JPH0459312B2 - - Google Patents
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- JPH0459312B2 JPH0459312B2 JP57137832A JP13783282A JPH0459312B2 JP H0459312 B2 JPH0459312 B2 JP H0459312B2 JP 57137832 A JP57137832 A JP 57137832A JP 13783282 A JP13783282 A JP 13783282A JP H0459312 B2 JPH0459312 B2 JP H0459312B2
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- Japan
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- hydrogen atom
- carbon atoms
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- general formula
- formula
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
本発明は一般式（）：
（式中、R1は水素原子または１〜４個の炭素
原子を有する低級アルキル基、R2は水素原子、
R3はフエニル基またはヒドロキシフエニル基、
Ａは２〜５個の炭素原子を有する直鎖状ないしは
分岐鎖状のアルキレン基、Ｘは水素原子または炭
素数１〜４個のアルキル基を表わす）で表わされ
る、ピリダジン（pyridazine）のアミノ誘導体お
よびその薬理学的に許容されうる酸の塩に関す
る。 ピリダジン誘導体を薬剤として用いることは長
年にわたり提唱されてきた。これらの誘導体はも
つぱら心臓血管系に活性があり、とくに抗高血圧
症効果または血管拡張効果を有する。また、まれ
ではあるがピリダジン誘導体のうち抗炎症作用お
よび鎮痛作用を有するものがあることが述べられ
ている。フランス特許第2141697号明細書では一
般式（）： （式中、Arは芳香族基、R1は水素原子または
低級アルキル基またR2は一般式： （式中、ｎは２または３、ＹおよびＺは低級ア
ルキル基または式： で複素環の基を表わす））で表わされる一群の化
合物が述べられている。 これらの化合物は精神緊張型の精神障害治療剤
活性をその特徴とする。 国際命名法（International Common
Denomination）によりミナプリン（minaprine）
と命名された、R1がメチル基、Arがフエニル基
およびR2が
原子を有する低級アルキル基、R2は水素原子、
R3はフエニル基またはヒドロキシフエニル基、
Ａは２〜５個の炭素原子を有する直鎖状ないしは
分岐鎖状のアルキレン基、Ｘは水素原子または炭
素数１〜４個のアルキル基を表わす）で表わされ
る、ピリダジン（pyridazine）のアミノ誘導体お
よびその薬理学的に許容されうる酸の塩に関す
る。 ピリダジン誘導体を薬剤として用いることは長
年にわたり提唱されてきた。これらの誘導体はも
つぱら心臓血管系に活性があり、とくに抗高血圧
症効果または血管拡張効果を有する。また、まれ
ではあるがピリダジン誘導体のうち抗炎症作用お
よび鎮痛作用を有するものがあることが述べられ
ている。フランス特許第2141697号明細書では一
般式（）： （式中、Arは芳香族基、R1は水素原子または
低級アルキル基またR2は一般式： （式中、ｎは２または３、ＹおよびＺは低級ア
ルキル基または式： で複素環の基を表わす））で表わされる一群の化
合物が述べられている。 これらの化合物は精神緊張型の精神障害治療剤
活性をその特徴とする。 国際命名法（International Common
Denomination）によりミナプリン（minaprine）
と命名された、R1がメチル基、Arがフエニル基
およびR2が
３−クロロ−４−メチル−６−フエニルピリダ
ジン4.1ｇと１，２−ジアミノエタン10ｇとの混
合物をアルゴンを用いた不活性雰囲気内で加熱還
流した。反応が進行したのちにえられた反応混合
物のサンプルを薄層クロマトグラフイーにかけ、
ピリダジンの塩素化誘導体が全く検出されなくな
つたら過剰のアミンを留去して乾固した。残つた
微量のアミンを除去するために、残渣をエタノー
ルで２回洗浄し蒸発乾固した。えられた固形物を
メタノール中に溶解してえられた吸湿性塩基に気
体の塩酸の１：１当量を加えた。無水エーテルを
加えると塩酸塩が沈殿した。３モルの水を加えて
表題の化合物の塩酸塩の結晶をえた。融点：255
℃ １，２−ジアミノエタンのかわりに１，３−ジ
