JPS5984885A - ５−（ｒ）−トランス−６−置換カルバペネム化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（１） Ｘは低級アルキ・し基、アミノ基又は置換アミノ基、Ｙ
は０Ｈ１０ＩＬ、、（Ｒ３はアルキル基、アラルキル基
、芳香族基）、８”３（Ｒ３はアルキル ル基、芳香族基）、アミノ基又は置換アミノ基）で表わ
される光学活性含硫残基である〕で表わされるＵ−５位
の立体配置が（勾である光学活性５−（Ｂ）−）ランス
−６−置換カルレノ（ベネム化合物及びその製造法に関
するものであろうチェナマイシンに代表される一連のカ
ルバペネム系抗生物質は、従来のペニシリン系、セファ
ロ系のβ−ツクタム抗生物質とは異なり、独特の基本骨
格を有するとともに、ダラム陽性菌、グフム陰性菌を問
わず、これらに対して強い抗菌活性を示すことなどから
注目され、これ迄にチェナマイシン以外にオリパン酸、
Ｐ８−５、カルベチマイシン等、数種の新規なカルバペ
ネム系抗生物質が発酵法によシ見い出されている。しか
し、これらの生成量は微量で、不安定な面から、全合成
又は、半合成法等によって、安定でしかも、抗菌活性の
秀れた誘導体を大ｆｆｉにかつ容易に１Ｍる試みが続け
られている。

従来のこれらカルバペネム化合物の立体化学においては
、式 のカルバペネム骨格のｏ−５位と０−６位の炭素原子の
立体配置が抗菌力の発現に重要とされている。特にＯ−
５位の立体配置が（的であることが好ましい。これらの
ｃ−５位およびＯ−６位の立体配置が規定されたカルバ
ペネム化合物の合成法として、■）ラセミ体の光学分割
、２）発酵法によるカルバペネム化合物からの誘導、が
公知であるが、ｌ）の方法は高価な分割剤の使用や多段
の分割工程を経由する欠点を有し、２）の方法は基本化
合物の発酵法によるカルバペネム化合物の大−ＩＡ蓄積
に加点を有している。これらの方法以外に、出発原料と
して光学活性のＬ−アスパラギン酸を使用してｃ−５位
の立体配置が（ＩＱのカルバペネム化合物を得る方法が
発表されている（特開昭５５−２７１６９、特開昭５６
−１４２２１３　）。しかしこの方法では、炭素数を１
個伸長させる必要があり、そのために多段の工程が必要
とされる。

本発明者らはカルバペネム化合物のｃ−５位の立体配置
が（Ｂ）に規定され、さらにｃ−６位のＲ。

の置換基がβ−ラクタム環に対し６−αに規定される新
規で、紅済的な製法を開発するため研究を重ねた結果、
本発明の光学活性カルノ（ベネム化合物を合成する出発
原料に光学活性なβ−（８）−アミノグルタル酸モノメ
チルエステルを使用することにより、カルバペネム化合
物のｃ−５位とｃ−６位の立体配置を規定することが容
易に達成できることを見い出し、本発明を完成した。そ
して、又、本発明によシ合成された式（１）の化合物（
式中、Ｒ＋　＋Ｒ２は前記定義した通り）は新規なカル
バペネム誘導体である。

本発明者らは、式中の化合物のｃ−Ｂ位の側鎖に光学活
性を有する含硫有機化合物を導入し、Ｃ−６位の置換基
Ｉｔ１がβ−ヲクタム環に対し６−αの配位で結合し九
５−（ＩＭ−）ランス−６−置換カルバペネム誘導体が
化学的に安定であシ、かつ秀れた抗菌力を有することを
見出し本発明を完成させた。

５−（１＜ｌ−トランス−６−ｆｉｉ換カルバペネム化
合物としては、既に抗菌力の秀れた化合物として、天然
より発見されたチェナマイシンやＰＳ−５が知られてい
るが、本発明における如く、Ｏ−８位に光学活性の含硫
置換基を有する５−（Ｅ）−）ランスー′６−置換カル
バペネム化合物は新規化合物・である。

本発明における新規な５−（ＩＱ−）ランス−６−置換
カルバペネム化合物Ｉ につき具体的に例示すると、ｃ−６位に置換したＲ１の
結合形式はβ−フクタム環に対し６−αであり、”Ｉと
して、メチル基、エチル基、ニーとドロキシエチル基や
ｌ−メチ／Ｌ／−ｔ−ヒドロキシエチル基があげられる
。ｅ−Ｂ位に置換したＲ２基は光学活性含硫置換基であ
シ、チオール基でＣ−８位の炭素に結合する。具体的に
は光学活性のシスティン、ホモシスティン等の含硫アミ
ノ酸およびその誘導体よりなる置換基である。これら含
硫アミノ酸の誘導体として、アミノ基の置換体又はカル
ボキシル基の置換体があげられる。アミノ基の置換体と
してはＮ−ホ７レミル基、Ｎ−アシルＭ（Ｎ−アセチル
基、Ｎ−ベンゾイル基等）、Ｎ７１”　／’　ムイミｌ
’　イ／Ｌ’　桟、−Ｎ−Ｃ−ＮＺ　（Ｚケｒ（、１ わされるＮ−カルバモイル基、又は−Ｎ−Ｃ−ＮＺ１ 表ワされるＮ−チオカルバモイ１′ｖ基があげられる。

カルボキシル基の置換体としては、エステル基（メチル
エステル、エチルエステル、ベンジルエヌテソレ等）、
チオエステル基（−０−８Ｏｆ１３、１ 硫アミノ酸および誘導体の８が酸化された化合物も置換
基孔２として適用できる。又、Ｒ２として光学活性含硫
カルボン酸およびその誘導体よりなる置換基もあげられ
る。

具体的には光学活性の−８０Ｈ２−ＣＨ−０００Ｈ１Ｕ
Ｉ（。

−Ｓ　−Ｃ）ｌ−ＣＥＩｚ−０００）１．％、およびこ
れらのカルＣ■３ ホキシル基置換体があげられる。これらのカルボキシル
基置換体としては、エステｌし基（メチルエステル、エ
チルエステル、ベンジルエステル等）、Ｏ０ ００ けられる。又、以上の光学活性含硫カルボン酸および誘
導体の８が酸化された化合物も置換基凡２として適用で
きる。

本発明における５−（均一トランス−６−置換カルバペ
ネム化合物は、表１の如くグラム陽１生菌、グフム陰性
菌に妹して幅広い抗菌ブＪをイイし、細菌感染治療■ニ
レ（哺乳動物の呼吸器感染症、尿路感染症、化！喰性疾
患、腸内感染症、タト利［怒肩に症などの治療に有用で
ある。

