JPH0322869B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

技術分野 本発明は、ω−アミノ酸誘導体、およびこれら
誘導体の塩に関するものである。 発明の号的、構成及び効果の具体的説明 本発明は、一般式 に相当するω−アミノ酸誘導体及び製薬上及び獣
医学上許容され得る塩を含むものである。 一般式中、Ｒは、C₂，C₃，C₄，C₅，C₆，C₇，
C₈，C₉，C₁₀，C₁₁又はC₁₂の直鎖又は分枝のアル
キル基；１個又は２個のC₁，C₂，C₃又はC₄の直
鎖又は分枝のアルキル基によつて、又は、１個又
は２個のC₁，C₂，C₃又はC₄の直鎖又は分枝のア
ルコキシ基によつて、又は、フツ素、塩素又は臭
素のようなハロゲン原子１個又は２個によつて置
換されていてもよいフエニル又はフエノキシ基に
よつて置換されたC₂，C₃又はC₄の直鎖又は分枝
アルキル基；又は、１個又は２個のC₁，C₂，C₃
又はC₄の直鎖又は分枝のアルキル基によつて、
又は１個又は２個のC₁，C₂，C₃又はC₄の直鎖又
は分枝のアルコキシ基によつて、又は、フツ素、
塩素又は臭素のようなハロゲン原子１個又は２個
によつて置換されていてもよいフエニル基によつ
て置換されたC₂，C₃，C₄，C₅又はC₆の直鎖又は
分枝のアシル基を表わし、R₁は、水素；C₂，C₃，
C₄，C₅，C₆，C₇，C₈，C₉，C₁₀又はC₁₁の直鎖又
は分枝のアシル基；又は、１個又は２個のC₁，
C₂，C₃又はC₄の直鎖又は分枝のアルキル基によ
つて、又は、１個又は２個のC₁，C₂，C₃又はC₄
の直鎖又は分枝のアルキル基によつて、又は、１
個又は２個のC₁，C₂，C₃又はC₄の直鎖又は分枝
のアルコキシ基によつて、又は、フツ素、塩素又
は臭素のようなハロゲン原子１個又は２個によつ
て置換されていてもよいフエニル基によつて置換
されたC₂，C₃，C₄，C₅又はC₆の直鎖又は分枝の
アシル基を表わし、R₂はアミノ基（−NH₂）を
表わし、ｎは３，４又は５の値を有する。 本発明のもう１つの好ましい態様によれば、式
において、Ｒは、C₂〜C₁₀の直鎖又は分枝のア
ルキル基；又は、メチル基又はメトキシ基によつ
て、又は、塩素原子１個によつて置換されていて
もよいフエニル核又はフエノキシ核によつて置換
されたC₂〜C₄の直鎖又は分枝のアルキル基を表
わし、R₁は、水素；C₂〜C₁₁の直鎖又は分枝のア
シル基；又は、メチル基又はメトキシ基によつ
て、又は、塩素原子１個によつて置換されていて
もよいC₂〜C₆の直鎖又は分枝のアシル基を表わ
し、R₂は、アミノ基を表わし、ｎは３，４又は
５の値を有する。 本発明のもう１つの好ましい態様によれば、式
の誘導体において、Ｒは、メチル基又はメトキ
シ基によつて、又は、塩素原子１個によつて置換
されていてもよいフエニル基によつて置換された
C₂〜C₆の直鎖又は分枝のアシル基を表わし、R₁
は、水素を表わし、R₂は、アミノ基を表わし、
ｎは、３，４又は５の値を有する。 式の生成物の好ましい一群のものは、式お
いて、Ｒは、C₂〜C₁₀の直鎖又は分枝のアルキル
基を表わし、R₁は、水素を表わし、R₂は、アミ
ノ基を表わし、ｎは３，４又は５の値を有する。 式の生成物の他の好ましい一群のものは、式
において、Ｒは、C₂〜C₁₀の直鎖又は分枝のア
ルキル基；又は、フエニル基によつて置換された
C₂〜C₆の直鎖又は分枝のアシル基を表わし、R₁
は、水素を表わし、R₂は、アミノ基（−NH₂）
を表わし、ｎは、３の値を有する。 本発明に係る化合物の例は、４−ｎ−ペンチル
アミノブタンアミド、５−ｎ−ペンチルアミノペ
ンタンアミド、６−ｎ−ペンチルアミノヘキサン
アミド、５−（ｐ−トリルアセチルアミノ）ペン
タミンアミド、６−ｎ−デシルアミノヘキサンア
ミド、６−〔２−ｎ−クロロフエノキシエチル）
アミノ〕ヘキサンアミド、４−〔（Ｎ−ｎ−ヘキシ
ル−Ｎ−４−クロロフエニルアセチル）アミノ〕
ブタンアミドである。 式の誘導体が、酸付加塩の形で存在する場
合、通常の方法によつて、それらを遊離塩基又は
他の酸との付加塩に変成することができる。 最も一般的に用いられている塩は、無毒で製薬
上および獣医学上使用可能な酸の付加塩であり、
これらは、例えば、塩酸、硫酸、又は燐酸のよう
な適当な無機酸で形成されたり、又は、脂肪酸、
脂環式酸、芳香族酸、芳香脂肪族酸、複素環式
酸、カルボン酸又はスルホン酸のような適当な有
機酸（例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀
酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビンン酸、グリ
クロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、
アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アン
トラニル酸、ヒドロ安息香酸（hydrobenzoic
acid）、サリチル酸、フエニル酢酸、マンデル酸、
エンボニン酸（embonic acid）、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、トルエン
スルホン酸、スルフエニル酸、シクロヘキシルア
ミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β
−オキシ酪酸、蓚酸、マロン酸、ムチン酸又はガ
ラクツロン酸）で形成される。 式の化合物は、１個又はそれ以上の不斉炭素
を有するので、これらの化合物は、光学異性体又
はラセミ体又はジアステレオマーの形態で存在し
得るが、これらの形態は本発明の一部である。 このように、本発明に係る誘導体は、何種かの
ジアステレオマーを含む混合物（その相対的な割
合が如何様であつても）の形態で、又は同比率の
鏡像異性体の対の形態（ラセミ混合物）で又は異
なる比率の鏡像異性体の対の形態で、又は再び光
学的に単一な化合物の形態で使用し得る。 本発明に係る生成物は、神経障害、精神障害又
は心臓血管障害（例えば、てんかん、鬱病、パー
キンソン病のような運動障害、神経起因の筋肉痙
縮、高血圧症、低血圧症、睡眠障害又は記憶障
害）の治療に、そして駆虫剤及び鎮痛剤として利
用し得る。 本発明は、更に、活性成分として一般式の化
合物又は塩の少なくとも１つを、製薬上用いられ
る添加剤及び／又は賦形剤とともに含有する製薬
組成物にも関する。 これらの組成物は、経口的に、直腸経由で又は
腸管外経由で投与されるような形で調製される。
これらは固体、液体又はゲルにもなり得るし、投
与方法に従つて、散剤、錠剤、ロゼンジ、被膜錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、シロツプ剤、懸濁剤、
乳剤、水剤、坐剤又はゲルの形で提供され得る。 更にこれら組成物は、本発明の生成物に似た又
は異なつた活性を有する、他の治療剤を含有し得
る。 本発明に係る化合物は、本発明の１部を構成
し、下記に規定するような方法に従つて調製され
る。 方法 Ａ この操作に従い、生成物は式の誘導体に変
成される。 Ｒ、R₁，R₂及びｎは前記規定と同一であり、
Ｚは、適当な試薬の作用によつてミド機能体、カ
ルボン酸又はステルに変えられ得る、１つの基を
表わしている。これらの機能体の例は、特に、ア
ミド機能体、カルボン酸機能体、ニトリル機能
体、エステル機能体（−COOR′、式中、R′は上
記のR₃又は、求核試薬の攻撃に関連してエステ
ルを活性化するように置換されているアルキル基
又はフエニル基を表わす）、アミド機能体 （

