JPH0361669B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、１，２，４−トリアゾール−３−
カルボン酸アミド類の新規でかつ簡便な製法に関
する。

Latvijas PSR Zinatnu Akad.Vestis，Khim.
Ser.，(2)，204〜208（1965）には、１，２，４−
トリアゾール−３−カルボン酸アミドが塩化アセ
チルから下記６工程の反応を経て得られることが
記載されている。

チエコスロバキア国特許第175118号には、チオ
オキサミド酸エチルにホルミルヒドラジンを50〜
60℃で反応させて、（２−ホルミルヒドラジノ）
イミノ酢酸エチルを得、これを160℃に加熱して、
脱水閉環させて、１，２，４−トリアゾール−３
−カルボン酸エチルを製造する方法が開示されて
いる。チオオキサミド酸エチルは、シユウ酸エチ
ルとアンモニアとを反応させて得られるオキサミ
ド酸エチルを五硫化リンと反応させることによつ
て合成されることから、１，２，４−トリアゾー
ル−３−カルボン酸アミドはシユウ酸エステルか
ら下記５工程の反応を経て製造されることにな
る。この場合、副生成物として、硫化水素が生成
し、その防臭には複雑な装置を必要とする。

この発明の目的は、１，２，４−トリアゾール
−３−カルボン酸アミド類の新規な製法を提供す
ることにある。この発明の他の目的は、防臭など
の複雑な反応装置を必要とする副生成物の生成な
しに、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン
酸アミド類を効率的に製造する方法を提供するこ
とにある。

この発明は、 式 （式中、R¹およびR²は、それぞれ、水素原子、
アルキル基またはアリール基を示し、R³は低級
アルキル基を示す。）で表わされるオキサミド酸
（アルコキシアルキリデンヒドラジド）と、アン
モニアあるいはカルボン酸アンモニウムとを反応
させることを特徴とする。

式 （式中、R¹およびR²は、それぞれ、前記と同
一の意味を有する。）で表わされる１，２，４−
トリアゾール−３−カルボン酸アミド類の製法で
ある。

この発明によれば、公知法より少ない工程数
で、公知法におけるような悪臭の化合物を使用
し、また副生することなく、１，２，４−トリア
ゾール−３−カルボン酸アミド類を得ることがで
きる。

この発明で得られる１，２，４−トリアゾール
−３−カルボン酸アミド類は、医薬、農薬、さら
にはこれらの中間体として有用である。たとえば
１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸アミ
ドは、リボースリン酸エステルの存在で酵素ヌク
レオシドホスホリラーゼと反応させることによつ
て、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−
トリアゾール−３−カルボン酸アミドとすること
ができ、これはインフルエンザウイルス感染症に
有効である。

上記式におけるR¹およびR²の具体例としては、
水素原子の他に、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ヘキシル基のような炭素数１〜10
のアルキル基、フエニル基、炭素数１〜４のアル
キル基またはハロゲン原子で置換されたフエニル
基のような炭素数６〜10のアリール基が挙げられ
る。また、R²の具体例としては、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基のような炭素数１
〜４のアルキル基が挙げられる。

式〔〕で表わされるオキサミド酸（アルコキ
シアルキリデンヒドラジド）類は、下記式で示さ
れるように、シユウ酸エステルとアミン類とを反
応させたのちヒドラジンと反応させて得られるオ
キサミド酸ヒドラジドをオルトカルボン酸エステ
ルと反応させることによつて、収率よく得ること
ができる。