（＞丈千宗色） 本発明者らの上記の光学活性カルバペネム化合物の合成
法は、光学活性のβ−（８）−アミノグルタル酸モノメ
チｌレエステルを原料として、（４Ｓ）−４−置換−２
−アゼチジノン化合物を立体特異的に取得し、これの立
体化学的に制御されたアルキル化反応により光学活性ト
ランス−３−置換−４−（杓−カルポキシメチル−２−
アゼチジノン化合物を取得し、ついでカルバペネム環に
誘導する方法である。この重要中間体（後記反応式Ｉの
４）の合成が、光学活性β−（Ｅｉｌ−アミノグルタ／
１／酸モノメチルエステルを使用し、さらに（４Ｓ）−
４−置換−２−アゼチジノン化合物（反応式Ｉの３又は
６）を立体特異的にアルキル化する方法により容易に実
施できることが本発明方法の特徴である。

即ち本発明における方法は、５−（ｌ）ランノー６−置
換カルバペネム化合物及びその塩を製造するに当り、光
学活性β−（Ｓ）−アミノグルタル酸モノメチルエステ
ルを閉環反応させて４−（８）−メトキシ−カルボニル
メチフレー２−フゼチジノンを得て、この化合物の８位
の立体特異的アルキル化反応によりトランス−３−置換
−４−（杓−カルボキシメチル−２−アゼチジノン誘導
体４ υ 基、ヒドロキシアルキル基、几は■（又は保護基を表わ
す）を得ることを特徴とする５−（ＩＱ−）ランス−６
−置換カルバペネム化合物及びその塩の製造法である。

上記重要中間化合物見が立体特異的に簡略化された方法
で製造できることにより、５−（Ｉ＜１−）ヲ７スー６
−置換カル／＜ベネム化合物が従来よりも工業的に有利
に製造できる。

（以″Ｆ奮［相］） 頃 国　　−２ 出発１１３Ｋ　料の（Ｓ）−β−アミノグルタル酸モノ
メチルエステル（１）は、大野や本発明者等の方法によ
シβ−アミノクルクル酸ジメチルエステ／Ｌ／誘導体の
酵素的加水分解により容易に得ることができる（特公開
昭５７−７１８９４、特公開昭５７−１１５１８４．５
７−１８２８９１）。化合物ｌから２への変換は大野ら
によシ開発された酸化還光系の縮合試薬（＋−リフェニ
ルホスフインージピリジ７レジスルフイドなどのトリフ
エニルホスフイン−複素環ジスルフィド化合物）によシ
収率良く得ることができる（特公開昭５７−７７６７０
　）。

化合物２の４−（Ｓ）−メトキシカルボニルメチル−２
−アゼチジノンから重要中間体の化合物４にいたるルー
トは２種あり、ルートＡの方法がより１ｍ便である。即
ち、化合物２をメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ存在下、−１０〜８０°Ｃで０．５〜４時
間加水分解し、さらにジメチルホルムアミド、アセトニ
トリμ等の溶媒中、シリル化剤と、−１０〜８０°０，
０．５〜１０１’Ｆ＆間、トリエチルアミン又はジイソ
プロピルエチルアミンの如き塩基の存在下反応せしめ化
合物且に変換する。シリル化剤としては、ｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラ
ン、トリフェニルクロロシフン等があケラれるが、なか
でもｔ−ブチルジメチルクロロシランが最も好ましい。

アルキル化反応８→４は、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン、ジエチルエーテル等の溶ｉ中、−１００〜
−１０″Ｃで２倍当量以上のリチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムへキザメチルジシヲジド、水素化カリウ
ム等の強塩基と８を反応せしめ、エルレートを形成し、
ついで尚量ないし１０倍過剰量のアセ１アルデヒド、ア
セトン、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等の脂肪族アルデ
ヒド、ケトン又ｉｔハロゲン化アルキルを添加すること
によってそれぞれ孔１が１−ヒドロキシエチル、ｌ−メ
チル−１−ヒドロキシエチルへメチル基、エチルＷ　等
である化合物４を得ることができる。この際化合物４に
おけるＣ−４位の立体配置は、原料化合物の光学活性を
保持していて、（杓の立体配置をとる。一方、化合物４
０８位の置換帖の１（，１はβ−ラクタム環に対し、α
型の立体配置ｉ″ｆを本発明方法のアルキル化条件によ
シ優先的にとる。１ このルートの他にルートＢによっても目的とす４−メト
キシカルボニルメチ）Ｌ／−２−アゼチジノンをテトラ
ヒドロフラン、ジメキザン、ジエチルエーテル等の溶媒
中、ナトリウムボロハイドライド、リチウムボロハイド
ライド等の僅元剤と２０゛Ｃ〜溶媒還流温度、２〜ＩＯ
時間反応させ化合物５の（均一４−ヒドロキシエチル−
２−アゼチジノンに還元する。ついで５をジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル等の溶媒中、シリル化剤と−
１０〜８０”Ｃ，０，５〜１０時間、トリエチルアミン
又はジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下反応
せしめ、β−ヲクタムのアミドプロトンと側鎖の水酸基
をシリル基、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基で
保護し、化合物６に変換する。

ついで前記ルー）Ａにおけるアルキル化反応と同様の反
応によ’）、Ｊが１−ヒドロキシエチル、ｉ−メ＋ル−
１−ヒドロギシ〕ニチル、メチル、エチル基である化合
物７を拐る。この際も本発明方法によるアルキル化で化
合物８の４位の炭素の立体配置は（Ｉｃであり、８位の
Ｉｆｆ換基Ｒ，の結合はβ−ラクタム環に対しα型であ
る。つぎに８をメタノール、エタノール、アセトン、テ
トラヒドロフラン等の溶媒中、塩酸、硫酸等の存在下−
１Ｏ〜２０”Ｃ，０，５〜２時間反応せしめ４位のヒド
ロキシエチル基を再生させ化合物８を得る。酸化反応８
→４は、８をジメチルホルムアミド中ピリジニウムジク
ロメートと、１０〜５０’Ｃ，２〜１０時間反応させる
か、又はアセトン中、ジョウンヌ゛試薬やコリン、１．
′試薬と０〜８０°０，２〜８時間反応せしめて行ない
恵要中曲化合物４を得る。

化合物４から種々のカルバペネム化合物への変換は上式
に従い実施することができる（テトラヘドロンレターズ
、２７８Ｂ　（１９８０）参１ｊ４（）っ化合物４をＮ
、Ｎ−カルポニルジイダゾールと反応させイミダゾライ
ドにし、マロン酸モノエステルのＭｐ塩を作用させて、
側鎖の伸長ができる。

