JPS59130862A - 窒素複素環式基を１位置に有する３―アミノ―２―オキソアゼチジンの新誘導体、それらの製造方法及び抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、窒素複素環式基を１位置に有する３−アミノ
−２−オキソアゼチジンの新誘導体、それらの製造方法
、薬剤としての使用及びそれらの製造に必要な中間体化
合物に関する。

しかして、本発明は、次の一般式（Ｉ）ＯＲ 〔ここで、Ｒは水素原子、多くとも１２個の炭素原子を
含有する置換されていてもよいアルキル、アルケニル若
しくはアルキニル基、３〜８個の炭素原子を含有する置
換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されて
いてもよいアシル、アリール若しくはアラールキル基を
表わし、Ｒ４は水素原子、多くとも１２個の炭素原子を
含有する置換、されていてもよいアルキル、アルケニル
、アルキニル若しくはチオアルキル基、遊離の、エステ
ル化された若しくは塩形成されたカルボキシル基、置換
されていてもよいアリール、アシル若しくはカルバモイ
ル基、又はアジド基を表わし、 Ｒ２は置換されていてもよく且つ少なくとも１個の酸性
水素を含有していてもよい窒素含有複素環式基を表わし
、 ＸはＣＨ又は窒素原子を表わし、 波線は、ＯＲ基がｓｙｎ又はａｎｔｉＯ形で見出され得
ること及び化合物がｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓの形で又
はｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物の形で見出され得ることを
表わす〕 を有する化合物（式Ｉの化合物はラセミ形又は光学活性
形態にある）並びに式（Ｉ）の化合物と塩基及び酸との
塩を主題とする。

Ｈの意味としては、下記のものがあげられる。

ａ）メチル、エチル、プロピル、インフロビル、ブチル
、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、インペンチ
ル、５ｅｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、５ｅｃ−ヘキシル、ｔ−ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデ
シル基、 ｂ）ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペン
テニル、ヘキセニル基、 Ｃ）エチニル、フロパルギル、フチニル基。

上記のａ）〜Ｃ）に示したこれらの基は、塩形成され又
はエステル化されていることのあるカル、ホキシル基、
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニルのよ
うなアルコキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
のような置換されていてもよいベンジルオキシカルボニ
ル基の如き１個又はそれ以上の基で置換されていてもよ
い。エステル化されたカルボキシル基としては、ベンズ
ヒドリル、フェニル、Ｐ−ニトロフェニル基でエステル
化されたカルホキをあげることもでＯ 型（ここでＡは１〜６個の炭素原子を含有するアルキル
基又は水素原子を表わし、Ｂは１〜６個の炭素原子を含
有するアルキル又はアルコキシ基を表わす）の基でエス
テル化されていてもよい。

また、上Ｍｅａ）〜Ｃ）に示した基ゆ、アミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はフェニル
基（これはヒドロキシル、メチル、メトキシ、クロル、
ブロム又はフルオル基から選ばれる１個以上の基で置換
されていてもよい）で置換されていてもよい。さらに、
ａ）〜Ｃ）に示した基ハ、ハロゲン、即チフルオル、ク
ロル、ブロム若しくはヨード、ニトリル基、ＣＯＮＨ２
若しくはＣ０ＮＨ３０２Ｒ”置換基（Ｒ″はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、を−ブチルのようなアルキル基、フェニルのような
アリール基、メチルアミン若しくはジメチルアミンのよ
うなアミン基、置換されていてもよいピペリジノ、モル
ホリノ若しくはピペラジノ（例えば４−エチル−２，３
−ジオキン−１−ピペラジノのような複素環式アミノ基
を表わすことができる）の一つで置換されていてもよい
。

Ｒ（７）意味としては、シクロプロピル、シクロフチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及
びシクロオクチルのようなシクロアルキル基もあげられ
る。

０〜５の数を表わす）の基（塩形成され又はエステル化
されていてもよい）を表ゎ−すことができる。

また、Ｒは、例えばアセチル若しくはプロピオニルのよ
うなアルキルカルボニル基又はベンゾイルのようなアリ
ールカルボニル基の如門アシル基；ジメチルアミノカル
ボニルのような置換されていてもよいカルバモイル基；
アルキル、アルコキシ若シ＜ハハロゲンで置換されてい
てもよいフェニルのようなアリール基、同じょ５に置換
されていてもよいベンジルのようなアラールキル基を表
わすことができる。

基Ｒ１は、上記のように置換されていてもよいアルキル
、アルケニル又はアルキニル基を表わすことができる。

また、Ｒ１は、チオメチル若しくはチオエチルのような
チオアルキル基並びに基Ｒについてａ）で先に述べたア
ルキル基から誘導されるチオアルキル基を表わすことが
できる。Ｒ１が表わし得るチオアルキル基は、アルキル
、アルケニル又はアルキニル基について上記した基と同
じもので置換されていてよい。チオメチル基については
、好ましい置換基はカルバモイルＣＣＷＩ２である。

さらに、下記の基のいずれかで置換されたアルキル、ア
ルケニル、アルキニル又はチオアルキル基をあげること
ができる。即ち、アジド；ハロゲノ、トリフルオルメチ
ル、アミノ、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル又はアルコキシ基で置換されていてもよい
フェニルのようなアリール；チェニル、フリル、ピラニ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサシリル、オキ
サジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルのような５又
は６員環複素環式アリール基。

、基Ｒ４が表わし得るアルキル、アルケニル、アルキニ
ル又はチオアルキル基は、メチルチオ、エチルチオ、フ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル若しくはｔ−ブ
チルチオのようなアルキルチオ基；フェニルチオのよう
なアリールチオ基；アセチル、プロピオニル、ベンゾイ
ルのよウナアシル基；アセトキシ、プロピオニルオキシ
、ペンシルオキシのようなアシルオキシ基；アセチルア
ミノのようなアシルアミノ基；ベンジルカルボニルのよ
うなアラールキルカルボニル基；カルバモイルオキシ基
；メチルアミノカルボニルオキシ又はジメチルアミ７カ
ルボニルオキシ基で置換されていてもよい。

エステル化されたカルボキシルを表わすＲ４の意味は、
基Ｒについて前記した意味から選ぶことができる。

カルボキシル基をエステル化している基については、下
記の基をあげることができる。メートキシメチル、エト
キシメチル、イソプロピルオキシメチル、α−メトキシ
エチル、α−エトキシエチル、メチルチオメチル、エチ
ルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ピバロイルオ
キシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、ブチリルオキシメチル、インブチリルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル
、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル、ヘキサデカノイ
ルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、イソバレ
リルオキシエチル、１−アセチルオキシエチル、１−プ
ロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、
１−１−ブチルカルボニルオキシエチル、１−アセチル
オキシプロピル、１−ヘキサデカノイルオキシエチル、
１−プロピオニルオキシプロビル、１−メトキシカルボ
ニルオキシエチル、メトキシカルボニルオキシメチル、
１−アセチルオキシブチル、１−アセチルオキシへキシ
ル、１−アセチルオキシヘプチル、フタリジル、５．６
−シメトキシフタリジル、１−ブチルカルボニルメチル
、アリル、２−クロルアリル、メトキシカルボニルメチ
ル、ベンジル、ｔ−プチル、メトキシエトキシメチル、
ジメチルアミノエチル、シアンメチル、ｔ−プチルオキ
シカルホニルメチル、２．２−エチレンジオキシエチル
、シアノエチル、２，２−ジメトキシエチル、２−クロ
ルエトキシメチル、２−ヒドロキシエトキシエチル、２
．３−エボキシプ四ピル、３−ジメチルアミノ、２−ヒ
ドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル
アミノエトキシメチル、２−アミノエトキシメチル、３
−メトキシ−２，４−チアジアゾール−５−イル、２−
テトラヒドロピラニル、２−メトキシ−２−プロピル、
１−ヒト目キシー２−プロピル、イソプロピル、カルバ
モイルメチル、夕日ルメチル、２−クロルエチル、アセ
チルメチル、２−メチルチオエチル、チオシアナトメチ
ル、２−クロル−１−アセチルオキシエチル、２−ブロ
ム−１−アセチルオキシエチル、２−フルオル−１−７
セチルオキシエチル、２−メトキシ−１−アセチルオキ
シエチル、２−メチル−１−アセチルオキシプロピル、
２−アセチルオキシ−２−プロピル、１−メトキシアセ
チルオキシエチル、１−アセチルカルボニルオキシエチ
ル、１−ヒドロキシアセチルオキシエチル、１−ホルミ
ルカルボニルオキシエチル、１−（２−チェニル）カル
ボニルオキシエチル、１−（２−７リル）カルボニルオ
キシエチル、１−（５−ニトロ−２−７１Ｊル）カルボ
ニルオキシエチル、１−（２−ピロリル）カルボニルオ
キシエチル、１−（プロピオニルオキシ）カルボニルオ
キシエチル、１−（プロピルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（メトキシエトキシカルボ票ルオキシ）エ
チル、１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル、
１−（２，３−エポキシ）プロピルオキシカルボニルオ
キシエチル、１−（２−フリル）メチルオキシカルボニ
ルオキシエチル、１−（２−フルオル）エチルオキシカ
ルボニルオキシエチル、１−（メトキシカルボニルオキ
シ）プロピル、（２−メトキシカルボニルオキシ）−２
−プロピル、（メトキシカルボニルオキシ）クロルメチ
ル、１−（メトキシカルボニルオキシ−２−クロルエチ
ル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−メトキシ
エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−１−アリ
ル。

Ｒ４がアリール基を表わすときは、それはフェニル基で
あり、そしてアルキル、ｃＦ３、アルコキシ、アルキル
チオ、ハロゲノ、ヒドロキシルアミノ又はヒドロキシア
ルキル基で置換されていてもよい。或いは、それはＮ、
Ｓ又はＯのような１〜４個の複素原子を含有する５又は
６員複素環式基であってよい。例えば下記の基があげら
れる。チェニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イン
チアゾリル、オキサシリル、インオキサシリル、イミダ
／リニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、トリアジニル。これらの複
素環式基は、アルキル、カルボキシ若しくはカルボキシ
アルキル、アミノアルキル若しくはジアルキルアミノア
ルキル基で置換されていてもよい。

Ｒ１が表わし得るアシル基としては、アセチル、プロピ
オニル、ｎ−ブチリル、ベンゾイル（これらはアルコキ
シ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい）基をあ
げることができる。

置換カルバモイル基としてはメチル又はジメチルカルバ
モイル基があげられる。

Ｒ２の意味としては、１〜４個の窒素原子を含有する５
員複素環式基、特にピロリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル又はテトラゾリル基をあげることがで
きる。

これらの基は、下記の基、即ちニトロ、カルボキシ、Ｃ
Ｆ３、ニトリル、ハロゲン、スルホ、アルキルスルホ、
（ＣＨ２）１１Ｓ０３Ｈ１（ＣＨ２）ｎＮＨ３０３Ｈ１
（ＣＨ２）ｎＳ０２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣ０２Ｈ（ｎ
は１〜４の整数を表わす）より１ヨる群から選ばれる１
個以上の基で置換されていてもよい。

式（Ｉ）の化合物と塩基との塩としては、特にナトリウ
ム及びカリウム塩をあげることができる。

これらの塩は、基Ｒ２が含む酸性水素により形成するこ
とができる。また、Ｒ１及びＲ２は塩形成できる酸性官
能基を自存できるので、多重塩を得ることができる。

上記のナトリウム及びカリウム塩の他に、リチウム、カ
ルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩もあげられ
る。

有機１襟基、例えばトリメチルアミン、ジエチルアミン
、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン
、ピコリン、ジクロヘキシルアミン、Ｎ’ｔＮ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン、モルホリン、ベンジルアミン
、フロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−
メチルグルカミンのような塩基との塩をあげることがで
きる。

また、式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個の塩形成可能
なアミノ基を含有するので、それらは有機又は無機酸の
塩の形で提供できる。

式（Ｉ）の化合物のアミン基と塩形成できる酸としては
、下記の酸：酢酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒
石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）
ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びりん酸
等をあげることができる。また、式（Ｉ）の化合物は分
子内塩の形で提供できる。

さらに詳しくは、本発明は、次の一般式（Ｉ’）１０Ｒ
’ 〔ここで、ｔｔ’は水素原子又は１〜６個の炭素原子を
含有する線状若しくは分岐状のアルキル基（これは場合
により次の基：遊離の、エステル化された若しくは塩形
成されたカルボキシル基、アミン、モノ若しくはジアル
キルアミノ、アリール、ハロゲン及びニトリル基並びに
基Ｃ０ＮＨ３０２’［（”（Ｒ”は置換されていてもよ
いアルキル、アリール又はアミノ基を表わす）よりなる
群から選ばれる基の１個以上で置換されていてもよい）
を表わすか、或いは ｎｌはアルキルカルボニル若しくはアリールカルボニル
基又はフェニル基を表ワシ、 Ｒ１１は水素原子又はアルキル基（これは場合によりハ
ロゲン、アジド、ヒドロキシル、メルカプト、アリール
、アミン、ニトリル、アルキルチオ若しくはアリールチ
オ（酸化されていてもよい）、アシル、アシルオキシ、
アシルアミノ、アラールキルカルボニル、カルバモイル
オキシ及びアルキル若しくはジアルキルカルバモイルオ
キシ基よりなる群から選ばれる基の１個以上で置換され
ていてもよい）を表わすか、或いは Ｒ１，はフェニル基で又は１個以上のハロゲン原子で置
換されていてもよいアルケニル又はアルキニル基を表わ
すか、或いは ＲＩ、はカルバモイル基で置換されていてもよいチオア
ルキル基を表わすか、或いは Ｒ，ｌ、はハロゲン、ＣＦ３、アミン、ヒドロキシ、ア
ルキル又はアルコキシ基で置換されていてもよいフェニ
ル基を表わすか、或いは Ｒ′１ハエステル化されたカルボキシル基、カルバモイ
ル基又はアジド基を表わし、 Ｒ１２は場合により下記の基：ニトロ、カルボキシ、Ｃ
Ｆ３、ニトリル、ハロゲン、スルホ、アルキルスルホ、
（ＣＨ２）ｎＳＯ３■（、（ＣＨ２）ｎＮＨ３０３）１
１（ＣＨ２）ｎＳ０２ＮＨ２及び（ＣＨ２）ｎＣ０２Ｈ
基（ｎは１〜４の整数を表わす）よりなる群から選ばれ
る基の１個以上で置換されていてもよいテトラゾリル、
トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピロリル
基を表わし、 式（Ｉ’）の化合物はｓｙｎ異性体を有し、波線は化合
物がｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓＯ形で又はｃｉｓ−ｔｒ
ａｎｓ混合物の形で見出され得ることを表わす〕 に相当する前記の式（Ｉ）に含まれる化合物（式（Ｉ’
）の化合物はラセミ形又は光学活性形態にある）並びに
式（■°）の化合物と塩基及び酸との塩を主題とする。

Ｒ２又はＲ１２が表わす複素環としては、多種の可能な
異性体をあげることができる。Ｒ２又は■（１２のそれ
ぞれは、例えば、ピロール−２−イル若しくはピロール
−６−イル基、ピラゾール−３−イル若しくはピラゾー
ル−４−イル基、イミダゾール−２−イル若しくはイミ
ダゾール−４−イル基、又は１，２．５−）リアゾール
−４−イル若しくはｔ２、４−）ＩＪアゾール−３−イ
ル基を表わすことができる。

上記の式（Ｉ’）の化合物のうちで、本発明は、特にＲ
′が水素原子、メチル、フェニル、ジフルオルメチル、
１−メチル−１−カルボキシエチル、シアンメチル、カ
ルボキシメチル又は（メチルスルホニル）カルバモイル
メチル基ヲ表ワシ、Ｒ１１が水素原子、メチル、フルオ
ルメチル、トリフルオルメチル、エトキシカルボニル又
はカルバモイル基を表わし、Ｒ′２がトリフルオルメチ
ル又はカルボキシメチル基で置換されていてもよいＩＨ
−テトラゾール−５−イル又は１．３．４−）リアゾー
ル−２−イル基を表わす式（Ｉ’）の化合物を特徴とす
る 特に、本発明は、テトラゾリル基を有するもの、その中
でも特に下記の化合物を主題とする。

３−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセチル〕アミン〕−４−メチル−１
−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノ
ンｃｉｓ又はｔｒａｎｓ、ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光
学活性形、 ３−［（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−カルボキシメトキシイミノアセチル〕アミン〕−４−
メチル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノンｃｉｓ又はｔｒａｎｓ、ｓｙｎ異性体、ラ
セミ又は光学活性、５−（［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル）
エトキシイミノアセチルコアミノ〕−４−メチル−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ、ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光学
活性形、 ３−（（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセチルコアミノ〕−４−フルオルメ
チル−１−（ｉＨ−テトラゾール−５−イル）−２−ア
ゼチジノンｃｉｓ又はｔｒａｎｓ、ｓｙｎ異性体、ラセ
ミ又は光学活性、３−（［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル〕−２−フルオルメトキシイミノアセチル〕
アミン〕−４−メチル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）−２−アゼチジノンｃｉｓ又はｔｒａｎｓ、ｓ
ｙｎ異性体、ラセミ又は光学活性形。

