔｏｃｃｆ）塩化メチレンに溶
解してなる溶液にかきまぜながら４００′Ｍ４９のｍ−
クロル過安息香酸を２回に分けて５分間隔で加える。周
囲温度で３０分間かきまぜた後、４０（Ｘ：の塩化メチ
レンを加える。有機相を酸性炭酸カリウム水溶液で洗い
、次いで＃′燥し、濃縮乾固する。ｔｏｓ，ｙの所期生
成物を単離した。
７｛ｆ＝ｌ１４５（溶離剤：塩化メチレンー酢酸エチル
９−１）。
９−１）。
上記工程Ｂにかけるようにして製造したｔＳＯ，＠の生
成物を８０（Ｘ：のエーテルに溶解し、これに２ ４
ｃｃのｔＡ５Ｍカリウムｔ−プチラートテトラヒドロフ
ラン溶液を加えろ。１５分間かきまぜた後、＆ Ｓ Ｃ
Ｃの１Ｎ塩酸、次いで２０ｃｃの水を加え、続いてデカ
ンテーションし、エーテルで抽出し、有機相を乾燥し、
減圧下に濃縮乾固する。シリカでクロマトグラフイー（
溶離剤：塩化メチレンーメタノール９６−４）Ｌ，た後
、５８０■の粗生或物を得、これなイソプロビルエーテ
ルとエチルエーテルとの混合物（Ｓ−Ｓ）より再結晶す
る。
成物を８０（Ｘ：のエーテルに溶解し、これに２ ４
ｃｃのｔＡ５Ｍカリウムｔ−プチラートテトラヒドロフ
ラン溶液を加えろ。１５分間かきまぜた後、＆ Ｓ Ｃ
Ｃの１Ｎ塩酸、次いで２０ｃｃの水を加え、続いてデカ
ンテーションし、エーテルで抽出し、有機相を乾燥し、
減圧下に濃縮乾固する。シリカでクロマトグラフイー（
溶離剤：塩化メチレンーメタノール９６−４）Ｌ，た後
、５８０■の粗生或物を得、これなイソプロビルエーテ
ルとエチルエーテルとの混合物（Ｓ−Ｓ）より再結晶す
る。
５０３ηの所，期生成物を得た。ｍ ｐ ＝２ ０ Ｑ
〜２１０℃（ｆ＋解）。Ｒｆ＝［Ｌ３（溶離剤：塩化メ
チレンーメタノール９−１〉。
〜２１０℃（ｆ＋解）。Ｒｆ＝［Ｌ３（溶離剤：塩化メ
チレンーメタノール９−１〉。
Ｄ，（３ｇ）５−アミノー１−〔４−ニトロー３４５２
ηの上記口程Ｃで得た生成物を５ｃｃのトリフルオル酢
酸中で周囲温度で１５分間かきまぜ、次いでｆＩＩａＩ
１１Ｅ固する。残留物を１５ｃｃのアセ｝＝トリル中で
溶解し、濃縮する。この操作を４回繰り返し、次いで溶
媒を減圧下に蒸発させ４７６ηの所期生成物を回収した
。ｌｆ＝α２（溶離剤：塩化メチレンーメタノール８−
２）。
ηの上記口程Ｃで得た生成物を５ｃｃのトリフルオル酢
酸中で周囲温度で１５分間かきまぜ、次いでｆＩＩａＩ
１１Ｅ固する。残留物を１５ｃｃのアセ｝＝トリル中で
溶解し、濃縮する。この操作を４回繰り返し、次いで溶
媒を減圧下に蒸発させ４７６ηの所期生成物を回収した
。ｌｆ＝α２（溶離剤：塩化メチレンーメタノール８−
２）。
ノチアゾールー４−イル）−２−メトキシイミノ４７５
ηの上で得た生成物を１５ＣＣのアセ｝二トリルとＣＬ
５５ａｃのトリエチルアミンに溶解してたる溶液を、ｐ
−｝ルエンスルホン神と２−（２ートリチルアミノチア
ゾールー４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（ ｓｙ
ｎ異性体）との混成無水物の懸濁液〔例１の工ａｂ）に
かげるようにして６００■の酸と２５６Ｗ９の塩化ｐ−
｝ルエンスルホニルより製造〕に添加する。周囲温度で
１時間かきまぜた後、混合物を１１縮し、残留物を塩化
メチレンで溶解し，ＩＭりん酸モノナトリウム水溶液及
び［ＬＩＮ塩酸で洗う。有機相を乾燥し、′ｍ縮乾固す
る。残留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：塩
化メチレンーメタノール９４−６）した後、６５７ηの
所期生戒物を得た。Ｒｆ＝ａ．４（溶ｌＩＩｌ剤：塩化
メチレンーメタノール９−１）。
ηの上で得た生成物を１５ＣＣのアセ｝二トリルとＣＬ
５５ａｃのトリエチルアミンに溶解してたる溶液を、ｐ
−｝ルエンスルホン神と２−（２ートリチルアミノチア
ゾールー４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（ ｓｙ
ｎ異性体）との混成無水物の懸濁液〔例１の工ａｂ）に
かげるようにして６００■の酸と２５６Ｗ９の塩化ｐ−
｝ルエンスルホニルより製造〕に添加する。周囲温度で
１時間かきまぜた後、混合物を１１縮し、残留物を塩化
メチレンで溶解し，ＩＭりん酸モノナトリウム水溶液及
び［ＬＩＮ塩酸で洗う。有機相を乾燥し、′ｍ縮乾固す
る。残留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：塩
化メチレンーメタノール９４−６）した後、６５７ηの
所期生戒物を得た。Ｒｆ＝ａ．４（溶ｌＩＩｌ剤：塩化
メチレンーメタノール９−１）。
ルー４−イル）−２−メトキシイミノアセチル〕ゼチジ
ノン ６１０叩の上記工程Ｅで得た生成物より出発して例５の
工程ｂ）にかけるように実施することによって、２５７
ダの所期生成物を得た。ｍｐ＝２００ 〜２１０℃、Ｒ
ｆ＝ｃＬ４５（溶離剤：酢酸エチルーエタノールー水８
５−１０−５）。
ノン ６１０叩の上記工程Ｅで得た生成物より出発して例５の
工程ｂ）にかけるように実施することによって、２５７
ダの所期生成物を得た。ｍｐ＝２００ 〜２１０℃、Ｒ
ｆ＝ｃＬ４５（溶離剤：酢酸エチルーエタノールー水８
５−１０−５）。