保護基孔を除去し、トルエンスルホニルアジド等でジア
ゾ体にし、これをロジウム（Ｉｔ）アセテート触媒下、
加Ｑ！トじ閉扉させて２願Ｆｌ−ケトエステルを得る。

ケトエステルに光学活性含械アミノ酸、光学活性含ｈ”
１；コカルボン酸又は、・それらの誘２４体（Ｒ′Ｓ■
）を反応させ、ついでバラジヮムーカーポｙ等ｔｊ）存
在下、接触償ンしすることにより目的とする新規な光学
活性カルバペネム化合物（１）をイ４ることができる。

上述の如く合成したカルバペネム化合物の単離は、接触
還元後の反応混合動力・らＸ、’ＡＤ−２、又はＥＬＦ
−２０等の樹脂をｆ１］いて、脱塩、れｉ製をして２＠
結乾燥によって目的物の粉末を仏）ることかできる。こ
の際に目的物のナトリウム塩やカリウム塩として単離す
ることもできる。

本発明方法における５−（ＩＣ−）ランス−６−置換カ
ルバペネム化合物において、Ｃ−６位の置換Ｍが１−ヒ
ドロキシエチル拙の際、■−ヒドロキシエチルノｊ：に
も不斉炭素が存在するために、前述したアセトアルデ゛
ヒトによる化合物３又は６のアルギル化では、Ｃ−８位
についてはラセミ体となる。本発明における５−（Ｕ−
）ランス−６−置換カルノ（ベネム化合物は、このｃ−
Ｂ位のラセミ体も包含するが、これの光学活性体、叩ら
ｃ−Ｂ位の立体画ｆ屏が８−（１＜ｌの５−（、Ｌ９−
）ランス−６−ヒ。

ドロキシエチルカルバペネム化合物も以下の方法Ｖこよ
る馴１→できる。

化合物３又１ｒ′！化合物６の（４８）　　４−ｇ＜」
火−２−アゼチジノ／（化合物に、リチウムジイソプロ
ピルアミド存在下、Ｎ−アセチルイミダゾールを−１０
０〜−１Ｏ°Ｃでテトラヒドロフフン溶媒中反応させて
、β−フククム環の８位を゛７セチル化し、ついでエー
テル中でに一セレクトライドで立体選択的還元を行うこ
とによって、ｌ−ヒドロ千ジエチル基の立体配置が（均
の化合物４′を取得することができる（反応式■）。化
合物４°から、反応式■で述べた方法によりカルバペネ
ム骨格を形成させて、０−８位の立体Ｉ！！Ｉｉ′！置
が８−（功の５−（乃−トランス−６−ヒトロキシエブ
ールカルノ（ベネム化合物を得ることができる。

（Ｊ久下余色） （−０ 以上の尤うに光学活性な（８１−β−アミノグルタル酸
モノメチル：〔ステルを原梠として、トランス−８−置
換−４−（１？＋−カルボキシメグ−ル−２−アゼチジ
ノンが容易に１ｕらすし、棟にの新規カル／＜ベネム化
合物を、この中間体を経て、ｔｊｌ　１１１１）イヒさ
ｈた１稈で合成することが本発明方法によ−って可能と
なる。

以下に本発明のＴ施例をあげ、具体的に説明する。

（Ｊ文千余０） 実施例１ （５几、６８　）−８−（２−８−カルバモイルプロピ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビ
シクロ（８，２，０）ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボン酸 工程１ ４（几）−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノ
ンの合成 ４　（８）−メトキシカルボニルメチル−２−アゼチジ
ノン（１）　　ａ、ｏｙに乾燥テトラヒドロフラン６０
ｖｔｌを加え、攪拌しながら水素化ポウ素リチウム０．
７５ｆを分割添加する。添加後７０°Ｃに加温しながら
２時間攪拌を続けた後、冷却下、酢酸−メタノール（５
＋／−８ｍ１＞混合液を加え反応を停止させる。反応液
を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ベンゼン−アセトン＝１：１）を行ない、２の白色結晶
２．Ｏｆを得る。

工程２ ４αＬ）−（２−（０−ジメチル−ｔ−ブチルシリル）
−ヒドロキシエチル）−１Ｎ−ジメチル−ｔ−ブチルシ
リル−２−アゼデジノンの合成 〜　　　　　　　　　　　　　　　　　８化合物２（４
，２８Ｆ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１００
ｉｔを氷冷し攪拌しながらトリエチルアミン８．２ｆ、
ジメチル−ｔ−ブチルシリルクロリド１２．２ｇを一度
に加える。攪拌８０分後、徐々に室温にまで上げ、さら
に８時間攪拌する。

反応後、塩を炉別し、溶媒を溜去し、エーテル−水を加
えエーテル層を塩酸酸性水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥
濃縮すると化合物８の淡黄色のオイル１１．８４Ｆを得
る。

工程８ （８８，４Ｒ）−８−（１−ヒドロキシエチル）−４−
（２−（０−ジメチル−ｔ−ブチルシリル）−ヒドロキ
シエチル）　−１−Ｎ−ジメチル−ｔ−ブチルシリル−
２−アゼチジノンの合成 一７８°Ｃにおいて乾燥テトラヒドロフラン２０ｔｄに
ジイソプロピルアミン２．３ｙ及びｎ−ブチルリチウム
（１，６Ｍヘキサン溶液）１８．４ｍ／を加える。この
溶液を一７８°Ｃで８０分攪拌し、次いで１５＊ｔのテ
トラヒドロフランに溶解した化合物３（６，Ｏｆ）を流
加する。−７８°Ｃで４０分攪拌した後、アセトアルデ
ヒド４ｔｔｒｌを一度に加え、さらに−７８°Ｃで３０
分攪拌し、０．２モルのリン酸バッファー（ｐＨ６，８
）　７０　ｖｒｌを加え反応を終了させる。この１毘合
物に酢ｒ（βエチルを加え抽出水洗し、乾燥後、溶媒を
除去し得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（トルエン−アセト：／＝１０：１）で￥Ｍ製
し、４ａの化合物６．０９１を得る。

工程４ （８Ｓ、４１１）８　　（Ｉ　　Ｔ’−二トロペンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−４−（２−（０−ジ
メチル−ｔ−ブチルシリル）−ヒドロキシエチル）−１
−Ｎ−ジメチル−ｔ−プチルンリルー２−アゼヂンノン
の合成化合物４ａ（６，７ｆ）を溶解した無水のテトラ
ヒドロフラン１２０＊ｔを一７８°Ｃに冷却し、ｎ−ブ
チルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液）１２＊ｔをゆつ
くり流加する。−７８°Ｃで１５分間攪拌した後、ｐ−
ニトロベンジル１キシカルボニルクロリド４．１Ｆ／を
俗かした力１（水テトラヒドロフランを５分間かけて流
加Ｖる。さらに同温度で２〜８時間ｍ　拌し、０．２モ
ルのリン酸バッファー（ｐＨ６、８）を加えて反応を停
止させる。酢酸エチルを加え抽出、水洗し、乾燥後、濃
縮肱残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｌ・
ルエンーア七トン＝２０　：　１　）にかけオイル状物
質４ｂを８．７１得る。

