JPH0437049B2 - - Google Patents
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- JPH0437049B2 JPH0437049B2 JP62026387A JP2638787A JPH0437049B2 JP H0437049 B2 JPH0437049 B2 JP H0437049B2 JP 62026387 A JP62026387 A JP 62026387A JP 2638787 A JP2638787 A JP 2638787A JP H0437049 B2 JPH0437049 B2 JP H0437049B2
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- JP
- Japan
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- factor
- administration
- day
- ulcerative colitis
- precipitate
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/1025—Acyltransferases (2.3)
- C12N9/104—Aminoacyltransferases (2.3.2)
- C12N9/1044—Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase (2.3.2.13), i.e. transglutaminase or factor XIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Medicinal Chemistry (AREA)
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- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
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- External Artificial Organs (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、潰瘍性大腸炎治療剤に係るものであ
る。
る。
［従来の技術］
潰瘍性大腸炎は厚生省より特定疾患の指定を受
けており、主として腸粘膜を侵し、しばしばびら
んや潰瘍を形成する大腸のびらん性非特異性炎症
と定義され、通常、血性下痢と種々の全身症状を
示す。病因については感染説、細菌性アレルギー
説、酵素説、精神神経症説、などが提唱されてき
たが、近年、本症の成因にはプロスタグランジン
や免疫異常の関与が重視されている。
けており、主として腸粘膜を侵し、しばしばびら
んや潰瘍を形成する大腸のびらん性非特異性炎症
と定義され、通常、血性下痢と種々の全身症状を
示す。病因については感染説、細菌性アレルギー
説、酵素説、精神神経症説、などが提唱されてき
たが、近年、本症の成因にはプロスタグランジン
や免疫異常の関与が重視されている。
潰瘍性大腸炎の特異的治療法としては、これま
で病因説のひとつである免疫説に対する免疫抑制
療法（６−メルカプトプリン等の抗免疫剤の投
与）のような試みが行なわれてきたが、根本的な
治療方法とはなりえず現在は対症療法的に、抗炎
症作用としてのステロイドホルモンの経口、経静
脈、局所的および注腸投与のようなことが行なわ
れているにすぎない。
で病因説のひとつである免疫説に対する免疫抑制
療法（６−メルカプトプリン等の抗免疫剤の投
与）のような試みが行なわれてきたが、根本的な
治療方法とはなりえず現在は対症療法的に、抗炎
症作用としてのステロイドホルモンの経口、経静
脈、局所的および注腸投与のようなことが行なわ
れているにすぎない。
［発明が解決しようとする問題点］
現行の治療法においては、そのいずれによつて
も本症の活動期における主な消化器症状（下痢、
血便、腹痛等）の速やかな完全消失と、それに続
く寛解期への導入には不十分な効果しか達成でき
ず、またかなりの時間を要している。
も本症の活動期における主な消化器症状（下痢、
血便、腹痛等）の速やかな完全消失と、それに続
く寛解期への導入には不十分な効果しか達成でき
ず、またかなりの時間を要している。
これに対して、本発明による治療法を用いるな