アミノプロパンを用いた以外は前記と同じ方法に
よつて、水１モルを用いて結晶化することにより
３−（３−アミノプロピルアミノ）−４−メチル−
６−フエニルピリダジン（以下CM30486という）
の二塩酸塩が吸湿性の白色粉末として単離され
た。融点：160℃（分解を伴なう） 同様に、１，４−ジアミノブタンを用いて、水
１モルで結晶化することにより、３−（４−アミ
ノブチルアミノ）−４−メチル−６−フエニルピ
リダジン（以下CM30487という）の二塩酸塩が
吸湿性の白色粉末として単離された。融点：150
℃（分解を伴なう） 実施例 ２ 〔３−（２−メチルアミノエチルアミノ）−４−
メチル−６−フエニルピリダジン（以下
SR95029という）の製造〕 １，２−ジアミノエタンのかわりに１−アミノ
−２−メチル−アミノエタンの当量を用いるほか
は実施例１と同様にして表題の化合物の塩酸塩が
単離された。融点：252℃ 参考例１、実施例３および４ならびに参考例２ 一般式（）で表わされる３−クロロピリダジ
ン誘導体の置換基を変え、および（または）出発
物質として用いる一般式（）で表わされるジア
ミンを変えたほかは実施例１と同様にして、置換
基がそれぞれ第１表に示すものである、一般式： で示される各種誘導体をえた（順に参考例１、実
施例３および４ならびに参考例２とする）。
ジン4.1ｇと１，２−ジアミノエタン10ｇとの混
合物をアルゴンを用いた不活性雰囲気内で加熱還
流した。反応が進行したのちにえられた反応混合
物のサンプルを薄層クロマトグラフイーにかけ、
ピリダジンの塩素化誘導体が全く検出されなくな
つたら過剰のアミンを留去して乾固した。残つた
微量のアミンを除去するために、残渣をエタノー
ルで２回洗浄し蒸発乾固した。えられた固形物を
メタノール中に溶解してえられた吸湿性塩基に気
体の塩酸の１：１当量を加えた。無水エーテルを
加えると塩酸塩が沈殿した。３モルの水を加えて
表題の化合物の塩酸塩の結晶をえた。融点：255
℃ １，２−ジアミノエタンのかわりに１，３−ジ
アミノプロパンを用いた以外は前記と同じ方法に
よつて、水１モルを用いて結晶化することにより
３−（３−アミノプロピルアミノ）−４−メチル−
６−フエニルピリダジン（以下CM30486という）
の二塩酸塩が吸湿性の白色粉末として単離され
た。融点：160℃（分解を伴なう） 同様に、１，４−ジアミノブタンを用いて、水
１モルで結晶化することにより、３−（４−アミ
ノブチルアミノ）−４−メチル−６−フエニルピ
リダジン（以下CM30487という）の二塩酸塩が
吸湿性の白色粉末として単離された。融点：150
℃（分解を伴なう） 実施例 ２ 〔３−（２−メチルアミノエチルアミノ）−４−
メチル−６−フエニルピリダジン（以下
SR95029という）の製造〕 １，２−ジアミノエタンのかわりに１−アミノ
−２−メチル−アミノエタンの当量を用いるほか
は実施例１と同様にして表題の化合物の塩酸塩が
単離された。融点：252℃ 参考例１、実施例３および４ならびに参考例２ 一般式（）で表わされる３−クロロピリダジ
ン誘導体の置換基を変え、および（または）出発
物質として用いる一般式（）で表わされるジア
ミンを変えたほかは実施例１と同様にして、置換
基がそれぞれ第１表に示すものである、一般式： で示される各種誘導体をえた（順に参考例１、実
施例３および４ならびに参考例２とする）。
【表】
実施例 ５
〔３−（２−アミノエチルアミノ）−４−メチル
−６−（４−ヒドロキシフエニル）ピリダジン
（式中、R1がCH3、R2がＨ、R3が
−６−（４−ヒドロキシフエニル）ピリダジン
（式中、R1がCH3、R2がＨ、R3が
【式】、Ａが（CH2）2、Ｘが水素
原子のばあい、以下SR95073という）の二水素
臭化物の製造〕 (a) 〔２−２−アミノエチルアミノ）−４−メチ
ル−６−（４−メトキシフエニルピリダジンの製
造〕 ３−クロロ−４−メチル−６−フエニルピリダ
ジンのかわりに３−クロロ−４−メチル−６−
（４−メトキシフエニル）ピリダジンの当量を用
いるほかは実施例１と同様にして油状の表題化合
物がえられた。 (b) SR95073 前記２−（２−アミノエチルアミノ）−４−メチ
ル−６−（メトキシフエニル）ピリダジン15ｇを
48％臭化水素酸と酢酸との混合液（容積比２：
１）150ml中で還流下に６時間加熱し、蒸発乾固
した。残つた茶色の油状物をエタノールとエーテ
ルとの混液中で結晶化した。ついでエタノール中
で再結晶化して表題の化合物の2HBr付加塩の結
晶がえられた。融点：284℃ 薬理試験 本発明の誘導体の中枢神経系への作用ならびに
毒性を調べる薬理試験を行なつた。 (a) 急性毒性 一群10匹のマウスに供試化合物を腹腔内投与し
た。供試化合物の投与後24時間以内の死亡率を測