【式】）、酸ハロゲン化物機能体 （

【式】式中、Ｘは塩素、臭素又は沃素を 表わす）、無水物機能体、イミデイト機能体
（

【式】）又はＮ−カルボニルイミダゾリ ル基である。Ｚは更に、カルボン酸先駆体基を表
わしており、これらは、例えば、トリハロメチル
基（−CX₃、式中、Ｘは塩素、臭素又は沃素原子
を表わす）、オキサゾリン基、ヒドロキシメチレ
ン基（−CH₂OH）、環式の又は非環式のジチオ
アセタールのような保護された形で存在してもよ
い又はしていなくともよいホルミル基（−
CHO）、α，β−ジヒドロキシアルキル基又はア
ルケニル基（−CHOH−CHOH−R₄又は−CH
＝CH−R₄、式中、R₄はC₁〜C₂₀の直鎖アルキル
基を表わす）、アセチル基（−CO−CH₃）、１−
ヒドロキシエチル基（−CHOH−CH₃）、２−ヒ
ドロキシプロピル−１基（−CH₂−CHOH−
CH₃）、又は塩素、臭素又は沃素のようなハロゲ
ン原子である。 −CH₂−Ｚ基は等しく

【式】を表わして おり、この式中、B₁及びB₂は同一であつても異
つていてもよく、次のものから選ばれる機能体を
表わす。即ち、ニトリル基、カルボキシル基、カ
ルバモイル基又はアルコキシカルボニル基（−
COOR₃、R₃は前記規定に同一）から選ばれる。 生成物から生成物への経路、すなわち、Ｚ
基又は−CH₂−Ｚ基から−COR₂基への変換は、
化学的に大変よく実証された通常の方法によつて
達成される。例えば、 ａ カルボン酸のアミドへの変換 いくつかの方法がこの化学的変換を果たすこと
を可能にする。 例えば、カルボン酸をアンモニアの存在下に置
くことができるし、このようにして形成された塩
の熱分解によつて、アミドが得られ、同様に五酸
化燐のような脱水剤の用がある。 もう１つの変換の方法は、カンボン酸をアンモ
ニアの作用によつて酸ハロゲン化物、次にアミド
へと変換するものである。 更にもう１つの変換の方法は、カルボン酸及び
アンモニアを、例えば、ジシクロヘキシルアナミ
ド、Ｎ−チル−N′−３−ジメチルアミノプロピ
ルシアナミド、ホスフイン、ホスフイツト、珪素
又は四塩化チタンのようなペプチドの合成で用い
られるようなカツプリング剤の存在下の反応に置
く。 ｂ ニトリルのアミド又は酸への変換 ニトリルを、酸媒体又は塩基媒体中でアミド又
は酸に加水分解し得る。もし、この加水分解を酸
性条件で行うのであれば、濃硫酸、濃塩酸、臭化
水素酸、硝酸、溶剤を伴わない蟻酸、又は三フツ
化ホウ素を伴う酢酸を用いるのが可能である。 残媒体中でニトリルをアミドに変換するもう１
つの方法は、エタノールのようなアルコール中で
塩酸で前記のニトリルを処理するものである。こ
のようにして、中間体イミノエーテルが形成さ
れ、これがアミドへと熱変換される。 もし、この加水分解が塩基条件下で影響を受け
るのであれば、例えば、ｔ−ブタノール中又はア
ルカリ水溶液中の水酸化カリウム、又はアルカリ
土類金属の水酸物を用いることができる。酸素化
された水の存在は、加水分解を促進する。ここで
形成された基であるアミド基又はカルボキシル基
の性質は、本質的に用いた反応条件によつて決ま
る。 ｃ ニトリルのエステルへの変換 この変換は、酸媒体中でアルコールに対してニ
トリルを拮抗させることにより果される。アルコ
ール又は他の不活性溶剤を、この溶剤として使用
し得る。このように中間体イミノエーテルが形成
され、これが加水分解によつてエステルに変換さ
れる。 ｄ エステルのアミドへの変換 エステルのアミノリシスは、水又は不活性有機
溶剤中で、エステルに対してアンモニアを拮抗さ
せることにより、従来から行なわれている。 ｅ アミジンのアミドへの変換 この反応は、主に水又はアルコール媒体中で酸
加水分解により行なわれる。この酸は、塩酸又は
硫酸のような無機でも、酢酸のような有機でもよ
い。 ｆ 酸ハロゲン化物、無水物又はＮ−カルボニル
イミダゾリル基のカルボン酸又はアルコキシカ
ルボニル基（−COOR₃）への変換 この変換は、カルボキシル基を形成する（加水
分解反応）ために水に対して、又はアルコキシカ
ルボニル基−COOR₃を形成する（アルコーリシ
ス反応）ためにアルコールR₃OH（式中、R₃はC₁
〜C₃の直鎖又は分枝のアルキル基である）に対
して、生成物を拮抗させることにより容易に進
行する。 これらの反応は、過剰の水又はアルコールの存
在において、又は不活性溶剤の存在において化学
量論的量のこれらの試薬を用いて行われる。この
アルコーリシスは、有機又は無機の酸又は塩基の
ような触媒の存在において有利に行なわれる。 ｇ 式のＺ基がトリハロメチル基又はオキサゾ
リンのようなカルボン酸先駆体を表わす場合
は、カルボン酸への変換が、水中又は、酸の存
在下での不活性溶剤中で行われる。酸としては
一般に、ハロゲン化水素酸、濃又は稀硫酸、濃
又は稀硝酸又は燐酸のような無機酸又は、酢酸
のような有機酸が用いられる。 ｈ −CH₂−Ｚ基、代表的には