工程５ （８８．４几）−８−（１−ｐ−二ｌ・ロベンジルオキ
シカルボニルメキシエチル）−４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−Ｎ−ジメチル−ｔ−ブチルシリル−２−ア
ゼチジノンの合成 化合物４ｂ（７．２ｇ）をメタノール２５０肩ｔに溶か
し、水冷攪拌しながら０．５Ｎ塩酸５０ｒｒｌを加え、
同温度で２時間攪拌を続ける。’Ｌ”ＬＯで反応終了を
確認後、炭酸水素カリウムの粉末を加えｐＨを中性にし
、メタノール層を減肚濃縮する。残液を酢酸エチルで抽
出し飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮乾固し、シリカケ
ルカラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン＝１
０：１）で処理するとオイル状の化合物５を４．　９　
９　得る。

工程６ （ａｓ．　４ｎ．）−ａ−（　１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−４−（カルボキシメ
チル）−１−Ｎ−ジメチル−ｔ−ブチルシリル−２−ア
ゼチジノンの合成 化合物５（４．５ｙ）のアセトン溶液３５０πｌに、氷
冷攪拌下、６規定ジヨ一ンス試薬１８ｍｌを数回に分け
て加える。ＴＬＯ上で変化が認められなくなるまで同温
度で攪拌を続けた後、イソプロピルアルコールを加え、
過剰の酸化剤をつぶし、十分圧の酢酸エチルを加え、セ
ライトを用いて不溶物を戸別する。ｐ液を飽和食塩水で
洗浄、乾燥し、濃縮するとオイル状物質６の８．８ｆが
得られる。

工程７ （８８．４几）−８−（１−ｐ−二トロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−４−（８−Ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル）−１−Ｎ
−ジメチル−ｔ−ブチルシリル−２−アゼチジノンの合
成 ＮＢ ＰＮＢニーＯｎ２舎ＮＯ２ 乾燥テトラヒドロフラン１０ｙｔｔにマロシ酸のモノ−
ｐ−ニトロベンジルエステル７、　５　８　ｆｌとマグ
ネシウムメトキサイドｉ．４ｉｙを加え室温で均一な溶
液１こなるまで４〜５時間撹拌した後、溶媒を溜去し、
マグネシウム、頃を得る。次に化合物６（８、５１１）
の乾燥テトラヒドロフラン溶液１Ｂ０ｒ／に、１．１’
−カルボニルジイミクソール１．６６ｆを室温で加え同
温度で２時間攪拌した後、上述のマグネシウム塩８．２
ｇを溶解した乾燥テトラヒドロフラン溶液１６０ｇ／を
一反に加え室温でさらに８時間撹拌する。反応混合物を
減圧濃縮し、シリカケルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム）にて精製し、化合物７（４．２ｙ）を得る
。

工程８ （３Ｇ，４１１Ｌｌ−８−（１−ｐ−二ｌ・ロベンジル
カルボニルジオキシエチル）’−４　−　（　８−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル
）−２−アゼチジノンの合成 化合物７（４．０ｇ）をメタノール２００ｇｔに溶解し
、水冷攪拌しながら濃塩酸８耐を流加し同温度で８時間
攪拌する。十分量の酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗
浄後、有機層を乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−アセトン＝１０：１
）を行ない、化合物８（８，７ｙ）を得る。

工程９ （８８，４几）−８−（１°−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル」キシエチル）−４−（Ｂ−、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−８−ジアゾプ
ロピル）−２−アゼチジノンの合成 乾燥アセトニトリル８０ｔｓｌ中に化合物８（１，，７
０ｇ）及びｐ−トルエンスルホニルアジド０．’１５ｆ
を溶解し、水冷、攪拌しながらトリエチルアミン１．１
０ｆを加える。同温度で８０分攪拌した。笈、さらに室
温で１時間攪拌し反応を完結させる。反応後、生じた塩
を戸別し、酢酸エチルで洗いＰ液とともに減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：アセトン−１０二１）で粘りＳすると化合物９（
１，４２ｆ）を得る。

工程１０ （５１１，６ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−６−（１−ｐ
−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ（８，２，０）へブタン−３，７−シオ
ンー２−カルボキシレートの合成 乾燥ベンゼン８００＋ｌに化合物９（１，８２Ｆ）及び
ロジウム（…）アセテート１０１１９を加え、この懸濁
液を窒素気流下で加熱し、１時間還流させる。

冷却した後、不溶物を戸別し、炉液を濃縮すると白色泡
゛１大の化合物１０が役られる。

工程１１ ２−（Ｓ）−力ルバモイルプロパンヂオールの合成３−
アセデルチオ−２−（Ｓ）−メチル−フロピオン酸クロ
ライド１１　（１１）を５ゴの乾燥塩化メチレンに溶解
し、水冷攪拌下、３７％アンモニア水５０ｍ／を加える
。１０分間攪拌した後、析出物をＰ取し、塩化メチレン
層と合わせて濃縮乾固すると化合物１２の白色固体７０
５ツを得る。

ＮＭ几（９０Ｍｆ（ｚ　、　０ＤＯＩＢ　）　　δ：　
１．２５（ｄ　、　３．Ｆｆ　、　Ｊ＝−Ｇ！ＯＮ其２
） 工程１２ （５］Ｌ、６８　）−ｐ−ニトロペンシル−８−（２−
８−カルバモイルプロピルチオ）−６−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔８、２，Ｏ’：ｌヘプトー２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレートの合成 化合物１０（８００ＩＶ）を乾燥アセトニトリル７０ｔ
ｎｌに溶解し、水冷下、４−ジメチルアミノピリジン２
′／ｑ％Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．８ｍ
ｌを加え１０分間攪拌し、さらにジフェニルリン酸クロ
ライド０．８コを加え同温度で１時間攪拌する。次にＮ
、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６ｍｌおよび２
−（Ｓ）−力ルバモイルプロパンチオール１２（４００
ｒｇ）のアセトニトリル溶液１０がｌをカロえ、−晩冷
蔵庫中に静１ｄする。これに十分量の酢酸エチルを加え
、飽和食塩水で洗浄後、有機層を乾燥し減圧濃縮する。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン
−アセトン＝５：１）でｉ’７４　製し、化合物１８の
淡黄色粉末６９０〜を得る。