オキサミド酸（アルコキシアルキリデンヒドラ
ジド）の具体例としては、オキサミド酸（メトキ
シメチリデンヒドラジド）、オキサミド酸（エト
キシメチリデンヒドラジド）、オキサミド酸（プ
ロポキシメチリデンヒドラジド）、オキサミド酸
（ブトキシメチリデンヒドラジド）、Ｎ−メチルオ
キサミド酸（メトキシメチリデンヒドラジド）、
Ｎ−メチルオキサミド酸（エトキシメチリデンヒ
ドラジド）、Ｎ−エチルオキサミド酸（メトキシ
メチリデンヒドラジド）、Ｎ−エチルオキサミド
酸（エトキシメチリデンヒドラジド）、Ｎ−プロ
ピルオキサミド酸（メトキシメチリデンヒドラジ
ド）、Ｎ−プロピルオキサミド酸（エトキシメチ
リデンヒドラジド）、Ｎ−ブチル（メトキシメチ
リデンヒドラジド）、Ｎ−ブチル（エトキシメチ
リデンヒドラジド）、Ｎ−ヘキシル（メトキシメ
チリデンヒドラジド）、Ｎ−ヘキシル（エトキシ
メチリデンヒドラジド）、Ｎ−フエニルオキサミ
ド酸（メトキシメチリデンヒドラジド）、Ｎ−フ
エニルオキサミド酸（エトキシメチリデンヒドラ
ジド）、Ｎ−クロロフエニルオキサミド酸（メト
キシメチリデンヒドラジド）、Ｎ−クロロフエニ
ルオキサミド酸（エトキシメチリデンヒドラジ
ド）、Ｎ−ジクロロフエニルオキサミド酸（メト
キシメチリデンヒドラジド）、Ｎ−ジクロロフエ
ニルオキサミド酸（エトキシメチリデンヒドラジ
ド）、Ｎ−トリルオキサミド酸（メトキシメチリ
デンヒドラジド）、Ｎ−トリルオキサミド酸（エ
トキシメチリデンヒドラジド）、Ｎ−クロロトリ
ルオキサミド酸（メトキシメチリデンヒドラジ
ド）、Ｎ−クロロトリルオキサミド酸（エトキシ
メチリデンヒドラジド）、オキサミド酸（１−メ
トキシエチリデンヒドラジド）、オキサミド酸
（１−エトキシエチリデンヒドラジド）、Ｎ−メチ
ルオキサミド酸（１−メトキシエチリデンヒドラ
ジド）、Ｎ−メチルオキサミド酸（１−エトキシ
エチリデンヒドラジド）、Ｎ−フエニルオキサミ
ド酸（１−メトキシエチリデンヒドラジド）、オ
キサミド酸（１−メトキシプロピリデンヒドラジ
ド）、オキサミド酸（１−エトキシプロピリデン
ヒドラジド）、Ｎ−メチルオキサミド酸（１−メ
トキシプロピリデンヒドラジド）、Ｎ−フエニル
オキサミド酸（１−メトキシプロピリデンヒドラ
ジド、オキサミド酸（１−メトキシブチリデンヒ
ドラジド）、オキサミド酸（１−エトキシブチリ
デンヒドラジド）、Ｎ−メチルオキサミド酸（１
−メトキシブチリデンヒドラジド）、Ｎ−フエニ
ルオキサミド酸（１−メトキシブチリデンヒドラ
ジド）、オキサミド酸（１−メトキシヘキシリデ
ンヒドラジド）、Ｎ−メチルオキサミド酸（１−
メトキシヘキシリデンヒドラジド）、Ｎ−フエニ
ルオキサミド酸（１−メトキシヘキシリデンヒド
ラジド）、オキサミド酸（α−メトキシベンジリ
デンヒドラジド）、オキサミド酸（α−エトキシ
ベンジリデンヒドラジド）、Ｎ−メチルオキサミ
ド酸（α−メトキシベンジリデンヒドラジド）、
Ｎ−フエニルオキサミド酸（α−メトキシベンジ
リデンヒドラジド）、オキサミド酸〔α−（メトキ
シ）クロロベンジリデンヒドラジド〕、Ｎ−メチ
ルオキサミド酸〔α−（メトキシ）クロロベンジ
リデンヒドラジド〕、Ｎ−フエニルオキサミド酸
〔α−（メトキシ）クロロベンジリデンヒドラジ
ド〕、オキサミド酸〔α−（メトキシ）メチルベン
ジリデンヒドラジド〕、Ｎ−メチルオキサミド酸
〔α−（メトキシ）メチルベンジリデンヒドラジ
ド〕、Ｎ−フエニルオキサミド酸〔α−（メトキ
シ）メチルベンジリデンヒドラジド〕、オキサミ
ド酸〔α−（メトキシ）メチルクロロベンジリデ
ンヒドラジド〕、Ｎ−メチルオキサミド酸〔α−
（メトキシ）メチルクロロベンジリデンヒドラジ
ド〕、Ｎ−フエニルオキサミド酸〔α−（メトキ
シ）メチルクロロベンジリデンヒドラジド〕が挙
げられる。