【式】基 （式中、B₁及びB₂は上記の値を有する）のカル
ボキシメチル基への変換は、ニトリルの加水分
解に対して前述した条件と同一の条件下で、塩
基又は酸媒体中で加水分解し、得られる２酸中
間体を脱カルボキシレートする目的で酸媒体中
で一定時間加熱することにより達成される。 ｉ 酸化による、カルボン酸の他の先駆体基のカ
ルボキシル基への変換。 この変換は特に中間体に係わつており、式
中、Ｚは−CH₂OH，−CHO，−CHOH−CH₃，−
CO−CH₃，−CH₂−CHOH−CH₃，−CH₂＋CO−
CH₃，−CH＝CH−R₄又は−CHOH−CHOH−
R₄を表わしており、ここでR₄は前記規定の値を
有している。この変換は、多くのよく知られた方
法に従つて、多量の酸化剤を用いて従来から実施
されている。 この酸化は、ある場合には単離させ得るいくつ
かの中間生成物を経て進行し、酸化剤の性質に従
つて水中又は有機の不活性溶剤中で行われれる。 もちろん、この酸化剤及びこの反応条件の選択
は、Ｚ基の性質の作用を考慮して、そして分子
中の他の基をそのまま保存するような方法におい
て行われるであろう。 ｊ 酸のエステルへの変換及びその逆変換 酸のエステル化は、さまざまな方法で行なわせ
得る、ごく一般的な反応である。典型的には、酸
とアルコールが酸触媒存在下での反応中に置かれ
る。この反応は無水条件下で有利に行われ、この
反応体の１つが大過剰で用いられる。この溶剤
は、反応体の１つ又は不活性の有機溶剤であつて
よい。 もう１つの反応進行の方法は、適当な装置を用
いて、エステル化が行われるや否や水を蒸留する
ことから成る。この反応条件は、この反応体の１
つを大過剰で用いてはいけないという事実を除い
ては前述した条件と同一である。 エステルの加水分解は、酸又は塩基触媒作用の
条件で行われるが、この場合には反応体の１つ
（ここでは水）が大過剰に用いられる。 ｋ アルコキシカルボニル基（−COOR′）、カル
ボキシル基、その塩又はそのアニオンを代表す
るＺ基のアルコキシカルボニル基（−COOR₃）
への変換。 Ｚの性質に従い、この変換は、上記のエステル
化によつて、エステル変換によつて、過剰のアル
コールR₃OH及び酸又は塩基触媒の存在下で、形
成されるアルコールR′OHを有利に連続的に蒸留
によつて除去しながら−COOR′基を含有する誘
導体を加熱することによつて、又は反応体
WR₃（式中、Ｗは、塩素、臭素又はヨウ素のよう
なハロゲン、Ｏ−メシル基又はＯ−トシル基、ス
ルフエート基（−Ｏ−SO₂−OR₃）、アシルオキ
シ基（R₅−CO−Ｏ）又は水酸基のような置換し
やすい基を表わす）によるアルキル化によつて行
われ得る。R₃はC₁〜C₃の直鎖又は分枝アルキル
基を表わし、R₅はR₃基又はフエニル基を表わす。
カルボキシル基、その塩又はそのアニオンのアル
キル化は通常、弱い無機塩基の存在下で、又は好
ましくはピリジン又はトリエチルアミンのような
有機塩基の存在下で、不活性の有機溶剤中で起こ
る。 ｌ ハロゲン原子を代表するＺのカルボン酸基へ
の変換 この変換は、典型的にはハロゲン化生成物を有
機金属誘導体に変換することにより行なわれ、こ
の誘導体を二酸化炭素処理し、続いてこの中間体
を加水分解するとカルボキシル基が供給される。
ここで用いることのできる金属は、リチウム、マ
グネシウム、亜鉛又はマンガンである。 この変換の２次反応を避けるために、分子中
に存在する官能基BR₁N−を十分に保護するもの
である。 この方法を更によく理解するために、誘導体
への到達の原理的方法を以下に記する。 １ 誘導体は、生成物又はを下記のアウト
ラインによつて、アルキル化又はアシル化する
ことにより得ることができる。 上式中、Ｒ，R₁，Ｚ，Ｗ及びｎは前記規定
の値を有するが、反応体R₁W中、R₁基は水素
を表わさない。更に、RW及びR₁Wは式