工程１８ （５Ｒ，６８）−８−（２−８−カルバモイルプロピル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ（８，２゜０）ヘラ１−−２−エンーフーオン−２
−カルボン酸の合成化合物１Ｂ（６００り）及び１０％
パラジウム−炭素触媒５００〜をジオキサン２０ｍ１と
０．１モルのリン酸バッファー（ｐＨ７，０）１０ｗｔ
ｅの混液に加えオートクレーブ中、４”ｊ／ａｔｔ２の
水素ガス圧にて８時間水素添加する。触媒をＰ別し水洗
した液とＰ液とを合わせ、次いで酢酸エチルで抽出し、
得られＩこ水層２０　ｍｌをダイヤイオン１（Ｐ２０カ
ラムにかけ、水洗後、水−アセトン系で溶出する。分画
した各フラクションについて紫外部における吸収極大を
８００　ｎｍ４を五に有する区分を集め凍結乾燥するこ
とによって化合物１４（８１０１ｙ）を得る。

１．２８〜１．８４　（ｍ、　ＢＩ工、−０ＩＬ−ＯＨ
８）、　２．７８〜８．８０（ｍ。

５ＩＩ、　０−４ｆ１．０−６Ｈ，−８−ＯＨ２−０−
）　、　４．０８〜４．４８（ｍ、　２Ｈ，Ｏ−５、Ｉ
−ＩＯ（４−ＯＨ８）ＩＲ（ＫＥｒ）Ｃｍ−’　１７５
０，１６８０．１６００，１４００ＵＶ　糟ａ、ｘ　　
８００　ｎ、ｍ 実施例２ （１，６８）−’３−（２−８−ツ１ルボキシブ口ピル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ（８，２゜０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルホン酸工程１ ２−（Ｓ）−（ｐ−二トロベメチルオキシ力ルボニ７し
）プロパンチオールの合成 ８ ２−８−カルボキシプロパンチオール１９Ｃ２，４１）
を塩化メチレン中、トリエチルアミン及び塩化トリチル
を加えてトリチル化し、シロップ状の８−トリデルチオ
−２−８−メチル−プロピオン酸１６（１０，４１）を
得る。次いで１６をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶
解しトリエチルアミン及び臭化ｐ−ニトロベンジルを加
え室温下ｉ拌し、溶媒を除去役、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけシロップ状の８−トリデルチオ−
２−８−メチル−プロピオン酸−ｐ−ニトロベンジルエ
ステル１７（６，８８１１を得る。化合物１７（１，８
２ｇ）をアセトンに溶解し、ピリジン−メタノールの混
合物に溶かした硝酸銀を加えて攪拌し、析出した固体を
沖取し、銀塩１゜８２ｆを得る。これをクロロホルムと
エーテルの混液に懸濁させ濃塩酸を加えて室温下纜拌し
、水を加えてクロロホルムで抽出する。有機層を水洗、
乾燥後、濃縮すると２−８−（ｐ−二トロベンジルオキ
シカルボニル）プロパンチオール１８の淡黄色固体８４
０ｑを得る。

工程２ （５Ｒ，６８）−１）−二トロさメチル−８（２−８−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−プロピルチ
オ〕−６−（１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル
オキシエチル）−１−アザビシクロ（８，２，Ｏ）ヘプ
ト−２−エン−７−オン−カルボキシレートの合成 実施例１の工６１２における２−（Ｓ）−カルバモイル
プロパ〉チオールのかわりに２−（８）−（ｐ−二トロ
ベメチル副キシカルボニル）プロパンチオールを用い、
実施例１の工程１２と同様の操作を行ない１９の化合物
８７０＋１＋Ｚを１１ｊる。

行程８ （５Ｒ，６８）　−８（２−８−カルホキシルプロピル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ（８，２゜０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸の合成実施例１の工程１８と同様に七合物１
９（７００Ｆ１９）を１０％パラジ・クムー炭素触媒に
より接触還元し、同様の後処理操作により２０の化合物
２８０ｑを得る。

１．８０〜１．８０（ｍ、　８Ｈ，−０，［０ＨＢ）、
２．８０〜８．８５（ｍ。

５Ｈ，０−４Ｈ，０−６Ｈ，−８−ＯＨ２−０）、　８
．９０〜４．５０（ｍ、　２．Ｈ、０５，Ｈ、ＨＯＯＨ
ＯＨＢ　）１Ｉも（ＫＢｒ）Ｃ７１＋−’　　１７６０
．１６１０．１４００水 ＵＶλｍａｘ　　　２９６７２ｍ 実施例８ （５１Ｌ、６８）−８−（８−２−アミノ−２−カルボ
キシエヂルヂイ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ（８，２，Ｏ）ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボ工程１ ２−（Ｓ）−））−二トロベメチルオキシ力ルポニルア
ミノー８−メルカプトプロピオン酸ｐ−ニトロベンジル
エステルの合成 り−システィンの塩酸塩２１　（３，１Ｏｆ　）を実施
例２の工程１と同様にトリチル化２２シた後、ジオキル
・ンー水系（ｐ、ｔ−ｉ　７．０　）でｐ−二１〜１〜
ロペンジルクホルメートを作用６せアミノ凶（に保護基
を導入２３シ、さらにｌ）ＭＦ中、美化−ｐ−ニトロベ
ンジルと反応させ２４をｊ８る。２４を先の工程と同様
の方法によってトリチル八をはずし、２−（Ｓ）−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−８−メルカプ
トプロピオン酸ｐ−ニトロベンジルエステル２５　（１
，７ｆ　）を得る。

工程２ （５Ｒ，６８）−ｐ−ニトロベンジル−８−（（Ｓ）−
２−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル−２−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノエチルチオ）−６
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
ラール）−１−アザビシクロ（８，２，Ｏ）ヘプト−２
−エン−７−オン−カルボキシレートの合成 」 実施例１の工程１２において、２−（８）−カルバモイ
ルプロパンチオールのかわりに２−（Ｓ）−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ−８−メルカプトプロ
ピオン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを用いた以外ば実
施例１の工程１２と同様の操作を行ない、化合物２６の
淡黄色の固体７６０りを得る。

工程８ （５几、６８）−８−（Ｓ−２−アミノ−２−カルポキ
シエヂルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
アザビシクロ（８，２，０）ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸実施例１の工程１８と同様に化合物
２６（５００Ｔｌ１ｆ）を接触還元し、２７の化合物（
９７Ｍ／／）を得る。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、Ｄ２０　）δ：１．８０〜１．
８４（ｍ、　８Ｈ。