カルボン酸アンモニウムとしては、いかなるカ
ルボン酸のアンモニウム塩も反応に使用すること
ができるが、通常、ギ酸、酢酸、プロピオン酸な
どの低級脂肪族カルボン酸のアンモニウム塩が用
いられる。

アンモニアおよびカルボン酸アンモニウムの使
用量は、オキサミド酸（アルコキシアルキリデン
ヒドラジド）１モル当り、１モル以上であること
が好ましい。

反応は、溶媒の存在下に行なわれ、溶媒として
は、酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類、
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの
ようなアミド類および水が使用される。

反応温度は、一般に80〜200℃の範囲の温度が
使用され、反応は１〜２時間で完結する。

反応によつて生成する式〔〕の１，２，４−
トリアゾール−３−カルボン酸アミド類は、常温
付近で固体であり、溶解度の差を利用することに
よつて公知の単離方法で、反応生成混合物から単
離することができる。

式〔〕で表わされる１，２，４−トリアゾー
ル−３−カルボン酸アミド類の具体例としては、
１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸アミ
ド、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
メチルアミド、１，２，４−トリアゾール−３−
カルボン酸エチルアミド、１，２，４−トリアゾ
ール−３−カルボン酸プロピルアミド、１，２，
４−トリアゾール−３−カルボン酸ブチルアミ
ド、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
ヘキシルアミド、１，２，４−トリアゾール−３
−カルボン酸アニリド、１，２，４−トリアゾー
ル−３−カルボン酸クロロアニリド、１，２，４
−トリアゾール−３−カルボン酸ジクロロアニリ
ド、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
トルイド、１，２，４−トリアゾール−３−カル
ボン酸クロロトルイド、５−メチル−１，２，４
−トリアゾール−３−カルボン酸アミド、５−メ
チル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン
酸メチルアミド、５−メチル−１，２，４−トリ
アゾール−３−カルボン酸アニリド、５−エチル
−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸ア
ミド、５−エチル−１，２，４−トリアゾール−
３−カルボン酸メチルアミド、５−エチル−１，
２，４−トリアゾール−３−カルボン酸アニリ
ド、５−プロピル−１，２，４−トリアゾール−
３−カルボン酸アミド、５−プロピル−１，２，
４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルアミ
ド、５−プロピル−１，２，４−トリアゾール−
３−カルボン酸アニリド、５−ペンチル−１，
２，４−トリアゾール−３−カルボン酸アミド、
５−ペンチル−１，２，４−トリアゾール−３−
カルボン酸メチルアミド、５−ペンチル−１，
２，４−トリアゾール−３−カルボン酸アニリ
ド、５−フエニル−１，２，４−トリアゾール−
３−カルボン酸アミド、５−フエニル−１，２，
４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルアミ
ド、５−フエニル−１，２，４−トリアゾール−
３−カルボン酸アニリド、５−クロロフエニル−
１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸アミ
ド、５−クロロフエニル−１，２，４−トリアゾ
ール−３−カルボン酸メチルアミド、５−クロロ
フエニル−１，２，４−トリアゾール−３−カル
ボン酸アニリド、５−トリル−１，２，４−トリ
アゾール−３−カルボン酸アミド、５−トリル−
１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチ
ルアミド、５−トリル−１，２，４−トリアゾー
ル−３−カルボン酸アニリド、５−クロロトリル
−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸ア
ミド、５−クロロトリル−１，２，４−トリアゾ
ール−３−カルボン酸メチルアミド、５−クロロ
トリル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボ
ン酸アニリドが挙げられる。

