JPH0335291B2 - - Google Patents
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術分野
本発明はインターフエロン誘導剤に関するもの
であり、さらに詳しくは多糖体N9GIからなるイ
ンターフエロン誘導剤に関するものである。 インターフエロン誘導剤は生体に投与されて抗
ウイルス作用を有するインターフエロン(ウイル
ス抑制因子)の産生を誘発するものであり、ウイ
ルス感染症の予防や治療に使用される。 先行技術 インターフエロン誘導剤として従来Poly I:
C,コンカナバリンA,二重鎖RNA,ピラン共
重合体等の陰イオン性高分子等が知られている。
しかし、これらのインターフエロン誘導剤は、効
力や毒性ならびに価格の面から医薬として必ずし
も満足のいくものではなく、さらに優れたインタ
ーフエロン誘導剤の出現が望まれている。 発明の目的 本発明は生体に投与された場合にインターフエ
ロン産生の誘発効果が大きく、かつ毒性の低いイ
ンターフエロン誘導剤を提供することを目的とす
る。 かかる目的を達成するため、本発明は多糖体
N9GIからなるインターフエロン誘導体よりな
る。ここに多糖体N9GIは下記の物理化学的特性
を有する。 (イ) 色と形状 凍結乾燥品は白色または淡黄褐色粉末であ
る。 (ロ) 赤外線吸収スペクトル IRνKBr naxcm-1:3400,2920,1630,1400,
1360,1150,1070,1030,920,840 (ハ) 紫外線吸収スペクトル 水溶液中の測定で吸収極大を示さず未端吸収
のみを示す。 (ニ) 溶解性 水に可溶でメタノール、エタノール、アセト
ン、エーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ベ
ンゼンおよびヘキサン等の有機溶媒に不溶であ
る。 (ホ) 呈色反応 フエノール硫酸反応、アンスロン硫酸反応に
陽性でヨウ素の添加により青緑色を呈する。 発明の具体的説明 本発明においてインターフエロン誘導剤として
使用される多糖体N9GIは、メリア・アザジラク
タ樹皮の熱水抽出物から得られる中性の多糖体で
ある。 メリア・アザジラクタは学名をメリア・アザジ
ラクタ・リンネ(Melia azadirachta Linn)ま
たはアザジラクタ・インデイカ ジヤス
(Azadirachta indica Juss)といい、熱帯地域
に自生する高さ10m以上に達する木本植物であ
る。 従来メリア・アザジラクタ抽出物が種々な薬理
作用を有することは知られている。即ち、メリ
ア・アザジラクタの樹皮、葉部、花部、果部、枝
部、根皮または樹脂を水または親水性溶媒で抽出
するかあるいは微粉砕して皮膚化粧料を得る方法
(特公昭52−28853,同52−28854および同53−
10125)、上記メリア・アザジラクタ原料を親水性
溶媒および(または)熱水で抽出して抗菌作用、
胃腸・肝臓機能改善作用を有する成分を得る方法
(特公昭53−10124)および上記メリア・アザジラ
クタ原料を疎水性溶媒で抽出して皮膚疾患および
リユウマチの治療に有効な成分を得る方法(特公
昭53−13689)が報告されている。 しかしながら、メリア・アザジラクタ抽出物が
インターフエロン産生の誘発作用を有することは
まだ報告されていない。 本発明における多糖体N9GIは、メリア・アザ
ジラクタ樹皮を熱水で抽出し、抽出液を例えば次
の(A)乃至(C)の方法で処理することによつて得られ
る。 (A) 上記抽出液を限外ろ過し、得られた限外ろ過
内液に低級アルコールを加え、生成する沈澱を
採取する。 (B) 上記抽出液を透析膜法またはアルコール沈澱
法により精製し、得られた精製物を水に溶解
し、該水溶液を分画分子量約1×103〜1×105
乃至1×103〜2×105の分子篩剤を用いて分子
篩処理し、3つに分れる多糖体画分のうち最初
の画分から多糖体を採取する。 (C) 上記抽出液を透析膜法、アルコール沈澱法ま
たは限外ろ過法で精製し、得られた精製抽出液
を分画分子量範囲の上限が700〜5000で下限が
100以下である架橋されたデキストランゲルと
接触させ、接触水溶液から多糖体を採取する。 上記の方法において、メリア・アザジラクタ樹
皮を熱水で抽出処理する操作は常法に従つて行な
われる。即ち、細断した樹皮に熱水を加えるか、
あるいは、樹皮に水を加え、その混合物を加熱沸
騰させることによつて実施される。加熱は沸騰水
浴中または直火で行うことができる。抽出時間は
原料の品質等に従つて適宜決定される通常1乃至
48時間である。抽出終了後、抽出混合物をろ過す
ることにより熱水抽出液が得られる。このような
熱水抽出に先立つて、該樹皮を有機溶媒および
(または)常温の水で抽出前処理することにより、
不要部分を予め除去しておくことも望ましい。抽
出前処理に使用する溶媒としてはメタノール、エ
タノール、プロパノール、ピリジン、アセトンの
ような極性有機溶媒、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、n−ヘキサン、クロロホルム、四塩化炭
素、酢酸エチルのような非極性有機溶媒があげら
れる。 かくして得られた熱水抽出液は、上述した(A)乃
至(C)の方法によつて処理される。 A法においては、熱水抽出液は濃縮することな
くそのまま限外ろ過に付される。限外ろ過は分画
分子量約10000乃至50000の限外ろ過膜を用い、常
法に従つて加圧下に実施される。ろ過膜は、上記
の分画分子量を有するものであればよく材質等に
特に制限はないが、合成高分子を不織布等にキヤ
ステイングしたものが好適に使用される。このよ
うなろ過膜の例としては東洋曹達工業(株)製品の
TSK−UF膜:TS−10(分画分子量10000)、TS
−30(同30000)、TS−50(同50000)およびアミコ
ン社製品の限外ろ過膜:YM10(分画分子量
10000)、PM10(同10000)、YM30(同30000)、
PM30(同30000)およびXM50(同50000)が挙げ
られる。特にTS−50(東洋曹達工業社製品)が好
ましい。ろ過に際しての加圧は約0.1〜2Kg/cm2
が適当である。上記限外ろ過により熱水抽出液の
濃縮と低分子夾雑物の除去が同時に行なわれる。
濃縮液の濃度は5〜20mg/ml、好適には10〜15