ＯＨ０ｎＢ）、　２．８０〜８．８８（ｍ、　５Ｈ，０
４Ｈ，０−６Ｈ。

８０Ｈ２０’）　、　４．００〜４．５２（ｍ、　２）
１．０５）１．Ｉ（ＯＯＩ（ＯＲＢ）− ＩＲ（ＫＢｒ）：ｌ−’　　１７６０，１５９０．１４
０５ＵＶ　”！’ａｘ　　　８０２　ｎｙｎ実施例４ （５Ｂ、６８＞−８−＜２−８−カルバモイルプロピル
チオ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
１−アザビシクロ（８，２，０）ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カル工程１ ４−　（Ｒ）−カルボキシメチル−１−Ｎ−ジメチル−
を−ブチルシリル−２−アゼデジノンの合成化合物１０
５．１７　ｆｌをメタノール８００酩に溶解し、水冷攪
拌しながら、０．２３規定の力性カリ水溶液１５８＊ｔ
を滴加する。同温度で１時間攪拌した後、室温にまで昇
温し、さらに１．５時間攪拌する。再び水冷攪拌しなか
らｌ規定の塩酸８Ｔｒｒｔｌを加え、溶媒を減圧濃縮し
、最後に凍結乾燥すると、塩とともに２８の白色粉末が
得られる。２８を乾ｆｉＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１００耐に溶解し、氷冷撹拌しながら、トリエチルアミ
ンｓ、ｉｓｙ及びｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド
１２．２ｇを加え室温にもどして２時間攪拌する。反応
後、塩をＰ別し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧
濃縮する。残渣にエーテル−水を加え、１規定塩酸でｐ
Ｈ２に調整し、室温において８０分攪拌した後、エーテ
ル層を分離し、さらに飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：アセトン−５：１）で精製すると２９
の白色固体７．１２〜 ｆを得る。

工程２ （３Ｓ、４几）−８−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−４−カルボキシメチル−１−Ｎ−ジメチル−ｔ
−ブチル９ 〜　　　　　　　　　　　８〇 一７８°Ｃにおいて乾燥テトラヒドロフラン４０Ｍ１に
ジイソプロピルアミン４．８ｙ及びｎ−ブチルリチウム
（１，６Ｍヘキナン溶液）２８．０ｍ／を加える。この
溶液を一７８℃で８０分攪拌し、次いで１６ｍ１のテト
ラヒドロフランに溶解した化合物２９（４，５ｇ）を滴
加する。−７８℃で４０分攪拌した後、乾燥アセトン６
１／を一度に加え、さらに−７８°Ｃで８０分攪拌し、
０．２モルのリン酸バッファー（ｐＨ６，８）８０ｇＪ
を加え反応を停止させる。

この混合物に酢酸エチルを加え抽出水洗し、乾燥後、溶
媒を除去し、得られた油状物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（トルエン−アナトン＝４　：　１　’
）で精製し化合物８０（４，７０ｇ）を得る。

工程８ （８８，４Ｂ）−８−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−４−（８−１）−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−オキソプロピル）　−１−Ｎ−ジメチル−ｔ
−ブチルシリル−２−アゼチジノンの合成 実施例１の工程７と同様に乾燥テトラヒドロフラン中、
化合物ｇｏ（４，ｓｆ）をＮ、Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾールと反応させイミタゾライドにし、マロン酸モノ
エステルのマグネシウム塩を作用させ、反応生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（トルエン−アセトン＝５
　：　１　）で精製し、化合物８１　（５，０９１）を
得る。

工程４ （ＢＳ、４几）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−４−ＣＢ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−オキソプロピル）−２−アゼデジノンの合成２
３３ 実施例１の工程８と同様の方法により化合物３２（４，
８２１）から化合物８３（１４１Ｆ）を得る。

工程５ （ａｓ、４Ｒ）−８−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−４−（８−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−オキソ−８−ジアゾプロピル）−２−アゼチジ
ノンの合成実施例１の工程９と同様の方法により化合物
８８（８，８５Ｆ）から化合物８ｊ（８，２０１りを得
る。

工程６ （５１も、６Ｓ）−ｐ−二トロベンジル−６−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−１−アザビシクロ（８
，２，０）へブタン−８，７〜ジオン−２−カルボキシ
レートの合成実施例１の工程１ｏと同様の方法により化
合物８４（８，Ｏｆ）から化合物８５　（２，５０１）
　’ｚ得る。

工程７ （５１七、６８）−ｐ−ニトロベンジル−８（２−８−
カルバモイルプロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−１−アザビシクロ（８，２，０）
−ヘプト−２−エン−７−オン−２〜カルボキシレート
の合成実施例１の工程１２において原料１８のがわりに
化合物８５を用いる以外は同様の方法によって化合物８
６（７８０ｆｆｌを得る。

工程８ （５１Ｌ、６８）　　８　　（２Ｓ−カルバモイルプロ
ピルチオ）−６−（１−ヒドロキン−１−メチルエチル
）−１−アサビシクロ（８，２，０〕〕ヘプトー２−エ
ンー７−オンー２カルボン酸の合成 実施例１の工程１８と同様に化合物８６（７００Ｗｊｆ
）を１０％パラジウム−炭素触媒４００カ１９により接
触還元し、ＨＰ−２０カラムにより柚表し、凍結乾燥す
ることにより化合物８７の白色粉末５５０ツ１．８０（
Ｓ　、　ＲＨ，−００，Ｈ８）、１．８７（Ｓ　、　８
）ｌ　、　Ｏ’　０ＨＢ）。

２．７５〜８．８５（ｍ＋　５Ｈ，０４Ｍ、０６Ｂ、−
８０Ｈ２０）。

４、θ〜４．４８（ｍ、ＩＨ，０−５１（）［Ｒ（ＫＢ
ｒ）ｆｆ−’　１７６０．１６８５．１（ｉｏｏ、　１
４００ＵＶλ轟ｘ　：８００ｎｍ 実施例５ （５Ｒ，６８）　　８−（Ｓ　−２−７ｉ／　−２−カ
ルボキシエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−１−アザビシクロ（８，２，０）ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 工程１ （５ＪＬ　６０）　　ｐ−＝トｏベンジルー８−（（８
）−２−ｐ−二Ｉ・ロベメチルオキシ力ルポニル−２−
ｐ−二トロベメチルオキシカルホニルアミノエチルチオ
）−６−（１〜ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−
アザビシクロ（８，２，０）ヘプト−２−エン−７−オ
ン−カルボキシレートの合成実施例８の工程２における
化合物ＩＯのかわりに８５（８００〜）を原料に用いる
以外は同様の方法により化合物８８の淡黄色固体（１，
１ｇ）を得る。

工程２ （５Ｒ，６Ｓ）−８−（Ｓ−２−アミノ−２−カルボキ
シエチルチオ）〜６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−１−７ザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−
エン−７−オン実施例１の工程１３と同様に化合物８８
（１，０９＞を接触還元することにより８９の淡黄色粉
末（２８０肩のを得る。