らば、数日以内という短期間内に速やかな主症状
の完全消失、および寛解期への容易な導入が可能
となる。
らば、数日以内という短期間内に速やかな主症状
の完全消失、および寛解期への容易な導入が可能
となる。
［問題を解決するための手段］
本発明は、ヒト血液凝固第因子（以下、第
因子という）を主成分とする潰瘍性大腸炎治
療剤に係るものである。
因子という）を主成分とする潰瘍性大腸炎治
療剤に係るものである。
第因子製剤は、主として創傷治癒障害の治
療剤として使用されているが、今回、本発明者ら
は、第因子が潰瘍性大腸炎の治癒作用を有す
ることを見出して、本発明を完成した。
療剤として使用されているが、今回、本発明者ら
は、第因子が潰瘍性大腸炎の治癒作用を有す
ることを見出して、本発明を完成した。
第因子は、フイブリン安定化因子、フイブ
リナーゼ、血漿トランスグルタミナーゼとも呼ば
れ、1944年にロビンス（Robbins）によりその存
在が示唆された。その後、ラーキ（Laki）およ
びローランド（Lorand）らによる研究を経て、
1963年の国際血液凝固学会において、第因子
と命名された。本第因子は、血漿または胎盤
中などに広く存在している。第因子の作用機
序は、トロンビンおよびCa2+によつて活性化さ
れ、フイブリンの分子間を架橋形成し、機械的な
らびに化学的侵襲に対し、強固なフイブリン網を
形成させるトランスアミナーゼ作用にあるが、さ
らにフイブリンの安定化のみならず、フイブリン
とフイブロネクチン間の架橋を形成させ、線維芽
細胞の増殖および表皮形成をも促進することによ
り、創傷の治癒過程に大きな役割を果たしている
ことが明らかにされている。
リナーゼ、血漿トランスグルタミナーゼとも呼ば
れ、1944年にロビンス（Robbins）によりその存
在が示唆された。その後、ラーキ（Laki）およ
びローランド（Lorand）らによる研究を経て、
1963年の国際血液凝固学会において、第因子
と命名された。本第因子は、血漿または胎盤
中などに広く存在している。第因子の作用機
序は、トロンビンおよびCa2+によつて活性化さ
れ、フイブリンの分子間を架橋形成し、機械的な
らびに化学的侵襲に対し、強固なフイブリン網を
形成させるトランスアミナーゼ作用にあるが、さ
らにフイブリンの安定化のみならず、フイブリン
とフイブロネクチン間の架橋を形成させ、線維芽
細胞の増殖および表皮形成をも促進することによ
り、創傷の治癒過程に大きな役割を果たしている
ことが明らかにされている。
第因子製剤は、既に創傷治癒障害等の療剤
としてく実用されており、国内外において１万例
以上の使用経験もあるので、通常20〜50単位Kg程
度の使用量では副作用・毒性等の心配は全くな
い。
としてく実用されており、国内外において１万例
以上の使用経験もあるので、通常20〜50単位Kg程
度の使用量では副作用・毒性等の心配は全くな
い。
以下に第因子が潰瘍性大腸炎の治療に有効
であることを、実験成積によつて詳細に説明す
る。
であることを、実験成積によつて詳細に説明す
る。
Γ例 １ 女，35才，43.0Kg
本症例は、1983年１月に初回の粘血便および腹
痛が認められており、翌1984年１月に１日数回の
粘血便および腹痛を再び訴え、注腸像ならびに内
視鏡所見により全大腸炎型潰瘍性大腸炎と診断さ
れた。
痛が認められており、翌1984年１月に１日数回の
粘血便および腹痛を再び訴え、注腸像ならびに内
視鏡所見により全大腸炎型潰瘍性大腸炎と診断さ
れた。
直ちにサラゾスルフアピリジン30ｇにて治療を
開始したが、サラゾスルフアピリジンに対するア
レルギー症状を呈したため投与を中止し、以後整
腸剤・消化剤などの投与で経過を観察した。同年
12月に下血の腸性化を認めたため、１日当りプレ
ドニン15mgの投与を行つた。以後の経過は良好
で、経過観察を行つていたところ、1986年１月に
再度粘血便ならびに腹痛を認めた。その際には、
プレドニンを１日当り40mgまで増量したが、粘血
便・腹痛どちらにも効果が得られず、第因子
濃縮製剤を１日当り2000単位、３日間の静脈内投
与を試みた。最終投与翌日より、肉眼的粘血便・
腹痛ともに軽快しはじめ、投与後２週目には完全
に消失した。また、脈拍および体温も投与後から
正常化し、最終投与１週間後には平常に復した。
開始したが、サラゾスルフアピリジンに対するア
レルギー症状を呈したため投与を中止し、以後整
腸剤・消化剤などの投与で経過を観察した。同年
12月に下血の腸性化を認めたため、１日当りプレ
ドニン15mgの投与を行つた。以後の経過は良好