ｈ ８ ７ ｐｐｍ ： Ｎ−ＯＱ｛，ｔ １１〜ｔ
４ ２ ｐｐｍ ： Ｈ４氏１ｓ ｐｐｍ ： Ｈｓ ＆ ７ ７ ｐｐｒｎ ：チアゾールのＨ５７． ２
２ ｐｐｍ ： ＮＨ２ ｑ− ｓ ６− ９． ４ ４ ｐｐｍ ： Ｎｌ｛−
ＣｏＩＲスペクトル（ヌジョール法） １ ７ ９ ０ （ｉｎｆ１） １ ７ ６ ５ （ｒ
ｎａｘ） １７５０−１６８０−１ ６５５閏 ．Ｃ＝
０ １６０３−１５８５−１５３７−１５２８ｃｒｌ ．芳
香族例１３の出発時で用いた１−（２−（フエニルチオ
）エチル］−３−｝リフルオルメチル−４−ニトロ−５
−フルオルビラゾールは次のように製造した。
４ ２ ｐｐｍ ： Ｈ４氏１ｓ ｐｐｍ ： Ｈｓ ＆ ７ ７ ｐｐｒｎ ：チアゾールのＨ５７． ２
２ ｐｐｍ ： ＮＨ２ ｑ− ｓ ６− ９． ４ ４ ｐｐｍ ： Ｎｌ｛−
ＣｏＩＲスペクトル（ヌジョール法） １ ７ ９ ０ （ｉｎｆ１） １ ７ ６ ５ （ｒ
ｎａｘ） １７５０−１６８０−１ ６５５閏 ．Ｃ＝
０ １６０３−１５８５−１５３７−１５２８ｃｒｌ ．芳
香族例１３の出発時で用いた１−（２−（フエニルチオ
）エチル］−３−｝リフルオルメチル−４−ニトロ−５
−フルオルビラゾールは次のように製造した。
１４ｇの３−ブロムー５−トリフルオルメチルピラゾー
ルを１００ｅｅの純硫酸中で８０℃に加熱し、１０ｇの
硝酸カリウムを１５分間で加える。
ルを１００ｅｅの純硫酸中で８０℃に加熱し、１０ｇの
硝酸カリウムを１５分間で加える。
８０℃で４５分間かきまぜ、冷却し、氷上に注ぎ、塩化
メチレンで抽出し、有機相を乾燥し、５０℃で減圧下１
（Ｉ！縮乾固した後、１６９ｇの所期生成物を得た。ｍ
ｐ ＝ ５ ０〜６０℃゛。
メチレンで抽出し、有機相を乾燥し、５０℃で減圧下１
（Ｉ！縮乾固した後、１６９ｇの所期生成物を得た。ｍ
ｐ ＝ ５ ０〜６０℃゛。
ラゾール
１ａ４ｇの上記工程で得た生成物を１００ｃｃのジメチ
ルホルムアミドに浴解してなる溶液に１９５ｇの５５Ｘ
ナトリウム油中懸濁液を加える。周囲温度で１５分間か
きませた後、１０７の２−７エニルチオ−１−プロムエ
タンを加え、この混合物を８０℃に１６時間もたらす。
ルホルムアミドに浴解してなる溶液に１９５ｇの５５Ｘ
ナトリウム油中懸濁液を加える。周囲温度で１５分間か
きませた後、１０７の２−７エニルチオ−１−プロムエ
タンを加え、この混合物を８０℃に１６時間もたらす。
次いで冷却し、６ ０ ０ｃｃの水に注ぎ、エーテルで
抽出し、有機相を￥燥し、減圧下にｆ！！ｋ縮する。そ
の残留物をヘキサンで溶解し、冷却し、結晶を分離し、
ヘキサン、次いでイソプロビルエーテルで洗い、再びヘ
キサンで洗う。イソプロビルエーテルから再結晶した後
、６２ｇの所期生戒物を単離した。母液をシリカでクロ
マトグラフイー（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル８−２
）ｌ，た後、二次収量として＆１ｌの同一生成物を回収
した。即ち、全体で１２−３ＩＩの所期生戒物な得た。
抽出し、有機相を￥燥し、減圧下にｆ！！ｋ縮する。そ
の残留物をヘキサンで溶解し、冷却し、結晶を分離し、
ヘキサン、次いでイソプロビルエーテルで洗い、再びヘ
キサンで洗う。イソプロビルエーテルから再結晶した後
、６２ｇの所期生戒物を単離した。母液をシリカでクロ
マトグラフイー（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル８−２
）ｌ，た後、二次収量として＆１ｌの同一生成物を回収
した。即ち、全体で１２−３ＩＩの所期生戒物な得た。
ｍ ｐ ： ６ ６〜６８℃。
ピラゾール
５ｇの１８−６クラウンエーテル、１２００ｃｃのアセ
トニトリル及び７ｇのふつ化カリウムを不活性雰囲気下
に還流させ、次いで２ ０ ０ｅｅの溶媒を留去し、４
２ｇの上記工程で得た生或物を加える。２時間加熱還流
し、Ｆ過し、濃縮乾固し、残留物をベンゼンで溶解し、
これを減圧下に′ａ＃した後、４．８ｇの所期生成物を
得た。
トニトリル及び７ｇのふつ化カリウムを不活性雰囲気下
に還流させ、次いで２ ０ ０ｅｅの溶媒を留去し、４
２ｇの上記工程で得た生或物を加える。２時間加熱還流
し、Ｆ過し、濃縮乾固し、残留物をベンゼンで溶解し、
これを減圧下に′ａ＃した後、４．８ｇの所期生成物を
得た。
？１１の工程Ｄにかげるように製造した（３８ｕ，４ｓ
Ｒ）ｓ−アミノー４−フルオルメチル−１−（１｝ｉ−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩酸塩及
び例７にかげるように製造しタｐ − ｝ルエンスルホ
ンｔｌｌ２−（２−｝９？ルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（１−カルボキシー１−メチルエトキシ）
イ■ノ酢酸との混或無水物より出発して例７の工程Ｅ及
びＦにかげるように実施することにより、所期生成物を
得た。
Ｒ）ｓ−アミノー４−フルオルメチル−１−（１｝ｉ−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩酸塩及
び例７にかげるように製造しタｐ − ｝ルエンスルホ
