JPH0337550B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５−メルカプトテトラゾリル−１−
酢酸の新規な化学的製法を提供し、このものは、
抗菌剤、例えばセホラナイドのようなセフアロス
ポリン類の化学的製造の際中間体として使用され
る。 ７−（２−アミノメチルフエニルアセタミド）−
３−（１−カルボキシメチルテトラゾール−５−
イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸は、一般名セホラナイドを有する強力な注射用
セフアロスポリンである；それは又文献中BL−
Ｓ−476と称されている。それは、例えば、米国
特許4100346に記載された。 ５−メルカプトテトラゾリル−１−酢酸は、相
当数のセフアロスポリン類の抗生物質、例えばセ
ホラナイド 中３−置換分である。 ５−メルカプトテトラゾリル−１−酢酸は、次
の方法によつて製造された： ａ １−メチル−５−メルカプトテトラゾールの
ブチリチエーシヨン、続いて酸ガスとの反応及
び酸加水分解。 ｂ エチルグリシネート、二硫化炭素及びアジ化
ナトリウムを反応させる。 ｃ イソチオシアン酸２−カルボエトキシメチル
及びアジ化ナトリウムを反応させる。すべて米
国特許4100346に詳細記載されている。 四塩化炭素中１−フエニル−テトラゾールをブ
ロム化して５−ブロモ−１−フエニルテトラゾー
ルを得ることがストル等により、J.Prakt.chem.
〔２〕134、282〜309（1932）の295頁に報告され
た。この反応は、対応するChemical Ahstracts
26、5565（1932）に明らかには挙げられていない
が、この頁は、R.C.エルダーフイールド編
Heterocycli Compounds、第８巻、テトラゾー
ル類、テトラジン類及びプリン類並びに関係環
系、40〜42頁、ジヨーン・ウイリー・アンド・サ
ンズ社、ニユーヨーク（1967）に引用文献95とし
て挙げられている。 種々のハロゲン化物からイソチオウロニウム塩
の製造及びそれらのチオールへの変換の短かい総
説がサウル・パタイ編、The Chemistry of the
Thiol Group、第１部、ジヨーン・ウイリー・ア
ンド・サンズ、ニユーヨーク（1974）の186〜191
頁に示されている。その中187頁にクロス引用文
献94は、E.E.ライド、Chemistry of Bivalent
Sulfur、第１巻、ケミカル・パフリツシング社、
ニユーヨーク（1958）を同じ主題について引用し
ている。 米国特許3468874は、カラム10にテトラゾリル
−１−酢酸そしてカラム16に５−ブロモ−１−テ
トラゾリル−１−酢酸を記載している。 ５−メルカプト−３−メチル−１，２，４−チ
アジアゾールは、対応する５−クロロ化合物をチ
オ尿素で処理することによつて製造され（米国特
許3757012、カラム５〜６）、２−メルカプト−５
−メチル−１，３，４−チアジアゾール及び２−
メルカプト−５−ヒドロキシメチル−１，３，４
−チアジアゾールは、対応する５−ブロモ化合物
をチオ尿素で処理することによつて製造されてい
る（米国特許3907786、カラム16及び23）；他のチ
オール類について他の製造が示されている。 本発明によつて次の一貫工程を特徴とする５−
メルカプトテトラゾリル−１−酢酸のアルカリ性
溶液の製法が提供される。 ａ テトラゾリル−１−酢酸の溶液及び臭素又は
ブロム化剤としてその官能均等物を加熱して５
−ブロモテトラゾリル−１−酢酸を得、 ｂ ５−ブロモテトラゾリル−１−酢酸に対する
溶媒中チオ尿素の存在下に該５−ブロモテトラ
ゾリル−１−酢酸を加熱し、次に ｃ 得られる混合物と強塩基を混合して５−メル
カプトテトラゾリル−１−酢酸のアルカリ性溶
液を得る。 本発明によつて更に次の一貫工程よりなる５−
ブロモテトラゾリル−１−酢酸の製法が提供され
る。 ａ クロロホルム又は四塩化炭素のような塩素化
炭化水素（好適にはテトラゾール−１−酢酸を
溶液とするのに十分な酸、好適には酢酸を添加
した）中テトラゾリル−１−酢酸の溶液及びモ