また、本発明は、前記の一般式（Ｉ）の化合物の製造法
を主題とし、この製造法次式（ＩＩ）〔ここで、Ｒａｐ
はＲ，（Ｒ，は前記した意味を有する）を表わすか又は
Ｒ４ｐは反応性官能基が保護されている置換基Ｒ４を表
わし、 Ｒ２ｐはＲ２（Ｒ２は前記した意味を表わすか又はＲ２
ｐは反応性官能基が保護されている置換基Ｒ２を表わす
〕 のｃｉｓ又はｔｒａｎｓの、ラセミ又は光学活性形の化
合物を次式（■■） Ｒｐ 〔ここでＲｂは水素原子又はアミン基の保護基を表わし
、Ｒｐはヒドロキシル基の保護基を表わし、又はＲ１）
はＲ（Ｒは前記した意味を有する）を表わし、又はＲｐ
は反応性官能基が保護されているＲ基を表わす〕 のｓｙｎ又はａｎｔｉ形の化合物で処理して次式（ＩＶ
）（ここで、ｕｐ、Ｒ，ｐ５Ｒ２ｐ及びＲｂは前記の意
味を有する） のｓｙｎ又はａｎｔｉ形の、ラセミ又は光学活性形の化
合物を得、次いで必要ならば、そして所望により、この
化合物に、下記の反応： ａ）Ｒｂ及びＩ’ｊｐが表わし得るか又はＲｐ、Ｒｌｐ
及びＲ２ｐが含有し得る保護基の加水分解若しくは水添
分解による解裂又はチオ尿素の作用による解裂、 ｂ）ｌｔｐ、Ｒ，ｐ及ｆｆ、Ｒ，、ｐ基が含有し得るカ
ルボキシ又はスルホ基のエステル化又は塩形成、Ｃ）ア
ミノ基の酸による塩形成、 ｄ）分子の分割による光学活性化合物の取得の任意の一
方又は二以上を任意の順序で行うことを特徴とする。

Ｒｌｐがヒドロキシル又はアミン基を含有するときは、
これらの基を除去可能な保護基で保護することが有益で
ある。

アミン基の保護基は、例えばアルキル基、好ましくはｔ
−ブチル又はｔ−アミル基であってよい。

また、アミノ基の保護基は、脂肪族、芳香族又は・複素
環式アシル基及びカルバモイル基も含まれる。

また、低級アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル
、フロビオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
インバレリル、オキザリル、スクシニル、ピバロイルな
どもあげられる。Ｒ４ｐは、アルコキシ又は低級シクロ
アルコキシカルボニル基、例エバメトキシカルボニル、
工）キシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シク
ロプロピルエトキシカルボニル、インプロピルオキシカ
ルボニル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキ
シカルボニル、ベンゾイル、トルオリル、ナフトイル、
フタロイル、メシル、フェニルアセチル又はフェニルプ
ロピオニル基、そしてベンジルオキシカルボニルのよう
なアラールコキシカルボニル基を含有できる。

アシル基は、例えば塩素、臭素、よう素又はふっ素原子
で置換されていてもよ〜・。

クロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチ
ル、ブロムアセチル又はトリフルオルアセチル基もあげ
られる。

低級アラールキル基、例えばベンジル、４−メトキシベ
ンジル、フェニルエチル、）ＩＪチル、３゜４−ジメト
キシベンジル又はベンズヒドリル基も用いることができ
る。

また、トリクロルエチルのようなハロアルキル基も用い
ることができる。

さらに、クロルベンゾイル基又はｐ−ニトロベンゾイル
、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、フェノキシアセチル、カ
ブリリル、ｎ−デカノイル、アクリロイル若しくはトリ
クロルエトキシカルボニル基も用いることができる。

マタ、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナ
フチルカルバモイル基、そしてこれらの対応チオカルバ
モイル基も用いられる。

さらに、アリル、ベンジルオキシアルキル、アルコキシ
アルコキシアルキル又はＷ−７エニルスルポニルアルキ
ル基も用いることができる。

上記の利益は限定的なものではなく、アミンの他の保護
基、特にペプチドの化学で知られている基も使用できる
ことは明らかである。

次に、ヒドロキシル基の保護基は、下記の列挙から選ば
れる。例えば、ホルミル、アセチル、クロルアセチル、
ブロムアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチ
ル、トリフルオルアセチル、メトキシアセチル、フェノ
キシアセチル、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ｐ−
ニトロベンゾイルのようなアシル基であってよい。エト
キシカルボニル、メトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
１−シクロプロピルエトキシカルボニル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシテトラ
ヒドロピラニル、トリチル、ヘンシル、４−メトキシベ
ンジル、ベンズヒドリル、トリクロルエチル、１−メチ
ル−１−メトキシエチル及びフタロイル基もあげられる
。

他のアシル基、例えばプロピオニル、ブチリル、イソブ
チＩＪル、バレリル、インバレリル、オキザリル、スク
シニル、ピバロイルなどもあげられる。

フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、メシル、ク
ロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチ
ルベンゾイル、カブリリル、アクリロイル、メチルカル
バモイル、フェニルカルバモイル及びナフチルカルバモ
イル基もあげられる。

明らかなように、置換基Ｒｈが水素原子を表わさないと
きの該置換基の意味並びにＲｐが表わすか又は含有し得
る保護基、特にＲｐがアミンを含有するときの保＠基の
意味は、前記の列挙から採用することができる。Ｒ２ｐ
が含有し得る基についても同様である。

本発明の製造法を実施する好ましい方法では、式（ＩＩ
）の化合物が式（ＴＲＩ）の化合物の官能性誘導体で処
理される。この官能性誘導体は、例えばハロゲン化物、
対称若しくは混成無水物、アミド又は活性化エステルで
あってよい。

混成無水物の例としては、例えば、クロルぎ酸インブチ
ルで形成されるもの、塩化ピバロイルで形成されるもの
、また塩化１）−）ルエンスルホニルで形成されるカル
ボン酸−スルホン酸混成無水物があげられる。活性化エ
ステルの例としては、２．４−ジニトロフェノールで形
成されるもの、ヒドロキシベンゾチアゾールで形成され
るものがあげられる。

ハロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物があげら
れる。

酸アジド又は酸アミドもあげられる。

無水物は、二置換Ｎ、Ｎ’−カルボジイミド、例エバＮ
、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドを作用させる
ことによりその場で形成させることができる。

アシル化反応は、好ましくは塩化メチレンのような有機
溶媒中で行われる。しかしながら、テトラヒドロフラン
、クロロホルム又はジメチルホルムアミドのような他の
溶媒も用いることができる。

酸ハロゲン化物が用いられるときは、そして一般的には
反応中にハロゲン化水素酸分子が遊離するときは、反応
は好ましくはナトリウム又はカリウムの水酸化物、炭酸
塩、ナトリウム又はカリウムの酸性炭酸塩、酢酸ナトリ
ウム、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン又はＮ
−メチルモルホリンのような塩基の存在下に行われる。

反応温度は一般に周囲温度以下である。

Ｒｈが水素原子を表わすときは、カルボキシル−スルホ
ニル混成無水物が好ましくは用いられる。

Ｒｂ、Ｒｌｐ、Ｒ２ｐ及びＲｐの意味に応じて、式（Ｉ
Ｖ）の化合物は式（Ｉ）の化合物を構成でき又は構成で
きない。

式（ＩＶ）の化合物は、Ｒｂが水素原子を表わすとき、
Ｒｐがヒドロキシル基の保護基を表わさないか又は保穫
された官能基を含有するＲ基を表わさないとき、そして
最後にＲ，ｐが反応性官能基が保護されているＲ４基を
表わさないとき、Ｒ２が保角基を含有する複素環を表わ
さないときは式（Ｉ）の化合物を構成する。

他の場合において、式（ＩＶ）の化合物に対する１種以
上の加水分解剤又は水添分解剤の作用又はチオ尿素の作
用は、Ｒｂ基がアミン基の保護基を表わすときはそのＲ
ｂ基を除去し、Ｒｐ基がヒドロキシル基の保護基を表わ
すときはそのＲｐ基を除去し、モしてＲｐ、Ｒｌｐ及び
Ｒ２Ｐ基が含有し得る他の保護基を除去するためである
。

これらの場合の全てで用いられる反応剤の性質は当業者
には周知である。このような反応の例は実験の部でさら
に示す。

ここで、各種の基を除去するのに用いることのできる方
法を示すが、もちろんこれらに限られない。

Ｒｂ基の除去は加水分解によって行うことができ、これ
は塩基性、酸性又はヒドラジンの使用によってもよい。

酸加水分解は、置゛換されていてもよいアルコキシ及び
シクロアルコキシカルボニルＭ、例エバｔ−ペンチルオ
キシカルボニル若しくはｔ−ブトキシカルボニル基；置
換されていてもよいアラールコキシカルボニルノよ、例
えばベンジルオキシカルボニル基；トリチル、ジフェニ
ルメチル、ｔ−ブチル又は４−メトキシベンジル基を除
去するために専ら用いられる。

好んで用いられる口゛２は、塩酸、ベンゼンスルホン酸
、ｐ−）ルエンスルホンＦ’ｔ’＆、キａ、）！Ｊクロ
ルル酢酸よりなる群から選ばれる。しかしながら、他の
炉機又は有機酸も用いることができる。

塩基性加水分解は、トリフルオルアセチルのようなアシ
ル基を除去するのに専ら用いられる。

好んで用いられる塩基は、水酸化す）ＩＪウム又はカリ
ウムである。マグネシア、バリタ、或いはアルカリ金属
の炭酸塩又は酸性炭酸塩、例えばナトリウム又はカリウ
ムの炭酸塩又は酸性炭酸塩、又は他の塩基も用いること
ができる。

酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムも用いることができる
。

ヒドラジンを用いる加水分解は、フタロイルのような基
を除去するのに用いることができる。

また、Ｒｂ基は、酢酸−亜鉛系によって除去することが
できる（ハロアルキル基、特にトリクロルエチル基につ
いて）。ジフェニルメチル及びベンジルオキシカルボニ
ル基は好ましくは触媒の存在下での水素により除去され
る。

クロルアセチル基は、Ｍａｓａｋｉ氏によりＪ、Ａ、Ｃ
。

Ｓ、９０．４５０８（１９６８）に記載の型の反応に従
って中性又は酸性媒体中でチオ尿素を作用させることに
より除去される。

文献で知られた他の保護基除去方法も用いることができ
る。

好ましい基としては、ホルミル、アセチル、エトキシカ
ルボニル、メシル、トリフルオルアセチル、クロルアセ
チル、トリチル基があげられる。

トリチル及びり四ルアセチル基が特に好ましい。

Ｒ２ｐ基についてはベンジル基が好ましい。

好んで用いられる酸はトリフルオル酢酸又はぎ酸である
。

Ｒｐ基の除去或いはＲｐ、Ｒ，ｐ又はＲ２ｐ基が含有す
る保時基の除去を必要とするときは、それはＲｂの除去
について上で説明した条件と類似の条件で行われる。

他の場合として、酸、加水分解は、置換されていること
のあるアルキル又はアラールキル基を除去するのに用い
ることができる。

酸は、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸及びｐ−トルエン
スルホン酸よりなる群から選ばれるものが好ましくは用
いられる。

Ｒｂ又はＲｐ基の他のもの或いはｕｐ、Ｒｌｐ又はＲ２
ｐが含有する保護基は、所望のときに、当業者に知られ
た方法によって除去される。

操作は、好ましくは温和な条件下で、即ち周囲温度で又
はわずかに加熱することによって行われる。

置換基Ｒ２ｐ上のベンジル基又はベンジルオキシアルキ
ル基の除去は、好ましくは水添分解によって行われる。

Ｒ２ｐ上のアリル基の除去は、例えばトリフェニルホス
フィン−塩化ロジウム錯体の作用により行われる。

アルコキシアルコキシアルキル基の除去は、例えば臭化
亜鉛又は塩化チタンの作用により行われる。

Ｗ−フェニルスルホニルアルキル基の除去は、例えばア
ルカリアルコラードのような強塩基によって行われる。

当然であるが、例えばＲｂ、Ｒｐ、ＩＲ，ｐ又はＲ２ｐ
が異なる型に属する除去できる基であるとき又はそのよ
うな基を含有するときは、上記の列挙で示したいくつか
の薬剤を式（［Ｖ）の化合物に作用させることができる
。

化合物の塩形成は通常の方法によって行うことができる
。

Ｒｐ、Ｒｌｐ又はＲ２ｐがカルボキシル又はスルホ官能
基を含有する化合物の塩形成は、例えば酸形の化合物に
又はこの酸の溶媒和物、例えばエタノール溶媒和物若し
くは水和物に水酸化す）ＩＪウム、水酸化カリウム、又
はナトリウム若しくはカリウムの炭酸塩若しくは酸性炭
酸塩を作用させることによって得ることができる。また
、りん酸三ナトリウムのような無機酸の塩も用いること
ができる。

さらに有機酸の塩も用いることができる。

そのような有機酸の塩のリストは、例えばフランス国特
許第２．４７６．０８７号に見られる。

ナトリウム塩としては、好ましくは酢酸ナトリウム、２
−エチルヘキサン酸ナトリウム又はジエチル酢酸ナトリ
ウムが用いられる。

また、塩形成は、有機塩基又はアミノ酸の作用によって
達することもできる。

Ｒｐ、Ｒ，ｐ又はＲ２ｐが酸官能基を含有する化合物の
場合によって行うエステル化は標準的な条件で行われる
。

式（ＩＩ）又は、（ＩＶ）のラセミ体分子の場合により
行う分割は、通常の方法によって行うことができる。

分割には酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カンホスルホン
酸又はグルタミン酸のような光学活性有機カルボン酸又
はスルホン酸を用いることができ、そのようにして得ら
れた塩の分解は酸性炭酸ナトリウムのような無機塩基又
は例えばトリエチルアミンの如き第三アミンのような有
機塩基によって行われる。

特に、本発明は、Ｒｌｐが水素原子、メチル、フルオル
メチル、トリフルオルメチル、エトキシカルボニル又は
カルバモイル基を表わし且つＲ２ｐがトリフルオルメチ
ル又はカルボキシメチル基で置換されていてもよい１Ｈ
−テトラゾール−５−イル又は１．５．４−トＩＪアゾ
ールー２−イル基を表わす式（ｎ）の化合物と、１１ｂ
がアミノ基の保護基を表わし且つＲｐがヒドロキシル基
の保護基、メチル、フェニル、ジフルオルメチル、１−
メチル−１−カルボキシエチル、シアンメチル、カルボ
キシメチル又はメチルスルホニルカルバモイルメチル基
を表わす式（ＩＩＩ）の化合物とを用いて実施すること
を特徴とする前記のような製造法に関する。また、本発
明は、一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式
（ｎ） の化合物が、次式（Ｖ） （ここで、Ｒｌｐ及びＲ２ｐは上で示した意味を有する
） の化合物を強塩基の存在下に次式（ＶＸ）（ここでＡｐ
は水素原子又はエステル基を表わし、Ｈａｐ及びＲ’ａ
ｐは、それらがそれぞれ水素原子を表わすか又は一方が
水素原子を表わし且つ他方がアミノ基のイ呆護基を表わ
すようなものであり、或いはＲａｐ及びＲｌａｐは−緒
になってアミノ基の２価保護基を形成する） の化合物と反応させて次式（■） （ここで、Ａｐ、Ｒ，ｐ、Ｒ２ｐ、Ｒａｐ及びＲＩａｐ
は前記の意味を有し、波線は置換基Ｒ１ｐがα又はβ位
置にあり得ることを表わす） の化合物を得、所望ならば式（■）の化合物に下記の反
応： ａ）２個の異性体の分離、 ｂ）１ｌａｐ及びＲｌａｐのそれぞれが水素原子を表わ
すときの朋、基の保護 の任意の一方又は両方を任意の順序で行い、異性体の一
つ又は両異性体の混合物の形態にある式（■）の化合物
にその人ｐがエステル基を表わすときはけん北側、次い
でβ−ラクタム剤を作用させて次式（Ｖｌ［） の化合物を得、必要ならば、そして所望によりこの化合
物に下記の反応： ａ）異性体の分離、 ｂ）Ｒａｐ及び丁ｔ’ａｐ基の一方が保４基を表わし又
は両方が一緒になって保護基を表わすときはＲａｐ及び
Ｒ’ａｐの一方又は両方の加水分解若しくは水添分解に
よる解裂又はチオ尿素の作用による解裂 の任意の一方又は両方を任意の順序で行って所期の式（
ＩＩ）の化合物を得ることによって製造されることを特
徴とする製造法を主題とする。

上記の製造法処おいて、好んで用いられる強塩基は、ジ
イソプロピルアミンのような第二アミンの存在下でのブ
チルリチウムである。しかしながら、カリウムｔ−ブチ
ラードのようなアルカリ金属アルコラードも用いること
ができる。