つぎに実施例を示す。実施例において、１，
２，４−トリアゾール−３−カルボン酸アミドの
収率は、使用したオキサミド酸（アルコキシアル
キリデンヒドラジド）基準の収率である。

実施例 １ オキサミド酸（エトキシメチリデンヒドラジ
ド）1.59ｇを濃アンモニア水10mlに加え、混合物
を加熱して、還流下に20分間反応させた。

反応後、得られた反応生成混合物を室温まで冷
却したのち過し、得られた結晶0.33ｇを水20ml
で再結晶して、１，２，４−トリアゾール−３−
カルボン酸アミドの無色針状結晶0.2ｇ（18％）
を得た。

反応生成混合物を過して得た液を、減圧下
に濃縮し、得られた残渣に水10mlを加えて過
し、さらに１，２，４−トリアゾール−３−カル
ボン酸アミドの結晶0.14ｇ（12％）を得た。

実施例 ２ オキサミド酸（エトキシメチリデンヒドラジ
ド）1.7ｇとホルムアミド15mlの混合物を110℃の
油浴上で加熱しながら、混合物にアンモニアを30
分間通じた。アンモニア通気後、混合物を加熱し
続け、さらに30分間反応させた。

反応後、得られた反応生成混合物を室温まで冷
却したのち過した。得られた結晶をエタノール
10mlで２回洗つて、１，２，４−トリアゾール−
３−カルボン酸アミドとオキサミドの混合物0.43
ｇを得た。この混合物を濃アンモニア水２mlと水
15mlの混合液に加えて過し、オキサミドの結晶
0.09ｇを得、液を減圧下に濃縮して１，２，４
−トリアゾール−３−カルボン酸アミドの結晶
0.32ｇ（27％）を得た。

１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸ア
ミドとオキサミドの混合物を得た際の液と洗液
を一緒にして、減圧下に濃縮した。得られた残渣
に、水10mlを加えて過し、さらに１，２，４−
トリアゾール−３−カルボン酸アミドの結晶0.28
ｇ（24％）を得た。

実施例 ３ オキサミド酸（エトキシメチリデンヒドラジ
ド）1.59ｇ、酢酸アンモニウム1.16ｇと水30mlの
混合物を加熱して、還流下に10分間反応させた。

反応後、得られた反応生成混合物を室温まで冷
却したのち過した。得られた結晶を濃アンモニ
ア水５mlと水20mlの混合液に加え、混合物を室温
で１時間撹拌したのち過して、オキサミド酸ヒ
ドラジドの結晶0.26ｇを得た。液に濃塩酸6.5
mlを加えて過し、１，２，４−トリアゾール−
３−カルボン酸アミドの結晶0.42ｇ（38％）を得
た。

実施例 ４ オキサミド酸（エトキシメチリデンヒドラジ
ド）1.59ｇ、酢酸アンモニウム1.16ｇと酢酸20ml
の混合物を加熱して、還流下に20分間反応させ
た。

反応後、得られた反応生成混合物を室温まで冷
却したのち過して、１，２，４−トリアゾール
−３−カルボン酸アミドの結晶0.2ｇ（18％）を
得た。

実施例 ５ オキサミド酸（エトキシメチリデンヒドラジ
ド）1.59ｇ、酢酸アンモニウム0.77ｇとホルムア
ミド10mlの混合物を110℃の油浴上で加熱して、
１時間反応させた。

反応後、得られた反応生成混合物を室温まで冷
却したのち過した。得られた結晶を２−プロパ
ノール10mlで２回洗つたのち、濃アンモニア水５
mlと水20mlの混合液に加えた。混合物を室温で１
時間撹権拌したのち過して、オキサミドの結晶
0.09ｇを得た。液を減圧下に濃縮して、１，
２，４−トリアゾール−３−カルボン酸アミドの
結晶0.56ｇ（47％）を得た。

実施例 ６ オキサミド酸（エトキシメチリデンヒドラジ
ド）1.59ｇ、ギ酸アンモニウム0.94ｇとホルムア
ミド10mlの混合物100℃の油浴上で加熱して、１
時間反応させた。