【式】のアセトンを表わすので、誘導 体又はのアシル化ののち得られる

【式】基は、この場合にはＲ基又は R₁基に相当する。このアルキル化又はアシル
化の反応は、反応体の作用性として選択された
塩素化炭化水素、アルコール又は脂肪族又は芳
香族炭化水素のような不活性の有機溶剤中で行
われ得る。 この反応は、０℃及び溶剤の還流温度との間
の温度で進行する。この反応は、トリメチルア
ミン、ピリジン又はＮ−ジメチルアニリンのよ
うな有機塩基の存在において、又は、アルカリ
性又はアルカリ土類金属の炭酸塩及び炭酸水素
塩、又は微粉砕石灰のような無機塩基の存在に
おいて行なわれ得る。 この方法の別法を以下に示す。 上式中、Ｒ，R₁，Ｗ，Ｚ及びｎは前記規定
の値を有する。 上記の反応は、前記の誘導体又はのアル
キル化反応と同様であり、もちろんこれら３つ
の反応の操作条件は同等である。 この方法のもう１つの別形に従つて、誘導体
を、カツプリン剤としてホスゲンを用いてカ
ルボン酸によつて第１アミンからアシル化して
合成し得る。このホスゲンは、アミン及びカル
ボン酸の溶液中に導入し得るし、又は２つの反
応体のうちの１つと拮抗し得るし、次にはこの
ようにして形成された中間体が第２の反応体と
拮抗する。 ホスゲンをアミンを伴う反応中に置き、続
いて中間体イソシアネーの変換を行うところの
変法を、下図に示す。 上式中、R₁は水素を表わし、Ｚ及びｎは前
記規定の値を有し、R₈−CO基は前記規定のＲ
基に相当する。 もう１つの別法に従い、誘導体（式中、Ｒ
は前記規定のアルキル基又は置換されたアルキ
ル基を表わす）を、前記規定の誘導体又は
のアシル化、続いて中間体として得られたアミ
ドの還元によつて得ることができる。多数の方
法が還元のような作用として述べられるが、こ
の反応条件の選択がＺ基の官能価の保存を確実
にすることを含まねばらないことは明白であ
る。 ２ 誘導体に到達するもう１つの方法は、最初
にアミン及びカルボニル化合物から中間体イ
ミニウム塩を形成させることに特徴がある。 このイミニウム塩を還元して、誘導体を導
く。 アミンとカルボニル誘導体との間の縮合
は、好ましくは水と混和しない不活性の有機溶
剤中で従来から行なわれている。この反応は、
無機又は有機の酸によつて有利に触媒される。 この還元は、適当な溶剤中で、水素添加触媒
の存在下での水素による、又はアルカリ金属水
素化物による、又はアルミニウム及びリチウム
水素化物又は少なくとも他の１つの還元剤によ
る通常の方法において行なわれるが、もちろん
このイミニウム塩の還元の方法は、Ｚ基の官能
価をそのまま保つように選択されよう。 別にこの反応体を選択することにより、上記
と同様の化学作用を有する中間体を経由し生成
物に到達させ得る。本方法の別法の実施を可
能にしている。 R₁、Ｚ及びｎは前記規定の内容を有し、一方、 R₉基及びR₁₀基は、

【式】基がＲと等しい ような値を有する。 アミンを伴うカルボニル誘導体の縮合及び
イミニウム塩Ｘの還元は、前記の条件下で起こ
る。 R₁が水素を表わす場合、上記の縮合により
下記式のイミンが導かれるということに、注意
されたい。

【式】又は

【式】 上式中、Ｒ，R₉，R₁₀、Ｚ及びｎは前記規定
の値を有する。イミンXI及びXIIの合成及び還元
の条件は、イミニウム塩及びの合成及び還
元の条件と全く同等である。 ３ 式の誘導体へ到達するもう１つの方法は、
反応体を用いて式の変換を行うもので
あり、下図による。 Ｒ，R₁，Ｗ及びｎは前記規定の内容を有し、
Ｍは水素、又はリチウム、ナトリウム、カリウ
ム又はマグネシウムのような金属を表わしてお
り、Ｚは前記の反応と一致する前記規定の値、
すなわち、ニトリル基、トリハロメチル基、又
は環式又は非環式のジチオアセタール基のよう
な基を有する。 生成物の変換は、Ｗ及びＺの作用性とし
て選択された、別の従来の方法に従つて実施さ
れ得る。これらの方法のいくらかを、ここでは
例示して要約する。 ａ Ｚがニトリル基又はトリハロメチル基を表
わす場合は、この反応を、例えば、水、低級
アルコール又はジメチルホルムアミドのよう
な異なる溶剤中で、又は混和する又はしない
溶剤の混合物中で実施し得る。 ある、いくつかの場合、有機塩基又は相変
換触媒の存在下で行うことが有利である。 ｂ Ｚが環式又は非環式のジチオアセタール基
を表わす場合、この反応は、ジエチルエーテ
ル又はテトラヒドロフランのような不活性溶
剤中で、無水、低温条件下で起こる。次に生
成物は、酸媒体中での加水分解のような公
知の方法によつて、又は水銀塩の作用によつ
て、ホルミル基の保護を解除することにより
得られる。 ４ 式中、−CH₂Zが

【式】基を表わすとこ ろの式の誘導体へ到達するもう１つの方法
は、反応体によつて誘導体のアルキル
化を行うことにあり、下図に示される。 Ｒ，R₁，B₁，B₂，Ｗ及びｎは前記規定の値
を有しているが、この場合には例外的に、Ｗは
水酸基を表わさない。 Ｍはナトリウム、カリウム又はリチウムのよ
うなアルカリ金属を表わしている。 この通常の反応は一般に、アルコール、又は
脂肪酸又は芳香族炭化水素のような溶剤を用い
た、不活性気体及び無水の条件下で起こる。 工程 Ｂ 本方法は、塩基又は酸の作用下で、ラクタム
を開環することにある。前記のラクタム
は、下式に従つて、ラクトンから従来通
り得られる。 Ｒ，R₂，Ｍ及びｎは前記規定の値を有する。
このラクトンのラクタムへの変換は、不活性の
有機溶剤中で、有利には反応媒体の還流温度に
おいて起こる。このラクタムの開環は、アンモ
ニア、アミド、アルコラート又はアルカリ金属
の水酸化物の作用下で、又は塩酸又は硫酸のよ
うな無機酸の作用下で起こり得る。この反応
は、水中で、又はエーテル、アルコール、脂肪
族炭化水素、芳香族炭化水素又は塩化炭化水素
のような不活性有機溶剤中で進行する。 化合物の合成として記載したこれらの方法
を、Ｚ基が既に前記規定の

