JPH0446154A - ラセミβ−ラクタム類の光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｃ産業上の利用分野〕 本発明はβ〜ラクタム類の立体異性体（特にラセミ体）
の分離法に関するものである。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕β〜β
−ラクタム類生物質をはじめとする医薬品や、その他の
医薬品原料として重要な物質である。医薬品の生体に対
する作用は、例えばサリドマイドのように各立体異性体
で異なることが多い（Ｇ、Ｂｌａｓｃｈｋｅ、＾ｎｇｅ
ｗ、　Ｃｈｅｗ、　ｌｎｌ　Ｅｄ。

Ｅｎｇｌ、、　１９．１３（１９８０））ので、その分
離は極めて重要である。

従来、β−ラクタム類の立体異性体人手方法としては、
不斉合成法、ラセミ体のジアステレオマー誘導体分離法
、ラセミ体のクロマトグラフィー分離法等が知られてい
る。この中で、クロマトグラフィー分離法による立体異
性体の分離法は、純度の高い立体異性体が得られる点で
優れており、ソーペックスの手法を用いれば連続操作も
可能であるなどの利点を有しているが、これまでβ−ラ
クタム類のラセミ体の分離並びに立体異性体の分離に用
いられてきた分離カラムの能力は充分ではなく、分離不
能なβ−ラクタム類も少なくなかった。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究の結果、特
定の多糖誘導体を主成分とする分離剤を用いるとβ−ラ
クタム類の立体異性体（特にラセミ体）が効率良く分離
できることを見出し本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、多糖の有する水酸基又はアミノ基上の
水素原子の一部又は全部を下記の弐（１）、（２）又は
（３） Ｃ−Ｒ・・・・（１） ・−・・（３） （但しＲを構成する炭素原子数は１〜３ｏであり、Ｒは
少なくとも１個の不斉中心ををするグループである） で示される原子団の１種又は２種以上で置換してなる多
糖誘導体を主成分とする分離剤を用いて、下記−船蔵（
４）〜（７）で示されるラセミβ−ラクタム類を分離す
ることを特徴とするラセミβラクタム類の分離法を提供
するものである。

Ｒ２Ｒ：１ （式中Ｒ，，Ｒ２，Ｒ，、Ｉｌ、は水素原子又は炭素数
１〜３０の置換基であり、Ｒ１とＲ２、又はＲ３とＲ４
の少なくともいずれか１つの組合せが異る置換基である
。またＲ１は炭素数１〜３０の置換基、又は炭素数１〜
３０の置換基を有するシリル基である。）（式中Ｒ＋、
　Ｒｚは水素原子又は炭素数１〜３０の置換基であり、
Ｒ６は原子数２〜５０の２価の置換基である。） （式中Ｒ＋、　Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜３０の置
換基であり、Ｒ７は水素原子、炭素数１〜３０の置換基
、又は炭素数１〜３０の置換基を有するシリル基であり
、Ｒａは原子数２〜５０の２価の置換基である。） （式中り、　ＲＺ、　Ｒ３，Ｒａは水素原子又は炭素数
１〜３０の置換基であり、Ｒ３とＲ４とは異る置換基で
ある。またＲ１は水素原子、炭素数１〜３０の置換基、
又は炭素数１〜３０の置換基を有するシリル基である。

） 前記−船蔵（４）〜（７）においてＲ，、Ｒ，、Ｒ，、
Ｒ４゜Ｒｓ、　Ｒ１，、Ｒ７，Ｒｓを構成する炭素原子
はｓｐ’混成（Ｃ−Ｃ単結合時の炭素の原子軌道）のみ
、あるいはＳＰ’、５Ｐ２（Ｃ＝Ｃ二重結合の炭素の原
子軌道）、　５Ｐ（ＣＥＣあるいはＣＡＮ三重結合の原
子軌道）のうちの２種あるいは３種の組み合せからなる
グループがあり、酸素原子、窒素原子、炭素原子以外の
原子を含んでいてもよい。また幾何学的には鎖状でも環
状でもよく、直鎖でも分岐していてもよい。具体的には
、例えば以下のようなものがある。