mg/mlである。 次に、かくして得られたろ過内液(濃縮液)
に、低級アルコールを加え、生成する沈澱を常法
に従つて採取することにより目的とする多糖体
N9GIが得られる。 沈澱の生成に使用される低級アルコールの例と
しては、特に低級アルキルアルコール、例えばメ
タノール、エタノール、n−プロパノール、n−
ブタノール等が挙げられるが、エタノールが最も
望ましい。沈澱の生成は、内液の2倍量のアルコ
ールを加えて低温(0〜6℃)で数時間乃至一昼
夜放置することによつて好適に実施される。生成
した沈澱は常法により、例えば、遠心分離、凍結
乾燥等によつて採取される。かくして採取された
沈澱は必要により水に溶解し低級アルコールで再
沈澱させて精製する。 B法においては、上記抽出液は先ず透析膜法ま
たはアルコール沈澱法により精製される。アルコ
ール沈澱法で精製する場合には、上記抽出液にメ
タノール、エタノール、プロパノールのようなア
ルコールを加え、生成した沈澱を常法により、例
えば遠心分離により採取する。透析膜法により精
製する場合は、該抽出液を透析膜に入れ、水につ
けて透析し、透析内液を所望により濃縮乾固する
かまたは凍結乾燥して抽出物を得る。透析膜とし
ては分画分子量50000以下のもの、例えばスペク
トラ・ポア1〜6(商品名、スペクトラム・メデ
イカル・インダストリーズ社製品)、ビスキン
グ・チユーブ(商品名、ユニオンカーバイト社製
品)が使用される。あるいは、分画分子量が5000
〜10000程度のホローフアイバー型透析器を用い
てもよい。例えばテルモ株式会社製品のクリラン
スTE−15(商品名)、アミコン社のHIP5(商品名、
分画分子量5000)またはHIP10(商品名、分画分
子量10000)を用いることができる。精製度を上
げるために、上記透析膜法とアルコール沈澱法を
組み合せることもできる。即ち、上記透析内液に
アルコールを加え、生成する沈澱を採取すること
により精製度の高い多糖体が得られる。かくして
得られた精製物を水に溶解し、該水溶液を分子篩
処理する。分子篩処理は望ましくは、ゲルろ過剤
を用いたゲルろ過によつて行なわれる。ゲルろ過
剤は分画分子量約1×103〜1×105乃至1×103
〜2×105のものが使用され、デキストランゲル、
ポリアクリルアミドゲル、ポリビニル系のポリマ
ーゲル、多孔性ガラスビーズ等が好適に使用され
る。これらは例えばセフアデツクスG−100,G
−200(フアルマシア社製品、スエーデン)、バイ
オゲル−P−100(バイオラツド社製品、米国)、
トヨパールHW−50(東洋曹達工業社製品、日本)
等の製品名で市販されている。これらのゲルろ過
剤を充填したカラムに前述した熱水抽出液を通
し、蒸留水で溶離すると多糖体が3つの画分に分
画される。最初に溶出する画分を集め、蒸留乾固
または凍結乾燥すると目的とする多糖体が得られ
る。 C法においては、上記抽出液は先ず上述した透
析膜法、アルコール沈澱法または限外ろ過法によ
つて精製される。 前記アルコール沈澱法で得られた沈澱物または
透析膜法において透析内液を乾燥して得られた固
形物は、水に溶かして精製抽出液とする。透析膜
法または限外ろ過法における内液はそのまま精製
抽出液とする。 次に、上記精製抽出液を分画分子量範囲の上限
700〜5000で下限が100以下である架橋されたデキ
ストランゲルと接触させて不純物を該ゲルに吸着
させ、接触水溶液から多糖体を採取することによ
り所望の多糖体が得られる。 本工程で吸着剤として使用されるゲルは、架橋
されたデキストランゲルであり、機械的強度に優
れており、大規模での精製に使用することができ
る。デキストランゲルは特に高度に架橋されたも
のが機械的強度の点で好ましい。ゲルの分画分子
量範囲は臨界的ではないが、上限が700〜5000で
下限が100以下のものが適当である。このような
ゲルの例としては、フアルマシア社製品のセフア
デツクスG−10(分画分子量範囲700以下)、G−
15(同1500以下)、G−25(同100〜5000)が挙げら
れる。本工程は、精製抽出液を上記ゲルを充填し
たカラムに通し、水で溶出し、溶出液を蒸発乾固
または凍結乾固することによつて実施される。本
処理においては、不純物がゲルに吸着され、所望
の多糖体は吸着されない。従つて本工程はバツチ
式で実施することもできる。即ち、精製抽出液を
上記ゲルとともに撹拌し、次いでろ過または遠心
分離によりゲルを除去し、ろ過を蒸発乾固または
凍結乾燥することによつて所望の多糖体を得るこ
とができる。 かくして得られた多糖体N9GIは下記の物理化
学的特性を有する。 (イ) 色と形状 凍結乾燥品は白色粉末である。 (ロ) 赤外線吸収スペクトル IRνKBr naxcm-1:3400,2920,1630,1400,
1360,1150,1070,1030,920,840 (ハ) 紫外線吸収スペクトル 水溶液中の測定で吸収極大を示さず未端吸収
のみを示す。 (ニ) 溶解性 水に可溶でメタノール、エタノール、アセト
ン、エーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ベ
ンゼンおよびヘキサン等の有機溶媒に不溶であ
る。 (ホ) 呈色反応 フエノール硫酸反応、アンスロン硫酸反応に
陽性でヨウ素の添加により青緑色を呈する。 参考までに、上で得られた多糖体N9GIを分画
分子量約1×103〜2×105乃至1×103〜8×105
のゲルろ過剤を充填したカラムにかけ、蒸留水で
溶離すると多糖体が2つの画分に分画される。最
初に溶出する画分を多糖体N9GIa、後に溶出す
る多糖体をN9GIbとする。上記ゲルろ過剤とし
てはデキストランゲル、ポリアクリルアミドゲ
ル、ポリビニル系のポリマーゲル、多孔性ガラス
ビーズ等が使用される。これらは例えばセフアデ
ツクスG−200、セフアクリルS−300(商品名、
フアルマシア社製品、スエーデン)、バイオゲル
P−300(商品名、バイオラツド社製品、米国)、
トヨパールHW−60(商品名、東洋曹達工業社製
品、日本)等の製品名で市販されている。 多糖体N9GIaおよび多糖体N9GIbの構造およ
び物理化学特性は下記の通りである。 多糖体N9GIa イ) 構 造 α−(1→4)−グルカンの主鎖にアラビノー
スがα−(1→6)結合し、グルコースとアラ