【式】基の値を有 する式をもつ生成物に対して等しく適用するこ
とができ、このようにしてこの方法が直接に一
般式に相当する本発明の生成物を導びき得る
ことは明白である。 もちろん、式及びの化合物の合成の全工
程に対して、及びＺ基及びCH₂−Ｚ基の

【式】基への変換に対して前述したような 全方法に対して、分子中に既に存在する官能基
及び関与した反応中に含まれない官能基をその
まま保持できるように反応体及び反応条件を、
選択する。 このように化合物及びの合成を実施可能
にするために、出発分子中に存在する基の官能
価を保護する目的で保護基を用いる必要のある
場合がある。この実験条件の選択は、保護基の
導入の方法及び保護を解除する方法のように文
献で明確に記載されている保護基の選択を条件
づけるであろう。 実施例 本実験に係る、いくらかの誘導体調製の詳細な
実施例の一部を以下に記す。 これらの実施例は主として、本発明に係る方法
の著しい特性を更に説明するためのものである。 実施例 １ ４−ｎ−ペンチルアミノブタンアミドの合成 5g（0.041モル）の４−クロロブタンアミドを19
ml（0.165モル）のペンタンアミン中に溶かし室
温で48時間撹拌した。エーテル（400ml）を加え
ると沈殿物が形成され、これをろ過、イソプロパ
ノール中で２回再晶出させた。 融点（℃）187。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％ 51.7 10.1 10.4 実測値％ 52.0 10.2 13.4 実施例 ２ ５−ｎ−ペンチルアミノペンタンアミドの合成 ａ 4.5gの５−クロロペンタンニトリル（0.040
ル）、3.8g（0.044モル）のペンタンアミン及び
60mlの無水エタノール中の3.7gの炭酸水素ナト
リウムの混合物を48時間還流した。形成された
塩化ナトリウムをろ過し、このろ液を過剰のペ
ンタンアミンを除去できる乾燥度まで真空中で
蒸発させた。この残留するオイルをエーテル中
に溶かし、エーテル／塩酸を加えた。白色の沈
殿物が形成され、これをろ過した（５−ｎ−ペ
ンチルアミンペンタンニトリルヒドロクロリ
ド）。 融点（℃）207〜209。 ｂ 2.78g（0.013モル）の５−ｎ−ペンチルアミ
ノペンタンニトリルヒドロクロリドを3.4mlの
濃塩酸中に懸濁させ、５℃で６日間撹拌した。
ここで得られた透明な溶液を20mlのイソプロパ
ノール上に注ぎ、晶出した固体をろ過し、イソ
プロパノールで洗浄した。 融点（℃）216〜217 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％ 53.9 10.4 12.5 実測値％ 54.2 10.5 12.6 実施例 ３ ６−デシルアミノヘキサンアミドの合成 4.5gの６−クロロヘキサンアミド（0.030モル）
を、5.2gのデカンアミン（0.033モル）及び2.52g
の炭酸水素ナトリウム（0.033モル）を含有する
100mlのエタノール中で還流下において加熱した。
２昼夜の後、この溶液を冷却し、ろ過し、蒸発さ
せて残留した固形物を酢酸エチル中で２回再晶出
させた。ここに得られた固形物をエタノール中に
溶かし、エーテル／塩酸を加え、新たに得られた
固形物をイソプロパノール中で２回再晶出させ
た。 融点（℃）206。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％ 62.6 11.5 9.1 実測値％ 63.0 1.7 9.3 実施例 ４ ５−（ｐ−トリルアセチルアミノ）ペンタンア
ミド 2.9g（0.017モル）のｐ−トリルアセチルクロリ
ド及び４mlの水に0.7gの水酸化ナトリウムを含ん
だ溶液を同時に、０℃に冷却した10mlの水に0.7g
（0.017モル）の水酸化ナトリウム及び2g（0.017モ
ル）の５−アミノペンタンアミドを含む溶液に対
して滴下して加えた。ここに形成される懸濁物を
室温で１時間撹拌した。この固形物をろ過し、イ
ソプロパノール中で２回再晶出させた。 実施例 ５ ６−〔３−（３，４−ジメトキシフエニル）プロ
パノイルアミノ〕−ヘキサンアミド 4.6g（0.02モル）の３−（３，４−ジメトキシフ
エニル）プロパノイルクロリド及び20mlの水に含
まれる2.4gの水酸化ナトリウムを同時に、15mlの
水に2.6g（0.020モル）の６−アミノヘキサンアミ
ド及び0.8gの水酸化ナトリウムを含んだ溶液を０
℃に冷却したところに加えた。この懸濁物を室温
で２時間撹拌した。その後、この固形物をろ過
し、イソプロパノール中で再晶出させた。 融点（℃）137。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％ 63.3 8.1 8.7 実測値％ 63.2 8.2 8.6 実施例 ６ ６−ｎ−ペンチルアミノヘキサンアミドの合成 100mlのエタノール中に5g（0.033モル）の６−
クロロヘキサンアミド、4.25ml（0.037モル）の
ペンタンアミン及び2.8g（0.034モル）の炭酸水素
ナトリウムを含む混合物を還流下で４日間加熱し
た。次にこの溶液を冷却後、塩をろ過し、その溶
剤を蒸発乾燥させた。固形化してくる生成物を酢
酸エチルで２回晶出させ、極少量のメタノールに
溶かし、エーテル／塩酸を加えた。形成してくる
固形物をろ過し、乾燥させた。 融点（℃）190.5。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％ 55.8 10.6 11.8 実測値％ 55.8 10.6 11.8 実施例 ７ ４−ｎ−ヘキシルアミノブタンアミド ａ 18.5ml（0.2モル）の４−クロロブタンニト
リル、29.1ml（0.22モル）のヘキサンアミン及
び18.5gの炭酸水素ナトリウムの混合物を500ml
のエタノール中で、２日間還流下で加熱した。
次にこの懸濁物を冷却し、塩をろ過した後、こ
のろ液を蒸発させた。この残留物を水及びジク
ロロメタンの相に分離した。このジクロロメタ
ンの相を水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥さ
せ、室温で蒸発させた。余分のヘキサンアミン
を高真空下で蒸発させ、ここに残留するオイル
を無水エーテル中に溶かし、エーテル／塩酸を
加えた。ここに出現してくる固形物をろ過し、
極少量のメタノール中に溶かし、無水エーテル
を加えた。このようにして得られる生成物を、
そのまま次の段階に用いた。 ｂ 4.2g（0.02モル）の４−ヘキシルアミノブタ
ンニトリルを４日間５℃で５mlの濃塩酸中で撹
拌した。次にこの溶液を50mlの冷却したアセト
ン中に注いだ。形成される白色の固形物をイソ
プロパノール中で再晶出させた。 融点（℃）194。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％ 53.9 10.4 12.6 実測値％ 54.1 10.4 12.6 実施例 ８ ４−〔（Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−４−クロロフエ