Ａ）　　ＳＰ’混成炭素原子単独からなるグループ（］
） Ｒｒ。

Ｒｚ。

Ｒ３゜ Ｒ４゜ Ｒ７として ＪＩ３ −ＣＨ２ＣＨ３ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ Ｒ６＋ Ｒ，として ＣＨ２Ｂｒ ＋　ＣＨ２）　４ 一部 Ｉ ＣＨ２ Ｂ） ＳＦ３ とＳＦ３ 混成炭素原子からなるグループ Ｒ９゜ Ｒ５＋ Ｒ１として ｌ３ −Ｏ−Ｃ−ＣＨ。

−Ｃ□Ｃ ０ＣＲ。

ＣＨ３ −Ｃ−（１−Ｃ１ｈ ［１ Ｈｚ −ＣＨ３ −（、−０−ＣＨ−Ｃ１ｈ ＣＨ３ （２）　　Ｒ６，Ｒ１１として Ｃ）　　ＳＦ３とＳＰ混成炭素原子からなるグループ（
１）　　Ｒｒ、　ＲＺ、　Ｒ３，Ｌ＋　Ｒ５，Ｒ７とし
てＣＨ，−ＣミＣＨ、−ＣＨ２−ＣＡＮ （２）　　Ｒ，、Ｒ，として ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ２− ＣミＣＨ 以上のごときβ−ラクタム類は、多糖の有する水酸基又
はアミノ基上の水素原子の一部又は全部を前記の式（１
）、（２）又は（３）で示される原子団の１種又は２種
以上で置換してなる多Ｉ！誘導体を主成分とする分離剤
によって、その立体異性体（特にラセミ体）が効率良く
分離される。

本発明における多糖とは、合成多糖、天然多糖及び天然
物変成多糖のいずれかを問わず、光学活性であればいか
なるものでも良いが、好ましくは結合様式の規則性の高
いものである。例示すれば、α−１，４−グルカン（ア
ミロース、アミロペクチン）、α−１，６−グルカン（
デキストラン）、β−１，６−グルカン（プスッラン）
β−１，３−クルカン（例えば、カードラン、シンフィ
ラン等）、α−１，３−グルカン、β−１，２−グルカ
ン（Ｃｒｏｉｖｎ　Ｇａ１ｌ多糖）、β−Ｌ４−ガラク
タン、β−１，４−マンナン、α−１，６−マンナン、
β−１，２−フラクタン（イヌリン）、β−２，６−フ
ラクタン（レバン）、β−１，４キシラン、β−１，３
−キシラン、β−１，４−キトサン、β−１４−Ｎ−ア
セチルキトサン（キチン）、プルラン、アガロース、ア
ルギン酸等であり、アミロースを含有する澱粉なども含
まれる。特に好ましいものは高純度の多糖を容易に得る
ことのできるアミコース、β−１，４−キトサン、キチ
ン、β−１，４−マンナン、β−１，４キシラン、イヌ
リン、カードラン等である。

これら多糖の数平均重合度（１分子中に含まれるピラノ
ース或いはフラノース環の平均数）は５以上、好ましく
は１０以上であり、上限は２０００、好ましくは５００
以下であることが取り扱いの容易さにおいて好ましい。

導入される原子団としては、多糖の水酸基、又はアミノ
基と反応して上記（１）、（２）又は（３）式で示され
る、エステル結合、ウレタン（カルバメート）結合又は
エーテル結合を形成する化合物である。

（１）〜（３）式中のＲを構成する炭素原子数は１〜３
０であり、Ｒは少なくとも１個の不斉中心を有する。さ
らに構造中に実際の反応に関与しないエーテル結合、カ
ルボニル結合やハロゲンなどの官能基を含んでいてもか
まわない。また、Ｒを構成する炭素原子はｓｐ’混成（
Ｃ−Ｃ単結合時の炭素の原子軌道）のみ、あるいはＳＰ
”、ＳＰ”（Ｃ＝Ｃ二重結合の炭素の原子軌道）　、Ｓ
Ｐ　（−ＣＥＣ−あるいは−Ｃ三Ｎ三重結合の炭素の原
子軌道）のうち２種あるいは３種の組み合わせからなる
グループがあり、幾何学的には鎖状でも環状でもかまわ
ない。具体的には、例えば以下のようなものがある。