ンｔｌｌ２−（２−｝９？ルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（１−カルボキシー１−メチルエトキシ）
イ■ノ酢酸との混或無水物より出発して例７の工程Ｅ及
びＦにかげるように実施することにより、所期生成物を
得た。
ｔ ６ ａ ｐｐｍ （ｓ） ： ｇｅｍ−ジメテ
ル４． ６９ 〜５． ０ （Ｓ ｐｐｍ （＋ｎ）
： Ｈ４＋ ＣＨ２Ｆ’５． ６ ６ ｐｐｍ （ｍ）
： Ｈ，（． ７ ５ ｐｐｒｎ （ｓ） ：チアゾ
ールのＨ５ｙ．ｓ ６ ｐｐｍ （ｍ）： ＮＨ−
ＣＯＩ Ｚ ６ ５ ｐｐｍ ： ＣＦ，−ＣＱ２Ｈ６
７５側−１ ル酢酸塩 １６４０イ１：ＮＩ｛ １ ５ ？ Ｏ ｆｆｉ−’ ： Ｃｏ２０１５５０ｃ
Ｒ ：共役系 １ ２００−１ １ ４３ｍ−’ ：ＣＦ，：アミド及
びトリフルオ ノン （ ３ＳＲ，４ＲＳ）３−アミノー４−フルオルメチル
−２一アセチジノン塩酸塩より出発して例１１の工程人
及びＥＫ釦けるように実施することにより、所期生成物
を得た。Ｒｆ＝［Ｌ２（溶離剤：酢酸エチルーエタノー
ルー水７−２−１）。
ル４． ６９ 〜５． ０ （Ｓ ｐｐｍ （＋ｎ）
： Ｈ４＋ ＣＨ２Ｆ’５． ６ ６ ｐｐｍ （ｍ）
： Ｈ，（． ７ ５ ｐｐｒｎ （ｓ） ：チアゾ
ールのＨ５ｙ．ｓ ６ ｐｐｍ （ｍ）： ＮＨ−
ＣＯＩ Ｚ ６ ５ ｐｐｍ ： ＣＦ，−ＣＱ２Ｈ６
７５側−１ ル酢酸塩 １６４０イ１：ＮＩ｛ １ ５ ？ Ｏ ｆｆｉ−’ ： Ｃｏ２０１５５０ｃ
Ｒ ：共役系 １ ２００−１ １ ４３ｍ−’ ：ＣＦ，：アミド及
びトリフルオ ノン （ ３ＳＲ，４ＲＳ）３−アミノー４−フルオルメチル
−２一アセチジノン塩酸塩より出発して例１１の工程人
及びＥＫ釦けるように実施することにより、所期生成物
を得た。Ｒｆ＝［Ｌ２（溶離剤：酢酸エチルーエタノー
ルー水７−２−１）。
五８ ６ ｐｐｍ （ｓ） ： Ｏ−Ｑち４５ ６ 〜
５．２ ２ ９ｐｍ （ｍ） ： ＣＨ２−Ｆ＋Ｈ，
十Ｈ４７． ２４ ｐｐｍ （ｓ） ： ＮＨ２９ａ
２ ｐｐｍ （ｄ）： ＮＨ−Ｃｏ１ ７ ７
０ − １ ６ ７ ５ ｃａｔ ．
Ｃ＝Ｏｊ５２８ｃｘ．第ニアミド １ ６ ４ ｒＪｅ：ａ−’ （変形＞ ： ＮＨ２１
６１１〜１５９２−１５２８ｍ−’ ：共役系１０３２
ｃｗｔ ．オキシム 例１５の出発時で用いたｉｓＲ，４ＲＳ）３−アミノー
４−フルオルメチル−２−アゼチジノン塩酸塩は、次の
ように製造した。
５．２ ２ ９ｐｍ （ｍ） ： ＣＨ２−Ｆ＋Ｈ，
十Ｈ４７． ２４ ｐｐｍ （ｓ） ： ＮＨ２９ａ
２ ｐｐｍ （ｄ）： ＮＨ−Ｃｏ１ ７ ７
０ − １ ６ ７ ５ ｃａｔ ．
Ｃ＝Ｏｊ５２８ｃｘ．第ニアミド １ ６ ４ ｒＪｅ：ａ−’ （変形＞ ： ＮＨ２１
６１１〜１５９２−１５２８ｍ−’ ：共役系１０３２
ｃｗｔ ．オキシム 例１５の出発時で用いたｉｓＲ，４ＲＳ）３−アミノー
４−フルオルメチル−２−アゼチジノン塩酸塩は、次の
ように製造した。
−フルオルメチル−１−（１−フエニルエチル）一２−
アセチジノン ６１ｇの（ ３ＲＳ ，４ＲＳ ，１’Ｓｒ１）３−フ
タルイ６ ｝’ − ４−７ルオル−１− （ １ −
７エニルエチル）−２−アゼチジノンを６００ｃｃのジ
オキサンに溶解して々る溶液に、ＦＬ６９のヒドラジン
水和物を５０ｅＣのメタノールに溶解したものを３分間
で添加する。周囲温度で１時間かきまぜた後、１７５Ｃ
ｅの１Ｎ塩酸を加える。ジオキサンを蒸発させ、４００
０ｅのメタノールを加え、４０℃で２時間かきまぜる。
アセチジノン ６１ｇの（ ３ＲＳ ，４ＲＳ ，１’Ｓｒ１）３−フ
タルイ６ ｝’ − ４−７ルオル−１− （ １ −
７エニルエチル）−２−アゼチジノンを６００ｃｃのジ
オキサンに溶解して々る溶液に、ＦＬ６９のヒドラジン
水和物を５０ｅＣのメタノールに溶解したものを３分間
で添加する。周囲温度で１時間かきまぜた後、１７５Ｃ
ｅの１Ｎ塩酸を加える。ジオキサンを蒸発させ、４００
０ｅのメタノールを加え、４０℃で２時間かきまぜる。
Ｐ過した後、Ｆ液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を３ｏ
ｏｃｃの水で溶解し不溶物を炉別する。Ｆ液を塩化メチ
レンで洗い、水性相に８７０Ｈの２Ｎ水酸ナトリウムを
加え、これを塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し
、３毛３ｇの所期生或物を得た。Ｈｒ＝ａ４（溶離剤：
塩化メチレンーメタノールーアンモニア９５−５−ａＳ
）。
ｏｃｃの水で溶解し不溶物を炉別する。Ｆ液を塩化メチ
レンで洗い、水性相に８７０Ｈの２Ｎ水酸ナトリウムを
加え、これを塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し
、３毛３ｇの所期生或物を得た。Ｈｒ＝ａ４（溶離剤：
塩化メチレンーメタノールーアンモニア９５−５−ａＳ
）。
３ ４． ５ ｆｌの上記工程で得た生成物をｓ ｏ
ｏｃｃの塩化メチレン中で１６６ｇのペンズアルデヒド
及び４０ｇの硫醇マグネシウムとともに不活性雰囲気下
に周囲温度で１５分間かきまぜる。炉過し、Ｆ液を減圧
下に濃縮乾固することによって４８夕の所期生或物を得
