JPH0528230B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はケトン化合物の新規な不斉還元方法に
関する。さらに詳しくは一般式（） 〔式中、R₁はハロゲン原子で置換されていて
もよい炭素数３〜８のシクロアルキル基またはハ
ロゲン原子で置換されていてもよい炭素数５〜８
のシクロアルケニル基を表わす。R₂はイミダゾ
ール−１−イル基または１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル基を表わす。R₃はｔ−ブチル基を
表わすか、または、ベンゼン環がハロゲン原子で
置換されていてもよい１，１−ジメチル−２−フ
エニルエチル基を表わす。〕 で示されるケトン化合物を一般式（） 〔式中、R₄はアリール基、アルキル基、シク
ロアルキル基またはアラルキル基を表わす。R₅
はアリール基、アルキル基、アラルキル基または
アルコキシカルボニル基を表わす。R₆は水素原
子、アルキル基またはアラルキル基を表わす。＊
は不斉炭素を意味する。〕 で示される光学活性アミノアルコールまたはその
酸との塩と水素化ホウ素化合物を反応させること
により得られる不斉修飾水素化ホウ素系化合物で
酸類の存在下または非存在下に不斉還元すること
を特徴とする一般式（） 〔式中、R₁，R₂，R₃および＊は前記と同じ意
味を表わす。〕 で示される光学活性アルコール誘導体の製造法に
関するものである。 上記一般式（）で示されるアルコール誘導
体、即ちアゾール系α，β−不飽和アルコール誘
導体、例えば１−シクロヘキシル−２−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチ
ル−１−ペンテン−３−オールに代表されるよう
に、殺菌剤または植物生長調節剤の有効成分とし
て有用であることが知られている（特開昭55−
111477号公報）、そしてその活性においては、後
述の参考試験例に示すように光学異性体の間で顕
著な差違があり、（−）−（Ｅ）体がその（＋）−
体、ラセミ体、またはＺ体のラセミ体に比し、優
れた植物生長調節作用を有する。 このようなことから、その使用目的により
（−）体または（＋）体の何れか一方の光学異性
体を、工業的にも効率よく製造する方法の開発が
望まれている。 従来、一般にケトン化合物のカルボニル基を還
元してアルコール化合物に導くための還元剤とし
ては、水素化アルミニウムリチウムの水素化ホウ
素ナトリウムに代表される種々の試薬が知られて
いるが、これらの試薬を用いた場合にはその還元
生成物は光学不活性即ちラセミ体であり、また、
用いるケトン化合物に不飽和結合を含む場合、殊
に本発明方法の原料物質のようなα，β−共役不
飽和ケトンの還元に用いた場合には、カルボニル
基に加え二重結合部位の還元も起こり易く、さら
には、二重結合に関する立体配置の異性化の可能
性も生じてくる。 これまでに不斉還元による光学活性アルコール
誘導体の製法としては、光学活性化合物で修飾さ
れた水素化リチウムアルミニウムによりケトン化
合物を不斉還元する方法があり、そのような方法
としては光学活性なＮ−メチルエフエドリンを用
いる方法（I.Jacquetら、Tetra−hedron
Letters，1974，2065；J.P.Vigneronら、
Tetrahedron，32，939（1976）；J.P.Vigneronら、
Tetrahedron Letters，1979，2683；idem，
ibid.，1980，1735；特開昭57−99575号；特開昭
57−106669号）、光学活性なプロリン誘導体を用
いる方法（M.Asamiら、Heterocycles，12，499
（1979）または光学活性なビナフチル誘導体を用
いる方法（R.Noyoriら、J.Am.Chem.Soc.，101，
3129（1979）；R.Noyoriら、Ibid.，101，5843
（1979））がある。 しかしながらこれらの方法は、例えば(1)水素化
アルミニウムリチウムを用いることから、水分と
の接触による発火などの危険性があることや、(2)
より光学純度の高いアルコール化合物を得るため
には、Ｎ−置換アニリンのような添加物を多量必
要とすることなどの点で工業的には必ずしも充分
な方法とは言い難い。 また、不斉還元において不斉修飾水素化ホウ素
還元剤を用いる光学活性アルコールの製造法とし
ては以下の方法が報告されている。 S.Colonaら、J.Chem.Soc.，Perkin Trans
Ｉ，371（1978）に記載されている水素化ホウ素
ナトリウムと光学活性なエフエドリンのオニウ
ム塩を用いる方法。 R.F.Borchら、J.Org.Chem.，37，2347
（1972）に記載されている光学活性アミンボラ
ン錯体を用いる方法。 M.F.Grundonら、Tetrahedron Letters，
295（1976）に記載されているα−アミノ酸エス
テルボラン錯体を用いる方法。 A.Hiraoら、J.Chem.Soc.Chem.Comm.，
315（1981）；S.Itsunoら、ibid.，469（1988）；S.