尚、式中本印は不斉中心を示す。

Ａ）　　ＳＰ３混成炭素原子単独からなるグループＣ）
Ｉｎ Ｈ，Ｃ Ｈ３ Ｂ） ＳＰ３とＳＰ２混成炭素原子からなるグループまた、 原子団としては式（１） ％式％（３） れか１種あるいは２種以上を用いてもかまわない。これ
は目的とする分離性能の面から選択することが好ましい
。

また、Ｒとして分子不斉なグループがあり、例えば次の
ようなものが挙げられる。

前記多糖誘導体は、例えば以下の様な方法で合成される
。

■）　エステル結合 本発明の多糖のエステル誘導体をなすカルボニル基は前
述の一般式（１）で示され、対応する多糖が有する全水
酸基及びアミノ基のうち３０％乃至１００％、好ましく
は５０％以上、更に好ましくは８５％以上が該カルボニ
ル基とエステル結合を形成しているものである。

本発明に係るエステル誘導体の合成は、対応するカルボ
ン酸を塩化チオニル、オキサリルクロリドなどを用いて
酸クロリドとした後、ピリジン溶媒中、対応する多糖と
反応させることにより、容易に得られる。

２）　カルバメート結合 本発明の多糖のカルバメート誘導体をなすカルバモイル
基は前述の一般式（２）で示され、対応する多糖が有す
る全水酸基及びアミノ基のうち３０％乃至１００％、好
ましくは５０％以上、更に好ましくは８５％以上が該カ
ルバモイル基とウレタン結合を形成しているものである
。

本発明に係るカルバメート誘導体の合成には通常のアル
コールとイソシアナートからウレタンを生ずる反応をそ
のまま通用できる。

例えば、適当な溶媒中で三級アミン等のルイス塩基、又
は錫化合物等のルイス酸を触媒として、対応するイソシ
アナートと多糖を反応させることにより得ることができ
る。また、イソシアナートの合成は、例えば、対応する
アニリン誘導体のアミノ基にホスゲンを作用させること
により容易に得ることができる。

３）　エーテル結合 本発明の多糖エーテル誘導体をなすグループは前述の一
般式（３）で示され、対応する多糖が有する全水酸基及
びアミノ基のうち３０％乃至１００％、好ましくは５０
％以上、更に好ましくは８５％以上が該グループとエー
テル結合を形成しているものである。

本発明に係るエーテル誘導体の合成は、対応するハロゲ
ン化物を、例えばジオキサン、ピリジン溶媒中、塩基と
して水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドを用いて
、相当する多糖と反応させることにより得られる。

前記多＃Ｍ誘導体を分離剤として液体クロマトグラフィ
ー法に応用するには、その粉体としてカラムに充填する
方法が簡便である。多糖誘導体を粉砕するかビーズ状に
することが好ましく、粒子は多孔質であることがより好
ましい。更に分離剤の耐圧能力の向上、溶媒置換による
膨潤、収縮の防止、理論段数の向上のために多糖誘導体
を担体に担持させることも好ましい。

粉体として用いる場合の粒子の大きさおよび担体の大き
さは使用するカラムの大きさによって異なるが、１ｌＩ
ｌｌ〜１ｍｏ＋であり、好ましくは１μ−〜３００μ膳
である。担体は多孔質であることが好ましく、その平均
孔径は１０人〜１００μｍであり、好ましくは、５０人
〜５００００人である。

担体に担持させる多糖誘導体の量は担体に対して１〜１
００重量％、好ましくは５〜５０重看％である。

多＃！誘導体を担体に担持させる方法は化学的方法でも
物理的方法でもよい。物理的方法としては、多糖誘導体
を可溶性の溶剤に溶解させ、担体と良く混合し、減圧ま
たは加温下、気流により溶剤を留去させる方法や、多糖
誘導体を可溶性の溶剤に溶解させ、担体と良く混合した
後、多＃ｉ誘導体に対し不溶性の溶剤に分離させること
によって可溶性溶剤を拡散させてしまう方法もある。こ
の様にして得られた分離剤は、加熱、溶媒の添加、洗浄
などの適当な処理を行うことによって、その分離能を改
善することも可能である。

用いる担体としては多孔質有機担体または多孔質無機担
体があり、好ましくは多孔質無機担体である。多孔質有
機担体として適当なものは、ポリスチレン、ポリアクリ
ルアミド、ポリアクリレート等からなる高分子物質が挙
げられる。