た。
ｏｃｃの塩化メチレン中で１６６ｇのペンズアルデヒド
及び４０ｇの硫醇マグネシウムとともに不活性雰囲気下
に周囲温度で１５分間かきまぜる。炉過し、Ｆ液を減圧
下に濃縮乾固することによって４８夕の所期生或物を得
た。
ｃ） （ ５ Ｓ Ｒ − ４ Ｒ Ｓ ｅ １’
Ｓ Ｒ ） ５−アミど−４ーフルオルメチル−１−（
１−７エニルエチル）一２一アゼチジノン ４ ７． ７ １７の上記工程で得た生或物をｓ ｏ
ｏｃｃのテトラヒドロフラン及び１８５０ｃのｕ８ Ｓ
Ｍナトリウムビストリメチルシリルアミドテトラヒドロ
フラン溶液中で−５０℃に冷却する。−５０℃で１５分
間かきまぜた後、溶液なｓｏｏｃｃの１Ｎ塩酸中に注ぐ
。さらに１５分間かきませ、デカンテーションした後、
水性相をエーテル、次いで塩化メチレンで洗う。水性相
に２０ｇの塩化アンモニウム、次いで２５ｃｃの誤アン
モニアを加える。塩化メチレンで抽出した後、有機相を
分離し、乾燥し、減圧下に＃縮乾固する。シリカでクロ
マトグラフイー（溶離剤：塩化メチレン、メタノールー
アンモニア９７−３一α５）した後、１２５Ｉの所期生
或物（ ｔｒａｎｓ異性体）Ｒｆ＝０．．５（溶離剤：
塩化メチレンーメタノールーアンモニア９５−Ｓ −
ａ．Ｓ ）及び５ｇの対応ｃｉｓ異性体を単離した。
Ｓ Ｒ ） ５−アミど−４ーフルオルメチル−１−（
１−７エニルエチル）一２一アゼチジノン ４ ７． ７ １７の上記工程で得た生或物をｓ ｏ
ｏｃｃのテトラヒドロフラン及び１８５０ｃのｕ８ Ｓ
Ｍナトリウムビストリメチルシリルアミドテトラヒドロ
フラン溶液中で−５０℃に冷却する。−５０℃で１５分
間かきまぜた後、溶液なｓｏｏｃｃの１Ｎ塩酸中に注ぐ
。さらに１５分間かきませ、デカンテーションした後、
水性相をエーテル、次いで塩化メチレンで洗う。水性相
に２０ｇの塩化アンモニウム、次いで２５ｃｃの誤アン
モニアを加える。塩化メチレンで抽出した後、有機相を
分離し、乾燥し、減圧下に＃縮乾固する。シリカでクロ
マトグラフイー（溶離剤：塩化メチレン、メタノールー
アンモニア９７−３一α５）した後、１２５Ｉの所期生
或物（ ｔｒａｎｓ異性体）Ｒｆ＝０．．５（溶離剤：
塩化メチレンーメタノールーアンモニア９５−Ｓ −
ａ．Ｓ ）及び５ｇの対応ｃｉｓ異性体を単離した。
ｄ）（３ＳＲ，４ＲＳ，１’ＳＲ）３−フタルイミドー
４−フルオルメチル−１−（１−フエニルエチル）−２
−アゼチジノン １９３ｇの上記工程で得た生或物をｓ ｏ ｏｃｃのテ
トラヒドロフラン中で２０９のＮ一エトキシカルボニル
フタルイミド及び１６ｃｃのトリエチルアξンとともに
５時間ＲＲさせる。ｆｉｋａ乾固した後、残留物をエタ
ノールで溶解し、冷却し、結晶を分離し、エタノール、
次いでエーテルで洗う。１９ｇの生成物を回収し、次い
で母液をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：ベンゼ
ンーアセトン９−１）した後にさらに６５ｇの生戒物な
得た。
４−フルオルメチル−１−（１−フエニルエチル）−２
−アゼチジノン １９３ｇの上記工程で得た生或物をｓ ｏ ｏｃｃのテ
トラヒドロフラン中で２０９のＮ一エトキシカルボニル
フタルイミド及び１６ｃｃのトリエチルアξンとともに
５時間ＲＲさせる。ｆｉｋａ乾固した後、残留物をエタ
ノールで溶解し、冷却し、結晶を分離し、エタノール、
次いでエーテルで洗う。１９ｇの生成物を回収し、次い
で母液をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：ベンゼ
ンーアセトン９−１）した後にさらに６５ｇの生戒物な
得た。
ｌｆ＝α３。
ｅ） （ ３ＳＲ ＋ ４ ＲＳ ） ３−７タルイ
ミド−４一フルオルメチル−２−アゼチジノン ２５９の上記工程で得た生成物を４ ０ ０ｅＣのアセ
トニトリル及び２４０ｃｃの水に浴解したものを還流さ
せ、次いで４０！！の過Ｒｆｆアンモニウムを１０００
ｃの水に溶解したものを１５分間で加える。
ミド−４一フルオルメチル−２−アゼチジノン ２５９の上記工程で得た生成物を４ ０ ０ｅＣのアセ
トニトリル及び２４０ｃｃの水に浴解したものを還流さ
せ、次いで４０！！の過Ｒｆｆアンモニウムを１０００
ｃの水に溶解したものを１５分間で加える。
２時間３０分還流し続け、次いで冷却し、塩化ナトリウ
ムを飽和させ、デカンテーションした後、水性相を酢酸
エチルで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮乾固する。残
留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチ
レンー酢酸エチル７５−２５）し、次いでエーテルより
結晶化させた後、７． １ ５ ｉの所期生成物を得た
。ｍ ｐ ＝ １ ７ ５〜１７８℃。
ムを飽和させ、デカンテーションした後、水性相を酢酸
エチルで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮乾固する。残
留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチ
レンー酢酸エチル７５−２５）し、次いでエーテルより