ＮＭＩＬ（９０Δ（Ｈ２、Ｄ２０　）δ：　ＩＪ２（Ｓ
　、　８Ｈ９−００１７Ｂ）。

１．８９（Ｓ、　８Ｈ，Ｏ０ＲＢ）、　２．８０〜８．
８５（ｍ、　５Ｈ。

０−４Ｈ，Ｃ−６Ｈ９Ｓ　０Ｈ２−０）、　４．０５〜
４．５０（ｍ＋１ｉｉ、　０−５Ｈ） ＩＲ（ＫＪ３ｒ）：３−１　１７５０．１６４０．１４
００水 ＵＶλｍａ）ｃ　　　：８０４ｎｍ 実施例６ （５Ｊ、ｔ、　６８　）−８−（２−８−カルバモイル
プロピルチオ）−６−：ｒチル−１−アザビシクロ〔８
，２，ｏ〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン
酸 （８，８，４Ｒ）　−８−エチル−４−（２−（０−ジ
メチル−を−ブチルシリル）−ヒドロキシェチノリー１
−Ｎ−ジメチル−ｔ−ブチルシリル−２−アゼチジノン
の合成実施例１の工程８におけるアセトアルテ゛ヒトの
代りに、８ｔｔｔｌのへキサメチルフォスフオルアミド
及び５耐のヨウ化エチルを加える以外は実施例１の工程
８と同様の反応、後処理を行ない、さらにシリカゲルク
ロマトグラフィー（トルエン−アセトン系：アセトン濃
度が０％から１０％までの濃度こう記法による溶出）に
よりトランス体である化合物４０を４．７Ｏｆを得る。

工程２ （５几、６ｓ）−ｐ−二トロベンジル−６−エチルー１
−アザビシクロ（８，２，０）へブタン−８，７−シオ
ンー２−カルボキシレートの合成 す 化合物４０（１４，８ｙ）を原料にして実施例１の工程
５から工程ｌｏと同様の反応を行ない淡黄色の泡状物質
４１　（４，６８１）を得る。

工程８ （５Ｌ　６８）−８−（２−８−カルバモイルプロピル
チオ）−６−エチル−１−アザビシクロ（８，２，０）
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸の合成８ 実施例１の工程１２と同様の方法により、化合物４１（
７００り）に２−（８）−カルバモイルプロパンチオー
ル（４０（ｌＮ）を反応させ、淡黄色粉末４２（７１０
ツ）を得る。さらに実施例１の工程１３と同様に化合物
４２を還元により脱保護し、ＨＰ−２０カラムで精製後
、凍結乾燥により淡黄色粉末の４８（４０５πｆ）を得
る。

ＮＭ几（９０Ｍｕｚ、Ｄ２０）δ：　１．０〜１．０５
　（ｍ　、　６Ｊｆ。

ＯＨ２０１ＨＢ）、　２．７８〜８．８２（ｍ、　５Ｈ
，０４Ｈ，０６Ｕ。

Ｓ　Ｏｆ：１２０　）、４．０４〜４．４８（ｍ、　Ｉ
Ｈ，Ｃ！　５Ｈ）ＩＲ（１（Ｂｒ）をンｎ−’　　１７
６０．　１６９０．　１６０５．　１４０５水 ＵＶλｍａｘ　　：２９８ｎｙｎ 実施例７ （５１１，６８）−８−（Ｓ−２−アミノ−２−カルボ
キシエテルチオ）−６−（Ｒ−１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ（８，２，０）ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボン酸 工程１ （８８，４Ｂ）−３−（１−オキソエチル）−４−（２
−（０−ジメチル−ｔ−ブチルシリル）−ヒドロキシエ
チルシー１−Ｎ−ジメチル−ｔ−フチ用シリル−２−ア
セチジノンの−７８°Ｃにおいて乾燥テトラヒドロフラ
ン１５耐にジイソプロピルアミン１．６ｆ及びｎ−ブチ
ルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液）　９．　Ｏｔｔｔ
ｔを加え同温度で８０分攪拌し、次いで１０Ｈのテトラ
ヒドロフランに溶解した化合物８（４，０ｙ）を流加す
る。この浴液を一７８℃で８０分攪拌した後、−７８°
Ｃに冷却したテトラヒドロフラン２０耐中Ｎ−アセチル
イミダゾール１２０ｖｖの混合液中に添加する。さらに
−７８°Ｃで８０分間攪拌した後、０．２モルのリン酸
バッファー（ｐＨ６，８）　４０ｍｌを加えることによ
り反応を止める。混合液に酢酸エチルを加え、抽出、水
洗し、乾燥後、浴媒を除去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン＝２
０：１）で精製し、化合物４４（８，８５ｆ　）を得る
。

工程２ （８８，４Ｒ）−８−（Ｒ−１−ヒドロキシエチル−４
−〔２−（０−ジメチル−ｔ−ブチルシリル）−ヒドロ
キシエチルシー１−Ｎ−ジメヂル−ｔ−ブチルシリル−
２−アゼチジノンの合成 乾燥エチルエーテル１００ｇｔ中、化合物４４　（８，
８ｙ）とヨウ化カリウム１．８ｙの混合物中に室温にて
Ｋ　−−−１＝レクトライド（０，５Ｍ溶液）４０ｘｔ
ｌを添加する。この溶液を室温下８．５時間攪拌し、次
に酢酸３．５　ｔｎｉを加えて反応を終了させ、酢酸エ
チル４００肩ｔで希釈し、不溶物を炉別する。得られた
溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフ
ィー（トルエン−アセトン＝１０：１）にて精製するこ
とにより化合物４５（８，１０ｆ　）ヲ得る。

工程８ （１，６８）−８−（Ｓ−２−アミノ−２−カルボキシ
エチルチオ）−６−（Ｒ−１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロｃ、　ｓ、　２．　Ｏ）ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボン酸の合成 ７ 化合物４５を実施例１の工程４，５および６と同様の方
法により化合物４６に変換する。ついで実施例１の工ｉ
７，８，９．１０により化合物４７を得る。

０２１Ｊ− 化合物４７に実施例８の工程２と同様の方法によｔ）、
２−（Ｓ）−１）−二トロベメチルオキシカルホニルア
ミノ−３−メルカプトプロピオン酸Ｐ−ニトロベンジル
エステルを反応させて化合物４８を得る。