多孔質無機担体として適当なものは、シリカ、アルミナ
、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸
塩などであり、これらの表面に、カルバメート誘導体と
の親和性を良くしたり、担体自身の表面の特性を改質す
るために処理を施したものを用いても良い。表面処理の
方法としては有機シラン化合物によるシラン化処理やプ
ラズマ重合による表面処理方法等がある。

液体クロマトグラフィーを行う場合の展開溶媒としては
多糖誘導体を溶解またはこれと反応するものを除いて特
に制約はない。多糖誘導体を化学的方法で担体に結合し
たり、架橋により不溶化した場合にはこれと反応するも
のを除いて特に制約はない。

〔実施例］ 以下、本発明を実施例と比較例によって詳述するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１〜５ 表１に示す分離剤を用い、以下に示す分離対象’ＩＦＩ
（ラセミ体混合物）の分離を行った。その結果を表１に
示す。

〈分離対象物〉 ＣＯ□Ｍｅ （上記式においては、Ａｃはアセチル基、Ｍｅはメチル
基、１−Ｐｒはイソプロピル チル基を示す。） 尚、実施例１に使用した分離カラムは、アミロース（Ｓ
）−α−メチルベンジルカルバメートをテトラヒドロフ
ランに溶解し、ジフェニルシラン処理したシリカゲル（
ｉｅｒｃｋ社製：　Ｌｉｃｈｒｏｓ−ｐｈｅｒ　Ｓｉ−
１０００）　　と混和した後テトラヒドロフランを減圧
留去して得られた充填側を、メタノールを用いたスラリ
ー法により内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍのステンレ
ス製カラムに充填して調製した。

また実施例２，３，４．５に使用した分離カラムは、セ
ルロース３．５−ジメチルフェニルカルバメート、セル
ロースｐ−メチルベンゾエート、アミロース３５−ジメ
チルフェニルカルバメート及びアミロースｐ−　ｔ−ブ
チルフェニルカルバメートをそれぞれ同様の方法で調製
した。

測定には、日本分光型ＴＲＩ　ＲＯＴＡＩ？−Ｖ型窩圧
ポンプ、同社製ＵＶ−１００　−　Ｖ紫外検出器を用い
た。

表中の容量比（ｋ，’）　、分離係数（α）及び分離度
（Ｒｓ）は、それぞれ下式により定義される。

容量比（ｋ＋’）　＝ 分離係数（α）＝ より強く吸着される化合物の容量比 分離度（Ｒｓ）＝ （分離度が１以上であればほぼ完全分離であることを示
す）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 多糖の有する水酸基又はアミノ基上の水素原子の一部又
   は全部を下記の式（１）、（２）又は（３）▲数式、化
   学式、表等があります▼・・・・（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（２） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（３） （但しＲを構成する炭素原子数は１〜３０であり、Ｒは
   少なくとも１個の不斉中心を有するグループである） で示される原子団の１種又は２種以上で置換してなる多
   糖誘導体を主成分とする分離剤を用いて、下記一般式（
   ４）〜（７）で示されるラセミβ−ラクタム類を分離す
   ることを特徴とするラセミβ−ラクタム類の分離法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は水素原子又は
   炭素数１〜３０の置換基であり、Ｒ＿１とＲ＿２、又は
   Ｒ＿３とＲ＿４の少なくともいずれか１つの組合せが異
   る置換基である、またＲ＿５は炭素数１〜３０の置換基
   、又は炭素数１〜３０の置換基を有するシリル基である
   。）▲数式、化学式、表等があります▼（５） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２は水素原子又は炭素数１〜３０の
   置換基であり、Ｒ＿６は原子数２〜５０の２価の置換基
   である、） ▲数式、化学式、表等があります▼（６） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿４は水素原子又は炭素数１〜３０の
   置換基であり、Ｒ＿７は水素原子、炭素数１〜３０の置
   換基、又は炭素数１〜３０の置換基を有するシリル基で
   あり、Ｒ＿８は原子数２〜５０の２価の置換基である。 ） ▲数式、化学式、表等があります▼（７） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は水素原子又は
   炭素数１〜３０の置換基であり、Ｒ＿３とＲ＿４とは異
   る置換基である、またＲ＿７は水素原子、炭素数１〜３
   ０の置換基、又は炭素数１〜３０の置換基を有するシリ
   ル基である。）