定した。その結果から各供試化合物のLD50（50％
致死量）を求めた。 また同じ試験方法で痙攣閾値量（痙攣が始まる
最小投与量）も求めた。 前記２つの試験の結果を第２表に示す。なお、
第２表には比較のために下記に示す公知の化合物
の試験結果も示す。
臭化物の製造〕 (a) 〔２−２−アミノエチルアミノ）−４−メチ
ル−６−（４−メトキシフエニルピリダジンの製
造〕 ３−クロロ−４−メチル−６−フエニルピリダ
ジンのかわりに３−クロロ−４−メチル−６−
（４−メトキシフエニル）ピリダジンの当量を用
いるほかは実施例１と同様にして油状の表題化合
物がえられた。 (b) SR95073 前記２−（２−アミノエチルアミノ）−４−メチ
ル−６−（メトキシフエニル）ピリダジン15ｇを
48％臭化水素酸と酢酸との混合液（容積比２：
１）150ml中で還流下に６時間加熱し、蒸発乾固
した。残つた茶色の油状物をエタノールとエーテ
ルとの混液中で結晶化した。ついでエタノール中
で再結晶化して表題の化合物の2HBr付加塩の結
晶がえられた。融点：284℃ 薬理試験 本発明の誘導体の中枢神経系への作用ならびに
毒性を調べる薬理試験を行なつた。 (a) 急性毒性 一群10匹のマウスに供試化合物を腹腔内投与し
た。供試化合物の投与後24時間以内の死亡率を測
定した。その結果から各供試化合物のLD50（50％
致死量）を求めた。 また同じ試験方法で痙攣閾値量（痙攣が始まる
最小投与量）も求めた。 前記２つの試験の結果を第２表に示す。なお、
第２表には比較のために下記に示す公知の化合物
の試験結果も示す。
【表】
第２表から本発明の誘導体が比較化合物に比べ
て毒性および痙攣性がきわめて低いことがわか
る。 (b) 抗うつ作用 デスペアー反応（Despair reaction）試験 この試験はポルソル（PORSOLT）（Archives
inter−nationales de Pnarmacodynamie、
1977、229、327−336）の方法にしたがつて、体
重18〜23ｇのメスのCDI種マウス（チヤールズ
リバー社）を用いて行なつた。 この試験の原理を以下に示す。すなわち、マウ
スを水を満たした狭い容器にいれると、まずもが
き、２〜４分後には静かになり、背中を丸めてう
しろ足を体の下で上にもち上げて腹ばいになつて
水に浮き、頭を水の外に出しておくのに必要なほ
んのわずかの運動しか示さなくなる。これがいわ
ゆるデスペアー反応である。 ある種の精神障害治療剤、とくに抗うつ剤はマ
ウスがもがいている時間を延長する。 以下に試験方法を示す。 供試化合物は試験の１時間前に腹腔内投与し
た。試験にあたり、マウスは水温24℃±２℃の水
を高さ６cmのところまでいれた容器（10×10×10
cm）の中にいれた。マウスを６分間水中にいれ
て、２分目から６分目までの間マウスがじつとし
ている時間を測定した。この時間が短かければ短
かいほどそれだけその化合物の活性が高いわけで
ある。 この試験は一群10匹で行なつた。結果は少なく
とも２回の試験の平均値で算出し、第３表に示
す。 レセルピンによる眼瞼下垂に対する拮抗作用 この試験はグーレ（GOURET）（Journal de
Pharmacologie（Paris）、1973、４(1)、105−128）
の方法にしたがつて、体重20±１ｇのメスのCDI
種マウス（チヤールズ リバー社）を用いて行な
つた。レセルピンは静脈注射の１時間後に眼瞼下
垂をひきおこす。抗うつ剤のいくつかはこの眼瞼
下垂に拮抗する。 以下に試験方法を示す。 供試化合物を腹腔内投与し、同時にレセルピン
を２mg／Kg体重で静脈注射した。レセルピン投与
１時間後に眼瞼下垂をおこしたマウスの数を数え
た。 この試験は一群10匹で行なつた。眼瞼下垂をお
こさない被験動物の割合の少なくとも２回の試験
の平均値からED50を算出した。結果を第３表に
示す。 第３表には比較化合物として前記ミナプリン、
CM30070およびCM30071の試験結果も示す。
て毒性および痙攣性がきわめて低いことがわか
る。 (b) 抗うつ作用 デスペアー反応（Despair reaction）試験 この試験はポルソル（PORSOLT）（Archives
inter−nationales de Pnarmacodynamie、
1977、229、327−336）の方法にしたがつて、体
重18〜23ｇのメスのCDI種マウス（チヤールズ
リバー社）を用いて行なつた。 この試験の原理を以下に示す。すなわち、マウ
スを水を満たした狭い容器にいれると、まずもが
き、２〜４分後には静かになり、背中を丸めてう
しろ足を体の下で上にもち上げて腹ばいになつて
水に浮き、頭を水の外に出しておくのに必要なほ
んのわずかの運動しか示さなくなる。これがいわ