ル過剰、好適には５−ブロモテトラゾリル−１
−酢酸の約２倍のモル数の臭素又はブロム化剤
としてのその官能均等物を、好適には50℃〜
100℃の温度で、加熱して５−ブロモテトラゾ
リル−１−酢酸を得、 ｂ 液体アルカン又は液体アルカン類の混合物、
例えば石油エーテル又はヘプタンのような５−
ブロモテトラゾリル−１−酢酸に対する非溶媒
の添加によつて該５−ブロモテトラゾリル−１
−酢酸を固体として沈殿させ、 ｃ 該固体５−ブロモテトラゾリル−１−酢酸を
回収し、好適には５−ブロモテトラゾリル−１
−酢酸とほぼ等モル量のチオ尿素の存在下に低
級脂肪族アルコールのようなそれに対する溶媒
そして好適にはイソプロピルアルコール、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール
又はｎ−ブチルアルコール中にそれを加熱還流
させ、次に ｄ 得られる混合物希薄液（好適には約10％）と
カセイソーダ又はカセイカリ又はそのアルカリ
性均等物を、好適には撹拌下ほぼ室温におい
て、混合して５−メルカプトテトラゾリル−１
−酢酸のアルカリ性溶液を得る。 次いで酸で処理することにより５−メルカプ
トテトラゾリル−１−酢酸が生成する。この生
成物はたとえば酢酸エチルによつて抽出され
る。５−メルカプトテトラゾリル−１−酢酸は
所望により塩に変換される。 本発明によつて更に次の一貫工程を特徴とする
５−メルカプトテトラゾリル−１−酢酸のアルカ
リ性溶液の製法が提供される。 ａ チオ尿素の存在下に５−ブロモテトラゾリル
−１−酢酸に対する溶媒中５−ブロモテトラゾ
リル−１−酢酸を加熱還流させ、次に ｂ 得られる混合物と強塩基を混合して５−メル
カプトテトラゾリル−１−酢酸のアルカリ性溶
液を得る。 本発明によつて更に次の一貫工程を特徴とする
５−メルカプトテトラゾリル−１−酢酸のアルカ
リ性溶液の製法が提供される。 ａ チオ尿素（好適には５−ブロモテトラゾリル
−１−酢酸とほぼ等モル量）の存在下に低級脂
肪族アルコールのような５−ブロモテトラゾリ
ル−１−酢酸に対する溶媒そして好適にはイソ
プロピルアルコール、メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロピルアルコール又はｎ−ブチルア
ルコール中５−ブロモテトラゾリル−１−酢酸
を加熱還流させ、次に ｂ 得られる混合物希薄液（好適には10％を超え
る）水性カセイソーダ又はカセイカリ又はその
アルカリ性均等物を、好適には撹拌下ほぼ室温
において混合して５−メルカプトテトラゾリル
−１−酢酸のアルカリ性溶液を得る。 本発明によつて更に、クロロホルム又は四塩化
炭素のような塩素化炭化水素（好適にはテトラゾ
リル−１−酢酸を溶液とするのに十分な酸、好適
には酢酸を添加した）中テトラゾリル−１−酢酸
の溶液及びモル過剰、そして好適にはテトラゾリ
ル−１−酢酸の約２倍のモル量の臭素又はブロム
化剤としてその均等物を、好適には50℃〜100℃
の温度で、加熱して５−ブロモテトラゾリル−１
−酢酸を得ることを特徴とする５−ブロモテトラ
ゾリル−１−酢酸の製法が提供される。 四塩化炭素中１−フエニルテトラゾールを臭素
化して５−ブロモ−１−フエニルテトラゾールを
得ることは、ストル等（J.Prakt.Chem.，〔２〕
134、282〜309（1932）、ロバートC.エルダーフイ
ールド“Hetercyclic Compounds”第８巻、、第
１章、ジヨーン・ウイリー・アンド・サンズ中40
頁参照）によつて報告されている。記載されてい
る反応条件を使用して、本発明者らは、最初テト
ラゾリル−１−酢酸を臭素化することができなか
つたが、後に対応するエチルエステルを臭素化す
ることに成功した。本発明者らは、この反応性の
差異を溶解度のためとした。本発明者らは今回、
酢酸を添加して反応剤を溶液としたクロロホルム
（又は四塩化炭素）中でテトラゾリル−１−酢酸
を臭素化した。 この臭素化は、50〜100℃の温度において実施
され、テトラゾールの５位において100％おこり、
分子中に２個の反応性のメチレン部分があるの