さらに、上述のアミノ基の保護基としてはＲａｐ及びＲ
ｌａｐは−緒になってベンジリデン基又は次式の基 のような二価基を表わすことができる。

Ａｐは前述のエステル基の一つを表わすことができる。

これらのうちでも、メチル又はエチルのような低級アル
キルが好ましい。

１１ａｐ及びＲ’ａｐがそれぞれ水素原子を表わす式（
ＶＩ）の化合物を用いて操作が行われたために、又はこ
れらの二つの置換基が表わす保護基が式（Ｖ）と（ＶＩ
）との化合物の反応時に解裂を受けたために式（■）の
化合物のアミン基が遊離であるならば、その場合にはこ
のアミノ基の保護が行われる。そして、前記した保護基
の既知の反応性誘導体のいずれかが用いられる。この方
法の好ましい実施方法によれば、アミノ基は、塩化トリ
チルを塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアミ
ンの存在下に用いることＫよってトリチル基で保護され
る。

−ＣＱＡＩ）’基のＡｐがエステル基を表わすときは、
そのけん化は、ジオキサンのような溶媒中で水酸□化ナ
トリウム又はカリウムのような塩基を作用させ、続いて
例えば塩酸で酸性化することによって行われる。、 環化反応は式（ｔ’ｌｌｌ”）の化合物を取得させるが
、これはβ−ラクタム化剤の存在で行われ、カルボニル
の反応性誘導体が製造される。

スルホン酸−カルボン酸混成無水物は、塩化トシル及び
塩基、好ましくはジアザビシクロオクタン又はトリエチ
ルアミンの存在下で製造される。

ブロムトリフェニルホスフィンも用いることかできる。

次式の基 が表わす保護されたアミン基の場合により行う脱保護反
応は、前記の条件下に、例えば酸加水分解条件下に行わ
れる。同様に、置換基Ｒ２ｐが含有し得る保護基を解裂
することも好ましいであろう。

また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあ
たり、次式（ＩＩ）の化合物が、次式（ＴＸ）（ここで
、Ｒ＋ｉ’、Ｒａｐ及びＲｌａｐが上で示した意味を有
する） のβ−ラクトンを次式（Ａ） Ｈ２Ｎ−Ｒ２ｐ（Ａ） （ここで、Ｒ２ｐは上で示した意味を有する）の化合物
と反応させて次式（ｘ） の化合物を得、所望ならば式（Ｘ）の化合物に下記の反
応： ａ）Ｒ，ｐが水素原子を表わさないときの異性体の分離
、 ｂ）Ｒａｐ及びＲＩａｐがそれぞれ水素原子を表わすと
きのＮＩ（２基の保護或いはＲａｐ若しくはＲＩａｐが
表わし又はＲａｐとＲ，ｌａｐが一緒になって形成する
保嘩基の変更 の任意の一方又は両方を任意の順序で行い、異性体の一
方又は両異性体の混合物の形態にある式（Ｘ）の化合物
に環化剤を作用させて次式（ｔｉｌｌ）の化合物を得、
所望ならば式（■）の化合物をその異性体に分離し、そ
してＲａｐ又はＲｌａｐがアミノ基の保護基を表わすと
き又はＲａｐとＲｌａｐが−緒になってアミン基の２価
保護基を表わすときは加水分解若しくは水添分解による
又はチオ尿素の作用による解裂剤と反応させて所期の式
（Ｉ［）の化合物を得ることにより製造されることを特
徴とする前記のような製造法を主題とする。

式（ＴＸ）の化合物に対する式Ｈ２Ｎ−Ｒ２ｐの化合物
の作用は、好ましくはトリメチルアルミニウムのような
トリアルキルアルミニウムの存在下で行われる。しかし
て、効果的に実施される薬剤Ａは、次式 を有する化合物である。

アミン基の保護又は場合により行うその保障基の変更は
、前記した通常の条件で行われる。

反応の後半についてはアミン基をベンジルオキシカルボ
ニルのような基で保護するのが好ましい。

式（Ｘ）の化合物を式（■）の化合物に至らしめる環化
剤は、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下での
ジアゾジカルボン酸ジエチルである。しかしながら、や
はりトリフェニルホスフィン又はトリスジメチルアミン
ホスフィンの存在下でのジアルキルクロラミン又は四塩
化炭素を用いることかできる。さらにピリジンジスルフ
ィドも用いられる。また、式（Ｘ）のヒドロキシル基は
メジラードのような基で活性化することができる。

次いで環化は炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムの
ような塩基の存在下に行われる（Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、１３ｕｌｌ、ｐ９．１ｏ６３（１９８１）
を参照）。

式（１′ｌｌ１）の化合物の最終処理は前記の条件で行
われる。

式（Ｕ）又は（■）の化合物の分割と同じように、式（
■）又は（Ｘ）のラセミ体分子の分割も通常の方法によ
り行うことができる。

この場合には酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カンホスル
ホン酸又はグルタミン酸のような光学活性有機カルボン
酸又はスルホン酸を用いることができる。そのようにし
て得られた塩の分解は、酸性炭酸す）ＩＪウムのような
無機塩基又は第三アミン、例えばトリエチルアミンのよ
うな有機塩基により行われる。

特に、本発明は、置換基Ｒ１ｐが水素原子又はメチル基
を表わす式（ＩＸ）の化合物を用いて実施することによ
りＲ４ｐが水素原子又はメチル基を表わす式（Ｉｔ）の
化合物を得ることを特徴とする前記のような製造法に関
する。

また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあ
たり、式（ｎ）の化合物が、次式（ＸＩ）（ここで、Ｒ
，ｐ、］（ａｐ及びＲ’ａｌ）は前記の通りである） の化合物を塩基の存在下に次式（■） Ｙ−Ｒ２ｐ（Ｘｌｌ） （ここで、Ｒ２１）は前記の通りであり、Ｙは核反撥基
を表わす） の化合物と反応させて前記のような式（■）の化合物を
得、この化合物を必要ならばその異性体に分離し、そし
て１（ａｐ又はＲ’ａｐがアミノ基の保護基を表わすか
又はＲａｐとＲｌａｐが−緒になってアミン基の２価保
護基を表わすときは加水分解若しくは加水分解による解
裂剤の作用又はチオ尿素の作用に付して所期の式（ＩＩ
）の化合物を得ることによって製造されることを特徴と
する前記のような製造法を主題とする。

核反撥基は、好ましくはハロゲン原子、特にふっ素又は
塩素原子、−０−８ｏ２−ＣＦ３．−０−８ｏ２−ｄ）
、−０−３０３−ＣＨ３基、さらには第四アンモニウム
である。

用いられる塩基は、金属水素化物、アルカリアルコラー
ド、アルカリアミド又は第三アミンであってよい。好ま
しくは、ナトリウム若しくはリチウムジイソプロピルア
ミド、又はナトリウム若しくはリチウムビストリメチル
シリルアミドのようなアミドが用いられる。

反応は、好ましくはエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アルカン、シクロアルカン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホトリアミド、トルエン、ベンゼン又はオキシレンの
ような溶媒又は溶媒混合物中で行われる。

反応は、大抵の場合に、アミノ基を保護した式（Ｘ［）
の化合物を出発時に用いることによって行われる。

Ｒａｐ及びＲｌａｐは先に記載したもののうちの一つで
あってよい。

保護されたアミノ基の保護基を除去するための反応は、
先に示した条件で、例えば酸加水分解により行われる。

Ｒ２ｐ基が保護基を含む場合には、先にあげた方法のう
ちのいずれかを用いることＫより解裂させるのが好まし
い。

Ｙがハロゲン原子を表わし且つＲ２ｐがテトラゾリル基
を表わし、そして場合により置換されていてもよい式（
Ｘ［）の化合物は新規物質であって、しかして本発明は
、新規な工業用化合物としての、特に式（Ｉ）の対応化
合物の製造に必要な中間体化合物としての式（ｍ）の化
合物を主題とする。

また、式（■）の化合物は、前記の式（Ａ）の化合物を
対応ジアゾ誘導体に変換し、次いでこれに金属ハロゲン
化物を作用させることによって製造することができる。

さらＫ、これらの化合物は、次式（ａ）ｐ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ
（ａ） （ここでｐは保護基である） のインシアネートをヒドラジンで処理し、次いで得られ
た次式（ｂ） １ ｐ−ＮＨ−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ（ｂ） の化合物を次式（Ｃ） ｐ−ＮＨ−Ｃ−Ｎ３（ｃ） のアジドに変換することからなる方法によって製造する
ことができる。このアジドは五塩化りんの作用によって
環化されて所期のハロゲノテトラゾールを与え、これは
必要ならばハロゲンとの交換反応に付される。

このような製造例は実験の部でさらに示す。

Ｙが一〇−８ｏ２−ＣＦ’、、−〇−８０２−φ又は−
〇−８ｏ２−ＣＨ。

基を表わす式（ｍ）の化合物は、対応するヒドロキシル
化誘導体より出発して、例えば適当な塩化スルホニルを
作用させることによって製造することができる。

Ｙが第四アンモニウム基を表わす式（ＸＩ［）の化合物
は、前記したような式（Ａ）の化合物より出発して、例
えばよう化アルキルによって第四級化することにより製
造することができる。

また、本発明は、ｔｒａｎｓ立体配置を有する式（ｘ［
）ノ化合物が、ｃｉｓ立体配置の次式（ＸＩ、）（ここ
で、ＲｌＰ、Ｒａｐ及びＲｌａｐは前記の意味を有し、
ＲＣは水素原子又は保護基を表わす）の化合物に塩基を
反応させてｔｒａｎｓ立体配置の次式（ＸＩ２） （ここで、ｎ、ｐ５Ｒａｐ、Ｒ’ａｐ及びＲＣは前記の
通りである）の化合物を得、必要ならばこの化合物に保
護基ＩＩＣの解裂剤を作用させることによって製造され
ることを特徴とする前記のような製造法を主題とする。

上記の製造法の好ましい実施条件においては、用いられ
る塩基がアルカリアルコラード又はアルカリアミド、％
にカリウムｔ−ブチラード、ナトリウム若しくはリチウ
ムジインプロピルアミド、又はナトリウム若しくはリチ
ウムビストリメチルシリルアミドであり、 反応は、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アルカン、シクロアルカン、−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリ
アミド、トルエン、ベンゼン又はキシレンのような溶媒
又は溶媒混合物中で行われ、 出発時に、Ｒａｐ及びｎ、’ａｐが前記の通りであり且
つＲＣがアミノ基の保護基（これは前記したアミンの保
護基の列挙の中から選ばれ、そして不斉炭素原子を含有
し得る。例えば１−フェニルエチル基があげられる）を
表わす式（Ｘ１１）の化合物が用いられる。

保護基ＲＣの解裂剤ば、先に記載したものの一つであっ
てよい。保護基Ｒｃの解裂は、場合により基Ｒａｐ及び
Ｒｌａｐの同時的な解裂を生じてもよい。例工ば、１−
フェニルエチル基は、アセトニトリル中で過硫酸アンモ
ニウムを作用させることによって除去することができる
。

一般式（Ｉ）の化合物は、ダラム陰性バクテリア、特に
大腸菌、クレブシェラ属、サルモネラ属及びプロテウス
属細菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持っている
。

これらの化合物は、特に、大腸菌症及び関連感染症に、
プロテウス、クレブシェラ及びサルモネラ菌感染症に、
そしてダラム陰性バクテリアにより引起されるその他の
疾病に薬剤として用いることができる。

したがって、本発明は、薬剤として特に抗生物質薬剤と
しての前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬
上許容できる塩を特徴とする特に、本発明は、薬剤とし
て、特に抗生物質薬剤としての次の一般式（■１） 〔ここで、ｎｌは水素原子又は１〜６個の炭素原子を含
有する線状若しくは分岐状のアルキル基（これは場合に
より次の基：遊離の、エステル化された若しくは塩形成
されたカルボキシル基、アミン、モノ若しくはジアルキ
ルアミン、アリール、ハロゲン及び二）ＩＪル基並びに
基Ｃ０ＮＩ（Ｓｏ２Ｒ”（Ｒ”は置換されていることの
あるアルキル、アリール又はアミノ基を表わす）よりな
る群から選ばれる基の１個以上で置換されていてもよい
）を表わすか、或いは Ｒ１はアルキルカルボニル若しくはアルキルカルボニル
基又はフェニル基を表わし、 ■′Ｌ′１は水素原子又はアルキル基（これは場合によ
りハロゲン、アジド、ヒドロキシル、メルカプト、アリ
ール、アミノ、ニトリル、アルキルチオ若しくはアリー
ルチオ（酸化されていてもよい）、アシル、アシルオキ
シ、アシルアミノ、アルキルカルボニル、カルバモイル
オキシ及びアルキル若しくはジアルキルカルバモイルオ
キシ基よりなる群から選ばれる基の１個以上で置換され
ていてもよい）を表わすか、或いは Ｒ１１はフェニル基で又は１個以−トのハロゲン原子で
置換されていてもよいアルケニル又はアルキニル基を表
わすか、或いは Ｒ１１はカルバモイル基で置換されていてもよいチオア
ルキル基を表わすか、或いは Ｒ１１はハロゲン、ＣＦ３、アミン、ヒドロキシ、アル
キル又はアルコキシ基で置換されていてもよイフェニル
基を表わすか、或いは Ｒ１１はエステル化されたカルボキシ基、カルバモイル
基又はアジド基を表わし、 Ｒ１２は下記の基：ニトロ、カルボキシ、ＣＦ３、ニト
リル、ハロゲン、スルホ、アルキルスルホ、（ＣＩ（２
）ｎＳＯ３Ｉ−■、（ＣＩ−１２）ｎＮＨ８Ｏ５■−■
、（Ｃ■■２）ｎＳ０２Ｎ）−Ｔ２及び（ＣＩＩ２）ｎ
ＣＯ２１■基（ｎは１〜４の整数を表わす）よりなる群
から選ばれる基の１個以上で置換されていてもよいテト
ラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル又
はピロリル基を表わし、式（Ｉ’）の化合物はｓｙｎ異
性体を有し、波線は化合物がｃｉｓ若しくは５ｒａｎｓ
Ｑ形で又はｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物の形で見出され得
ることを表わす〕 を有する化合物（式（Ｔ１）の化合物はラセミ形又は光
学活性形態にある）並びに式（Ｉ′）の化合物と塩基及
び酸との塩を主題とする。

また、本発明は、薬剤として、特に抗生物質薬剤として
の実施例に記載の化合物、特に、３−（’［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セチルコアミノ〕−４−メチル−１−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノンｃｉｓ又はｔｒａ
ｎｓ、ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光学活性形、 ３（Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
カルボキシメトキシイミノアセチルコアミノ〕−４−メ
チル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−ア
ゼチジンｙｃｉｓ又はｔｒａｎｓ。

ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光学活性、 ３−［：［：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−カルボキシ−１−メチル）エトキシイミノ
アセチ〃〕アミン〕−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノンｃｉｓ又はｔｒ
ａｎｓ、ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光学活性形、 ３−（（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセチル〕アミン〕＝４−フルオルメ
チル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−ア
ゼチジノンｃｉｓ又はｔｒａｎｓ、ｓｙｎ異性体、ラセ
ミ又は光学活性、３−［：（２−（２−アミノチアゾル
ルー４−イル〕−２−フルオルメトキシイミノアセチル
〕アミン〕−４−メチル−１−（１）Ｉ−テトラゾール
−５−イル）−２−アゼチジノンｃｉｓ又はｔｒａｎｓ
、ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光学活性形を主題とする。

さらに、本発明は、上記の薬剤の少なくとも１種を活性
成分として含有する製薬組成物を包含する。

これらの組成物は、経口的、直腸経路で又は非経口的経
路で、また皮Ｍ及び粘膜への局部適用により局所的経路
で投与することができる。

これらは、固体又は液体であってよく、人の医薬に通常
用いられる製薬形態、例えば無味錠剤、糖衣錠、カプセ
ル、顆粒、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲルの形で
提供できる。それらは通常の方法で製造される。活性成
分は、これらの製薬組成物に用いられる通常の補助剤、
例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、
ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非
水性ビヒクル、動物又は植物系脂肪物質、パラフィン誘
導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤、保存
剤と配合することができる。

特に、これらの組成物は、適当な媒体、例えば非発熱性
無菌水に即座に溶解させるための粉末状で提供できる。

投与量は、治療する病気、患者、投与経路及び化合物に
よって変る。例えば、それは、例１に記載の化合物では
男性で経口投与で１回当り０．２５０〜４ｇであり、ま
た筋肉内経路で１日３回として０、５００〜１ｇであろ
う。

また、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩類は、外科用器
具の消毒剤として用いることもできる。