で、経過観察を行つていたところ、1986年１月に
再度粘血便ならびに腹痛を認めた。その際には、
プレドニンを１日当り40mgまで増量したが、粘血
便・腹痛どちらにも効果が得られず、第因子
濃縮製剤を１日当り2000単位、３日間の静脈内投
与を試みた。最終投与翌日より、肉眼的粘血便・
腹痛ともに軽快しはじめ、投与後２週目には完全
に消失した。また、脈拍および体温も投与後から
正常化し、最終投与１週間後には平常に復した。
Γ例 ２ 男，31才，37.5Kg
本症例は、1984年５月頃より血便を認め、左側
結腸炎型潰瘍性大腸炎の診断を受けた。プレドニ
ンの動注（１回投与当り60mg）ならびにハイドロ
コーチゾン１日当り300mgの注腸にて、1986年４
月頃に一旦は寛解した。その後、サラゾスルフア
ピリジン40ｇの維持投与で経過観察を続けていた
が、同年７月に１日５〜６回の軟便、肉眼的粘血
便および腹痛を認めた。この時の内視鏡所見で
は、直腸にびらんを接触出血を認め、粘膜はやや
浮腫様を呈していた。
結腸炎型潰瘍性大腸炎の診断を受けた。プレドニ
ンの動注（１回投与当り60mg）ならびにハイドロ
コーチゾン１日当り300mgの注腸にて、1986年４
月頃に一旦は寛解した。その後、サラゾスルフア
ピリジン40ｇの維持投与で経過観察を続けていた
が、同年７月に１日５〜６回の軟便、肉眼的粘血
便および腹痛を認めた。この時の内視鏡所見で
は、直腸にびらんを接触出血を認め、粘膜はやや
浮腫様を呈していた。
しかし、サラゾスルフアピリジン投与に反応し
なかつたため、第因子製剤の投与を考え、第
因子濃縮製剤を１日当り2000単位、３日間静
脈内に連続投与したところ、腹痛は投与中より軽
減し、最終投与翌日には完全に消失した。また、
投与前に１日６回あつた下痢も同様に軽減し、便
性状も内眼的粘液便より普通便に復し、最終投与
後４日目には血便も完全に消失した。最終投与後
14日目の内視鏡所見においても、浮腫ならびにび
らんの消失、血管透亮像の出現と顕著な改善が認
められた。
なかつたため、第因子製剤の投与を考え、第
因子濃縮製剤を１日当り2000単位、３日間静
脈内に連続投与したところ、腹痛は投与中より軽
減し、最終投与翌日には完全に消失した。また、
投与前に１日６回あつた下痢も同様に軽減し、便
性状も内眼的粘液便より普通便に復し、最終投与
後４日目には血便も完全に消失した。最終投与後
14日目の内視鏡所見においても、浮腫ならびにび
らんの消失、血管透亮像の出現と顕著な改善が認
められた。
Γ例 ３ 女，52才，50Kg
本症例は、1986年８月下旬より下痢傾向と腹部
の膨満感ならびに鈍痛を認めていた。同年10月に
注腸像および内視鏡所見により左側結腸型潰瘍性
大腸炎と診断された。その際の内視鏡所見は、直
腸からＳ状結腸にかけての血管透亮像の消失、粘
膜浮腫、発赤、出血をびらん性に認め、更に浅い
不整形の小潰瘍がみられ、内視鏡的には活動期で
あつた。
の膨満感ならびに鈍痛を認めていた。同年10月に
注腸像および内視鏡所見により左側結腸型潰瘍性
大腸炎と診断された。その際の内視鏡所見は、直
腸からＳ状結腸にかけての血管透亮像の消失、粘
膜浮腫、発赤、出血をびらん性に認め、更に浅い
不整形の小潰瘍がみられ、内視鏡的には活動期で
あつた。
禁食をし、IVHを施行し、第因子濃縮製
剤１日当り1500単位、３日間の静脈内投与を試み
た。投与中より、血便および排便後出血の減少と
腹部膨満感の改善がみられた。また、便性状の改
善も認められ、３日間投与した翌日には、一旦血
便の消失をみた。しかし、投与中止後４日目には
腹痛および血便の再燃をみたため、再び第因
子製剤を１日当り1500単位、２日間の静脈内投与
を行なつたところ、投与終了後４日目には腹痛そ
の他の腹部症状は消失し、同５日目には血便の消
失ならびに便性状の正常化が認められた。第１ク
ール投与終了後６日目の内視鏡所見では、粘膜の
損傷はＳ状結腸の中部以下に限局しており、吸引
による接触出血はあるものの自然出血はごく一部
に認められるのみであり、血管透亮像も著明に改
善していた。第因子製剤投与前の所見にくら
べ、改善は明らかであり、内視鏡的には治癒過程
といえた。
剤１日当り1500単位、３日間の静脈内投与を試み
た。投与中より、血便および排便後出血の減少と
腹部膨満感の改善がみられた。また、便性状の改
善も認められ、３日間投与した翌日には、一旦血
便の消失をみた。しかし、投与中止後４日目には
腹痛および血便の再燃をみたため、再び第因
子製剤を１日当り1500単位、２日間の静脈内投与