結晶化させた後、７． １ ５ ｉの所期生成物を得た
。ｍ ｐ ＝ １ ７ ５〜１７８℃。
ｆ）Ｃ５ＳＲ．４ＲＳ）５−アミノー４−フルオルメチ
ル−２−アゼチジノン塩酸塩 ｚ１ｇの上記工程で得た生成物を１５０ｃｃのジオキサ
ンに溶解してなる溶液に、１４ ５ｇのヒドラジン水和
物を１０ｃｃのメタノールに溶解したものを５分間で加
える。これを周囲温度で３０分間かきまぜ、次いで２５
ｃｃのＩＮ塩酸を加え、全体を減圧下に＃縮する。残留
物を２００ｅｅのメタノールで溶解し、４０℃で１時間
加熱する。メタノールを蒸発させ、残留物を２００ｃＯ
の水で溶解し、次いで済過し、ｐ液を１００ｅＣの容積
となるまで減圧下Ｋ ＃Ｈし、これを再びＰ遇し、Ｐ液
を減圧下に濃縮する。残留物をメタノールで溶解し、結
晶を分離し、水洗し、次いでエーテルで洗い、＆５ ９
，９の所期生戒物を得た。ｍｐ：ｌ：２００℃（分解）
。Ｒｆ＝α２（溶離剤：塩化メチレンーメタノールーア
ンモニア９−１−ＣＬ１）。
ル−２−アゼチジノン塩酸塩 ｚ１ｇの上記工程で得た生成物を１５０ｃｃのジオキサ
ンに溶解してなる溶液に、１４ ５ｇのヒドラジン水和
物を１０ｃｃのメタノールに溶解したものを５分間で加
える。これを周囲温度で３０分間かきまぜ、次いで２５
ｃｃのＩＮ塩酸を加え、全体を減圧下に＃縮する。残留
物を２００ｅｅのメタノールで溶解し、４０℃で１時間
加熱する。メタノールを蒸発させ、残留物を２００ｃＯ
の水で溶解し、次いで済過し、ｐ液を１００ｅＣの容積
となるまで減圧下Ｋ ＃Ｈし、これを再びＰ遇し、Ｐ液
を減圧下に濃縮する。残留物をメタノールで溶解し、結
晶を分離し、水洗し、次いでエーテルで洗い、＆５ ９
，９の所期生戒物を得た。ｍｐ：ｌ：２００℃（分解）
。Ｒｆ＝α２（溶離剤：塩化メチレンーメタノールーア
ンモニア９−１−ＣＬ１）。
例１６
下記の処方の注射用製剤を作った。
＜５ＳＲ．４ＲＳ）３−［（２−（２−ア弯ノチアゾー
ルー４−イル）−２−メトキシイミノアセチル〕アミノ
〕−４−メチル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）−２−アセチジノンｓｙｎ異性体 −−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−− ５ ０ ０１ｖ水性補助剤 一−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
− ５ｃｃ例１１７ 下記の処方を有するカプセルを作った。
ルー４−イル）−２−メトキシイミノアセチル〕アミノ
〕−４−メチル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）−２−アセチジノンｓｙｎ異性体 −−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−− ５ ０ ０１ｖ水性補助剤 一−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
− ５ｃｃ例１１７ 下記の処方を有するカプセルを作った。
（３ＳＲ，４ＲＳ）３−（（２−（２−アミノチアゾー
ルー４−イル）２−（（カルボキシメトキシ）イミノ〕
アセチル〕アミノ〕−４−メチル− １ − （ １Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノンｓｙｎ
異性体 −−−−−−−−−−−−−−− ２ ５ ０
５！１７補助剤−−−−−−−− １カプセル４０
０■とするに要する量一連の試験管を用意し、それぞれ
に同じ量の無菌栄養培地を分配する。各試験管には被検
化合物の量を増大させて分配し、次いで各試験管に菌株
を接種する。３７℃のオーブンで２４時間又は４８時間
インキエベートした後、増殖の抑止状態を透光法で評価
する。これから最小抑止９度（ＭＩＣ、μｇ／α３で表
わされる）を決定するととができる。
ルー４−イル）２−（（カルボキシメトキシ）イミノ〕
アセチル〕アミノ〕−４−メチル− １ − （ １Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノンｓｙｎ
異性体 −−−−−−−−−−−−−−− ２ ５ ０
５！１７補助剤−−−−−−−− １カプセル４０
０■とするに要する量一連の試験管を用意し、それぞれ
に同じ量の無菌栄養培地を分配する。各試験管には被検
化合物の量を増大させて分配し、次いで各試験管に菌株
を接種する。３７℃のオーブンで２４時間又は４８時間
インキエベートした後、増殖の抑止状態を透光法で評価
する。これから最小抑止９度（ＭＩＣ、μｇ／α３で表
わされる）を決定するととができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）次の一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［ここで、Ｒ＿１ｐは置換基Ｒ＿１（ここでＲ＿１は水
素原子、多くとも１２個の炭素原子を含有する置換され
ていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル若しく