最後に、本発明は、新規な工業用化合としての次の一般
式（１ｒ） （ここで、Ｒｌｐ及びＲ２ｐは先に示した意味を有する
） の化合物を主題とする。

本発明の製造法の出発時で用いた式（Ｖ）の化合物は、
次式（Ａ） Ｒ２ｐＮＨ２（Ａ） のアミンと次式（Ｂ） ＲｌｐＣｌ−１０（ｎ） のアルデヒドを反応させることによって製造することが
できる。中間に、次式（Ｃ） （ここでＡｌｋはアルキル基、即ち反応が行われるアル
コールに相当するアルキル基を表わす）の化合物が得ら
れる。式（Ｃ）の化合物は、一般には、例えばキシレン
のような溶媒中で加熱することによって式（ＩＩ）の化
合物に変換される。そのような反応例は実験の部に記載
する。

式Ｒ２ｐＮＩＩ２の化合物は、通常の方法に従って製造
することができる。そのような化合物の例、２−ベンジ
ル−５−アミノテトラゾールは、ＪＡＣ８゜７６．９２
３（１９５４）に記載されている。

グリシンの誘導体である式（Ｖｌ）の化合物は、通常の
方法により製造することができる。

また、式（ＩＸ）の化合物も通常の方法により製造する
ことができる。特に、Ｒｌｐが水素原子を表わすときは
、式（ＩＸ）の化合物は、アミン基が保護されているこ
とのあるセリンの誘導体である。

Ｒｌｐがメチル基を′表わすときは、式（ＩＸ）の化合
物はトレオニンの誘導体である。Ｎ−トリチル−Ｌ−セ
リンのラクトンはＪＡＣ８，ａ１．６０８６に記載され
ている。

Ｒｃが保護基を表わす式（ＸＩ、）の化合物は、当業者
に周知の方法により式（ＸＴ）の化合物より出発して製
造することができる。さらに、これらは、式（ｘＩ）自
体の化合物と同様に、ベルギー国特許第８９４．７８５
号に記載の方法によって製造することができ−る。

なお、本発明の実施例に記載の化合物の他に、下記の表
に記載の化合物は本発明の範囲内で得られる化合物をな
すものである。置換基Ｘ、Ｒ１Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）
に示したものである。

例１：（３ｓｒｔ、４Ｒ８）３−（［：２−（２−アｓ
ｙｎ異性体 ９９０■の（ｓｓＲ，４Ｉ（Ｓ）３−アミノ−４−メチ
ル−１−（２−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イルツー２−アゼチジノン塩酸塩を３ＱｅＣの
エタノールに溶解してなる溶液を還流させ、次いでａｏ
ｏｍｐの１８％パラジウム担持炭素を５ｅｅのエタノー
ルに加えたものを添加する。

還流下に水素の気流を１５分間通人せしめ、次いで全体
を濾過し、減圧下に蒸発させる。これにより６９２ｆｉ
ｌｐの所期生成物を得た。

ｂ）ｐ−トルエンスルホン酸と２−（２−）ＩＪ−ＩＦ
−ルアー≧ノチアど一ルー４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸（ｓｙｎ異性体）との混成無水物１，５ｇの２
−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸ｓｙｎ異性体を２５ｃｃのアセトン
と０．５ｃｃのトリエチルアミンに溶解してなる溶液に
６４０■の塩化ｐ−）ルエンスルホニルを加える。全体
を周囲温度で半時間かきまぜる。

上で得た溶液を、６２９ｇの（５ＳＲ，４Ｒ８）６−ア
ミノ−４−メチル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン塩酸塩を３偲のアセトニトリル
と１．５ｅｅのトリエチルアミンに溶解してなる溶液に
注入する。周囲温度で１時間半かきまぜ、０．５ｃｃの
酢酸を加え、沈殿を分離し、これを２ｃｃのアセトンで
２回洗い、乾燥した後、第一収量として４６０ｍ９の所
期生成物を得た。

Ｆ液を減圧下に５ｃｃまで濃縮し、次℃・で５０ｃｃの
酢酸エチルで溶解する。１０ｃｃの水で洗℃・、有機相
を乾燥し、減圧下に濃縮し、生成物を５ｃｃの酢酸エチ
ルで溶解し、かきまぜ、冷却し、０℃で１時間３０分結
晶化させ、結晶を分離し、５ｃｃのアセトンで２回、次
いでエーテルで洗った後、第二収量として５５ｍ９の上
記生成物と同じ所期生成物を得た。合計で１．０１５９
の生成物を得た。ｍｐ＝２００℃。

ｄ）、≦−仝−Ｕ−ル、−；−Ｂ−ｓ−とＡ−二−ｐ−
（−２−７−（−スーニーＴメーノチアゾールー４二、
ｊ−ｘ−）−−−−−２ニー！−１渡−ど−づ−ジー／
−て渋ブー化−１！−１ヌノーユニ」−二！−力−化ニ
ーニー（−１一旦−−スー片−”７−’４−二−化−一
旦−ニーづ−ノと曵−−スニーＴ犬天２）Ｚ−１−ｓｙ
ｎ異性体− １、０１５ｆｉの上で得た生成物を５ｃｃの６６％ぎ酸
中で半時間加熱する。トリフェニルカルビノール沈殿を
濾過し、２ｃｃの６６％ぎ酸で、次℃１で２ＣＣの水で
洗う。炉液を２５ｃｃの水で薄め、減圧下に約５ｃｃま
で濃縮する。生じた結晶を分離し、水洗し、次いで２．
５ｃｃのメタノールで６回、そして最後にエーテルで洗
う。生成物を７０℃で減圧下に４時間乾燥し、最後に４
７１■の所期生成物を得た。ｍｐ）２６０℃。ｎＪ＝０
．２５（溶離前１ｊ：酢酸エチル−エタノール−水７０
／２０／１０）。

分析：Ｃ，１Ｈ，３Ｎ、０３Ｓ＝３５１．３４計算＝Ｃ
％３７．６）ＩＸ３．７５８％９１２実測：３７．２３
．７８．８ （５８１，４Ｒ８）５−アミノ−４−メチル−１−（２
−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
ツー２−アゼチジノン塩酸塩は次のように製造した。

ａ）Ｎ−（１−メトキシエチル）−２−（フェニルメチ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン１５ｇの２−ベ
ンジル−５−アミノテトラゾール（ＪＡＣ８，７６，９
２５（１９５４）に従って製造）と３００ｃｃのメタノ
ール及び１５ＣＣの純アセトアルデヒドとの混合物を周
囲温度で１８時間かきまぜる。減圧下に２５〜３ｏｃＣ
Ｋ濃縮し、４００ｇのシリカカラムで０．５％のトリエ
チルアミンを含有するエーテルにより溶離した後１Ｂ、
８ｇの所期生成物を得た。ｍｐ：６０℃、Ｒｆ＝０６（
溶離剤：０．５％のトリエチルアミンを含むエーテル）
。

ｂ）Ｎ−エチＩＪ’テン−２−（フェニルメチル）−２
Ｈ−テトラゾール−５−アミン ４、７８９の上で得た生成物を１００８ｅのキシレン中
で加熱還流する。純キシレンを加えて一定容積で蒸留を
行い、この方法で半時間に１００ＣＣを留去する。半時
間後に溶媒を減圧下に蒸発させ、減圧下に一定重量とな
るまで乾燥することによって４．１８．９の所期生成物
を得、これは結晶する。

Ｃ）（２ＳＲ、３ＳＲ，）及び（２８１′ｊ、６Ｒ８）
２−アミノ−Ｘ−（２−（フェニルメチル）−１■（−
テトラゾール−５−イルアミノコブタン酸メチル １０ＣＣのジイソプロピルアミンを１００ＣＣの無水テ
トラヒドロフランに溶解してなる溶液をアルゴン雰囲気
下に一６０℃に冷却し、次いで４０ｃｃの１５％ブチル
リチウムヘキサン溶液を５分間で加える。

温度を一３０℃に上昇させ、混合物をこの温度で５分間
かきまぜ、次いで温度を一５０℃に低下させ、１１．５
．！９ＯＮ−（ベンジリデン）グ１ノシンのメチルエス
テルを３０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解したものを
ゆっくりと加える。この温度で１０分間かきまぜた後、
１５ｇのＮ−エチ１ノデン−２−（フェニルメチル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−アミンを２０ｅｅのテトラヒ
ドロフランに溶解してなるものを加える。温度を一３０
℃に上昇させ、この温度で３０分間かきまぜ続け、次〜
・でこの溶液を１３０ｃｃの２Ｎ塩酸と５２０ｃｃの水
との混合物中に注入する。周囲温度で３０分間力・きま
ぜ、溶液をエーテルで洗い、濃アンモニアをｐ）（８，
５〜９どなるまで加え、塩化メチレンで抽出し、乾燥し
、Ｆ液を減圧下に濃縮した後、１９ｇの樹脂状物を得、
これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−
メタノール−濃アンモニア混合物（ｑ７．ｓ：２．５：
０．４）で溶離する。

約７．２２９のｔｒａｎｓ生成物と３．９９のｃｉｓ生
成物が得られた。

ｄ）（２ＳＲ，３Ｒ８）２−［（）リフェニルメチル）
アミノ）−３−［２−（フェニルメチル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イルアミノコブタン酸メチル ６ｇの上で得た生成物、７ｇの塩化トリチル、６０ＣＣ
のテトラヒドロフラン及び４．２８ｃのトリエチルアミ
ンの混合物を１６時間還流させ、次いで周囲温度に戻し
、濾過する。減圧下に濃縮し、２ｏｏｃｃの塩化メチレ
ンで溶解し、水洗し、乾燥し、蒸発乾固し、シリカでク
ロマトグラフィーし、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物
（７：！ｌ）で溶離した後、７．４５ｇの所期生成物を
単離した。Ｒｆ＝ｏ、２ｓ（ヘキサン−酢酸エチル７：
３）。

ｅ）（２ＳＲ，３Ｒ８）２−［）リチルアミノ〕−３−
［２−（フェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ルアミノコブタン酸 ７、４５９の一ヒでイ！トた生成物、１５０ＣＣのジオ
キサン、６ＣＣの１ＯＮ水酸化ナトリウム及び１２ＣＣ
の水の混合物を４０時間還流させ、次いで減圧下に濃縮
する。１５０ｃｃの水、１５０ｅｅの酢酸エチル及び３
０ｃｃの２Ｎ塩酸で溶解し、デカンテーションし、酢酸
エチルで抽出し、乾燥し、蒸発乾固し、結晶をエーテル
で溶解し、冷却し、分離し、エーテルで洗い、６０℃で
１８時間乾燥した後、６．２２’９の白色結晶を単離し
た。ｍｐ？″２００℃。

ｆ）（３ＳＲ，４Ｒ８）４−メチル−１−（２−（フェ
ニルメチル）−２Ｈ−チートラゾール−５−イル）−３
−（）リチルアミノ〕−２−アゼチジノン ４゜８８ｇの上で得た酸を５６ｃｃの塩化メチレンに溶
解してなる溶液と２．４１１のジアザビシクロオクタン
を周囲温度で２分間かきまぜ、次いで一４０℃に冷却す
る。９．５Ｃｅの１Ｍ塩塩化フシ塩化メチレン溶液加え
、全体を一４０℃で１５分間かきまぜ、次いで温度を１
時間で０℃に上昇させる。全体を水洗し、乾燥し、減圧
下に濃縮する。

残留物をシリカでクロマトグラフィーし、イソプロピル
エーテルと塩化メチレンとの混合物（５：９５）で溶離
し、ｔ９Ｓ）９の所期生成物を得た。

１ｆ＝０．４０゜ ｇ）（３ＳＲ，４Ｒ８）３−アミノ−４−メチル−１−
（２−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩１．９７９１７）上記
ｆ）で得た生成物、２０ｅＣの塩化メチレン及び１ＣＣ
の８Ｍ塩酸メタノール溶液の混合物を周囲温度で１５分
間かきまぜ、次いで減圧下に濃縮し、５ｃｃの塩化メチ
レンで溶解し、５ｅＣノエーテル中に激しくかきまぜな
がら注入する。

所期生成物が沈殿する。分離し、エーテルで洗い、６０
℃で２時間減圧乾燥した後、１．０２ｇの所期生成物を
得た。ｍｐ’：：２００℃、ｌ（、ｆ＝０．４（溶離剤
：塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア９６：４二
０６％）。

例１の工程ａ）Ｋおけるように実施し、４９５ダの（３
Ｓ’Ｒ，４ＳＲ）３−アミノ−４−メチル−１−（２−
（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕
−２−アゼチジノン塩酸塩より出発して、３６１１ｖの
所期生成物を得た。

ジノン 例１の工程ｂ）におけるようにして４５０ｍ９の２−（
２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノ酢酸ｓｙｎ異性体と１９０ｍ９（７）塩化ｐ
−）ルエンスルホニルとから製造した２−（２−）ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
酢Ｒ（ｓｙｎ異性体）とスルホン酸との混成無水物の懸
濁液を、２０９ｒｎ９の（３ＳＲ，４ＳＲ）３−アミノ
−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−２−アゼチジノン塩酸塩を２５ｃｃのアセトニトリル
と０．４５ＣＣのトリエチルアミンに溶解してなる溶液
中に注ぐ。全体を周囲温度で１６時間かきまぜ、次いで
、Ｑ、２ｅｅの酢酸を加える。減圧下に儒縮し、６０Ｃ
Ｃの酢酸エチルで溶解し、水洗し、次いで有機相を乾燥
し、蒸発乾固し、５ｅｅの酢酸エチルで溶解し、かきま
ぜた後、結晶を形成させる。０℃で２時間後に、沈殿を
分離し、酢酸エチル、次いでエーテルで洗った後、０．
２１９の所期生成物を得た。

Ｔｔｆ＝０．４（溶離剤：酢酸エチル−エタノール−水
７０：２０：１０）。

１９０■の一ヒで得た生成物を１．、５ｅｅの６６％ぎ
酸中で５０℃に１５分間加熱する。温度を半時間で周囲
温度に戻し、次いで２ｃｃの水を加え、続いて洲過する
。涙液を減圧下に濃縮し、４ｅｅの無水エタノールで俗
解し、次いで減圧下に濃縮する。

この分離を６回Ｎｔコリ返す。次いで２．５ｅｅのアセ
トンで溶解し、結晶を形成させ、冷却し、結晶を分離し
た後エーテルで洗い、４０℃で減圧乾燥する。

これにより７５■の所期生成物を得た。ｍｐＴｈ２２０
℃、Ｒｆ＝０．２５（溶醋剤：酢酸エチルーエタノール
ー水７０：２０：１０）。

（３ＳＲ，４ｓＲ）３−アミノ−４−メチル＝１−［２
−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
〕−２−アゼチジノン塩酸塩を次のように製造した。

ａ）（２ＳＲ，３ｓｕ）２−ｃトリチルアミノ〕−３−
（２−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イルアミノコブタン酸メチル例１の製造の工程ｄ）に記
載のように実施し、例１の製造の工程Ｃ）で得た７ｇの
ｔｒａｎｓ生成物と８ｇの塩化トリチルより出発するこ
とＫより、９、４２１１の所期生成物を得た。ｍｐご１
６０℃、Ｈｆ＝ｏ、ｚ５（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチ
ル７：３）。

ｂ）（２ＳＲ，３ＳＲ）３−（２−（フェニルメチル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミノ〕−２−（）
リチルアミノ〕ブタン酸 例１の製造の工程ｅ）に記載のように実施し、そして上
で得た９４２Ｉの生成物より出発して、８．３Ｉの所期
生成物を得た。ｍｐ’ｌ：２００℃。

Ｃ”）（３ＳＲ，４ＳＲ）４−メチル−１−（２−（フ
ェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、−
３−（（）リフェニルメチル）アミノ〕＝２−アゼチジ
ノン 例１の製造の工程ｆ）に記載のように実施し、そして８
．３ｇの上で得た生成物より出発して３Ｉの所期生成物
を得た。

ｄ）（３ｓＲ，４ｓＲ）３−アミノ−４−メチル−１−
（２−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩例１の製造。の工程ｇ
）に記載のように実施し、そして１．７ｇの一ヒで得た
生成物より出発して７９０■の所期生成物を得た。

−２−アゼチジノン 例１の工程Ｃ）に記載のように実施し、そして６６０ｍ
９の（３８）３−７ミ／−１−（ｉＨ−テトラゾール−
５−イル）−２−アゼチジノン及び例１の工程ｂ）にお
けるように製造したｐ−）ルエンスルホン酸と２−（２
−）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸（ｓｙｎ異性体）との混成無水物より出発
することにより所期生成物を得た。ｍｐ：２２０℃、Ｒ
ｆ＝０．４（溶離剤：酢酸エチル−エタノール−水ｙＯ
／２０／１０）。

１５０■の工程ａ）で得た生成物と２ｃｃの６６％ぎ酸
との混合物を５０℃に１５分間加熱し、次いで周囲温度
に戻し、得られたトリフェニルカルビノールを濾過し、
２ｃｃの６６％ぎ酸で洗う。ろ液を減圧下に濃縮し、１
０ＣＣの無水エタノールで溶解し、蒸発させる。この操
作を３回繰り返す。