で、このことは予期されないことである。 この５−ブロモテトラゾリル−１−酢酸は、ア
ルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ
−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール
又はｎ−ブチルアルコール）中対応するイソチウ
ロニウム塩を経て最もよく５−メルカプトテトラ
ゾリル−１−酢酸に変換される。 例 ５−メルカプトテトラゾリル酢酸を３工程を合
して製造する。テトラゾリル−１−酢酸（米国特
許3468874）を、最初クロロホルムと酢酸との混
合物中還流温度において分子状臭素（Br₂）で臭
素化して５−ブロモテトラゾリル−１−酢酸（米
国特許3468874）を選択的に得る。この粗中間体
をヘプタンで希釈することによつて析出させ、次
に過によつて集め、ケーキをヘプタンで洗浄し
て酢酸を除く。 次に５−ブロモテトラゾリル−１−酢酸をイソ
プロピルアルコール（IPA）中チオ尿素と還流温
度において反応させてイソチウロニウム塩を生成
させる。IPAの大部分を蒸留によつて除去し、イ
ソチウロニウム塩を希カセイソーダで加水分解す
る。希硫酸で酸性にし、炭処理して後、生成物、
５−メルカプトテトラゾリル−１−酢酸を酢酸エ
チル中に抽出し、２当量の２−エチルヘキサン酸
ナトリウム（２−SEH）の添加によつてジナト
リウム塩として単離する。この粗生成物を過に
よつて集め、メタノール−アセトンから再結晶す
る。 原 料 【表】 【表】 【表】 操 作 １ くび撹拌機、滴下計及び凝縮器を備えた２
リツトルの３頚フラスコを用意する。 ２ 38.4ｇのテトラゾリル−１−酢酸、231mlの
永酢酸及び490mlのクロロホルムをこのフラス
コに入れる。 ３ 50mlのクロロホルム中96.0ｇの臭素を10分に
亘つて⁽¹⁾ゆつくり導入し、12時間⁽²⁾還流する。 ４ 反応混合物を室温に冷却し、50mlのアセトン
を添加する⁽³⁾。 ５ 沈殿がおこり始めて後300mlのヘプタンを添
加し、はげしい撹拌下0.5時間０℃に冷却する。 ６ 過によつてこの化合物を集め、100mlのヘ
プタンで洗浄する。 ７ 22.8ｇのチオ尿素及び600mlのイソプロピル
アルコールと共にこの湿化合物を、凝縮器、機
械撹拌器及び窒素出入口管を備えた１リツトル
の３頚フラスコに移す。 ８ ２時間還流する⁽⁴⁾。 ９ 撹拌のため又は撹拌のためには粘稠すぎるよ
うになる時の最小容までこの反応混合物を濃縮
する。 10 250mlの10％カセイソーダ水溶液を添加し⁽⁵⁾、
室温において0.5時間撹拌する。 11 30％硫酸でPH1.0とし、「ダルコKB」４ｇで
15分間処理する。 12 「セライト」のベツドを通して過し、50ml
の水でフイルターベツドを洗浄する。 13 液及び洗浄水を合して食塩で飽和させ、酢
酸エチルで３回抽出する⁽⁶⁾（夫々500ml、300ml
及び200ml）。 14 酢酸エチル相を無水ボウ硝上乾燥し、その容
量の半分まで濃縮する。 15 300mlの酢酸エチル中89.64ｇの２−エチルヘ
キサン酸ナトリウム塩の無水溶液に氷冷⁽⁷⁾及び
はげしい撹拌下に添加し、室温において更に２
時間撹拌する。 16 過によつてケーキを集め、100mlのアセト
ンでよく洗浄する。収量、粗５−メルカプト．
テトラゾリル−１−酢酸のナトリウム塩50.7ｇ
（83％）。メタノール−アセトンから再結晶⁽⁸⁾の
後、テトラゾリル−１−酢酸からナトリウム塩
の全収量は68〜70％である。 注：(1) 臭素を添加する時わずかに発熱。 (2) NMBで反応の停止をチエツクする〔d₆
アセトンを溶媒として使用し、5.50（Ｓ）
から5.58ppmにシフトしたメチレンプロト
ン及び9.33ppm（Ｓ）におけるプロトンの
消失〕。 (3) アセトンを添加して後10〜15分で臭素の
色が消失し、次に脱色のすぐ後に沈殿がお
こる。 (4) 沈殿が生じることがあり、反応をNMB
スペクトル法でモニターすることができ
る。溶媒としてd₆−アセトン、5.88ppmに
おけるピークの消失。 (5) 反応混合物のPHをチエツクし（13であるべき