はチオアルキル基、遊離の、エステル化された若しくは
塩形成されたカルボキシル基、置換されていてもよいア
リール、アシル若しくはカルバモイル基、又はアジド基
を表わす）を表わすか、又はＲ＿１ｐは反応性官能基が
保護されている置換基Ｒ＿１を表わし、 Ｒ＿２ｐは置換基Ｒ＿２（ここでＲ＿２は置換されてい
てもよく且つ少なくとも１個の酸性水素を含有していて
もよい窒素含有複素環式基を表わす）を表わすか、又は
Ｒ＿２ｐは反応性官能基が保護されている置換基Ｒ＿２
を表わす］のｃｉｓ又はｔｒａｎｓの、ラセミ又は光学
活性形の化合物。 ２）次の一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［ここで、Ｒ＿１ｐは置換基Ｒ＿１（ここでＲ＿１は水
素原子、多くとも１２個の炭素原子を含有する置換され
ていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル若しく
はチオアルキル基、遊離の、エステル化された若しくは
塩形成されたカルボキシル基、置換されていてもよいア
リール、アシル若しくはカルバモイル基、又はアジド基
を表わす）を表わすか、又はＲ＿１ｐは反応性官能基が
保護されている置換基Ｒ＿１を表わし、 Ｒ＿２ｐは置換基Ｒ＿２（ここでＲ＿２は置換されてい
てもよく且つ少なくとも１個の酸性水素を含有していて
もよい窒素含有複素環式基を表わす）を表わすか、又は
Ｒ＿２ｐは反応性官能基が保護されている置換基Ｒ＿２
を表わす］のｃｉｓ又はｔｒａｎｓの、ラセミ又は光学
活性形の化合物を製造する方法であって、次式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ここで、Ｒ＿１ｐ及びＲ＿２ｐは上で記載の意味を有
する） の化合物を強塩酸の存在下に次式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ここでＡｐは水素原子又はエステル基を表わし、Ｒａ
ｐ及びＲ′ａｐは、それらがそれぞれ水素原子を表わす
か又は一方が水素原子を表わし且つ他方がアミノ基の保
護基を表わすようなものであり、或いはＲａｐ及びＲ′
ａｐは一緒になってアミノ基の２価保護基を形成する） の化合物と反応させて次式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （ここで、Ａｐ、Ｒ＿１ｐ、Ｒ＿２ｐ、Ｒａｐ及びＲ′
ａｐは前記の意味を有し、波線は置換基Ｒ＿１ｐがα又
はβ位置にあり得ることを表わす）の化合物を得、所望
ならば式（VII）の化合物に下記の反応： ａ）２個の異性体の分離、 ｂ）Ｒａｐ及びＲ′ａｐのそれぞれが水素原子を表わす
ときのＮＨ＿２基の保護 の任意の一方又は両方を任意の順序で行い、異性体の一
つ又は両異性体の混合物の形態にある式（VII）の化合
物にそのＡｐがエステル基を表わすときはけん化剤、次
いでβ−ラクタム剤を作用させて次式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物を得、必要ならば、そして所望によりこの化合
物に下記の反応： ａ）異性体の分離、 ｂ）Ｒａｐ及びＲ′ａｐ基の一方が保護基を表わし又は
両方が一緒になって保護基を表わすときはＲａｐ及びＲ
′ａｐの一方又は両方の加水分解若しくは水添分解によ
る解裂又はチオ尿素の作用による解裂 の任意の一方又は両方を任意の順序で行って所期の式（
II）の化合物を得ることを特徴とする式（II）の化合物
の製造法。 ３）次の一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［ここで、Ｒ＿１ｐは置換基Ｒ＿１（ここでＲ＿１は水
素原子、多くとも１２個の炭素原子を含有する置換され
ていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル若しく
はチオアルキル基、遊離の、エステル化された若しくは
塩形成されたカルボキシル基、置換されていてもよいア
リール、アシル若しくはカルバモイル基、又はアジド基
を表わす）を表わすか、又はＲ＿１ｐは反応性官能基が
保護されている置換基Ｒ＿１を表わし、 Ｒ＿２ｐは置換基Ｒ＿２（ここでＲ＿２は置換されてい
てもよく且つ少なくとも１個の酸性水素を含有していて
もよい窒素含有複素環式基を表わす）を表わすか、又は
Ｒ＿２ｐは反応性官能基が保護されている置換基Ｒ＿２
を表わす］のｃｉｓ又はをｔｒａｎｓの、ラセミ又は光
学活性形の化合物を製造する方法であって、次式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （ここで、Ｒａｐ及びＲ′ａｐは、それらがそれぞれ水
素原子を表わすか又は一方が水素原子を表わし且つ他方
がアミノ基の保護基を表わすようなものであり、或いは
Ｒａｐ及びＲ′ａｐは一緒になってアミノ基の２価の保
護基を形成し、Ｒ＿１ｐは上で記載の意味を有する） のβ−ラクトンを次式（Ａ） Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿２ｐ（Ａ） （ここで、Ｒ＿３ｐは上で記載の意味を有する）の化合