次いで残留物をＩＣＣのアセトンで溶解し、分離し、エ
ーテルで洗い、６０℃で１時間減圧乾燥し、４８ｍｐの
所期生成物を得た。ｍｐ）２６０℃、Ｒｆ−０１（溶離
剤：酢酸エチル−エタノール−水７０／２０／１０）。

例３の開始時で用いた３−アミノ−１−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩酸塩は次のよ
５に得た。

ａ）（２Ｓ）２−）ジチルアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ
−（２−フェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フロピオンアミド ２５ｃｃの２Ｍ）リメチルアルミニウムヘキサン溶液、
５５ｇの２−フェニルメチル−５−アミノ−２Ｈ−テト
ラゾール及び１００ＣＣのテトラヒドロフランの混合物
を１５分間還流させ、次いで６．６ｇのＮ−）リチルー
Ｌ−セリンラクトンを加える。この混合物を３時間還流
させ、次いで１０℃に冷却し、かきまぜながら１０ｃｃ
のエタノールを非常にゆっくりと加える。蒸発乾固させ
た後、残留物を３００ｃｃの塩化メチレンと２００Ｑｅ
の水で溶解し、塩酸によりｐＨ４とする。デカンテーシ
ョンし、濾過した後、有機相を２００ｃｃの０．０５Ｍ
塩酸で洗い、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固させる。

残留物を２０ｅＣの酢酸エチルで溶解し、冷却する。生
じた結晶を分離し、エーテルで洗い、減圧乾燥する。５
．３ｇの所期生成物を得た。ｍｐ＝２０２〜２０４℃。

ｂ）（２ｓ）２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−
フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ロピオンアミド ３．５ｇの上で得た生成物、２５ＣＣの塩化メチレン及
びｔ７ｅｅの８Ｍ塩酸メタノール溶液の混合物を周囲温
度で１５分間かきまぜる。分離し、１０ＣＣの塩化メチ
レンで２回、次いで２０ｅｅのエーテルで２回洗い、次
いで減圧乾燥することによって、１、９４９の所期生成
物を得た。

ｃ）（２Ｓ）２−（フェニルメチルオキシカルボニルア
ミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェニルメチル−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピオンアミド １、９４Ｆの上でイ↓ｔだ生成物、２５ｃｃの水、２ｇ
の酸性炭酸ナトリウム及び２５ＣＣの塩化メチレンの混
合物を激しくかきまぜ、次いで２．５ＣＣのクロルぎ酸
ベンジルの５０％トルエン溶液を加える。

この混合物をトルエン中で周囲温度でかきまぜ、次いで
デカンテーションし、２５ｃｃの塩化メチレンで抽出す
る。有機相を２０ｅｅの００５Ｍ塩酸で洗い、次いで乾
燥する。溶媒を減圧下に蒸発させた後２．４５ｇの所期
生成物を得た。

ｄ）（３８）１−［２−（フェニルメチル−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−１−（フェニルメチルオキシカ
ルボニルアミノ）−２−アゼチジノン ６ｃｃのジアゾジカルボン酸ジエチルの１Ｍテトラヒド
ロフラン溶液を、２ｇの上記Ｃ）で得た生成物及び１．
７５ｙのトリフェニルホスフィンと５０ｃｃのテトラヒ
ドロフランとの混合物に１０℃で加える。この混合物を
１０℃で１５分間かきまぜ、次いで減圧下に蒸発させ、
シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンと酢酸エ
チルとの混合物（８５／１５）で溶離する。エーテルで
洗った後、１．３ｇの所期生成物を得た。ｍｐＴｈ１５
Ｑ℃。

分析”０１９Ｈ１８Ｎ６０５ 計算：Ｃ％６０３Ｈ％４．７９Ｎ％２２２１実測：６０
．３４．８２２．０ ｅ）３−アミノ−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）−２−アゼチジノン塩酸塩 １３ｇの上で得た生成物を８０ｃｃの無水エタノール中
で還流させ、次いで１ｃｃの８Ｍ塩酸エタノールを加え
、次いで８００ｒｖの１８％パラジウム担持担持用える
。水素の流れを水素化が終るまで通人する。濾過し、蒸
発乾固させた後、６６０ダの生成物を得た。

ルメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミン）−４−８９０
ンｌの（３ＳＲ，４Ｒ８）３−アミノ−４−メチル−１
−（２−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩、２０ＣＣの７０℃
のエタノール及び７５０〜の１８％パラジウム担持担持
用いて例１の工程ａ）におけるように実施し、１５分間
水素化した後、所期生成物を得、これは直ちに用いる。

成熱水物 ３２５■＋７）塩化ｐ−）ルエンスルホニルと８１５ｍ
ｇの２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオルメトキシイミノ酢酸ｓｙｎ異性体（フ
ランス国特許第２．４６１．７１３号に記載）を２５Ｃ
ｅのアセトンと０．２５ｃｃのトリエチルアミンに溶解
したものを用いて例１の工程ｂ）におけるように実施す
る。

工程Ａで得た生成物を４５ｅｅのアセトニトリルと０．
７５Ｃｃのトリエチルアミンに溶解してなる溶液に工程
Ｂで得た懸濁液を加える。全体を周囲温度で２時間かき
まぜ、０．５５ＣＣの酢酸を加え、続いて減圧下に濃縮
乾固する。その残留物を酢酸エチルで溶解し、１５ｃｃ
の１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液を加え、沈殿を分離し、水
で溶解し、塩酸によりｐＨ３〜４まで酸性化し、酢酸エ
チルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し、
減圧下に濃縮乾固する。その残留物を酢酸エチルで溶解
し、冷却し、分離し、結晶を酢酸エチル、次いで二一チ
ルで洗い、減圧乾燥し、５０Ｅｌｌｆ；の所期生成物を
得た。ｍｐご２２０℃。

２９０ｍｐの上記工程で得た生成物を２．１５ｃｃの６
６％ぎ酸中で５０℃で１５分間加熱する。沈殿したトリ
フェニルカルビノールを分離し、２ＣＣの６６％ぎ酸で
洗い、Ｐ液を減圧下に濃縮乾固する。

その残留物をエタノールで溶解し、再び減圧下に濃縮す
る。この操作を繰り返し、次いで残留物をアセトン中で
すり砕き、分離し、アセトン、次いでエーテルで洗い、
減圧乾燥する。１５０■の所期生成物を得た。ｍｐ）２
６０℃。

社：Ｃ４１Ｈ１，Ｎ、０９ＳＦ２＝３８Ｚ３３計算：Ｃ
Ｘ３４．１１石２．８６）究９８１隋５２．５５Ｓ％８
．２８実測：！１４．１ｓ、ｏ９．６３２．１８．２Ｎ
ＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） １、３９−１４５ｐｐｍ：Ｃ）Ｊ５−印一４、６ｐｐｍ
：Ｈ４ ５、４７〜５．６５ｐｐｍ：Ｈ。

ＺＯ４ｐｐｍ：チアゾールのＦ５ ６、４−７．５−７．９５ｐｐｍ：（？Ｆ（Ｆ２７、３
７ｐｐｍ：ＮＨ２ ９、７−９，８ｐｐｍ：ＮＨ−■ ルアミノチアゾールー４−イｙ）−２−（１−プロペニ
ルオキシ）イミノ酢酸（ｓｙｎ異性体）との混成無水物 ２６５ｒｎ９ノ塩化ｐ−）ルエンスルホニル及ヒ６５０
１１１９の２．−（２−）ジチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−プロペニルオキシ）イミノ酢酸ｓ
ｙｎ異性体（フランス国特許第２，３６１８９３号に記
載）をＳＣＣのアセトン及びＱ、２ｅｅの一トリエチル
アミン中で用いることにより例１の工程ｂ）におけるよ
うに実施する。

上記工程Ａで得た懸濁液と例４の工程Ａにおけるように
して製造した（３ＳＲ，４Ｒ８）５−アミノ−４−メチ
ル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼ
チジノン塩酸塩を用いて例１の工程Ｃ）におけるように
実施する。第一収量として４００ｍ９０所期生成物を得
、次いで母液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶解し、
重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。デカンテーション
し、水性相を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、
乾燥し、減圧下に濃縮乾固した後、第−収量と同等の１
４ｏｍｇの生成物を回収した。ｍｐ’：：２２’Ｏ℃。

フチアゾール−４−イル）−２−（１−プロペニーーー
碍−−−陽＋−１−細一喝借■１１−＋−優−−陽−−
神一一両枠−−沖一轡挿−■−−−―−−―−１−−−
譬優静−――−３８０１ｎ９の工程Ｂで得た生成物を２
．８ｃｃの６６％ぎ酸中で５０℃に１５分間加熱し、次
いで周囲温度に戻し、沈殿をＦ別する。Ｆ液を減圧下に
濃縮乾固し、残留物を水で溶解し、水洗し、５０℃で減
圧乾燥し、１８５■の所期生成物を回収した。

ｍｐ２６０℃。

粁：Ｃ１，Ｉ（，５Ｎ、Ｏ，Ｓ＝３７７．３７計算：Ｃ
３Ｘ４１゜３７ＨＮ３．０１ＮＸ３３．４０Ｓ％８．５
０実測：ａｔ３４．Ｏｓｓ、３ｓ、ｓ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） １、５８〜１４５ｐｐｍ：ＣＨ３−Ｑ（４、５８−４，
６４ｐｐｍ：Ｎ−０Ｑ（２ａ、６１ｐｐｍ：Ｈ４ ５、１４〜５．４２ｐｐｍ：＝０１■２５、５〜５．６
４ｐｐｍ：Ｈ３ ５、７７〜＆１４ｐｐｍ：ＣｉＣＨ２ ６、８ｐｐｍ：チアゾールのＨ５ ７，２４ｐｐｍ：ＮＩ（２ ９，４−９，４９ｐｐｍ：ＮＨＣＯ ４８０〃νのＬｆＡ化ｐ’−）ルエンスルホニル及び１
、３８９の２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）オキ
シコイミノ酢酸ｓｙｎ異性体（フランス国特許第２．４
４５．８３０号）を１５ｃｃのアセトン及び０．５６ｅ
ｅのトリエチルアミン中で用いることにより例１の工程
ｂ）におけるように実施する。

チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（ｔ１！−
Ｙ二水ニー謬二律ターラニー？ニー乙竺−７！／−ど、
−５ｙｎ異性体 上記工程Ａで得た懸濁液と例４の工程Ａで製造した（３
ＳＲ，４Ｒ８）３−アミノ−４−メチル−１−（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩酸塩を
用いて例４の工程Ｃにおけるように実施する。８５０即
の所期生成物を集めた。ｍｐ”：２７０’Ｃ０ 一一灸二−Ｉコに九？ノーイ。」戸−昇一炸一俸８３０
〜の上記工程Ｂで得た生成物を２．５ＣＣのトリフルオ
ル酢酸に溶解してなる溶液を周囲温度で５分間かきまぜ
、次いで減圧下に濃縮乾固する。

その残留物を５ｃｃの６６Ｘぎ酸で溶解し、５０℃で１
５分間加熱し、冷却し、沈殿を炉別する。３回続け、ろ
液を減圧下に濃縮乾固し、残留物をエタノール、次いで
アセトンで溶解する。結晶化を開始させ、続いて冷却し
、結晶を分離し、アセトン、次いでエーテルで洗い、５
０℃で減圧乾燥する。２４０Ｔｎ９０所期生成物を集め
た。ｍｐ〉２６０℃。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） １、３９−１４５ｐｐｍ：Ｃｑ３−Ｃ）ｌ”４−５８ｐ
ｐｒｎ：Ｈ４ ５、４８〜５．６５ｐｐｍ：Ｈ。

４、６２ｐｐｍ：０ＣＨ２−ＣＯ ６、８１ｐｐｍ’：チアゾー／Ｌ／（７）Ｈ５７２５ｐ
ｐｍ：ＮＨ２ ９、３８−９，４８ｐｐｍ：ＮＨＣＯ ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔ−ブ３２５
■の塩化ｐ−）ルエンスルホニル及ヒ９７０１ｎｇの２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（（１−１−ブトキシカルボニル−１−メチルエチル）
オキシコイミノ酢酸ｓｙｎ異性体（フランス国特許第２
．４２１．９０６号におけるように製造）と１７．５ｅ
ｃのアセトン及び０、２５Ｃｃのトリエチルアミンより
出発して例１の工程ｂ）におけるように実施する。

Ｂ、−（−ｆｉ下−埃−、−４−Ｂ−影９−な一二−Ｃ
−Ｃ−ムニー丈−？ニート−１）−チルアミノチアゾー
ル−４−イルー片ニー？ニー（−；−ニーｔ−ブトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシ）（（−イつＭ４方−
九α−２−了末／ニー４−二ノーｙｇ−７−！−二一一
一（テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン、ｓ
ｙｎ異性体 上記工程Ｂで得た懸濁液と例４の工程Ａにおけるように
製造した（５ＳＲ，４Ｒ８）３−アミノ−４−メチル−
１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジ
ノン塩酸塩より出発して例４の工程Ｃにおけるように実
施することによって、１、０７ｇの所期生成物を得た。

ｍｐご２２０℃。

９５０ＩＱの上記工程Ｂで得た生成物から出発して例６
の工程ＣＫおけるように実施する。粗生成物をシリカで
クロマトグラフィーし、水で溶離する。濃縮乾固した後
、残留物をメタノールで溶解し、漣過し、電媒を減圧下
に除去した後、アセトンより結晶化させる。５０℃で減
圧乾燥した後１’５７１ｎ９の所期生成物を得た。ｍｐ
）２６０℃ＯＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） １、３５−１．４２ｐｐｍ：（４，−Ｃ’Ｈ１、４２ｐ
ｐｍ：（ＣＨ６）２ ４、’２８ｐｒ）ｍ：Ｉ”４ ５、２８〜５．４３’ｐｐｍ：Ｈ。

６．７５ｐｐｍ：チアゾニルのＨ５ ７、１５ｐｐｍ：ＮＨ，。

１１、３４−１１．４４ｐｐｍ：ＮＨＣＯ例８：（！Ｉ
ｓＲ，４Ｒ８）５−（（２−（２−アジノン ２ｇの（３８１１，４Ｒ８）３−アミノ−４−エチル−
１−（：２−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）アゼチジノンより出発す−るが、ただし溶
液を２回続けて水素化することにより例１の工程ａ）に
おけるように実施する。

ジノン 工程Ａで得た生成物に６５ｃｃのアセトニトリルと２．
８５ｅｃのトリエチルアミンを加え１次いで例１の工程
ｂ）におけるよう如して２．９ｇの２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸ｓｙｎｐ性体と１．２４、ｉｉｌの塩化ｐ−）ルエン
スルホニルより出発して製造したｐ−）ルエンスルホン
酸と２−（２−）１）チルアミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノ酢酸（ｓｙｎ異性体）との混成無水
物の懸濁液を加える。全体を周囲温度で１時間３０分か
きまぜ、Ｑ、４ｅｅの酢酸を加え、反応を例２の工程ｂ
）におけるよう′に続ける。１８６Ｉの粗生成物を得、
これをアセトンから再結晶する。１ｇの所期生成物を回
収した。ｍｐ：２６０℃。

１％ｆ＝＝０．２７（溶離剤：酢酸エチル−エタノール
−水７−２−１）。

Ｃ，（５ＳＲ，４Ｒ８）３−（〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ）アセチル〕
アミン〕−４−エチル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）−２−アゼチジノン１ｇの上記工程で得た生成
物を５ｃｃの６６％ぎ酸中で５０℃に１５分間加熱する
。温度を周囲温度に戻し、濾過し、Ｆ液を濃縮した後、
２５ＣＣの水を加え、混合物を冷却し、再び濾過する。

ろ液な減圧下ＶＣ１＋縮乾固し、残留物を１［］ｅｅの
アセトンで溶解し、濾過し、ろ液を３ｃｃまで濃縮し、
結晶化させる。結晶を分離し、アセトンで洗い、減圧乾
燥し、２７０ダの所期生成物を得た。ｍｐご２１０℃。

Ｈｆ＝ｏ、１５（溶離剤：酢酸エチル−エタノール−水
７−２−１）。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ０、９−０．９８−１．０５ｐｐｍ及び１６７〜２．２
２ｐｐｍ：エチル ３、ａ７ｐｐｍ：Ｎ−０ＣＨ３ ４、２２ｐｐｍ：Ｈ４ ４、８７〜４．９９ｐｐｍ：Ｈ３ ６、７４ｐｐｉｎ：チアゾールのＨ５ ７２４ｐｐｍ＝ＮＩ（２ ９、５−ｑ、４ｐｐｍ：ＮＩ（−Ｃ０ この例の出発時で用いた（３ＳＴｔ、４Ｒ８）３−アミ
ノ−４−エチル−１−［２−フェニルメチル−２１−Ｉ
−テトラゾール−５−イルツー２−アゼチジノン塩酸塩
は次のように製造した。

ａ）Ｎ−（１−メトキシプロピル）−２−（フェニルメ
チル）−２）Ｉ−テトラゾール−５−アミン２ｇの２−
ベンジル−５−アミノテトラゾールと２Ｃ，Ｃのプロピ
オンアルデヒドより出発して例１の製造の工程ａ）にお
けるように実施して、２．７２ｇの所期生成物を得た。