ゆるデスペアー反応である。 ある種の精神障害治療剤、とくに抗うつ剤はマ
ウスがもがいている時間を延長する。 以下に試験方法を示す。 供試化合物は試験の１時間前に腹腔内投与し
た。試験にあたり、マウスは水温24℃±２℃の水
を高さ６cmのところまでいれた容器（10×10×10
cm）の中にいれた。マウスを６分間水中にいれ
て、２分目から６分目までの間マウスがじつとし
ている時間を測定した。この時間が短かければ短
かいほどそれだけその化合物の活性が高いわけで
ある。 この試験は一群10匹で行なつた。結果は少なく
とも２回の試験の平均値で算出し、第３表に示
す。 レセルピンによる眼瞼下垂に対する拮抗作用 この試験はグーレ（GOURET）（Journal de
Pharmacologie（Paris）、1973、４(1)、105−128）
の方法にしたがつて、体重20±１ｇのメスのCDI
種マウス（チヤールズ リバー社）を用いて行な
つた。レセルピンは静脈注射の１時間後に眼瞼下
垂をひきおこす。抗うつ剤のいくつかはこの眼瞼
下垂に拮抗する。 以下に試験方法を示す。 供試化合物を腹腔内投与し、同時にレセルピン
を２mg／Kg体重で静脈注射した。レセルピン投与
１時間後に眼瞼下垂をおこしたマウスの数を数え
た。 この試験は一群10匹で行なつた。眼瞼下垂をお
こさない被験動物の割合の少なくとも２回の試験
の平均値からED50を算出した。結果を第３表に
示す。 第３表には比較化合物として前記ミナプリン、
CM30070およびCM30071の試験結果も示す。
【表】
表中、※はステユーデントＴ検定においてｐ＜
0.05で有意に効果有り、※※はｐ＜0.01で有意に
効果有り、をそれぞれ意味する。 前記第１、２および３表に示す結果から本発明
の誘導体はすべてミナプリンと同程度の抗うつ活
性を有することが明らかである。 また本発明の誘導体はミナプリン、とくに
CM30070およびCM30071に比べると毒性がきわ
めて低く、痙攣作用も実質的にまつたく有さな
い。 本発明の誘導体は精神活動のあらゆる障害の治
療に用いられ、とくに成人の仮面うつ病、重篤な
うつ状態、老人性の記憶障害や老化による老人性
うつ病の治療に用いられる。 本発明の誘導体を有効成分とする医薬組成物は
経口または注射で投与され、その剤形としては固
体または液体で、たとえば錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、坐剤または注射剤の形がある。 本発明の薬剤の一回の投与量は治療する障害の
型や重篤さの程度により大きな違いがあり、投与
回数によつても異なる。成人に経口投与するばあ
いは0.010〜0.500ｇであることがもつとも多い。 以下にガレン製剤（Galenic preparation）の
例を示す。 カプセル剤 CM30099 100mg エアロシル（Aerosil） 0.5mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg スターチSTA RX 1500 48mg 150mg
0.05で有意に効果有り、※※はｐ＜0.01で有意に
効果有り、をそれぞれ意味する。 前記第１、２および３表に示す結果から本発明
の誘導体はすべてミナプリンと同程度の抗うつ活
性を有することが明らかである。 また本発明の誘導体はミナプリン、とくに
CM30070およびCM30071に比べると毒性がきわ
めて低く、痙攣作用も実質的にまつたく有さな
い。 本発明の誘導体は精神活動のあらゆる障害の治
療に用いられ、とくに成人の仮面うつ病、重篤な
うつ状態、老人性の記憶障害や老化による老人性
うつ病の治療に用いられる。 本発明の誘導体を有効成分とする医薬組成物は
経口または注射で投与され、その剤形としては固
体または液体で、たとえば錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、坐剤または注射剤の形がある。 本発明の薬剤の一回の投与量は治療する障害の
型や重篤さの程度により大きな違いがあり、投与
回数によつても異なる。成人に経口投与するばあ
いは0.010〜0.500ｇであることがもつとも多い。 以下にガレン製剤（Galenic preparation）の
例を示す。 カプセル剤 CM30099 100mg エアロシル（Aerosil） 0.5mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg スターチSTA RX 1500 48mg 150mg
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、R1は水素原子または１〜４個の炭素
原子を有する低級アルキル基、R2は水素原子、