反応後、得られた反応生成混合物を室温まで冷
却したのち過した。得られた結晶をエタノール
10mlで２回洗つたのち、濃アンモニア水２mlと水
15mlの混合液に加えた。混合物を室温で１時間撹
拌したのち過して、オキサミドの結晶0.04ｇを
得た。液を減圧下に濃縮して、１，２，４−ト
リアゾール−３−カルボン酸アミドの結晶0.52ｇ
（46％）を得た。

実施例 ７ オキサミド酸（メトキシメチリデンヒドラジ
ド）7.26ｇとホルムアミドの混合物に、107〜110
℃で、アンモニアを１時間通じた。アンモニアを
通じたのち、混合物を加熱し続け、さらに30分間
反応させた。

反応後、得られた反応生成混合物を室温まで冷
却したのち過した。得られた結晶を２−プロパ
ノール10mlで２回洗つたのち、濃アンモニア水10
mlと水50mlの混合液に加えた。混合物を室温で１
時間撹拌したのち過して、オキサミドの結晶
0.79ｇを得た。液を減圧下に濃縮して、１，
２，４−トリアゾール−３−カルボン酸アミドの
結晶2.32ｇ（41％）を得た。

実施例 ８ Ｎ−メチルオキサミド酸（エトキシメチリデン
ヒドラジド）3.46ｇとホルムアミド30mlの混合物
に、108〜114℃でアンモニアを１時間通じた。ア
ンモニアを通じたのち、混合物を加熱し続け、さ
らに30分間反応させた。

反応後、得られた反応生成混合物を室温まで冷
却したのち過して、Ｎ−メチルオキサミドの結
晶0.06ｇを得た。液を減圧下に濃縮し、残渣に
２−プロパノール10mlを加えて過し、１，２，
４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルアミド
の結晶1.53ｇ（61％）を得た。

実施例 ９ Ｎ−フエニルオキサミド酸（エトキシメチリデ
ンヒドラジド）2.35ｇとホルムアミド30mlの混合
物に、110℃でアンモニアを１時間通じた。アン
モニアを通じたのち、さらに同温度で30分間反応
させた。

反応後、得られた反応生成混合物を室温まで冷
却したのち過して、Ｎ−フエニルオキサミドの
結晶0.08ｇを得た。液を減圧下に濃縮し、残渣
に水10mlを加えて過し、１，２，４−トリアゾ
ール−３−カルボン酸アニリドとＮ−フエニルオ
キサミドの混合物を得た。この混合物を濃アンモ
ニア水２mlと水20mlの混合液に加え、混合物を室
温で１時間撹拌したのち過して、Ｎ−フエニル
オキサミドの結晶0.52ｇを得た。液を減圧下に
濃縮して、１，２，４−トリアゾール−３−カル
ボン酸アニリドの結晶0.68ｇ（36％）を得た。

実施例 10 オキサミド酸（メトキシメチリデンヒドラジ
ド）4.77ｇとホルムアミド30mlの混合物に、108
〜118℃でアンモニアを１時間通気した。アンモ
ニアの通気後、さらに同温度で30分間反応させ
た。

反応後、得られた反応生成混合物を室温まで冷
却したのち過して、オキサミドの結晶0.41ｇを
得た。液を減圧下に濃縮し、残渣に２−プロパ
ノール10mlを加えて過した。得られた結晶をエ
タノール60mlに加え、不溶物を過して除いた溶
液を減圧下に濃縮して、５−メチル−１，２，４
−トリアゾール−３−カルボン酸アミドの結晶
1.99ｇ（53％）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R¹およびR²は、それぞれ、水素原子、
   アルキル基またはアリール基を示し、R³は低級
   アルキル基を示す。）で表わされるオキサミド酸
   （アルコキシアルキリデンヒドラジド）と、アン
   モニアあるいはカルボン酸アンモニアとを反応さ
   せることを特徴とする 式 （式中、R¹およびR²は、それぞれ、前記と同
   一の意味を有する。）で表わされる１，２，４−
   トリアゾール−３−カルボン酸アミド類の製法。