Ｒｒ＝ｏ、、ｓ７（溶離剤：エーテル）。

１））Ｎ−プロｆｆＩＪテン−２−（フェニルメチル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン ２０．９の上記工程ａ）で得た生成物より出発して例１
の製造の工程ｂ）におけるように実施することにより１
Ｚ５９の所期生成物を得た。

Ｃ）（２ＳＩｔ、５ＳＲ）及び（２ＳＲ，３Ｒ８）２−
アミノ−３−（２−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルアミノ〕ペンタン酸メチル 上記工程ｂ）で得た生成物を用いて例１の製造の工程Ｃ
）におけるように実施することにより１４．０７，９の
ｔｒａｎｓ生成物（ｍｐご６０℃）と６．２１！のｃｉ
ｓ生戒物（ｔｎｐ：１０５℃）を得た。

ｄ）（２ＳＲ，３ＳＲ）２−）リチルアミノー３−［２
−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
アミノコペンタン酸メチル上配工程Ｃ）Ｋおけるように
製造した２１ｇのｔｒａｎｓ生成物より出発して例１の
製造の工程ｄ）に記載のように実施することにより２９
８Ｉの所期生成物を得た。ｍｐご１９０℃。

ｅ）（−２−−ミー且−，−；−ミー爬−〉−イーニー
Ｌ’）−ｆ−ニアー弐−乙二−多−−（−スニ爪−人：
Ｉ：上！ツノ利ｙ−Σ−二灸−Ｕニー尤−５−７）−／
ｙ化ニー町−７ゴー化−７−艮〜イー〕Ｉジと一！Ｚ−
醍−−−２９、８９の上で製造したエステルを用いて例
１の製造の工程ｅ）におけるように実施することＫより
２６．３．９の所期生成物を得た。ｍｐ：１７５℃。

ｆ）（３ＳＲ，４ＳＲ）４−エチル−１−（：２−（フ
ェニルメチル）−２Ｈ−？）ラゾ−に−５−イークー泥
二−ソ丁−（−ＩＩ裂チルアミノ）−２−アゼチジノン
６ ５．１Ｂ、９の上で得た酸より出発して例１の製造の工
程ｆ）におけるように実°施することにより２、５５！
９０所期生成物を得た。

２．４１の上で得たトリチル肪導体を用いて例１の製造
の工程ｇ）におけるように実施することによって１１５
Ｉの所期生成物を得た。ｍｐ＝２０２℃。Ｒｆ＝０．５
２（溶離剤：酢酸エチル−エタノール−水７−２−１）
。

１．０８，９＜７）（５ＳＲ，４Ｒ３）５−７ミ／−４
−エチル−１−（２−（フェニルメチル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル−２−アゼチジノン塩より出発して
例１の工程ａ）Ｋおけるように実施し、溶液を１５分間
にわたり２回水素化する。瀘過した後、Ｆ液を濃縮乾固
し、残留物をエタノールで３回、アセトニトリルで２回
溶解する。

ン 上記工程Ａで得た生成物及びｐ〜トルエンスルホン酸と
２−（２−１−ジチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸（ｓｙｎ異性体）との混成無水
物（例１の工程ｂ）姥おけるようにしてｔｓｓｇの２−
（２−）リチルアミノチ７ゾ−＃−４−−（ル）−２−
メトキシイミノ酢酸ｓｙｎ異性体と６７０■の塩化ｐ−
トルエンスルホニルから製造）を用いて例８の工程Ｂに
おけるよ５Ｋ実施する。２ｇの粗生成物を得、これをア
セトンに溶解し、エーテルで再び固化させる。１１８ｇ
の所期生成物を得た。ｍｐ＝２１０°Ｃ０ン ａ７ｏｙｙの上記工程Ｂで得た生成物より出発して例１
の工程ｄ）におけるように実施する。結晶をアセトン、
次いでエーテルで洗う。３７０Ｔｎ９の所期生成物を得
た。ｍｐご２６０℃（分解）、Ｒｆ＝０．２（？ＦＪＪ
剤：酢酸エチルーエタ／−＃−水７−２−１）。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭ８０） ０、８８−０．９５−１．０３ｐｐｍ：エチルのＣＨ３
６、８５ｐｐｍ：Ｎ−ＱＣ）Ｉ３ ４、ｓ３ｐｐｍ：Ｈ４ ５、４７〜５．６！ｌｐｐｒｎ：Ｉ−１゜６、７ａｐｐ
ｍ：チアゾールのＨ５ ７、２ｓｐｐｍ：ＮＨ２ ９、４５−９，５５Ｔ）ｐｍ：Ｎ１（−Ｃ０例９の出発
時に用いた（３ＳＲ，４Ｒ５）３−アミノ−４−エチル
−１−（２−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イルツー２−アゼチジノン塩酸塩は次のように製
造した。

１４ｇの例８の製造の工８Ｃ）で得たｃｉｓ生成物より
出発して例１の製造の工程ｄ）に記載のように実施する
。１９．８７７７の所期生成物を得た。

ｍｐ＝１４０℃、１（ｆ＝０．１７（溶離剤：ヘキサン
ー酢酸エチル７−３）。

１９、８．１７の上記工程で得た生成物より出発して例
１の製造の工程Ｃ）に記載のように実施するとと忙よっ
て、４．４ｇの所期生成物を得た。ｍ９３２０５℃、Ｒ
ｆ＝［１，２７（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン）。

４、７５９の上で製造した酸を用いて例１の製造の工程
ｆ）Ｋおけるように実施し、１．８２．９の所期生成物
を得た。Ｔｔｆ＝０．４（溶離剤：塩化メチレンーイソ
フロビルエーテル９５−５）。

ゾール−５−イル〕−２−アゼチジノン塩酸堪１．８ｇ
の上で得た生成物より出発して例１の製造の工程ｂ）に
おけるように実施することによって１．０８ｇ（７）Ｉ
’ｌ’１期生成物ヲ得り。Ｒｆ＝０．６６（治離剤：酢
酸エチルーエタノールー水７−２−１）。

一オキソー１−アゼチジニル）−２Ｈ−テトラゾ’１．
２７９の（ｓｓＲｔａＲＳ）３−Ｃ〔２−（２−トリチ
ルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−アゼチジノン
を３５ｅＣのジメチルホルムアミドに５０℃で溶解し、
溶液を周囲温度に戻し、１７０ｍ９の５５Ｘ水素化す）
ＩＪウム油中懸濁液を加え、１５分かきまぜ続いて１ｃ
ｃのブロム酢ａ２ｔ−ブチルを加え、１６時間かきまぜ
続ける。反応混合物を２５０ｅｅのり、ＩＭりん酸モノ
ナトリウム水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出
物を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物を
シリカでクロマトグラフィーしく溶離剤：塩化メチレン
−アセトン９−１）、１５Ｉの所期生成物と１３０〃夕
の１位置が置換した対応訪導体を得た。

ｆ３−（３ＳＲ，４Ｊ（Ｓ）５−［３−［（２−（２−
２−酢酸 ９６０ｍｑの工程Ａで得た生成物を３ＣＣのトリフルオ
ル酢酸中で１０分間かきまぜる。減圧下に濃縮乾固した
後、残留物を６ｃｃの６６％ぎ酸で溶解し、５０℃で１
５分間加熱し、次いで周囲温度に戻す。不溶物を分離し
、ろ液を結晶化するまで減圧下ＶＣ濃４１４し、水を加
えて３０分間かきまぜ、次いで分離し、水洗し、減圧乾
燥する。エタノールより再結晶した後、所期生成物を回
収した。ｍｐ＝２４０℃、Ｒｒ＝ｏ、１４（溶離剤：酢
酸エチル−エタノール−水７−２−１）。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） １、３８−１．４４ｐｐｍ：Ｃ！４．−Ｑ（５、８９ｐ
ｐｍ：０ＣＩ−１５ ４、５５ｐｐｍ：Ｃ馬−雫 ｓ、ｓｓｐｐｍ：Ｈ３ ５、６７ｐｐｍ：Ｎ−％−ＣＯＯＨ ６、８５ｐｐｍ：チアゾールのＨ５ ｑ、ａ１−９．ｓ１ｐｐｍ：ＮＩ（−Ｃ０Ａ、（５ＳＴ
１，４ＳＲ）ｓ−トリチルアミノ−４−フルオルメチル
−２−アゼチジノン ２、２２９のＣ５５Ｒ，４ＳＲ）５−アミノ−４−フル
オルメチル−２−アゼチジノン塩酸塩（ベルギー国特許
第８９４．７８５号に記載のように製造）を６０ＣＣの
塩化メチレン中で４．２ｃｃのトリエチルアミン及び４
．１ｇの塩化トリチルとともに周囲温度で３時間かきま
ぜる。１００ｃｃの塩化メチレンを加え、次いで水洗し
、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。結晶をイソプロピル
エーテルで溶解□し、分離し、イソプロピルエーテル、
次いでペンタンで洗い、５０℃で減圧乾燥し、４．３６
９０所期生成物を得た。ｍｐ＝２０００〜２０２℃（分
解）。

５．６ｇの上記工程で得た生成物を６．０ＣＣのテトラ
ヒドロフランに５０℃で溶解し、次いで溶液を一４０℃
に冷却する。１５ｃｃの０．６６Ｍナトリウムビストリ
メチルシリルアミドテトラヒドロフラン溶液を３分間で
加え、その混合物を一３０’Ｃで５分間かきまぜ、次い
で一６０℃に冷却し、得られた懸濁液を、２ｇの５−フ
ルオル−１−ベンジルテトラゾールを９００Ｃｅのトル
エンに溶解してなる溶液にゆっくりと注ぐ。周囲温度で
３０分間かきまぜ、５０ｃｃの１Ｍりん酸モノナトリウ
ム水溶液を加え、乾燥し、減圧下ＶＣ濃縮乾固した後、
得られた残留物をシリカでクロマトグラフィーしく溶離
剤：ベンゼンー酢酸エチル９７−５）、２．６ｇの粗生
成物を単離し、これをエーテルで結晶化する。２．１８
ｐの所期生成物を得た。１ｆ＝０．４（溶離剤：ベンゼ
ンー酢酸エチル９５−５）。

２．１８Ｊ７の上記生成物を６０ＣＣの塩化メチレンと
１ｇｃｃの５Ｍ塩酸溶液に溶解したものをメタノール水
溶液（９７−３）中で周囲温度で３０分間かきまぜる。

沈殿を分離し、塩化メチレンで洗い、次いでエーテルで
洗い、乾燥し、１．１７９の所期生成物を得た。ｍｐ＝
１ｓ□〜２００℃（分解）。

１１７！ｉの上記工程で得た塩酸塩と５ｇｃｃのメタノ
ールとの混合物を１６０ｍ９の１８％パラジウム担持担
持用いて４０℃で３０分間水素化する。

濾過し、Ｆ液を減圧下に濃縮乾固した後、８５６ηの所
期生成物を得た。Ｒｆ＝０．１（溶離剤：酢酸エチル−
エタノール−水７−２−１）。

アミン（チアゾール−４−イル）−２−メトキシ１０２
７Ｖの上記工程で得た生成物を３ｃｃのアセトニトリル
と０．２ＣＣのトリエチルアミンに溶解し、この溶液を
ｐ−）ルエンスルホン酸と２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミ、′酢酸（ｓ
ｙｎ異性体との混成無水物の懸濁液（例１の工程ｂ）に
おけるようにして２０３Ｉψの２−（２−）リチルアミ
ノチアゾールー４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ｓ
ｙｎ異性体と８１１１１＆の塩化ｐ−）ルニ９−ンスル
ホニルかう製造）にゆっくりと注ぐ。３０分間かきまぜ
た後、０．０５ＣＣの酊１１１りを加える。次いでこの
混合物を減圧下に２ｃ、ｃまで濃縮し、酢酸エチルで溶
解し、水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。残留物を酢酸エ
チルで再び浴解し、冷却し、結晶を分離し、乾燥し、１
８６１１（９のＭｒ期生成物を得た。ｍｐ＝２００℃。

フチアゾール−４−イル）２−メトキシイミノアー九−
を一生一榎刀λノ９ニー乞ニー（−４竺を水！−九冬２
−二−１−−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−
アぢチジノン 上記のようにして得た２０２■の生成物を４ＣＣの６６
Ｘぎ酸中で５０℃で１５分間かきまぜる。

次いでこれを冷却し、分離し、ろ液を減圧下に濃縮する
。水で溶解した後、結晶を分離し、水洗し、アセトン、
次いでエーテルで洗う。８ｆ３ＪＪＴ９の所期生成物ヲ
単離した。ｍｐ：２５０℃、１ｆ＝０．２（溶離剤：酢
酸エチル−エタノール−水７−２−１）。

３、８６．ｐｐｍ：ＱＣ）Ｉ。

５、６０〜５．７４ｒｌｐｍ：Ｈ６ ６、７８ｐｐｍニジアゾールのＨ５ ７、２２ｐｐｍ：Ｎ１（２ ９、４ａ−９−５３ｐｐｍ：、Ｎｉ１−Ｃ０例１１の出
発時で用いた５−フルオル−１−ベンジルテトラゾール
は次のように製造した。

ａ）Ｎ−ベンジルセミカルバジド ９、７ＣＣのヒドラジン水利物を５０ＣＣのテトラヒド
ロフランと５０ｃｃのエーテルに溶角了したものを不活
性雰囲気下に一り℃±２℃に冷却し、次いで２６６ｇの
イソシアン酸ベンジルを１ｏｏｃｃのエーテルにＭＭし
たものを加える。この混合物を温度を周囲温度に戻しな
がら１６時間かきまぜる。

沈殿を分１１ｉＩｌ−シ、エーテルで洗い、２５０ｃｃ
のメタノールで溶解し、加熱暗流する。濾過し、ｐ液を
減圧下に５ＱＣＣまで濃縮した後、酢酸エチルを加え、
メタノールを蒸留により除去する。残留物をＩＱＱｃｃ
ｉで溝線し、次いで冷却し、結晶を分離し、酢酸エチル
で洗い、減圧乾燥する。２５．５６Ｉの所期生成物を１
！また。ｍｐ＝１１５℃。

ｂ）Ｎ−、（フェニルメチル）カルバミン酸アジド１９
５Ｉの一上記工程で得たアミドを３３１．５ｅｅの水と
５８．５ｃｃの２Ｎ塩酸に溶解して２５℃以下の温度に
保持した溶液に８．１９ｇの亜硝酸ナトリウムを加える
。１時間かきまぜた後、沈殿を分離し、水洗し、乾燥し
、１Ｂ、９．！ＴＩの所期生成物を得た。ｍｐさ８５℃
。− ｃ）５−クロル−１−ベンジルテトラゾ−へ。

２３、５９の五塩化りんを２５０ＣＣのトリクロルエチ
レンに溶解してなる溶液を、１５．８ｇの上記工程で得
た生成物を１５０ｃｃのトリクロルエチレンに加えてな
る懸濁液にかきまぜながらゆっくりと添加する。１時間
加熱還流した後、溶液を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶
液中に注ぎ、次いでデカンテーションし、塩化メチレン
で抽出する。抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗い乾燥
し、減圧下に濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマト
グラフィーしく溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル７−８３
）、６．８５９の所期生成物を得た。

ｄ）５−フルオル−１−ベンジルテトラソール１６、ｌ
ｉｔの１８−６クラウンエーテルと２０Ｉｊ。

ふり化カリウムを３１のアセトニトリル中で混合する。

溶媒の５００ｃｃをアルゴン気流下に留去し、７、９ｇ
の上記工程で得た生成物を加える。これを６５時間加熱
還流し、次いで濾過し、減圧下に濃縮乾固する。残留物
をベンゼンで溶解し、饋縮乾固し、残留物をシリカでク
ロマトグラフィ−する（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル
７−３）。５７３ｇの所期生成物を得た。ＩＢ＝ｏ、２
ｘ（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル７−３）。

（３Ｓ）３−アミノ−１−（ＩＨ−１，２，４−トリア
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩酸！及びｐ−
トルエンスルホン酸と２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（ｓｙｎ異性体）
との混成無水物〔例６の工程ｂ）におけるよう処して製
造〕より出発して例３の工程ａ）におけるように！施す
る。合成を例３の工程ｂ）におけるように続け、所期生
成物を得た。１（ｆ＝０．１５〜０２（溶離剤：塩化メ
チレン−アセトン−メタノール７５−１７−８）。

３、ｓｓｐｐｍ：（ｓ）０Ｑ（３ ３，７５〜４．５５ｐｐｍ：（ｍ）Ｈ４ｓ、１ｑｐｐｍ
：（ｍ）Ｈ５ ６、７８ｐｐｍ：（ｓ）チアゾールのＨ５７、２２ｐｐ
ｍ：（Ｓ）ＮＨ２ ９、５１ｐｐｍ：（ｄ）ＮＨ−Ｃ０ １７８０−１６６５ｒｓ−’ニーＣＱ １５５０ｃ１ＪＬ−’：第ニアミド １５８８ｃＩｒＬ−’：共役系 １１５０−１２００ｍ−’：ＣＦ。