ビノースの構成割合が約5:1の中性多糖体。 ロ) 色と形状 凍結乾燥品は白色粉末である。 ハ) 溶解性 水に可溶で、メタノール、エタノール、アセ
トン、エーテル、クロロホルム、酢酸エチル、
ベンゼン及びヘキサン等の有機溶媒に不溶であ
る。 ニ) 呈色反応 フエノール硫酸反応、アンスロン硫酸反応に
陽性でヨウ素の添加により青緑色を呈する。 ホ) 分子量 セフアデツクスG−200カラムゲルクロマト
グラフイで単一のピークを与え、分子量は約
94000である。 ヘ) 比旋光度 〔α〕25 D:+136.0゜(C=0.5,H2O) ト) 赤外線吸収スペクトル IRνKBr naxcm-1:3400,2930,1620,1410,
1370,1260,1150,1080 チ) 紫外線吸収スペクトル 水溶液中の測定で吸収極大を示さず、末端吸
収のみを示す。 リ) 13C核磁気共鳴スペクトル 重水中で外部基準にTMS(テトラメチルシラ
ン)を使用して測定した100MHz 13C核磁気共
鳴スペクトルは次の通りである。 δppm:62.1,62.7,67.3,72.9,74.8,78.1,
78.7,82.4,85.5,99.2,101.1,108.9 多糖体N9GIb イ) 構 造 α−(1→4)−グルカンを主鎖とし、主鎖中
にβ−(1→3)フコースを含み、分枝として
α−(1→6)アラビノースを有し、グルコー
ス、アラビノースおよびフコースの構成割合が
約5:2:1の中性多糖体。 ロ) 色と形状 凍結乾燥品は白色粉末である。 ハ) 溶解性 水に可溶で、メタノール、エタノール、アセ
トン、エーテル、クロロホルム、酢酸エチル、
ベンゼンおよびヘキサン等の有機溶媒に不溶で
ある。 ニ) 呈色反応 フエノール硫酸反応、アンスロン硫酸反応に
陽性でヨウ素の添加により青緑色を呈する。 ホ) 分子量 セフアデツクスG−200カラムゲルクロマト
グラフイで単一のピークを与え、分子量は約
21000である。 ヘ) 比旋光度 〔α〕25 D:+143.7゜(C=0.5,H2O) ト) 赤外線吸収スペクトル IRνKBr naxcm-1:3400,2930,1630,1420,
1260,1080,1020,810 チ) 紫外線吸収スペクトル 水溶液中の測定で吸収極大を示さず、末端吸
収のみを示す。 リ) 13C核磁気共鳴スペクトル 重水中で外部基準にTMS(テトラメチルシラ
ン)を使用して測定した100MHz 13C核磁気共
鳴スペクトルは次の通りである。 δppm:18.2,62.3,62.7,67.4,71.1,72.0,
73.2,74.9,78.3,78.9,82.9,83.9,85.6,
99.4,101.2,105.0,109.1 本発明の多糖体N9GIは上記多糖体N9GIaおよ
び多糖体N9GIbの混合物とみることができ、多
糖体N9GIaおよびN9GIbは同様の薬理活性を示
した。 本発明の多糖体N9GIは、後に試験例で示すよ
うに、顕著なインターフエロン産生誘発作用を有
し、毒性は極めて低いので、インターフエロン誘
導剤として優れた性質を有する。 本発明の多糖体N9GIは各種のウイルス感染症
に対して有効であり、投与量は、症状、年令、体
重などによつて異なるが、通常は成人に対して1
日100〜2500mgであり、1〜4回に分けて投与す
ることができる。 本発明の多糖体は任意所要の製剤用担体または
賦形剤を用いて経口または非経口投与用に製剤化
される。 経口投与用の錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤
等は慣用の賦形剤例えば炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム、とうもろこしでんぷん、馬鈴薯でん
ぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、アラビアゴム等を含有していても
よい。経口投与用液体製剤は水性または油性懸濁
液、溶液、シロツプ、エリキシル剤その他であつ
てもよい。 注射用製剤は溶液または懸濁液の形態であり、
懸濁化剤、安定剤または分散剤のような処方剤を
含んでいてもよく、滅菌蒸留水、精油たとえばピ
ーナツツ油、とうもろこし油あるいは非水溶媒、
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール等を含有していてもよい。 直腸内投与のためには坐剤用組成物の形で提供
され、周知の製剤担体たとえばポリエチレングリ
コール、ラノリン、ココナツツ油等を含有してい
てもよい。 次に本発明の多糖体N9GIの製造例、試験例お
よび製剤例を示して本発明をさらに具体的に説明
する。 多糖体N9GIの製造例 (A) メリア・アザジラクタ樹皮200grに2のメ
タノールを加えて室温で5時間から一昼夜抽出
する。抽出液をろ別し更に2のメタノールを
加える。この操作を合計3回繰り返した後、こ
の樹皮に2の蒸留水を加えて、2〜3時間煮
沸抽出する。抽出液をろ過または遠心して集め
る。同様の操作を合計3回行ない、3回分の抽
出液、約5.5を集める。この後、必要ならば
更に遠心して不溶物を除く。 この熱水抽出液2.3(これには熱水抽出物
が約7.5gr含まれている)をTSK−UF膜TS−
50(分画分子量50000、商品名、東洋曹達工業社
製品)を装着した限外ろ過装置SC−60(商品
名、東洋曹達工業社製品)を用いて限外ろ過を
行なう。はじめに100〜150ml程度にまで濃縮し
た後、これに蒸留水を150〜200ml加えて更に限
外ろ過を行ない、再び100ml程度まで濃縮する。
この操作を5〜10回繰り返して得られた内液
100ml(これには、1.98grの固型分が溶けてい
る)に2倍量(即ち200ml)のエタノールを加
えて、よく撹拌した後、低温(0〜6℃)で数
時間から一昼夜放置した後、遠心などの常法に
従つて沈澱物を集める。沈澱物を再び70mlの蒸
留水に溶解し、2倍量(140ml)のエタノール
を加え、同様の操作を1〜2回繰り返す。得ら
れた沈澱物を67%、75%、100%のエタノール
で順次洗浄した後、アセトン、エーテルで脱水
すると、淡黄色粉末として多糖体N9GI(805
mg)が得られる。 これをセフアデツクスG−100でゲルろ過を
行なうと多糖体N9GI以外のものをほとんど含