ニルアセチル）アミノ〕ブタンアミド 650mg（0.003モル）の４−ヘキシルアミノブタ
ンアミドヒドロクロリドを10℃で1Nの水酸化カ
リウム0.4mlに溶かした。この溶液に対して0.65
mlの４−クロロフエニル酢酸塩化物を滴下して加
えた。オイルが直ちに現われ、固形化した。反応
後２時間、このオイルをエーテルで抽出し、この
エーテル相を水と1N塩酸で洗浄し、これを炭酸
カリウム上で乾燥蒸発させた。ここに残留した固
形物を酢酸エチルで再晶出させた。 融点（℃）105〜106。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％＊63.1 8.0 8.2 実測値％ 63.0 7.9 8.1 ＊ 1.03％の水を含有するとしたときの理論値 実施例 ９ ５−ｎ−ドデシルアミノペンタンアミドの合成 7.4gのドデカンアミン（0.04モル）、4.23gの５
−クロロペンタンニトリル（0.036モル）及び
3.4gの炭酸水素ナトリウムを100mlのエタノール
中で還流下において２日間加熱した。次にこの溶
液を冷却し、ろ過し、そのろ液を蒸発させた。こ
こに残留するオイルを0.25mmHgの圧力下で蒸留
した。170℃で蒸留した留分を集めた。これをエ
タノール中に溶かし、エーテル／塩酸を加えた。
ここに沈殿してくる固形物をろ過し、更に精製は
行なわず、次の段階に用いた。 ｂ 2g（0.007モル）の５−ドデシルアミノペンタ
ンニトリルヒドロクロリドを50mlの酢酸に溶か
した。この溶液を乾燥塩酸で飽和させ、室温で
２日間撹拌した。次にこの酢酸を蒸発させ、エ
ーテル中に採つた固形物をろ過し、この固形物
をイソプロパノール中で２回再晶出させた。 融点（℃）212。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％ 63.6 11.6 8.7 実測値％ 63.9 11.6 8.8 実施例 10 ４−ｎ−ペンチルアミノブタンアミドの合成 ａ 18.5mlの４−クロロブタンニトリル（0.2モ
ル）、19.1gのペンタンアミン（0.22モル）、及
び18.5gの炭酸水素ナトリウム（0.22モル）の
混合物を500mlのエタノール中で還流させなが
ら２日間に亘り加熱してから、この懸濁液を冷
却し、塩をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物
を水及びジクロロメタンに分酸した。ジクロロ
メタン相を水洗し、炭酸カリウムで脱水し、室
温で蒸発させた。剰余のペンタンアミンを高真
空中で蒸発させ、残留するオイルを無水エーテ
ルに溶かし、エーテル／塩酸を添加した。生成
する固形物をろ過し、少量のメタノールに溶か
し、多量の沈殿が得られるまで無水エーテルを
添加した。この沈殿をろ過し、そのまま以後の
工程に用いた。 ｂ 3.1gの４−ペンチルアミノブタンニトリル
（0.02モル）を30mlの氷酢酸に溶かし、室温で
塩酸を用いて飽和させた。 24時間撹拌した後酢酸を蒸発させ、残留固形物
をイソプロパノール中で再結晶させた。 融点（℃）187.5。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％ 51.7 10.1 13.4 実測値％ 51.8 10.2 13.4 実施例 11 ４−ｎ−ペンチルアミノブタンアミドの合成 パールびん（parr bottle）に2.76gの４−アミ
ノブタンアミドの塩酸塩（0.02モル）、1.9gのペ
ンタナール（0.022モル）、100mgの10％パラジウ
ム／炭素及びエタノール50mlを加えた。このびん
を水素気体下に室温で１晩撹拌した。次に、触媒
をろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル中
で固化させた。得られた固形物をイソプロパノー
ル中で３回再結晶させた。 融点（℃）186.5。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％ 51.7 10.1 13.4 実測値％ 52.0 10.3 13.5 実施例 12 ４−ｎ−ペンチルアミノブタンアミドの合成 50mlのトルエン中に懸濁させた3.9gのナトリウ
ムアミド（0.1モル）を含む200mlフラスコに、
3.1gのＮ−ペンチルピロリドン（0.02モル）を加
えた。この懸濁液を３日間還流させた後、10mlの
水及び酸性溶液（PH２）とするに充分な1Nの塩
酸を添加した。水相をデカンテーシヨンし、真空
凍結乾燥させた。残留物を沸騰イソプロパノール
で抽出し、結晶固形物をろ過し、イソプロパノー
ル中で２回再結晶させた。 融点（℃）186。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％ 51.7 10.1 13.4 実測値％ 51.4 10.0 13.7 以下に記す第１表に、上記のサンプルの誘導体
及び上記の方法に従つて調製された本発明の他の
誘導体を挙げる。第１表に挙げた化合物はすべ
て、正確な炭素、水素、窒素の元素分析値を与え
ている。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 本発明による生成物を、以下に記載の方法に従
つて一連の薬学上の試験にかけた。 これらのLD₅₀をリヒトフイールド（Licht−
field）及びウイルコクソン（Wilcoxon）の方法
（J.Pharmacol.Exp.Ther，96，99，1949）に従
つて計算し、mg／Kgで表示した。この生成物を経
口的にマウスに投与した。一般に、本発明の生成
物は低毒性を示した。行動への影響を、エス・ア
ウイーン（S.Irwin）の方法（Gordon Res.Conf.
on Medicinal Chem.133，1959）から導いた方
法を用いて調査した。１％のトラガカント粘液中
に懸濁したこれらの物質を、18時間絶食させた５
匹の雄のマウスの１群に対して胃内の探針によつ
て経口的に投与した。観察された活性の関数とし
て試験された投与量は、3000〜３mg／Kgであつ
た。 この行動を、処理後２，４，６及び24時間にお
いて調査した。もし、観察時に症候が持続するよ
うな場合には、観察を延長した。死亡率を処理後
14日間の過程において記録した。試験した生成物
はどれも、マウスにおける異常は行動を全く誘発
しなかつた。 番号は、第１表の第２欄で生成物に与えた番号に
相当する。 一般に、本発明のある生成物は、抗痙攣作用を
有する。この抗痙攣作用は、ビク−クリン（bicu
−culline）によつて誘発された強直性痙攣につ
いて試験された。本発明による化合物を、0.7
mg／Kgの投与量のビク−クリンの静脈注射の３時
間前に、20匹のマウスに対して10mg／Kgの投与量
で経口的に投与した。強直性痙攣に対して抑制を