１０２５及び１０４５ＣＷＬ、オキシム例１２の出発時
で用いたＣ５８）５−アミノ−１−（ＩＨ−１，２，４
−）リアゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩酸塩
は次のように製造した。

１０．９の２−フェニルメチルヒドラジンカルボキシイ
ミドアミドを１００ｅｅのメタノール中で２７Ｉのナト
リウムメチラートとともに周囲温度でかきまぜ、次いで
６ＣＣのトリフルオル酢酸エチルを加え、１時間かきま
ぜ、次いで減圧下にの縮乾固する。その残留物をエーテ
ルで溶解し、シリカでクロマトグラフィーし、エーテル
で溶離し、７、１９の粗生成物を得、これをイソプロピ
ルエーテル中ですり砕き、次いで分離し、乾燥し、６２
５ｇの所期生成物を得た。ｍｐ＝１２６℃。

ｂ）（３Ｓ）３−アミノ−１−（ＩＨ−１，２，４−ト
リアゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩り９塩 上記の工程で得た生成物とＮ−）ＩＪチル−Ｌ−セリン
ラクトンより出発して例３の製造の工程ａ）、ｂ）、Ｃ
）、ｄ）及びｅ）におけるように実施する。

一アゼチジノン −１−（１−［２，−（フェニルチオ）エチル〕−９２
５ｍ９の５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アゼ
チジノン（フランス国特許演２，５０９，２９９号に従
って製造）を２０ＣＣのテトラヒドロフラン中で一３５
℃に冷却し、６．２５ＣＣの０．８Ｍナトリウムビスト
リメチルシリルアミドテトラヒドロ７ラン溶液を加える
。−３５℃で１５分間かきまぜた後、２．２９の１−（
２−（フェニルチオ）エチル〕−３−トリフルオルメチ
ル−４−ニトロ−５−フルオルピラゾールを加える。こ
の混合物を周囲温度に戻し、次いで１００ｃｃの１Ｍり
ん酸モノナトリウム水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出す
る。

有機相を乾燥し、次いで濃縮し、残留物をシリカでクロ
マトグラフィーしく溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル７５
−２５）、１６５ｇの所期生成物を単離した。ｌ’（ｆ
＝０．２２（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル８−２）。

−１−［：１−（２−（フェニルスルホニル）エチ１．
０５．９’の上Ｈ「１工程で得た生成物を１０ＣＣの塩
化メチレンに溶解してなる溶液にかきまぜながら４００
ｍ９のｎ］−クロル過安息香酸を２回に分けて５分間隔
で加える。周囲温度で３０分間かきまぜた後、４０ｃｃ
の塩化メチレンを加える。有機相を酸性炭酸カリウム水
溶液で洗い、次いで乾燥し、濃縮乾固する。１．０５ｇ
の所期生成物を単離した。

’ｌ’（ｆ＝０．４５（溶＾（Ｇ剤：塩化メチレン−酢
酸エチル９−１）。

上記工程ＢにおけるようＫして製造したｔｓ’ｏｇの生
成物を８０ＣＣのエーテルに溶解し、これに２、４ｃｃ
の１．４５Ｍカリウムｔ−ブチラードテトラヒドロフラ
ン溶液を加える。１５分間かきまぜた後、！１．３ｃｃ
の１Ｎ塩酸、次いで２０ｃｃの水を加え、続いてデカン
テーショーンし、エーテル°で抽出し、有機相を乾燥し
、減圧下に濃縮乾固する。シリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９６−４）した後
、５８０１ｎ９の粗生成物を得、これをイソプロピルエ
ーテルとエチルエーテルとの混合物（５−３）より再結
晶する。

５０３１ｎ９の所期生成物を得た。ｍｐ’：＝２００〜
２１０°Ｃ（分解）。］’（ｆ＝０．５（溶離剤：塩化
メチレン−メタノール９−１）。

４５２ｍ９の上記日程Ｃで得た生成物を５ｅｃのトリフ
ルオル酢酸中で周囲温度で１５分間かきまぜ、次いで濃
縮乾固する。残留物を１５ｃｃのアセトニトリル中で溶
解し、濃縮する。この操作を４回繰り返し、次いで溶媒
を減圧下に蒸発させ４７６１ｖの所期生成物を回収した
。）ｊｆ＝０．２（溶離剤：塩化メチレン−メタノール
８−２）。

ノチアソー二−ルー４−イル）−２−メトキシイミノ４
７５■の上でイ”Ｊた生成物を１５ｃｃのアセトニトリ
ルとｏ、！ｌｓｅｃのトリエチルアミンに溶解してなる
溶液を、ｐ−トルエンスルホンρと２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸（ｓｙｎ異性体）との混成無水物の）′υ濁液〔例１
の工程ｂ）Ｋおけるようにして６００ｍｑの酢と２５６
ｍ９の塩化ｐ−トルエンスルホニルより製造〕に添加す
る。周囲温度で１時間かきまぜた後、混合物を＃縮し、
残留物を塩化メチレンで溶解し、１Ｍりん酸モノナｉリ
ウム水溶液及びｏ、ＩＮ塩酸で洗う。・有機相を乾燥し
、濃縮乾固する。残留物をシリカでり６マトグラフイー
（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９４−６）した後
、６５７ｍ９０所期生成物を得た。Ｒｆ＝０．４（溶離
剤：塩化メチレン−メタノール９−１）。

ルー４−イル）−２−メトキシイミノアセチル〕ゼチジ
ノン ６１０ｍ９の上記工程Ｅで得た生成物より出発して例３
の工程ｂ）におけるように実施することによって、２５
７ｍ９の所期生成物を得た。ｍｐ＝２００〜２１０℃、
Ｒｆ＝０．４５（溶離剤：酢酸エチル−エタノール−水
８５−１０−５）。

３、８７ｐｐｍ：Ｎ−０Ｑ（３ ４、１１〜４．４２ｐｐｍ：Ｈ４ ５、１８ｐＩ）ｍ：Ｈ３ ６、７７ｐｐｍ：チアゾールのｌｌ５ ７、２２ｐｐｍ：ＮＨ２ ９、３６−９，４４１）ｐｍ：Ｎｌ４−ＣＯＩＲスペク
トル（ヌジョール法） １７９０（ｉｎｆｌ）１７６５（ｍａＸ）１７５０−１
６８０−１６５５ｃｍ−’：Ｃ＝Ｑ １６０３−１５８５−１５５７−１５２８ｃＩＩＬ−’
：芳香族例１３の出発時で用いた１−（２−（フェニル
チオ）エチル）−，５−）リプルオルメチル−４−二ト
ロー５−フルオルピラゾールは次のように製造した。

１４ｇの３−ブロム−５−トリフルオルメチルピラゾー
ルを１０’ＯＣｅの純硫酸中で８０’Ｃに加熱し、１０
Ｉの硝酸カリウムを１５分間で加える。

８０℃で４５分間かきませ、冷却し、氷上に注ぎ、塩化
メチレンで抽出し、有機相を乾燥し、５０℃で減圧下に
濃縮乾固した後、１６．９．９の所期生成物を得た。ｍ
ｐ＝ｓｏ〜６ｏ℃。

ラゾール １０．４ｇの上記工程で得た生成物を１ｏｏｃｃのジメ
チルホルムアミドに溶解してなる溶液に１９５ｇの５５
％ナトリウム油中懸濁液を加える。周囲温度で１５分間
かきまぜた後、１０ｇの２−フェニルチオ−１−ブロム
エタンを加え、この混合物を８０℃に１６時間もたらす
。次いで冷却し、６００ＣＣの水に注ぎ、エーテルで抽
出し、有機相を乾燥し、減圧下に濃縮する。その残留物
をヘキサンで溶解し、冷却し、結晶を分離し、ヘキサン
、次いでイソプロピルエーテルで洗い、再びヘキサンで
洗う。イソプロピルエーテルから再結晶した後、６，２
ｇの所期生成物を単離した。母液をシリカでクロマトグ
ラフィー（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル８−２）した
後、二次収骨として６．１１の同一生成物を回収した。

即ち、全体で１２１９の所期生成物を得た。ｍｐ：６６
〜６８℃。

ピラゾール ５ｇの１８−６クラウンエーテル、１２００ｃｃのアセ
トニトリル及び７ｇのぶつ化カリウムを不活性雰囲気下
に還流させ、次いで２００ｃｃの溶媒を留去し、＆２Ｉ
！の上記工程で得た生成物を加える。２時間加熱還流し
、濾過し、濃縮乾固し、残留物をベンゼンで溶解し、こ
れを減圧下に濃縮した後、４．８１７の所期生成物を得
た。

例１１の工程りにおけるように製造したＣ５５Ｒ，４８
Ｒ）ｓ−アミノ−４−フルオルメチル＝１−（ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩酸塩及び
例７におけるように製造したｐ−トルエンスルホン酸と
２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ酢
酸との混成無水物より出発して例７の工程Ｅ及びＦＫお
けるように実施することにより、所期生成物を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭｓｏ） １、６４ｐｐｍ（ｓ）：ｇｅｍ−ジメチル４、６９〜５
．０６ｐｐｍ（ｍ）：Ｈ４＋ＣＨ２Ｆ５、６６ｐｐｍ（
ｒｎ）：Ｈ３ ６、７５ｐｐｍ（ｓ）：チアゾールのＨ５７、３６ｐｐ
ｍ（ｍ）：Ｎ）−Ｔ−ＣＯｌ２、６５ｐｐｍ：ＣＦ、−
ＣＯ２Ｈ ＩＲスペクトル（ヌジョール） １７８０−１６７５ｃｍ−’ニアミド及びトリフルオル
酢酸塩 １６４０ｍ−’：ＮＨ −１，０ １５９０ｃｍ−ＣＯ２ １５５０ｃｒＩＬ：共役系 １２００−１１４３３−’：ＣＩ”３ ノン （３ｓＲ＊４Ｒ３）３−アミノ−４−フル、＋ルメチル
ー２−アゼチジノン塩酸塩より出発して例１１の工程Ａ
及びＥＫおけるように実施することにより、所期生成物
を得た。Ｉ’ｔｆ＝０．２（溶離剤：酢酸エチル−エタ
ノール−水７−２．−１）。

３、６６ｐｐｍ（ｓ）：０−ＣＨ５ ４、５６〜５．２２ｐｐｍ（ｍ）：Ｃｌ−ｌ２−Ｆ十Ｈ
３＋Ｈ４７：２４ｐｌ）ｍ（Ｓ）：ＮＨ２ ９、４２ｐｐｍ（ｄ）：Ｎ）Ｔ−Ｃ０ ＩＲスペクトル（ヌジョール） １７７０−１６７５ｃｒａ−’：Ｃ＝０１５２８閏−１
＝第ニアミド １６４０ｃＩｎ−”（変形）二ＮＨ２ １６１１−１５９２−１５２８側−１：共役系１０５２
ＣｒｒＬ’ニオキシム 例１５１７）出’ｉｆ’ｉ時テ用イた（３ＳＲ，４Ｒ３
）３−アミノ−４−フルオルメチル−２−アゼチジノン
塩酸塩は、次のように製造した。

ａ）（３Ｒ８，４Ｒ８，１’５Ｒ）３−７ミノー４−フ
ルオルメチル−１−（１−フェニルエチル）−２−アゼ
チジノン ６１ｐの（３１’ｔＳ、４Ｒ８，１’５Ｒ）３−７タル
４ミ）”−４−フルオル−１−（１−フェニルエチル）
−２−アゼチジノンを６００ｃｃのジオキサンに溶解し
てなる溶液に、８．６ｇのヒドラジン水゛和物を５ｏｃ
ｃのメタノールに溶解したものを３分間で添加する。周
囲温度で１時間かきまぜた後、１７５ＣＣの１Ｎ塩酸を
加える。ジオキサンを蒸発させ、４００ｅＣのメタノー
ルを加え、４０℃で２時間かきまぜる。濾過した後、ろ
液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を３ｏｏｃｃの水で溶
解し不溶物を炉別する。ν液を塩化メチレンで洗い、水
性相に８７ｅｅの２Ｎ水酸ナトリウムを加え、これを塩
化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、３４．３１の
所期生成物を得た。Ｒｆ＝０．４（溶離剤：塩化メチレ
ン−メタノール−アンモニア９５−５−０．５）。

３４、３９の上記工程で得た生成物をｓｏｏｃｃの塩化
メチレン中で１６６ｇのベンズアルデヒド及びａｏｇの
硫酸マグネシウムとともに不活性雰囲気下に周囲温度で
１５分間かきまぜる。濾過し、ｐ液を減圧下に濃縮乾固
することによって４８９の所期４１：酸物を得た。

４７、７ｇの上記工程で得た生成物を５００ｃｃのテト
ラヒドロフラン及び１８５ｃｃの０．８５Ｍナトリウム
ビストリメチルシリルアミドテトラヒドロフラン溶液中
で一５０℃に冷却する。−５０℃で１５分間かきまぜた
後、溶液を５００ｃｃの１Ｎ塩酸中に注ぐ。さらに１５
分間かきまぜ、デカンテーションした後、水性相をエー
テル、次いで塩化メチレンで洗う。水性相に２０９の塩
化アンモニウム、次いで２５ｃｃの彪アンモニアを加え
る。塩化メチレンで抽出した後、有機相を分離し、乾燥
し、減圧下に濃縮乾固する。シリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤：塩化メチレン、メタノール−アンモニアｑ
７−ｓ−ｏ、ｓ）Ｌ、た後、１９５ｇの所期生成物（ｔ
ｒａｎｓ異性体）Ｒｆ＝ｏ、３（溶離剤：塩化メチレン
−メタノール−アンモニア９５−Ｓ−Ｏ，Ｓ）及び５ｇ
の対応ｃｉｓ異性体を単離した。

１９３ｇの上記工程で得た生成物を５ｏｏｃｃのテトラ
ヒドロフラン中で２０９ＯＮ−エトキシカルボニル７タ
ルイミド及び１６ｃｃのトリエチルアミンとともに５時
間還流させる。濃縮乾固した後、残留物をエタノールで
溶解し、冷却し、結晶を分離し、エタノール、次いでエ
ーテルで洗う。１９ｇの生成物を回収し、次いで母液を
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ベンゼン−アセ
トン９−１）した後にさらに６．５１！の生成物を得た
。

Ｒｆ〜０．３゜ ２５ｇの上記工程で得た生成物を４００Ｃｅのアセトニ
トリル及び２４０Ｃｅの水に溶解したものな還流させ、
次いで４０ｇの過硫酸アンモニウムを１００ｃｃの水に
溶解したものを１５分間で加える。

２時間６０分還流し続け、次いで冷却し、塩化ナトリウ
ムを飽和させ、デカンテーションした後、水性相を酢酸
エチルで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮乾固する。残
留物をシリカでクロマトグラフィー（溶解剤：塩化メチ
レン−酢酸エチル７５−２５）し、次いでエーテルより
結晶化させた後、７、１５ｇの所期生成物を得た。ｍｐ
＝１７５〜１７８℃。

ｆ）（ｘｓＲ，４Ｒｓ）５−アミノ−４−フルオルメチ
ル−２−アゼチジノン塩醒塩 ７、１ｆｌの上Ｍｅ工程で得た生成物を１５０ｃｃのジ
オキサンに溶解してなる溶液に、１．４！ｌｇのヒドラ
ジン水和物を１０ｃｃのメタノールに溶解したものを５
分間で加える。これを周囲温度で３０分間かきまぜ、次
いで２３ｃｃの１Ｎ塩酸を加え、全体を減圧下に濃縮す
る。残留物を２００ｃｃのメタノールで溶解し、４０℃
で１時間加熱する。メタノールを蒸発させ、残留物を２
００ｃｃの水で溶解し、次いで濾過し、Ｆ液を１ｏｏｃ
ｃの容積となるまで減圧下に濃縮し、これを再び濾過−
１ろ液を減圧下に濃縮する。残留物をメタノールで溶解
し、結晶を分離し、水洗し、次いでエーテルで洗い、５
、５９９の所期生成物を得た。ｍｐさ２００°Ｃ（分解
）。ｌ’（ｆ＝０．２（溶離剤：塩化メチレン−メタノ
ール−アンモニア９−１−０．１）。

例１６ 下記の処方の注射用製剤を作った。

ｉｓＲ，４Ｒ８）３−〔（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル〕アミン〕
−４−メチル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
−２−アゼチジノンｓｙｎ異性体−−−−一−−−−−
−−−−−−−ヘー−−−−−−−−−−−一−−−−
−５００ｍ９水性補助剤−一−−−−−−−−−−−−
−−−−−−〜−−−−−−−−−−−−５ｃｃ例１７ 下記の処方を有するカプセルを作った。