んでいないことが分かる。 (B) (1) メリア・アザジラクタ樹皮乾燥品50gを
ベンゼン(500ml×3)およびメタノール
(500ml×3)を用いて室温で24時間抽出前処
理し、得られた抽出残渣を熱水200mlで3回
抽出処理した。得られた抽出液を合し、ロー
タリーエバポレーターで濃縮乾固し、1960.5
mgの粉末を得た。 (2) 上記(1)で得られた粉末1000mgを水200mlに
溶解し、得られた水溶液に純エタノールを撹
拌しながら室温で徐々に加え、水溶液中のエ
タノール濃度が80%になつたときに添加をや
め、生成した沈澱を遠心分離により採取し、
594.5mgの褐色粉末を得た。 (3) 上記(1)で得られた粉末500mgを水50mlにと
かし、この水溶液をスペクトラ ポア6(分
画分子量50000)に入れ、水に対して透析し
た。透析内液をロータリーエバポレーターを
用いて濃縮乾固して褐色の粉末310mgを得た。 (4) 上記(2)または(3)で得られた熱水抽出物1020
mgを20mlの蒸留水に溶解し、セフアデツクス
G−100を充填したカラム(直径7.0cm、長さ
35.0cm)に注ぎ、蒸留水を用いてゲルろ過を
行つた。フエノール硫酸法で溶出液中の糖含
量を定量しつつゲルろ過を行うと、多糖体は
3つに分画される。最初に溶出する画分から
溶媒を留去し、目的とする多糖体273mgが得
られた。 (C) メリア・アザジラクタ樹皮200grを各2の
メタノールで3回抽出後、各2の蒸留水で3
時間煮沸抽出を3回行なう。熱水抽出液を集
め、約500mlにまで減圧濃縮する。次いでスペ
クトラポア2透析膜を用いて、蒸留水に対して
透析する。この内液を遠心して不溶物を除き、
約450mlまで濃縮する。これに2倍量のエタノ
ールを加え、よく撹拌した後、低温室(4℃)
に一晩放置する。遠心して沈澱物を集め、67%
次いで100%エタノールで洗浄し、アセトン、
エーテルで脱水乾燥すると、淡褐色粉末3.47gr
が得られる。この76.5mgを5mlの蒸留水に溶解
し、セフアデツクスG−25を充填したカラム
(φ2.5×45cm)にかけ、蒸留水で溶出すると、
不純物はカラムに吸着され、多糖体N9GIはそ
のまま溶出されるので溶出液を集め、濃縮、凍
結乾燥すると多糖体N9GIが28.9mg得られる。 試験例 1 (1) 15〜16週令雄ICRマウスの脾臓を摘出し、シ
ヤーレ中にて脾臓内細胞をとり出し、生理食塩
水を含むリン酸緩衝液(PH7.2)(以下PBSとい
う)にて細胞を洗浄する。この細胞をシヤレー
(径90mm)に入れた10mlのR.P.M.I.(Roswell
Park Memorial Institute)1640培養液に1×
108個懸濁する。この中にさらに多糖体
N9GI0.25mgを入れた後、37℃で48時間炭酸ガ
スインキユベーター(5%CO2,95%空気)中
で培養する。この培養液を遠心して上清液をと
る。 (2) 15〜16週令雄ICRマウスに、PBSに溶かした
多糖体N9GIをマウス1Kg体重あたり100mgを
腹腔に投与する。投与後8時間後に血液をと
り、血清を得る。 (3) 上記(2)と同様にして多糖体N9GIをマウス腹
腔に1日1回5日間連続して投与し、投与終了
後10日後に血液を採取し、血清を得る。 上記(1)乃至(3)のそれぞれの培養上清または血清
をVSV−L929細胞系により常法に従つてインタ
ーフエロンを定量した。結果を表1に示す。対照
として毒性を有するが、25μg/ml誘導能をもつ
コンカナバリンAを使用した。 表1から上記(1)および(3)における試料にインタ
ーフエロンが産生されていることが明らかであ
る。また、それぞれの試料をPH2に調整し、4℃
にて24時間処理した後PHを7にもどし、同様にし
てインターフエロンを定量したところ、表1に示
すように18U以下となり、ほとんど失活している
ところから、多糖体N9GIによつて産生されたイ
ンターフエロンはガンマータイプと考えられる。
であり、さらに詳しくは多糖体N9GIからなるイ
ンターフエロン誘導剤に関するものである。 インターフエロン誘導剤は生体に投与されて抗
ウイルス作用を有するインターフエロン(ウイル
ス抑制因子)の産生を誘発するものであり、ウイ
ルス感染症の予防や治療に使用される。 先行技術 インターフエロン誘導剤として従来Poly I:
C,コンカナバリンA,二重鎖RNA,ピラン共
重合体等の陰イオン性高分子等が知られている。
しかし、これらのインターフエロン誘導剤は、効
力や毒性ならびに価格の面から医薬として必ずし
も満足のいくものではなく、さらに優れたインタ
ーフエロン誘導剤の出現が望まれている。 発明の目的 本発明は生体に投与された場合にインターフエ
ロン産生の誘発効果が大きく、かつ毒性の低いイ
ンターフエロン誘導剤を提供することを目的とす
る。 かかる目的を達成するため、本発明は多糖体
N9GIからなるインターフエロン誘導体よりな
る。ここに多糖体N9GIは下記の物理化学的特性
を有する。 (イ) 色と形状 凍結乾燥品は白色または淡黄褐色粉末であ
る。 (ロ) 赤外線吸収スペクトル IRνKBr naxcm-1:3400,2920,1630,1400,
1360,1150,1070,1030,920,840 (ハ) 紫外線吸収スペクトル 水溶液中の測定で吸収極大を示さず未端吸収
のみを示す。 (ニ) 溶解性 水に可溶でメタノール、エタノール、アセト
ン、エーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ベ
ンゼンおよびヘキサン等の有機溶媒に不溶であ
る。 (ホ) 呈色反応 フエノール硫酸反応、アンスロン硫酸反応に
陽性でヨウ素の添加により青緑色を呈する。 発明の具体的説明 本発明においてインターフエロン誘導剤として
使用される多糖体N9GIは、メリア・アザジラク
タ樹皮の熱水抽出物から得られる中性の多糖体で
ある。 メリア・アザジラクタは学名をメリア・アザジ
ラクタ・リンネ(Melia azadirachta Linn)ま
たはアザジラクタ・インデイカ ジヤス
(Azadirachta indica Juss)といい、熱帯地域
に自生する高さ10m以上に達する木本植物であ
る。 従来メリア・アザジラクタ抽出物が種々な薬理
作用を有することは知られている。即ち、メリ