示したマウスの数と死亡したマウスの数を記録し
た。 この試験において、化合物番号１，５，８，10
及び13は特に活性であり、抑制百分率が55％以上
であることが認められた。 化合物2081（第１表中の化合物番号１）を、よ
り深い評価の対象とした。ビク−クリンによつて
誘発される痙攣抑制の試験において、そのED₅₀
は３mg／Kgであつた。投与量300mg／Kgでは、ビ
ク−クリンにより誘発された痙攣に対する抑制百
分率は75％であつた。 化合物2081は更に、レプタゾル及び電撃により
誘発される痙攣に抗する作用をも有している。 生化学試験は、本発明のある化合物がγ−アミ
ノ酪酸（GABA）類似（GABA−mimetic）作
用を有することを明らかにした。この作用を、シ
−・ブレストラツプ（C.Braestrup）及びエム・
ニールセン（M.Neilsen）の方法（Brain
Research Bulletin，Vol.5，supp1.2，p.681〜
684（1980）から導いた方法を用いて、試験管内に
おいて試験した。 γ−アミノ酪酸（GABA）の存在を除去する
目的で洗浄したラツトの脳（小脳は含まない）の
ホモジネートを、試験されるべき生成物又は対照
物質（この場合はGABA）の濃度を増加させる
場合と増加させない場合とにおいて、³H−フルニ
トラゼパン（flunitrazepam）によつて受容体へ
の結合度測定に用いた。 この非特異的結合をダイアゼパン
（Diazepam）の存在下で決定した。 200倍に稀釈したホモジネートを60分間０℃で
保温した。保温後、このサンプルをWhatman
CFBろ紙上でろ過、洗浄を行なつた。このろ紙
を60℃で20分間乾燥させた後、残留する放射能活
性を適当な媒体中で液体シンチレーシヨンの方法
により測定した。 これらの状況下では、生成化合物2818（第１表
中の化合物番号16）はGABA類似の挙動を示し、
ED₅₀（50％有効量）についてみるとGABAの8.2
×10^-7Mに比べ4.7×10^-5Mであり、効能でも
GABAと同一であることを特徴とする。 化合物2818は、ラツトの脳の連接膜に対する
³H−ムシモル（musimol）の結合の試験管内試
験で更に評価を受けた。この試験は、抗GABA
（GABA−ergic）受容体に対して特異的であり、
GABA受容体に作用するかしないかを示し得る。
これらは直接に、ベンゾジアゼピン受容体に結合
する。 連接膜の調製及び連接膜への³H−musimolの
結合の試験は、Brain Research 100，81〜97
（1978）に記載のエナ、エス・ジエイ（Enna，S.
J.）及びスニーダー エス・エツチ（Snyder S.
H.）のものと同一である。 この膜に対する³H−muscimolの特異的結合の
値は、³H−muscimol単独の結合と10μMのGABA
の存在におけるこの結合との差を形成することに
より得られる。 異なる濃度の化合物2818を用いて、この膜への
³H−muscimol結合の50％阻害（IC₅₀）に必要な
生成物濃度を決定した。 化合物2818のIC₅₀として2.5×10^-5Mの値を得
た。この系におけるGABAのIC₅₀は２×10^-7Mで
ある。 ビク−クリン、レプタゾル及び電撃によつて生
じた痙攣に対抗する作用並びにGABA類似作用
は次のことを示す。すなわち、本発明に係る化合
物は、さまざまな形態のてんかん及びパーキンソ
ン病のよう運動障害の治療に対して特に有効な製
薬上の性質を有する。更に、中枢神経系のレベル
でのこれらの生成物の活性は、この化合物に、高
血圧症及び低血圧症のようなある種の心臓血管病
の治療に対して、鬱病のような精神病、記憶障害
及び睡眠障害の治療に対して、又、鎮痛剤とし
て、潜在的な興味を与えるものである。 本発明に係るある種の化合物は、更にアンチテ
ルミン（anti−thelmintic）活性を有する。この
活性は、鉤虫ブラシリアンシス（brasiliensis）
に侵入されたラツトで測定される（段階L3）。試
験される生成物を、侵入の８日後、粘液状にして
食道探針により投与する。12日目にこのラツトを
屠殺し、腸中の寄生中の一覧表を作成した。ここ
で得られた結果を、対照群との比較における有効
性の百分率で表わした。 この試験では、生成化合物2081（第１表中の化
合物番号１）は、50mg／Kgの投与量では91％の有
効性を有している。 人間では、本発明に係る化合物は、50〜4000mg
の投与量で経口的に投与されるであろう。この量
は、静脈内では５〜1000mgの投与量となるであろ
う。 本発明に係る生成物は、さまざまな製剤の形で
使用し得る。下記の実施例は限定的なものでな
く、文字Ａによつて示される活性生成物を含む製
剤の処方に関係する。この活性生成物は、下記の
化合物の１つによつて形成し得る。すなわち化合
物は、 ４−ｎ−ペンチルアミノブタンアミド ５−ｎ−ペンチルアミノペンタンアミド ６−ｎ−ペンチルアミノヘキサンアミド ５−（ｐ−トリルアセチルアミノ）ペンタンア
ミド ６−ｎ−デシルアミノヘキサンアミド ６−〔（２−ｐ−クロロフエノキシエチル）アミ
ノ〕ヘキサンアミド ４−〔（Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−４−クロロフエ
ニルアセチル）アミノ〕ブタンアミド である。 錠剤 Ａ 600mg スタ−アールエツクス（Sta−Rx） 1500デンプン 80mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg エアロシル（aerosil） ５mg ステアリン酸マグネシウム 15mg Ａ 100mg トウモロコシ・デンプン 100mg ラクトース 80mg エアロシル（aerosil） ５mg タルク ５mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ゼラン被膜丸剤 Ａ 50mg ラクトース 110mg トウモロコシ・デンプン 20mg ゼラチン ８mg ステアリン酸カルシウム 12mg Ａ 200mg ポリビニルピロリドン 10mg トウモロコシ・デンプン 100mg クチナ・エイチアール（cutina HR） 10mg 筋肉若しくは静脈注射 Ａ 20mg 塩化ナトリウム 40mg 酢酸ナトリウムでPH７とする 注射用蒸留水で５mlとする 筋肉注射 Ａ 200mg ベンジルルベンゾエート 1g 注射用オイルで５mlとする シロツプ剤 Ａ 5g 酒石酸 0.5g ニパセプト 0.1g サツカロース 70g 香気 0.1g 水で100mlとする 水薬 Ａ 2g ソルビトール 50g グリセリン 10g ミント精 0.1g プロピレングリコール 10g 脱イオン水で100mlとする 坐薬 Ａ 500mg ブチルヒドロキシアニソール 10mg 半合成グリセリドで3gとする 直腸用ゲル Ａ 100mg カルボマー 15mg トリエタノールアミンでPH5.4とする 精製水で5gとする