（３ＳＲ，４Ｒ８）３−（［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）２−［（カルボキシメトキシ）イミノ〕
アセチル〕アミン〕−４−メチル−１−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）−２一アゼチジノンｓｙｎ異性体−
−−−−−−−−−−−−−−−２５０ｍ９補助剤−−
−−−−−−１カプセル４００■とするに要する量一連
の試験管を用意し、それぞれに同じ量の無菌栄養培地を
分配する。各試験管には被検化合物の量を増大させて分
配し、次いで各試験管に菌株を接鍾する。３７℃のオー
ブンで２４時間又は４８時間インキュベートした後、増
殖の抑止状態を透光法で評価する。これから最小抑止８
度（ＭＩＣ１μｇ／ｃｍ３で表わされる）を決定するこ
とができる。

２０５１００’７２４２−４Ｃ ２４９１００）７１３２−４Ｃ （Ｃ０７Ｄ４０３１０４ ２０５１００７２４２−４Ｃ ２０５１００７２４２−４Ｃ ２５７１００７１３２−４Ｃ ２７７１００）７３３０−４０ （Ｃ０７Ｄ４１７／１４ ２０５１００’７２４２−４Ｃ ２４９１００７１３２−４Ｃ ２７７１００）７３３０−４Ｃ （Ｃ０７Ｄ４１７／１４ ２０５１００７２４２−４Ｃ ２３１１００６９１７−４Ｃ ２７７１００）７３３０−４Ｃ Ｏ発明者ミシエル・クリク フランス国パンタン・リュ・ビ クトール・ユゴー・４６−４８ ■発明者ジャン・フランソワ・シャントフランス国りレ
シ・アン・フラ ンス・アレ・エオル２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次の一般式（Ｉ） Ｒ 〔ここで、Ｒは水素原子、多くとも１２個の炭素原子を
   含有する置換されていてもよいアルキル、アルケニル若
   しくはアルキニル基、５〜８個の炭素原子を含有する置
   換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されて
   いてもよいアシル、アリール若しくはアラールキル基を
   表わし、Ｒ４は水素原子、多くとも１２個の炭素原子を
   含有する置換されていてもよいアルキル、アルケニル、
   アルキニル若しくはチオアルキル基、遊離の、エステル
   化された若しくは塩形成されたカルボキシル基、置換さ
   れていてもよいアリール、アシル若しくはカルバモイル
   基、又はアジド基を表わし、 Ｒ２は置換されていてもよく且つ少なくとも１個の酸性
   水素を含有していてもよい窒素含有複素環式基を表わし
   、 ＸはｃＨ又は窒素原子を表わし、 波線は、ＯＲ基がｓｙｎ又はａｎｔｉの形で見出され得
   ること及び化合物がｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓの形で又
   はｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物の形で見出され得ることを
   表わす〕 を有する化合物（式Ｉの化合物はラセミ形又は光学活性
   形態にある）並びに式（Ｉ）の化合物と塩基及び酸との
   塩。 （２）−次の一般式（Ｉ’） ＯＲ’ ／ 〔ここで、Ｒ’は水素原子又は１〜６個の炭素原子を含
   有する線状若しくは分岐状のアルキル基（これは次の基
   ：遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカル
   ボキシル基、アミン、モノ若しくはジアルキルアミノ、
   アリール、ハロゲン及びニトリル基並びに基Ｃ０ＮＨ３
   ０，，Ｒ，”（Ｒ”は置換されていてもよいアルキル、
   アリール又はアミノ基を表わす）よりなる群から選ばれ
   る基の１個以上で置換されていてもよい）を表わすか、
   或いはＲ′はアルキルカルボニル若しくはアリールカル
   ボニル基又はフェニル基を表ワシ、 Ｒ１１は水素原子又はアルキル基（これは）・ロゲン、
   アジド、ヒドロキシル、メルカプト、アリール、アミン
   、ニトリル、アルキルチオ若しくはアリールチオ（酸化
   されていてもよい）、アシル、アシルオキシ、アシルア
   ミノ、アラールキルカルボニル、カルバモイルオキシ及
   びアルキル若シくはジアルキルカルバモイルオキシ基よ
   りなる群から選ばれる基の１個以上で置換されていても
   よい）を表わすか、或いは Ｒ１１はフェニル基で又は１個以上のハロゲン原子で置
   換されていてもよいアルケニル又はアルキニル基を表わ
   すか、或いは Ｒ１１はカルバモイル基で置換されていてもよいチオア
   ルキル基を表わすか、或いは Ｒ１はハロゲン、ＣＦ３、アミン、ヒドロキシ、アルキ
   ル又はアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基
   を表わすか、或いは Ｒ１，はエステル化されたカルボキシル基、カルバモイ
   ル基又はアジド基を表わし、 Ｒ’は下記の基：ニトロ、カルボキシ、ＣＦ３、ニトリ
   ル、ハロゲン、スルホ、アルキルスルホ、（ＣＨ２）ｎ
   ＳＯｓＨｌＣＣＨ２）ｎＮＨ８Ｏ５Ｈ。 （ＣＨ２）ｎ５０２ＮＨ２及び（ＣＨ２）ｎＣ０２Ｈ基
   （ｎは１〜４の整数を表わす）よりなる群から選ばれる
   基の１個以上で置換されていてもよいテトラゾリル、ト
   リアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピロリル基
   を表わし、 式■１の化合物はｓｙｎ異性体を有し、波線は化合物が
   ｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓＯ形で又はｃｉｓ−ｔｒａｎ
   ｓ混合物の形で見出され得ることを表わす〕 を有する化合物（式（Ｉ’）の化合物はラセミ形又は光
   学活性形態にある）並びに式（Ｉ’）の化合物と塩基及
   び酸との塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ｆ３）Ｒ’が水素原子、メチル、フェニル、ジフルオル
   メチル、１−メチル−１−カルボキシエチル、シアノメ
   チル、カルボキシメチル又は（メチルスルホニル）カル
   バモイルメチル基を表わし、Ｒ１１が水素原子、メチル
   、フルオルメチル、トリフルオルメチル、エトキシカル
   ボニル又はカルバモイル基を表わし、Ｒ１２がトリフル
   オルメチル又はカルボキシメチル基で置換されていても
   よい１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は１．３．４−）
   リアゾール−２−イル基を表わす特許請求の範囲第２項
   記載の一般式（Ｉ′）の化合物。 （４）化合物基が下肥の通りの特許請求の範囲第１項記
   載の式（Ｉ）の化合物。 ３−［（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
   −メトキシイミノアセチル〕アミン〕−４−メチル−１
   −（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノ
   ンｃｉｓ又はｔｒａｎｓ、１ｓｙｎ異性体、ラセミ又は
   光学活性形、 ５−（（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
   −カルボキシメトキシイミノアセチルコアミノ〕−４−
   メチル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−
   アゼチジンｃｉｓ又はｔｒａｎｓ、ｓｙｎ異性体、ラセ
   ミ又は光学活性、５−（（２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル）エ
   トキシイミノアセチル〕アミン〕−４−メチル−１−（
   １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジンｙｃ
   ｉｓ又はｔｒａｎｓ、ｓｙｎ異性体、２セミ又は光学活
   性形、 ｓ−［（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
   −メトキシイミノアセチルコアミノ〕−４−フルオルメ
   チル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−ア
   ゼチジノンｃｉｓ又はｔｒａｎｓ。 ｓｙｎ異性体、ラセミ又は光学活性、 ｘ−［（２−（２−アミノチアゾール−４−イル〕−２
   −フルオルメトキシイミノアセチル〕アミン〕−４−メ
   チル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−ア
   ゼチジノンｃｉｓ又はｔｒａｎｓ、ｓｙｎ異性体、ラセ
   ミ又は光学活性形。 （５）特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合
   物を製造するにあたり、次式（Ｈ）〔ここで、Ｒ４ｐは
   Ｉｔ、（Ｒ１は特許請求の範囲第１項記載の意味を有す
   る）を表わすか又はＲｌｐは反応性官能基が保障されて
   いる置換基Ｒ１を表わし、Ｒ２ｐはＲ２〔Ｒ２、特許請
   求の範囲第１項記載の意味を表わすか又はＲ２ｐは反応
   性官能基が保護されている置換基Ｒ２を表わす〕 のｃｉｓ又はｔｒａｎｓの、ラセミ又は光学活性形の化
   合物を次式（ｍ） 〔ここでＨｂは水素原子又はアミノ基の保護基を表わし
   、Ｉ（ｐはヒドロキシル基の保護基を表わし、又はＲｐ
   はＲ（Ｒは特許請求の範囲第１項記載の意味を有する）
   を表わし、又はＲｐは反応性官能基が保護されているＲ
   基を表わす〕 のｓｙｎ又はａｎｔｉ形の化合物で処理して次式（ＩＶ
   ）ＮＩ−ＩＲｂ （ここで、Ｒｐ、Ｒ，ｐ、Ｒ２ｐ及びＨｂは前記の意味
   を有する） のｓｙｎ又はａｎｔｉ形の、ラセミ又は光学活性形の化
   合物を得、次いで必要ならば、そして所望により、この
   化合物に、下記の反応： ａ）Ｒｈ及びＲｐが表わし得るか又はＲｐ、Ｒ，ｐ及び
   Ｒ２ｐが含有し得る保護基の加水分解若しくは水添分解
   による解裂又はチオ尿素の作用による解裂、 ｂ）Ｒｐ、Ｒ，ｐ及びＲ２ｐ基が含有し得るカルボキシ
   又はスルホ基のエステル化又は塩形成、Ｃ）アミン基の
   酸による塩形成、 ｄ）分子の分割による光学活性化合物の取得の任意の一
   方又は二以上を任意の順序で行うことを特徴とする一般
   式（Ｉ）の化合物の製造法。 （６）特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物を
   製造するＫあたり、Ｒ，ｐが水素原子、メチル、フルオ
   ルメチル、トリフルオルメチル、エトキシカルボニル又
   はカルバモイル基を表わし且つＲ２ｐがトリフルオルメ
   チル又はカルボキシメチル基で置換されていてもよい１
   Ｈ−テトラゾール−５−イル又は１，４４−トリアゾー
   ル−２−イル基を表わす式（［）の化合物と、Ｈｂがア
   ミン基の保護基を表わし且つｌ’（ｐがヒドロキシル基
   の保護基、メチル、フェニル、ジフルオルメチル、１−
   メチル−１−カルボキシエチル、シアノメチル、カルボ
   キシメチル又はメチルスルホニルカルバモイルメチル基
   を表わす式（ＩＩＩ）の化合物を用いて実施することを
   特徴とする特許請求の範囲第５項記載の製造法。 （力一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（
   ｎ） の化合物が、次式（Ｖ） Ｈ （ここで、Ｒ，ｐ及びＲ２、特許請求の範囲第５項記載
   の意味を有する） の化合物を強塩基の存在下に次式（Ｖ［）（ここでＡｐ
   は水素原子又はエステル基を表わし、Ｒａｐ及びＩ’ｔ
   ’ａｐは、それらがそれぞれ水素原子を表わすか又は一
   方が水素原子を表わし且つ他方がアミン基の保護基を表
   わすようなものであり、或いはＲａｐ及びＲ’ａｐは−
   緒になってアミノ基の２価保護基を形成する） の化合物と反応させて次式（■） （ここで、Ａｐ、Ｒ，ｐ、Ｒ２ｐ５Ｒａｐ及びＲｌａｐ
   は前記の意味を有し、波線は置換基Ｒ，ｐがα又はβ位
   置にあり得ることを表わす） の化合物を得、所望ならば式（■）の化合物に下記の反
   応： ａ）２個の異性体の分離、 ｂ）Ｒａｐ及びＲ’ａｌ）のそれぞれが水素原子を表わ
   すときのＮＨ２基の保護 の任意の一方又は両方を任意の順序で行い、異性体の一
   つ又は両異性体の混合物の形態にある式（Ｗ）の化合物
   にそのＡｐがエステル基を表わすときはげん化剤、次い
   でβ−ラクタム剤を作用させて次式（■） の化合物を得、必要ならば、そして所望によりこの化合
   物に下記の反応： ａ）異性体の分離、 ｂ）：［ｌａｐ及びＲ’ａｍ）基の一方が保護基を表わ
   し又は両方が一緒になって保護基を表わすときは’［（
   ａｐ及びＲｌａｐの一方又は両方の加水分解若しくは水
   添分解による解裂又はチオ尿素の作用による解裂 の任意の一方又は両方を任意の順序で行って所期の式（
   ＩＩ）の化合物を得ることによって製造されることを特
   徴とする特許請求の範囲第５項記載の製造法。 （８）一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式
   （ｎ） の化合物が、次式（ＩＸ） （ここで、Ｒ，ｐ、Ｒａｐ及びＲ’ａｐが特許請求の範
   囲第７項記載の意味を有する） のβ−ラクトンを次式（Ａ） Ｈ２Ｎ−Ｒ２ｐ、（Ａ） （こごで、Ｒ２、特許請求の範囲第７項記載の意味を有
   する） の化合物と反応させて次式（Ｘ） の化合物を得、所望ならば式（Ｘ）の化合物に下記の反
   応： ａ）Ｔｔ、ｐが水素原子を表わさないときの異性体の分
   離、 ｂ）Ｒａｐ及び’［１ｌａｐがそれぞれ水素原子を表わ
   すときのＮｔ（２基の保護或いはＲａｐ若しくは１（’
   ａｐが表わし又はＲａｐとＲＩａｐが一緒になって形成
   する保護基の変更 の任意の一方又は両方を任意の順序で行い、異性体の一
   方又は両異性体の混合物の形態にある式（Ｘ）の化合物
   に環化剤を作用させて次式（■）の化合物を得、所望な
   らば式（■）の化合物をその異性体に分離し、そしてＲ
   ａｐ又はＲ’ａｐがアミノ基の保護基を表わすとき又は
   ＲａｐとＲｌａｐが−緒になってアミン基の２価保護基
   を表わすときは加水分解若しくは水添分解による解裂剤
   又はチオ尿素の作用による解裂剤と反応させて所期の式
   （ＩＩ）の化合物を得ることにより製造されることを特
   徴とする特許請求の範囲第５項記載の製造法。 （９）置換基Ｒ１ｐが水素原子又はメチル基を表わす式
   （■）の化合物を製造するために、Ｒｌｐが水素原子又
   はメチル基を表わす式（ＩＸ）の化合物より出発して特
   許請求の範囲第８項記載のように方法を実施することを
   特徴とする特許請求の範囲第８項記載の製造法。 ００）一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、式（
   ［） の化合物が、次式（ＸＩ） （ここで、Ｒｌｐ、Ｒａｐ及びＲ’ａｐは前記の通りで
   ある） の化合物を塩基の存在下に次式（■） Ｙ−Ｒ２ｐ（■） （ここで、Ｉ（、、ｐは前記の通りであり、Ｙは核反撥
   基を表わす） の化合物と反応させて前記のような式（■）の化合物を
   得、この化合物を、必要ならばその異性体に分離し、そ
   してＲ，ａｐ又はＲ１ａｐがアミノ基の保、ｉ？ｊｉ基
   を表わすか又はｌａｐとＲＩａｐが−緒になってアミン
   基の２価保護基を形成するときは加水分解若しくは加水
   分解による解裂剤の作用又はチオ尿素の作用に付して所
   期の式（ＩＩ）の化合物を得ることによって製造される
   ことを特徴とする特許請求の範囲第５項記載の製造法。 Ｑｌ）ｔｒａｎｓ立体配置を有する式（Ｘ［）の化合物
   が、ｃｉｓ立体配置の次式（ＸＩ、） （ここで、Ｒ，ｐ、Ｒａｐ及びｉｔ’ａｐは前記の意味
   を有し、ＲＣは水素原子又は保護基を表わす）の化合物
   に塩基を反応させてｔｒａｎｓ立体配置の次式（ＸＩ２
   ） （ここで、Ｒ，ｐｓＲａｐ、Ｒ’ａｐ及びＲｅは前記の
   通りである）の化合物を得、必要ならばこの化合物に保
   護基Ｒｃの解裂剤を作用させることによって製造される
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１０項記載の製造法
   。 （１２１薬剤としての特許請求の範囲第１項記載の式（
   Ｉ）に相当する化合物及びそれらの製薬上許容できる塩
   。 α階特許請求の範囲第２項記載の式（Ｉ’）Ｋ相当する
   化合物及びそれらの製薬上許容できる塩よりなる特許請
   求の範囲第１２項記載の薬剤。 α荀特許請求の範囲第４項記載の化合物よりなる特許請
   求の範囲第４項記載の薬剤。 （１５１特許請求の範囲第１２〜１４項のいずれかに記
   載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製
   薬組成物。 （１６）新規工業用化合物としての次の一般式（ＩＩ）
   （ここで、Ｒｌｐ及びＲ２、特許請求の範囲第５項記載
   の意味を有する） の化合物。 （Ｉ７）新規工業用化合物としての特許請求の範囲第１
   ０項記載のような次式（■） Ｙ−Ｒ２ｐ個） （ここで、Ｙはハロゲン原子を表わし、Ｒ２Ｐは保瞳さ
   れていてもよいテトラゾリル基を表わす）の化合物。