ア・アザジラクタの樹皮、葉部、花部、果部、枝
部、根皮または樹脂を水または親水性溶媒で抽出
するかあるいは微粉砕して皮膚化粧料を得る方法
(特公昭52−28853,同52−28854および同53−
10125)、上記メリア・アザジラクタ原料を親水性
溶媒および(または)熱水で抽出して抗菌作用、
胃腸・肝臓機能改善作用を有する成分を得る方法
(特公昭53−10124)および上記メリア・アザジラ
クタ原料を疎水性溶媒で抽出して皮膚疾患および
リユウマチの治療に有効な成分を得る方法(特公
昭53−13689)が報告されている。 しかしながら、メリア・アザジラクタ抽出物が
インターフエロン産生の誘発作用を有することは
まだ報告されていない。 本発明における多糖体N9GIは、メリア・アザ
ジラクタ樹皮を熱水で抽出し、抽出液を例えば次
の(A)乃至(C)の方法で処理することによつて得られ
る。 (A) 上記抽出液を限外ろ過し、得られた限外ろ過
内液に低級アルコールを加え、生成する沈澱を
採取する。 (B) 上記抽出液を透析膜法またはアルコール沈澱
法により精製し、得られた精製物を水に溶解
し、該水溶液を分画分子量約1×103〜1×105
乃至1×103〜2×105の分子篩剤を用いて分子
篩処理し、3つに分れる多糖体画分のうち最初
の画分から多糖体を採取する。 (C) 上記抽出液を透析膜法、アルコール沈澱法ま
たは限外ろ過法で精製し、得られた精製抽出液
を分画分子量範囲の上限が700〜5000で下限が
100以下である架橋されたデキストランゲルと
接触させ、接触水溶液から多糖体を採取する。 上記の方法において、メリア・アザジラクタ樹
皮を熱水で抽出処理する操作は常法に従つて行な
われる。即ち、細断した樹皮に熱水を加えるか、
あるいは、樹皮に水を加え、その混合物を加熱沸
騰させることによつて実施される。加熱は沸騰水
浴中または直火で行うことができる。抽出時間は
原料の品質等に従つて適宜決定される通常1乃至
48時間である。抽出終了後、抽出混合物をろ過す
ることにより熱水抽出液が得られる。このような
熱水抽出に先立つて、該樹皮を有機溶媒および
(または)常温の水で抽出前処理することにより、
不要部分を予め除去しておくことも望ましい。抽
出前処理に使用する溶媒としてはメタノール、エ
タノール、プロパノール、ピリジン、アセトンの
ような極性有機溶媒、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、n−ヘキサン、クロロホルム、四塩化炭
素、酢酸エチルのような非極性有機溶媒があげら
れる。 かくして得られた熱水抽出液は、上述した(A)乃
至(C)の方法によつて処理される。 A法においては、熱水抽出液は濃縮することな
くそのまま限外ろ過に付される。限外ろ過は分画
分子量約10000乃至50000の限外ろ過膜を用い、常
法に従つて加圧下に実施される。ろ過膜は、上記
の分画分子量を有するものであればよく材質等に
特に制限はないが、合成高分子を不織布等にキヤ
ステイングしたものが好適に使用される。このよ
うなろ過膜の例としては東洋曹達工業(株)製品の
TSK−UF膜:TS−10(分画分子量10000)、TS
−30(同30000)、TS−50(同50000)およびアミコ
ン社製品の限外ろ過膜:YM10(分画分子量
10000)、PM10(同10000)、YM30(同30000)、
PM30(同30000)およびXM50(同50000)が挙げ
られる。特にTS−50(東洋曹達工業社製品)が好
ましい。ろ過に際しての加圧は約0.1〜2Kg/cm2
が適当である。上記限外ろ過により熱水抽出液の
濃縮と低分子夾雑物の除去が同時に行なわれる。
濃縮液の濃度は5〜20mg/ml、好適には10〜15
mg/mlである。 次に、かくして得られたろ過内液(濃縮液)
に、低級アルコールを加え、生成する沈澱を常法
に従つて採取することにより目的とする多糖体
N9GIが得られる。 沈澱の生成に使用される低級アルコールの例と
しては、特に低級アルキルアルコール、例えばメ
タノール、エタノール、n−プロパノール、n−
ブタノール等が挙げられるが、エタノールが最も
望ましい。沈澱の生成は、内液の2倍量のアルコ
ールを加えて低温(0〜6℃)で数時間乃至一昼
夜放置することによつて好適に実施される。生成
した沈澱は常法により、例えば、遠心分離、凍結
乾燥等によつて採取される。かくして採取された
沈澱は必要により水に溶解し低級アルコールで再
沈澱させて精製する。 B法においては、上記抽出液は先ず透析膜法ま
たはアルコール沈澱法により精製される。アルコ
ール沈澱法で精製する場合には、上記抽出液にメ
タノール、エタノール、プロパノールのようなア
ルコールを加え、生成した沈澱を常法により、例
えば遠心分離により採取する。透析膜法により精
製する場合は、該抽出液を透析膜に入れ、水につ
けて透析し、透析内液を所望により濃縮乾固する
かまたは凍結乾燥して抽出物を得る。透析膜とし
ては分画分子量50000以下のもの、例えばスペク
トラ・ポア1〜6(商品名、スペクトラム・メデ
イカル・インダストリーズ社製品)、ビスキン
グ・チユーブ(商品名、ユニオンカーバイト社製
品)が使用される。あるいは、分画分子量が5000
〜10000程度のホローフアイバー型透析器を用い
てもよい。例えばテルモ株式会社製品のクリラン
スTE−15(商品名)、アミコン社のHIP5(商品名、
分画分子量5000)またはHIP10(商品名、分画分
子量10000)を用いることができる。精製度を上
げるために、上記透析膜法とアルコール沈澱法を
組み合せることもできる。即ち、上記透析内液に
アルコールを加え、生成する沈澱を採取すること
により精製度の高い多糖体が得られる。かくして
得られた精製物を水に溶解し、該水溶液を分子篩
処理する。分子篩処理は望ましくは、ゲルろ過剤
を用いたゲルろ過によつて行なわれる。ゲルろ過
剤は分画分子量約1×103〜1×105乃至1×103
〜2×105のものが使用され、デキストランゲル、
ポリアクリルアミドゲル、ポリビニル系のポリマ
ーゲル、多孔性ガラスビーズ等が好適に使用され
る。これらは例えばセフアデツクスG−100,G
−200(フアルマシア社製品、スエーデン)、バイ
オゲル−P−100(バイオラツド社製品、米国)、