である）、所要の場合には更に塩基を添加する。 (6) 抽出前PHが1.0であることを確認する。 (7) ゴムが生成することもある；然し次第に
固化する。この問題はゆつくり添加すれば
防止することができる。 (8) 粗製の塩は、次のとおりメタノール−ア
セトンから再結晶することによつて精製す
ることができる： 粗製の塩をメタノールに溶解し（10％溶
液として）、「セライト」を通して過して
雲状の不溶物を除く。沈殿が生じるまでメ
タノール溶液を濃縮し、次にアセトンで希
釈する。結晶化が完了して後過によつて
集め、乾燥する。 反応混合物中１−カルボキシメチル−５−メル
カプトテトラゾール（CPD ）の決定法。 要 約 粗反応混合物中CPD の量はHPLCによつ
て決定される。定量化は、内部標準（CPD ）
及びCPDエレフアレンス標準溶液との比較によ
つて行なわれる。 装置及び試薬 カラム：ウオータース・ミクロ・バンダパツク
C₁₈カラム（30cm×3.9mm内径）。 可動相：20％MeOH、80％水プラス．005Mピ
カ試薬。 流速：60ml／時。 検出器：UV固定波長254mmAtc0.16 記録：1muフルスパン0.5cm／分。 内部標準：１−メチル−５−メルカプトテトラ
ゾール（CPD ）。 レフアレンス標準：精製１−カルボキシメチル
−５−メルカプトテトラゾール（CPD ）。 注入器：レオジンループ検出器、試料サイズ30
マイクロリツトル。 ポンプ：バリアン8500。 操 作 最終濃度40mg／リツトルの内部標準ストツク溶
液を、１−メチル−５−メルカプトテトラゾール
の重量をはかり、可動相で容量に希釈することに
よつて調製する。 試料の重量をはかり（約５mg）、内部標準スト
ツク溶液で最終濃度５mg／50mlを得る。 概算滞留時間（分）： １−メチル−５−メルカプトテトラゾール：８ １−カルボキシメチル−５−メルカプトテトラ
ゾール：11 計 算 百分率をピーク高さによつて決定する。 本発明は工業的に応用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一貫工程を特徴とする５−メルカプトテ
   トラゾリル−１−酢酸の製造方法。 ａ テトラゾリル−１−酢酸の溶液及び臭素を加
   熱して５−ブロモテトラゾリル−１−酢酸を
   得、 ｂ ５−ブロモテトラゾリル−１−酢酸に対する
   非溶媒の添加によつて該５−ブロモテトラゾリ
   ル−１−酢酸を固体として沈澱させ、 ｃ 該固体５−ブロモテトラゾリル−１−酢酸を
   回収し、それに対する溶媒中それをチオ尿素の
   存在下に加熱し、 ｄ 得られる混合物とカセイソーダ又はカセイカ
   リを混合して５−メルカプトテトラゾリル−１
   −酢酸のアルカリ性溶液を得、次いで ｅ 酸で処理する。 ２ ａ 工程のテトラゾリル−１−酢酸の溶液が
   テトラゾリル−１−酢酸を溶液とするのに十分
   な酸を添加した塩素化炭化水素中のテトラゾリ
   ル−１−酢酸溶液である特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ３ ａ 工程をテトラゾリル−１−酢酸に対しモ
   ル過剰の臭素を用い50℃〜100℃の温度で行う
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ ｃ 工程の溶媒が低級脂肪族アルコールであ
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ ａ 工程の臭素がテトラゾリル−１−酢酸の
   約２倍モル用いられる特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ６ ａ 工程の酸が酢酸で、塩素化炭化水素がク
   ロロホルム又は四塩化炭素である特許請求の範
   囲第２項記載の方法。 ７ ｂ 工程の非溶媒が液体アルカンである特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ８ ｃ 工程のチオ尿素がブロモテトラゾリル−
   １−酢酸のほぼ等モル用いられる特許請求の範
   囲第１項記載の方法。