次いで実施例８の工程８と同様にＶＣ化合物ぜを接触襲
元し化合物４９を得る。

特許出願人　　鐘ｄ：ｉ化学工業株式会社代　理　人　
　弁理士　浅　野　真　−鎌倉市腰越１５６５の１３ 色発手続補正書 昭和ｆδ年／　Ｊｌ　２０日 昭和５７年　特　許　願第１９５１７０号５−（Ｒ）−
１−ランス−６−直キ央勾２し２、発明の名称　　バ叫
私化合挿反シ′イの製造ン去３　補正をする者 事件との関係特許出願人 ４、代理人 ｙ′Ａ、ヱ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式Ｉ 孔 〔式中、］”ｂはアルキル基、ヒドロキシアル※ キル基、Ｂ２は−ｓ　−（ａ■２）ｎ−（３Ｈ−ｃｏｙ
   （ｎ＝ｌ〜３、Ｘは低級アルキル基、アミノ基又は置換
   アミノ基、Ｙは０Ｈ１ＯＲ３（Ｒ３はアルキル、Ｉ；ｉ
   ；、アヲルキ／Ｉ／基、芳香＆：基）、５Ｒ３（Ｒ３は
   アルキル基、アラルキル基、芳香族基）、アミノ基又は
   置換アミノ基）で表わされる光学活性含硫置換基である
   〕 で表わされるｃ−５位の立体配置が（Ｅ）である５−（
   １’９−）ランス−６−置換カル／＜ベネム化合物及び
   その塩。
2. （２）　　Ｍ換アミノ基がＮ−ホルミノンＸ、Ｎ−アシ
   ル基、Ｎ−ホルムイミドイル基、 キル基又は芳香族基）で表わされるＮ−カルルキル基、
   アラルキル基又は芳香族基）で表わされるＮ−チオカル
   バモイル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物及
   びその塩。
3. （３）　　Ｂ４がメチ／ｌ／＆、エチル基、ｌ−ヒドロ
   キシエチル基又はｌ−メチル−１−ヒドロキシエチル基
   であり、鳥が光学活性の 一５ａＨ２ｃ■−ｃｏｏｎ　　である特許請求の範囲Ｎ
   ）Ｉ。 第１項記載の化合物及びその塩。
4. （４）　　Ｒ１がメチル基、エチルＭ、ｌ−ヒドロキシ
   エチル基又はｌ−メチル−１−ヒドロキシエチル基であ
   り、■（が光学活性の −５−ＣＨ２−ｃｕ−ｃｏｏｔｉである特許請求の範Ｃ
   Ｉ（３ 囲第１項記載の化合物及びその塩。
5. （５）　　Ｒ１がメチル基、エチル躯、■−ヒドロキシ
   エチ）’基又はｔ−メチル−１−ヒ）−ロキシェチル基
   であり、八が光学活性の −Ｓ　−０Ｉｆ２（３ｆｉ　＋　００１［２である特許
   請求の範Ｈ３ 囲第１項記戦の化合物及びイの塩。
6. （６）一般式Ｉ キル基、鳥は−８（ＣＨ２）ｎ　　ＯＨＣＯＹ　（ｎ＝
   １〜３、Ｘは低級アルキル基、アミノ基、又は置換アミ
   ノ基、Ｙは０Ｈ１ＯＲ３（Ｂ、３はアルキル基、アラル
   キル基、芳香族基）、ＳＲ。 （Ｒ３はアルキＡ／蛾、アラルキル基、芳香族基）、ア
   ミノ基又は置換アミノ基）で表わされる光学活性含硫残
   基である〕 で表わされる０　　５位の立体配置が（杓である５−（
   １１−）ランス−６−ｆｔＨ’ｆ！刀ルバベネム化合物
   及びその塩を製造するに当り、光学活性β−（Ｓ）−ア
   ミノグルタル酸モノメチルエステルを閉環反応させて４
   −（Ｓ）−メトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノ
   ンを得、ついでとれをアルカリ加水分解により４−（Ｓ
   ）−力ルポキシメチル−２−アゼチジノン誘導体３保護
   基を表わす）となし、ついで立体特異的にアルキル化反
   応を行・ないトランス−８−＠換−４−（Ｂ）−カルポ
   ギシメチルー２−アゼチ中、鳥はアルキル基、ヒドロキ
   シアルキル基、凡はＨ又は保護基を表わす）を得ること
   を特徴と−Ｊる一般式Ｉで表わされる５−（Ｉ９−）ラ
   ンス−６−置換カルバペネム化合物及びその塩の製造法
   。
7. （７）一般式■ 几。 〔式中、几１はアルキル基、ヒドロキシアルキ／ｌ’基
   、鳥は−８−（０Ｈ２）ｎ−Ｏｆ（−ＣＯＹ（ｎ＝ｌ〜
   Ｂ、又は低級アルキル基、アミノ基又は置換アミノ基、
   Ｙは０Ｈ１０几ｓ　（Ｒａ１ｄアルキル基、アラルキル
   基、芳香族基）、５Ｒ３（Ｒ３はアルキル基、アラルキ
   ル基、芳香族基）、アミノ基又は置換アミノ基）で表わ
   される光学活性含硫残基である〕 で表わされるｃ−５位の立体配置！、’ｆｆｉ、が（杓
   である５−ＣＩ（）−トランス−６−置換カルバペネム
   化合物及びその塩紮製造するに当り、光学活性β−（Ｓ
   ）−アミノグルタル酸モアツメチルエステルを閉環反応
   させて４−（Ｓ）−メトキシカルボニルメチル−２−ア
   ゼチジノンを得、ついでこれ忙還元して４−（均一ヒド
   ロキシエチル−２−アゼチジノン誘涜１体１ｖ 保護基を表わす）となし、ついで立体特異的にアルキル
   化反応を行ないトランス−８−置換−４−（Ｉリーヒド
   ロキシエチ）Ｌ／−２−アゼナ（式中、■は１■又は保
   護基、焉はアルキル基、ヒドロキシアルキ／Ｌ／基を表
   わす）を得て、次にこれを酸化することによりトランス
   −３−置換−４−（１）−カルボキシメチル−２−アゼ
   （式中、川はアルキル基、ヒドロキシアルキ）Ｖ基、孔
   は■又は保護基を表わす）を得ることを特徴とする一般
   式Ｉで表わされる５−（Ｂ）−トランス−６−置換カル
   バ／Ｃネム化合物及びその塩の製造法。
8. （８）　　アルキル化反応の際、リチウムジイソプロピ
   ルアミドを４−（Ｒ）−カルボキシメチル−２−アゼチ
   ジノン誘導体ｎ 保護基を表わす）に対し２倍当量以上用いる特許請求の
   範囲第６項記載の製造法。
9. （９）保護基Ｒがｔ−ブチルジメチルシリル基である特
   許請求の範囲第６項記載の製造法。 Ｑ（ｌ　　保護基Ｒがｔ−ブチルジメチルシリル基であ
   る特許請求の範囲第７項記載の製造法。