R3はフエニル基またはヒドロキシフエニル基、
Ａは２〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分
岐鎖状のアルキレン基、Ｘは水素原子または炭素
数１〜４個のアルキル基を表わす）で表わされる
ピリダジンのアミノ誘導体またはその薬理学的に
許容されうる酸の塩。 ２ 一般式（）： （式中、R1は水素原子または１〜４個の炭素
原子を有する低級アルキル基、R2は水素原子、
R3はフエニル基またはヒドロキシフエニル基を
表わす）で表わされる３−クロロピリダジン誘導
体と、一般式（）： H2N−Ａ−NH−Ｘ （） （式中、Ａは２〜５個の炭素原子を有する直鎖
状または分岐鎖状のアルキレン基、Ｘは水素原子
または炭素数１〜４個のアルキル基を表わす）で
表わされるアミンとを、アルコールのような溶媒
中で該溶媒の沸点付近の温度で水素酸受容体の存
在下で反応させることからなる一般式（）： （式中、置換基R1、R2、R3、ＡおよびＸは前
記と同じ）で表わされるピリダジンのアミノ誘導
体の製造法。 ３ 一般式（）： （式中、R1は水素原子または１〜４個の炭素
原子を有する低級アルキル基、R2は水素原子、
R3はフエニル基またはヒドロキシフエニル基、
Ａは２〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分
岐鎖状のアルキレン基、Ｘは水素原子または炭素
数１〜４個のアルキル基を表わす）で表わされる
ピリダジンのアミノ誘導体を有効成分とする抗抑
うつ剤。 ４ ピリタジンのアミノ誘導体を0.01〜0.500ｇ
含有する特許請求の範囲第３項記載の抗抑うつ
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115380 | 1981-08-07 | ||
| FR8115380A FR2510998B1 (fr) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5877867A JPS5877867A (ja) | 1983-05-11 |
| JPH0459312B2 true JPH0459312B2 (ja) | 1992-09-21 |
Family
ID=9261294
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57137833A Pending JPS5877868A (ja) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | ピリダジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする中枢神経系賦活剤 |
| JP57137832A Granted JPS5877867A (ja) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | ピリダジンのアミノ誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする中枢神経系賦活剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57137833A Pending JPS5877868A (ja) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | ピリダジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする中枢神経系賦活剤 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508720A (ja) |
| EP (2) | EP0072726B1 (ja) |
| JP (2) | JPS5877868A (ja) |
| KR (2) | KR890001569B1 (ja) |
| AR (2) | AR231441A1 (ja) |
| AT (2) | ATE12227T1 (ja) |
| AU (2) | AU548931B2 (ja) |
| CA (2) | CA1174240A (ja) |
| CS (2) | CS229940B2 (ja) |
| DD (2) | DD202549A5 (ja) |
| DE (2) | DE3262671D1 (ja) |
| DK (2) | DK148795C (ja) |
| EG (2) | EG15747A (ja) |
| ES (2) | ES514795A0 (ja) |
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