を行なつたところ、投与終了後４日目には腹痛そ
の他の腹部症状は消失し、同５日目には血便の消
失ならびに便性状の正常化が認められた。第１ク
ール投与終了後６日目の内視鏡所見では、粘膜の
損傷はＳ状結腸の中部以下に限局しており、吸引
による接触出血はあるものの自然出血はごく一部
に認められるのみであり、血管透亮像も著明に改
善していた。第因子製剤投与前の所見にくら
べ、改善は明らかであり、内視鏡的には治癒過程
といえた。
Γ例 ４ 男，54才，68Kg
本症例は、以前より下痢傾向を示していた。
1986年11月の内視鏡所見では、横行結腸まで続く
粘膜構築の乱れと、Ｓ状結腸全体に偽ポリープ様
の隆起および粘膜面の出血や発赤がみられ、潰瘍
性大腸炎を疑い、第因子濃縮製剤を１日当り
2000単位、３日間の静脈内投与をした。血便を伴
つた下痢ならびに腹痛の改善が初回投与翌日より
みられ、最終投与後３日目には、血便・腹痛とも
に完全消失した。最終投与後１週目の内視鏡所見
では、Ｓ状結腸までの粘膜発作は収つており、偽
ポリープは若干残つているものの、出血は消失し
ていた。
1986年11月の内視鏡所見では、横行結腸まで続く
粘膜構築の乱れと、Ｓ状結腸全体に偽ポリープ様
の隆起および粘膜面の出血や発赤がみられ、潰瘍
性大腸炎を疑い、第因子濃縮製剤を１日当り
2000単位、３日間の静脈内投与をした。血便を伴
つた下痢ならびに腹痛の改善が初回投与翌日より
みられ、最終投与後３日目には、血便・腹痛とも
に完全消失した。最終投与後１週目の内視鏡所見
では、Ｓ状結腸までの粘膜発作は収つており、偽
ポリープは若干残つているものの、出血は消失し
ていた。
〔第因子濃縮製剤の製法〕
第因子製剤は、ヒト胎盤もしくは血漿を原
料として製造され、その製造方法は既に良く知ら
れている。ヒト胎盤を原料とする主な方法の例は
次のとおりである。
料として製造され、その製造方法は既に良く知ら
れている。ヒト胎盤を原料とする主な方法の例は
次のとおりである。
胎盤を凍結後、微細に粉砕し、塩化ナトリウム
溶液を加えて攪拌後、遠心して上清を集める。
その上清について酵素免疫測定法によりHBs
抗原陰性であることを確認後、これにリバノール
溶液を加えて第因子を含む沈殿と洗浄後、
EDTAを含む塩化ナトリウム溶液を加えて攪拌
する。未溶解物（沈殿）を除いた上清にＮ−
セチル−塩化ピリジニウム溶液を加え、随伴蛋白
質およびムコ多糖類を沈殿させた後、上清にリ
バノール溶液を加えて第因子を含む沈殿を
生成させる。この沈殿にEDTAを含む塩化ナ
トリウム溶液を加えて攪拌後、未溶解物（沈殿
）を除いた上清に上清に硫酸アンモニウム
を加えて第因子を含む沈殿を生成させる。
沈殿にEDTA溶液を加え、これをEDTA、ア
ジ化ナトリウムを含むトリス塩酸緩衝液で透析す
る。PH調整後、生じた沈殿を除き、上清をゲ
ルろ過して活性画分を集め、これに硫酸アンモニ
ウムを加えて第因子を含む沈殿を生成させ
る。この沈殿をEDTAを含むトリス塩酸緩衝
液に溶解し、同緩衝液で透析後、PHを調整して第
因子をオイグロブリンとして沈殿させる。こ
のオイグロブリン沈殿をEDTAを含む塩化ナト
リウム溶液に溶解後、アミノ酢酸・シヨ糖を添加
する。次に、硫酸アンモニウムを加えて第因
子を含む沈殿を生成させ、この沈殿を
EDTAを含む塩化ナトリウム溶液に溶解後、同
溶液に透析し、次いでグルコース、人血清アルブ
ミンを含む塩化ナトリウム溶液を用いて第因
子の力価を調整する。この溶液を無菌ろ過後、ガ
ラス製バイアルに分注し、凍結乾燥する。
溶液を加えて攪拌後、遠心して上清を集める。
その上清について酵素免疫測定法によりHBs
抗原陰性であることを確認後、これにリバノール
溶液を加えて第因子を含む沈殿と洗浄後、
EDTAを含む塩化ナトリウム溶液を加えて攪拌
する。未溶解物（沈殿）を除いた上清にＮ−
セチル−塩化ピリジニウム溶液を加え、随伴蛋白
質およびムコ多糖類を沈殿させた後、上清にリ
バノール溶液を加えて第因子を含む沈殿を
生成させる。この沈殿にEDTAを含む塩化ナ
トリウム溶液を加えて攪拌後、未溶解物（沈殿
）を除いた上清に上清に硫酸アンモニウム
を加えて第因子を含む沈殿を生成させる。
沈殿にEDTA溶液を加え、これをEDTA、ア
ジ化ナトリウムを含むトリス塩酸緩衝液で透析す
る。PH調整後、生じた沈殿を除き、上清をゲ
ルろ過して活性画分を集め、これに硫酸アンモニ
ウムを加えて第因子を含む沈殿を生成させ
る。この沈殿をEDTAを含むトリス塩酸緩衝
液に溶解し、同緩衝液で透析後、PHを調整して第