トヨパールHW−50(東洋曹達工業社製品、日本)
等の製品名で市販されている。これらのゲルろ過
剤を充填したカラムに前述した熱水抽出液を通
し、蒸留水で溶離すると多糖体が3つの画分に分
画される。最初に溶出する画分を集め、蒸留乾固
または凍結乾燥すると目的とする多糖体が得られ
る。 C法においては、上記抽出液は先ず上述した透
析膜法、アルコール沈澱法または限外ろ過法によ
つて精製される。 前記アルコール沈澱法で得られた沈澱物または
透析膜法において透析内液を乾燥して得られた固
形物は、水に溶かして精製抽出液とする。透析膜
法または限外ろ過法における内液はそのまま精製
抽出液とする。 次に、上記精製抽出液を分画分子量範囲の上限
700〜5000で下限が100以下である架橋されたデキ
ストランゲルと接触させて不純物を該ゲルに吸着
させ、接触水溶液から多糖体を採取することによ
り所望の多糖体が得られる。 本工程で吸着剤として使用されるゲルは、架橋
されたデキストランゲルであり、機械的強度に優
れており、大規模での精製に使用することができ
る。デキストランゲルは特に高度に架橋されたも
のが機械的強度の点で好ましい。ゲルの分画分子
量範囲は臨界的ではないが、上限が700〜5000で
下限が100以下のものが適当である。このような
ゲルの例としては、フアルマシア社製品のセフア
デツクスG−10(分画分子量範囲700以下)、G−
15(同1500以下)、G−25(同100〜5000)が挙げら
れる。本工程は、精製抽出液を上記ゲルを充填し
たカラムに通し、水で溶出し、溶出液を蒸発乾固
または凍結乾固することによつて実施される。本
処理においては、不純物がゲルに吸着され、所望
の多糖体は吸着されない。従つて本工程はバツチ
式で実施することもできる。即ち、精製抽出液を
上記ゲルとともに撹拌し、次いでろ過または遠心
分離によりゲルを除去し、ろ過を蒸発乾固または
凍結乾燥することによつて所望の多糖体を得るこ
とができる。 かくして得られた多糖体N9GIは下記の物理化
学的特性を有する。 (イ) 色と形状 凍結乾燥品は白色粉末である。 (ロ) 赤外線吸収スペクトル IRνKBr naxcm-1:3400,2920,1630,1400,
1360,1150,1070,1030,920,840 (ハ) 紫外線吸収スペクトル 水溶液中の測定で吸収極大を示さず未端吸収
のみを示す。 (ニ) 溶解性 水に可溶でメタノール、エタノール、アセト
ン、エーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ベ
ンゼンおよびヘキサン等の有機溶媒に不溶であ
る。 (ホ) 呈色反応 フエノール硫酸反応、アンスロン硫酸反応に
陽性でヨウ素の添加により青緑色を呈する。 参考までに、上で得られた多糖体N9GIを分画
分子量約1×103〜2×105乃至1×103〜8×105
のゲルろ過剤を充填したカラムにかけ、蒸留水で
溶離すると多糖体が2つの画分に分画される。最
初に溶出する画分を多糖体N9GIa、後に溶出す
る多糖体をN9GIbとする。上記ゲルろ過剤とし
てはデキストランゲル、ポリアクリルアミドゲ
ル、ポリビニル系のポリマーゲル、多孔性ガラス
ビーズ等が使用される。これらは例えばセフアデ
ツクスG−200、セフアクリルS−300(商品名、
フアルマシア社製品、スエーデン)、バイオゲル
P−300(商品名、バイオラツド社製品、米国)、
トヨパールHW−60(商品名、東洋曹達工業社製
品、日本)等の製品名で市販されている。 多糖体N9GIaおよび多糖体N9GIbの構造およ
び物理化学特性は下記の通りである。 多糖体N9GIa イ) 構 造 α−(1→4)−グルカンの主鎖にアラビノー
スがα−(1→6)結合し、グルコースとアラ
ビノースの構成割合が約5:1の中性多糖体。 ロ) 色と形状 凍結乾燥品は白色粉末である。 ハ) 溶解性 水に可溶で、メタノール、エタノール、アセ
トン、エーテル、クロロホルム、酢酸エチル、
ベンゼン及びヘキサン等の有機溶媒に不溶であ
る。 ニ) 呈色反応 フエノール硫酸反応、アンスロン硫酸反応に
陽性でヨウ素の添加により青緑色を呈する。 ホ) 分子量 セフアデツクスG−200カラムゲルクロマト
グラフイで単一のピークを与え、分子量は約
94000である。 ヘ) 比旋光度 〔α〕25 D:+136.0゜(C=0.5,H2O) ト) 赤外線吸収スペクトル IRνKBr naxcm-1:3400,2930,1620,1410,
1370,1260,1150,1080 チ) 紫外線吸収スペクトル 水溶液中の測定で吸収極大を示さず、末端吸
収のみを示す。 リ) 13C核磁気共鳴スペクトル 重水中で外部基準にTMS(テトラメチルシラ
ン)を使用して測定した100MHz 13C核磁気共
鳴スペクトルは次の通りである。 δppm:62.1,62.7,67.3,72.9,74.8,78.1,
78.7,82.4,85.5,99.2,101.1,108.9 多糖体N9GIb イ) 構 造 α−(1→4)−グルカンを主鎖とし、主鎖中
にβ−(1→3)フコースを含み、分枝として
α−(1→6)アラビノースを有し、グルコー
ス、アラビノースおよびフコースの構成割合が
約5:2:1の中性多糖体。 ロ) 色と形状 凍結乾燥品は白色粉末である。 ハ) 溶解性 水に可溶で、メタノール、エタノール、アセ
トン、エーテル、クロロホルム、酢酸エチル、
ベンゼンおよびヘキサン等の有機溶媒に不溶で
ある。 ニ) 呈色反応 フエノール硫酸反応、アンスロン硫酸反応に
陽性でヨウ素の添加により青緑色を呈する。 ホ) 分子量 セフアデツクスG−200カラムゲルクロマト
グラフイで単一のピークを与え、分子量は約
21000である。 ヘ) 比旋光度 〔α〕25 D:+143.7゜(C=0.5,H2O) ト) 赤外線吸収スペクトル IRνKBr naxcm-1:3400,2930,1630,1420,
1260,1080,1020,810 チ) 紫外線吸収スペクトル 水溶液中の測定で吸収極大を示さず、末端吸
収のみを示す。 リ) 13C核磁気共鳴スペクトル 重水中で外部基準にTMS(テトラメチルシラ
ン)を使用して測定した100MHz 13C核磁気共
鳴スペクトルは次の通りである。 δppm:18.2,62.3,62.7,67.4,71.1,72.0,