物と反応させて次式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） の化合物を得、所望ならば式（Ｘ）の化合物に下記の反
応： ａ）Ｒ＿１ｐが水素原子を表わさないときの異性体の分
離、 ｂ）Ｒａｐ及びＲ′ａｐがそれぞれ水素原子を表わすと
きのＮＨ＿２基の保護或いはＲａｐ若しくはＲ′ａｐが
表わし又はＲａｐとＲ′ａｐが一緒になって形成する保
護基の変更の任意の一方又は両方を任意の順序で行い、
異性体の一方又は両異性体の混合物の形態にある式（Ｘ
）の化合物に環化剤を作用させて次式（VIII）▲数式、
化学式、表等があります▼（VIII） の化合物を得、所望ならば式（VIII）の化合物をその異
性体に分離し、そしてＲａｐ又はＲ′ａｐがアミノ基の
保護基を表わすとき又はＲａｐとＲ′ａｐが一緒になっ
てアミノ基の２価保護基を表わすときは加水分解若しく
は水添分解による解裂剤又はチオ尿素の作用による解裂
剤と反応させて所期の式（II）の化合物を得ることを特
徴とする式（II）の化合物の製造法。 ４）置換基Ｒ＿１ｐが水素原子又はメチル基を表わす式
（II）の化合物を製造するために、Ｒ＿１ｐが水素原子
又はメチル基を表わす式（IX）の化合物より出発して実
施することを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の製
造法。 ５）次の一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［ここで、Ｒ＿１ｐは置換基Ｒ＿１（ここでＲ＿１は水
素原子、多くとも１２個の炭素原子を含有する置換され
ていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル若しく
はチオアルキル基、遊離の、エステル化された若しくは
塩形成されたカルボキシル基、置換されていてもよいア
リール、アシル若しくはカルバモイル基、又はアジド基
を表わす）を表わすか、又はＲ＿１ｐは反応性官能基が
保護されている置換基Ｒ＿１を表わし、 Ｒ＿２ｐは置換基Ｒ＿２（ここでＲ＿２は置換されてい
てもよく且つ少なくとも１個の酸性水素を含有していて
もよい窒素含有複素環式基を表わす）を表わすか、又は
Ｒ＿２ｐは反応性官能基が保護されている置換基Ｒ＿２
を表わす］のｃｉｓ又はｔｒａｎｓの、ラセミ又は光学
活性形の化合物を製造する方法であって、次式（Ｘ I
） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （ここで、Ｒ＿１ｐは前記の通りであり、 Ｒａｐ及びＲ′ａｐは、それらがそれぞれ水素原子を表
わすか又は一方が水素原子を表わし且つ他方がアミノ基
の保護基を表わすようなものであり、或いはＲａｐ及び
Ｒ′ａｐは一緒になってアミノ基の２価の保護基を形成
する） の化合物を塩基の存在下に次式（ＸII） Ｙ−Ｒ＿２ｐ（ＸII） （ここで、Ｒ＿２ｐは前記の通りであり、Ｙは核反撥基
を表わす） の化合物と反応させて前記のような式（VIII）の化合物
を得、この化合物を、必要ならばその異性体に分離し、
そしてＲａｐ又はＲ′ａｐがアミノ基の保護基を表わす
か又はＲａｐとＲ′ａｐが一緒になってアミノ基の２価
保護基を形成するときは加水分解若しくは加水分解によ
る解裂剤の作用又はチオ尿素の作用に対して所期の式（
II）の化合物を得ることを特徴とする式（II）の化合物
の製造法。 ６）ｔｒａｎｓ立体配置を有する式（Ｘ I ）の化合物
が、ｃｉｓ立体配置の次式（Ｘ I ＿１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ＿１） （ここで、Ｒ＿１ｐ、Ｒａｐ及びＲ′ａｐは前記の意味
を有し、Ｒｃは水素原子又は保護基を表わす） の化合物に塩基を反応させてｔｒａｎｓ立体配置の次式
（Ｘ I ＿２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ＿２） （ここで、Ｒ＿１ｐ、Ｒａｐ、Ｒ′ａｐ及びＲｃは前記
の通りである）の化合物を得、必要ならばこの化合物に
保護基Ｒｃの解裂剤を作用させることによって製造され
ることを特徴とする特許請求の範囲第５項記載の製造法
。 ７）新規工業用化合物としての次式（ＸII）Ｙ−Ｒ＿２
ｐ（ＸII） （ここで、Ｙはハロゲン原子を表わし、Ｒ＿２ｐは保護
されていてもよいテトラゾリル基を表わす）の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8300273A FR2539128A1 (fr) | 1983-01-10 | 1983-01-10 | Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidine comportant en position 1 un radical heterocyclique azote, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation |
| FR83-00273 | 1983-01-10 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59001419A Division JPS59130862A (ja) | 1983-01-10 | 1984-01-10 | 窒素複素環式基を１位置に有する３―アミノ―２―オキソアゼチジンの新誘導体、それらの製造方法及び抗菌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03163076A true JPH03163076A (ja) | 1991-07-15 |
| JPH0678336B2 JPH0678336B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=9284799
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59001419A Granted JPS59130862A (ja) | 1983-01-10 | 1984-01-10 | 窒素複素環式基を１位置に有する３―アミノ―２―オキソアゼチジンの新誘導体、それらの製造方法及び抗菌剤 |
| JP2288631A Expired - Lifetime JPH0678336B2 (ja) | 1983-01-10 | 1990-10-29 | 窒素複素環式基を１位置に有する３―アミノ―２―オキソアゼチジンの新誘導体及びそれらの製造方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59001419A Granted JPS59130862A (ja) | 1983-01-10 | 1984-01-10 | 窒素複素環式基を１位置に有する３―アミノ―２―オキソアゼチジンの新誘導体、それらの製造方法及び抗菌剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (2) | JPS59130862A (ja) |
| AT (1) | ATE41661T1 (ja) |
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| DE (1) | DE3477382D1 (ja) |
| DK (1) | DK164404C (ja) |
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| FR (1) | FR2539128A1 (ja) |
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| AU581180B2 (en) * | 1983-08-26 | 1989-02-16 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 1-(1h-tetrazol-5-ylalkoxy)-2-azetidinones |
| JPH07108907B2 (ja) * | 1984-06-25 | 1995-11-22 | 富山化学工業株式会社 | 新規なアゼチジノン誘導体またはその塩 |
| JPH075592B2 (ja) * | 1984-06-25 | 1995-01-25 | 富山化学工業株式会社 | 新規なアゼチジノン誘導体およびその塩 |
| FR2582308B1 (fr) * | 1985-05-22 | 1987-10-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidine comportant en position 1 un radical tetrazolyle substitue par un radical organique clivable, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2585021B2 (fr) * | 1985-07-18 | 1989-05-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidinone comportant, en position 1, un radical heterocyclique azote, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US5006650A (en) * | 1987-02-11 | 1991-04-09 | The Upjohn Company | Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics |
| KR890700588A (ko) * | 1987-02-11 | 1989-04-25 | 로버어트 에이 아미테이지 | 항생 물질로서 신규 N-1 치환된 β -락탐 |
| KR890700586A (ko) * | 1987-02-27 | 1989-04-25 | 로버어트 에이 아마테이지 | 피리돈 카르복실산 또는 산유도체를 함유하는 항균제 베타-락탐 |
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