因子をオイグロブリンとして沈殿させる。こ
のオイグロブリン沈殿をEDTAを含む塩化ナト
リウム溶液に溶解後、アミノ酢酸・シヨ糖を添加
する。次に、硫酸アンモニウムを加えて第因
子を含む沈殿を生成させ、この沈殿を
EDTAを含む塩化ナトリウム溶液に溶解後、同
溶液に透析し、次いでグルコース、人血清アルブ
ミンを含む塩化ナトリウム溶液を用いて第因
子の力価を調整する。この溶液を無菌ろ過後、ガ
ラス製バイアルに分注し、凍結乾燥する。
第因子は前述のような分画精製法によつて
得られる外、遺伝子工学的手法によつても製造可
能である。本発明で用いる第因子は、分画精
製法みならず、遺伝子工学的手法等を含むあらゆ
る方法によつて製造されたものが含まれる。
得られる外、遺伝子工学的手法によつても製造可
能である。本発明で用いる第因子は、分画精
製法みならず、遺伝子工学的手法等を含むあらゆ
る方法によつて製造されたものが含まれる。
分画精製法で製造されたものは、肝炎ウイル
ス、エイズウイルス等を含む可能性があるので、
加熱処理等によつてこれらのウイルスを不活性化
することが望ましい。加熱処理は、オイグロブリ
ンとして沈殿させた第因子を、EDTAを含
む塩化ナトリウム溶液に溶かした溶液として60゜
前後で10時間程度加熱することによつて行なわれ
る。この際、グリシン等のアミノ酸、糖類等を安
定化剤として用いることができる。
ス、エイズウイルス等を含む可能性があるので、
加熱処理等によつてこれらのウイルスを不活性化
することが望ましい。加熱処理は、オイグロブリ
ンとして沈殿させた第因子を、EDTAを含
む塩化ナトリウム溶液に溶かした溶液として60゜
前後で10時間程度加熱することによつて行なわれ
る。この際、グリシン等のアミノ酸、糖類等を安
定化剤として用いることができる。
凍結乾燥したものは、使用時に日局注射用蒸留
水等で溶解すれば、そのまま注射薬とすることが
できる。注射液の濃度は、250単位／４ml程度が
望ましい。注射液は静注、筋注が可能であり、他
剤との混合による配合変化も認められていない。
しかし、一般的注意として他剤との混注は避ける
こととされている。
水等で溶解すれば、そのまま注射薬とすることが
できる。注射液の濃度は、250単位／４ml程度が
望ましい。注射液は静注、筋注が可能であり、他
剤との混合による配合変化も認められていない。
しかし、一般的注意として他剤との混注は避ける
こととされている。
第因子は注射によつて投与することが適当
であるが、マイクロカプセル化や埋め込み式によ
る非経口投与とともに、液剤・錠剤・カプセル剤
として経口投与するほか、座剤として投与するこ
とも可能である。
であるが、マイクロカプセル化や埋め込み式によ
る非経口投与とともに、液剤・錠剤・カプセル剤
として経口投与するほか、座剤として投与するこ
とも可能である。
活動期の潰瘍性大腸炎の症例で、第因子活
性を十分に高めるための投与量は、１日当り約
5000単位以下であり、好適には１日当り1500〜
3000単位の範囲である。
性を十分に高めるための投与量は、１日当り約
5000単位以下であり、好適には１日当り1500〜
3000単位の範囲である。
投与期間は、患者の症状が実質的に消失するま
で続けるが、通常の投与期間は３〜５日間であ
る。症状が再現した場合には、何時でも投与を再
開してよい。
で続けるが、通常の投与期間は３〜５日間であ
る。症状が再現した場合には、何時でも投与を再
開してよい。
実施例
250単位に力価調整した後、バイアルに分注し、
凍結乾燥した第因子を、４mlの日局注射用蒸
留水に溶解して、注射液を作つた。
凍結乾燥した第因子を、４mlの日局注射用蒸
留水に溶解して、注射液を作つた。
Claims (1)
- １ ヒト血液凝固第因子を有効成分とする潰
瘍性大腸炎治療剤。
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62026387A JPS63196520A (ja) | 1987-02-09 | 1987-02-09 | 潰瘍性大腸炎治療剤 |
| ES88101669T ES2052614T3 (es) | 1987-02-09 | 1988-02-05 | Uso de factor xiii de coagulacion de la sangre humana para el tratamiento de la colitis ulcerosa. |
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