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされるω−アミノ酸の誘導体、又はこの誘
   導体の製薬上又は獣医学上許容され得る塩。上式
   中、 ＲはC₂〜C₁₂の直鎖又は分枝のアルキル基；１
   個又は２個のC₁〜C₄の直鎖又は分枝のアルキル
   基によつて、又は、１個又は２個のC₁〜C₄の直
   鎖又は分枝のアルコキシ基によつて、又は、１個
   又は２個のハロゲン原子によつて置換されていて
   もよいフエニル又はフエノキシ基によつて置換さ
   れたC₂〜C₄の直鎖又は分枝のアルキル基；又は、
   １個又は２個のC₁〜C₄の直鎖又は分枝のアルキ
   ル基によつて、又は、１個又は２個のC₁〜C₄の
   直鎖又は分枝のアルコキシ基によつて、又は、１
   個又は２個のハロゲン原子によつて置換されてい
   てもよいフエニル基によつて置換されたC₂〜C₆
   の直鎖又は分枝のアシル基を表わし、 R₁は、水素；C₂〜C₁₁の直鎖又は分枝のアシル
   基；又は、１個又は２個のC₁〜C₄の直鎖又は分
   枝のアルキル基によつて、又は、１個又は２個の
   C₁〜C₄の直鎖又は分枝のアルコキシ基によつて、
   又は、１個又は２個のハロゲン原子によつて置換
   されていてもよいフエニル基によつて置換された
   C₂〜C₆の直鎖又は分枝のアシル基を表わし、 R₂は、アミノ基を表わし、 ｎは、３，４又は５の値を有する。 ２ ＲがC₂〜C₁₀のアルキル基を表わす、特許請
   求の範囲第１項に記載の誘導体。 ３ ＲがC₂〜C₅のアルキル基を表わす、特許請
   求の範囲第１項に記載の誘導体。 ４ ＲがC₆〜C₁₂のアルキル基を表わす、特許請
   求の範囲第１項に記載の誘導体。 ５ ＲがC₅〜C₇のアルキル基である、特許請求
   の範囲第１項に記載の誘導体。 ６ Ｒが、メチル基又はメトキシ基によつて、又
   は、塩素原子又は臭素原子によつて置換されてい
   てもよいフエニル又はフエノキシ基によつて置換
   されたC₂〜C₄のアルキル基を表わす、特許請求
   の範囲第１項に記載の誘導体。 ７ Ｒが、１個又は２個のメチル基又はメトキシ
   基によつて、又は塩素原子又は臭素原子１個又は
   ２個によつて置換されていてもよいフエニル基に
   よつて置換されたC₂〜C₄のアシル基を表わす、
   特許請求の範囲第１項に記載の誘導体。 ８ R₁がC₂〜C₅のアシル基を表わす、特許請求
   の範囲第１項から第７項のいずれか１項に記載の
   誘導体。 ９ R₁がC₆〜C₁₁のアシル基を表わす、特許請求
   の範囲第１項から第７項のいずれか１項に記載の
   誘導体。 １０ R₁が１個又は２個のメチル基又はメトキ
   シ基によつて、又は塩素原子又は臭素原子１個又
   は２個によつて置換されていてもよいフエニル基
   によつて置換されたC₂〜C₄のアシル基を表わす、
   特許請求の範囲第１項から第７項のいずれか１項
   に記載の誘導体。 １１ R₁が水素を表わし、R₂がアミノ基を表わ
   す、特許請求の範囲第１項から第７項のいずれか
   １項に記載の誘導体。 １２ 下記の化合物から成る群から選ばれる、特
   許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４−ｎ−ペンチルアミノブタンアミド ５−ｎ−ペンチルアミノペンタンアミド ６−ｎ−ペンチルアミノヘキサンアミド ５−（ｐ−トリルアセチルアミノ）ペンタンア
   ミド ６−ｎ−デシルアミノヘキサンアミド ６−〔（２−ｐ−クロロフエノキシエチル）アミ
   ノ〕ヘキサンアミド ４−〔（Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−４−クロロフエ
   ニルアセチル）アミノ〕ブタンアミド