73.2,74.9,78.3,78.9,82.9,83.9,85.6,
99.4,101.2,105.0,109.1 本発明の多糖体N9GIは上記多糖体N9GIaおよ
び多糖体N9GIbの混合物とみることができ、多
糖体N9GIaおよびN9GIbは同様の薬理活性を示
した。 本発明の多糖体N9GIは、後に試験例で示すよ
うに、顕著なインターフエロン産生誘発作用を有
し、毒性は極めて低いので、インターフエロン誘
導剤として優れた性質を有する。 本発明の多糖体N9GIは各種のウイルス感染症
に対して有効であり、投与量は、症状、年令、体
重などによつて異なるが、通常は成人に対して1
日100〜2500mgであり、1〜4回に分けて投与す
ることができる。 本発明の多糖体は任意所要の製剤用担体または
賦形剤を用いて経口または非経口投与用に製剤化
される。 経口投与用の錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤
等は慣用の賦形剤例えば炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム、とうもろこしでんぷん、馬鈴薯でん
ぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、アラビアゴム等を含有していても
よい。経口投与用液体製剤は水性または油性懸濁
液、溶液、シロツプ、エリキシル剤その他であつ
てもよい。 注射用製剤は溶液または懸濁液の形態であり、
懸濁化剤、安定剤または分散剤のような処方剤を
含んでいてもよく、滅菌蒸留水、精油たとえばピ
ーナツツ油、とうもろこし油あるいは非水溶媒、
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール等を含有していてもよい。 直腸内投与のためには坐剤用組成物の形で提供
され、周知の製剤担体たとえばポリエチレングリ
コール、ラノリン、ココナツツ油等を含有してい
てもよい。 次に本発明の多糖体N9GIの製造例、試験例お
よび製剤例を示して本発明をさらに具体的に説明
する。 多糖体N9GIの製造例 (A) メリア・アザジラクタ樹皮200grに2のメ
タノールを加えて室温で5時間から一昼夜抽出
する。抽出液をろ別し更に2のメタノールを
加える。この操作を合計3回繰り返した後、こ
の樹皮に2の蒸留水を加えて、2〜3時間煮
沸抽出する。抽出液をろ過または遠心して集め
る。同様の操作を合計3回行ない、3回分の抽
出液、約5.5を集める。この後、必要ならば
更に遠心して不溶物を除く。 この熱水抽出液2.3(これには熱水抽出物
が約7.5gr含まれている)をTSK−UF膜TS−
50(分画分子量50000、商品名、東洋曹達工業社
製品)を装着した限外ろ過装置SC−60(商品
名、東洋曹達工業社製品)を用いて限外ろ過を
行なう。はじめに100〜150ml程度にまで濃縮し
た後、これに蒸留水を150〜200ml加えて更に限
外ろ過を行ない、再び100ml程度まで濃縮する。
この操作を5〜10回繰り返して得られた内液
100ml(これには、1.98grの固型分が溶けてい
る)に2倍量(即ち200ml)のエタノールを加
えて、よく撹拌した後、低温(0〜6℃)で数
時間から一昼夜放置した後、遠心などの常法に
従つて沈澱物を集める。沈澱物を再び70mlの蒸
留水に溶解し、2倍量(140ml)のエタノール
を加え、同様の操作を1〜2回繰り返す。得ら
れた沈澱物を67%、75%、100%のエタノール
で順次洗浄した後、アセトン、エーテルで脱水
すると、淡黄色粉末として多糖体N9GI(805
mg)が得られる。 これをセフアデツクスG−100でゲルろ過を
行なうと多糖体N9GI以外のものをほとんど含
んでいないことが分かる。 (B) (1) メリア・アザジラクタ樹皮乾燥品50gを
ベンゼン(500ml×3)およびメタノール
(500ml×3)を用いて室温で24時間抽出前処
理し、得られた抽出残渣を熱水200mlで3回
抽出処理した。得られた抽出液を合し、ロー
タリーエバポレーターで濃縮乾固し、1960.5
mgの粉末を得た。 (2) 上記(1)で得られた粉末1000mgを水200mlに
溶解し、得られた水溶液に純エタノールを撹
拌しながら室温で徐々に加え、水溶液中のエ
タノール濃度が80%になつたときに添加をや
め、生成した沈澱を遠心分離により採取し、
594.5mgの褐色粉末を得た。 (3) 上記(1)で得られた粉末500mgを水50mlにと
かし、この水溶液をスペクトラ ポア6(分
画分子量50000)に入れ、水に対して透析し
た。透析内液をロータリーエバポレーターを
用いて濃縮乾固して褐色の粉末310mgを得た。 (4) 上記(2)または(3)で得られた熱水抽出物1020
mgを20mlの蒸留水に溶解し、セフアデツクス
G−100を充填したカラム(直径7.0cm、長さ
35.0cm)に注ぎ、蒸留水を用いてゲルろ過を
行つた。フエノール硫酸法で溶出液中の糖含
量を定量しつつゲルろ過を行うと、多糖体は
3つに分画される。最初に溶出する画分から
溶媒を留去し、目的とする多糖体273mgが得
られた。 (C) メリア・アザジラクタ樹皮200grを各2の
メタノールで3回抽出後、各2の蒸留水で3
時間煮沸抽出を3回行なう。熱水抽出液を集
め、約500mlにまで減圧濃縮する。次いでスペ
クトラポア2透析膜を用いて、蒸留水に対して
透析する。この内液を遠心して不溶物を除き、
約450mlまで濃縮する。これに2倍量のエタノ
ールを加え、よく撹拌した後、低温室(4℃)
に一晩放置する。遠心して沈澱物を集め、67%
次いで100%エタノールで洗浄し、アセトン、
エーテルで脱水乾燥すると、淡褐色粉末3.47gr
が得られる。この76.5mgを5mlの蒸留水に溶解
し、セフアデツクスG−25を充填したカラム
(φ2.5×45cm)にかけ、蒸留水で溶出すると、
不純物はカラムに吸着され、多糖体N9GIはそ
のまま溶出されるので溶出液を集め、濃縮、凍
結乾燥すると多糖体N9GIが28.9mg得られる。 試験例 1 (1) 15〜16週令雄ICRマウスの脾臓を摘出し、シ
ヤーレ中にて脾臓内細胞をとり出し、生理食塩
水を含むリン酸緩衝液(PH7.2)(以下PBSとい
う)にて細胞を洗浄する。この細胞をシヤレー
(径90mm)に入れた10mlのR.P.M.I.(Roswell
Park Memorial Institute)1640培養液に1×
108個懸濁する。この中にさらに多糖体
N9GI0.25mgを入れた後、37℃で48時間炭酸ガ
スインキユベーター(5%CO2,95%空気)中
で培養する。この培養液を遠心して上清液をと
る。 (2) 15〜16週令雄ICRマウスに、PBSに溶かした
多糖体N9GIをマウス1Kg体重あたり100mgを
腹腔に投与する。投与後8時間後に血液をと
り、血清を得る。 (3) 上記(2)と同様にして多糖体N9GIをマウス腹
腔に1日1回5日間連続して投与し、投与終了
後10日後に血液を採取し、血清を得る。 上記(1)乃至(3)のそれぞれの培養上清または血清
をVSV−L929細胞系により常法に従つてインタ
ーフエロンを定量した。結果を表1に示す。対照
として毒性を有するが、25μg/ml誘導能をもつ
コンカナバリンAを使用した。 表1から上記(1)および(3)における試料にインタ
ーフエロンが産生されていることが明らかであ
る。また、それぞれの試料をPH2に調整し、4℃
にて24時間処理した後PHを7にもどし、同様にし
てインターフエロンを定量したところ、表1に示
すように18U以下となり、ほとんど失活している
ところから、多糖体N9GIによつて産生されたイ
ンターフエロンはガンマータイプと考えられる。
【表】
試験例 2
多糖体N9GIを体重20±1gのICR雄マウスに
投与して急性毒性試験を行なつた結果、LD50値
は腹腔内投与で600mg/Kg以上であつた。 製剤例 1 製造例で得られた多糖体N9GI1000mgを無菌5
%注射用ブドウ糖溶液500mlに溶解し、この溶液
を5mlずつバイアルに無菌的に分注し、凍結乾燥
した。かくして、1バイアル中10mgの多糖体
N9GIを含む製剤を得た。用時、注射用蒸留水に
溶解して使用する。 製剤例 2 上記製剤例1と同様にしてバイアル製剤をつく
つた。ただし、無菌5%注射用ブドウ糖溶液500
mlの代りに生理食塩水500mlを使用した。用時、
注射用蒸留水に溶解して使用する。 発明の具体的作用効果 本発明によれば、インターフエロン産生誘発作
用の優れたインターフエロン誘導剤が提供され
る。即ち、本発明によれば、多糖体N9GIからな
るインターフエロン誘導剤が提供される。多糖体
N9GIは、メリア・アザジラクタ樹皮の熱水抽出
物から得られる多糖体であつて、毒性が極めて低
く、各種のウイルス感染症の予防または治療剤と
して有用である。
投与して急性毒性試験を行なつた結果、LD50値
は腹腔内投与で600mg/Kg以上であつた。 製剤例 1 製造例で得られた多糖体N9GI1000mgを無菌5
%注射用ブドウ糖溶液500mlに溶解し、この溶液
を5mlずつバイアルに無菌的に分注し、凍結乾燥
した。かくして、1バイアル中10mgの多糖体
N9GIを含む製剤を得た。用時、注射用蒸留水に
溶解して使用する。 製剤例 2 上記製剤例1と同様にしてバイアル製剤をつく
つた。ただし、無菌5%注射用ブドウ糖溶液500
mlの代りに生理食塩水500mlを使用した。用時、
注射用蒸留水に溶解して使用する。 発明の具体的作用効果 本発明によれば、インターフエロン産生誘発作
用の優れたインターフエロン誘導剤が提供され
る。即ち、本発明によれば、多糖体N9GIからな
るインターフエロン誘導剤が提供される。多糖体
N9GIは、メリア・アザジラクタ樹皮の熱水抽出
物から得られる多糖体であつて、毒性が極めて低
く、各種のウイルス感染症の予防または治療剤と
して有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 多糖体N9GIからなるインターフエロン誘導
体。多糖体N9GIは下記の物理化学的特性を有す
る。 (イ) 色と形状 凍結乾燥品は白色又は淡黄褐色粉末である。 (ロ) 赤外線吸収スペクトル IRνKBr naxcm-1:3400,2920,1630,1400,
1360,1150,1070,1030,920,840 (ハ) 紫外線吸収スペクトル 水溶液中の測定で吸収極大を示さず未端吸収
のみを示す。 (ニ) 溶解性 水に可溶でメタノール、エタノール、アセト
ン、エーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ベ
ンゼンおよびヘキサン等の有機溶媒に不溶であ
る。 (ホ) 呈色反応 フエノール硫酸反応、アンスロン硫酸反応に
陽性でヨウ素の添加により青緑色を呈する。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58151631A JPS6045521A (ja) | 1983-08-22 | 1983-08-22 | インタ−フェロン誘導剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58151631A JPS6045521A (ja) | 1983-08-22 | 1983-08-22 | インタ−フェロン誘導剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6045521A JPS6045521A (ja) | 1985-03-12 |
| JPH0335291B2 true JPH0335291B2 (ja) | 1991-05-27 |
Family
ID=15522759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58151631A Granted JPS6045521A (ja) | 1983-08-22 | 1983-08-22 | インタ−フェロン誘導剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6045521A (ja) |
-
1983
- 1983-08-22 JP JP58151631A patent/JPS6045521A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6045521A (ja) | 1985-03-12 |
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