Itsunoら、J.Chem.Soc.Perkin Trans Ｉ，
1673（1983）に記載されている光学活性アミノ
アルコールとボランを用いて芳香族ケトンを不
斉還元する方法。 しかし、、およびは光学収率が低く実用
的な方法とは言い難い。または高い光学収率を
達成するために、ホウ素換算でアミノアルコール
の２倍モルのボランを使用するという欠点があ
り、工業的に実施するには必ずしも充分とは言い
難い。 このような状況の下に、本発明者らは前記一般
式（）で示されるケトン化合物を不斉還元して
一般式（）で示される光学活性アルコール誘導
体を得る方法につき鋭意検討を重ねた結果、前記
一般式（）で示される光学活性アミノアルコー
ルまたはその酸との塩と水素化ホウ素化合物を反
応させることにより得られる不斉修飾水素化ホウ
素化合物を用いることにより、カルボニル基のみ
が選択的に還元され、目的の光学活性アルコール
誘導体が安全にしかも効率よく得られることを見
出した。 以下に本発明につき説明する。 本発明において前記一般式（）で示される光
学活性アミノアルコールにおいて、置換基R₄の
具体例としては炭素数１〜10のアルキル基、炭素
数５〜10のシクロアルキル基、炭素数７〜16のア
ラルキル基、または、ハロゲン原子、アルキル
基、シアノ基、アルコキシル基もしくはアルコキ
シカルボニル基で置換されていてもよいフエニル
基、またはハロゲン原子、アルキル基、シアノ
基、アルコキシル基もしくはアルコキシカルボニ
ル基で置換されていてもよいナフチル基が挙げら
れ、R₅の具体例としては、炭素数６〜16のアリ
ール基、炭素数１〜10のアルキル基、炭素数７〜
16のアラルキル基、アルキル部位の炭素数が１〜
10であるアルキルオキシカルボニル基が挙げら
れ、R₆の具体例としては水素原子、炭素数１〜
６のアルキル基または炭素数７〜16のアラルキル
基が挙げられる。より具体的には、一般式（）
で示される光学活性アミノアルコールとして、光
学活性なノルエフエドリン、ノルプソイドエフエ
ドリン、スレオニンエステル、１，２−ジフエニ
ル−２−アミノ−１−エタノール、１−（２，５
−ジメチルフエニル）−２−アミノ−１−プロパ
ノール、１−（２，５−ジメトキシフエニル）−２
−アミノ−１−プロパノール、１−（２，５−ジ
メトキシフエニル）−２−アミノ−１−プロパノ
ール、１−（２，４−ジメトキシフエニル）−２−
アミノ−１−プロパノール、１−（２，５−ジプ
ロポキシフエニル）−２−アミノ−１−プロパノ
ール、１−（２−メトキシ−５−メチルフエニル）
−２−アミノ−１−プロパノール、１−（４−メ
トキシ−２−メチルフエニル）−２−アミノ−１
−プロパノール、１−（２，４−ジメチルフエニ
ル）−２−アミノ−１−プロパノール、１−（２，
４，６−トリメチルフエニル）−２−アミノ−１
−プロパノールまたは１−α−ナフチル−２−ア
ミノ−１−プロパノールを挙げることができる。
これらは例えば、M.J.Kalm，J.Org.Chem.，25，
1929〜37（1960）；W.H.Hartungら、J.Am.Chem.
Soc.52，3317〜22（1930）；W.H.Hartungら、J.
Am.Chem.Soc.51，2262〜６（1929）；M.C.
Kloetzelら、J.Org.Chem.11，390〜４（1946）な
どに記載の方法により製造される。 本発明においてハロゲン原子とは、フツ素原
子、塩素原子又は臭素原子を表わす。 本発明において用いられる不斉修飾水素化ホウ
素化合物は、水素化ホウ素化合物が水素化ホウ素
金属である場合、溶媒中、一般式（）で示され
る光学活性アミノアルコールの酸との塩と水素化
ホウ素金属を反応させることにより得られ、また
水素化ホウ素化合物がボランである場合、溶媒
中、一般式（）で示される光学活性アミノアル
コールをボランと直接反応させることにより得ら
れる。 上述の光学活性アミノアルコールの塩の原料で
ある酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸等の鉱酸、酢酸等のカルボン酸またはｐ−トル
エンスルボン酸等の有機スルホン酸などが挙げら
れる。また、該塩は塩そのものとして用いるか、
製造に際し、予め系内で光学活性アミノアルコー
ルと酸より生成させてもよい。 上述の水素化ホウ素金属としては、例えば水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水
素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛等が挙げ
られるが、通常入手の容易な水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いることにより本発明の目的を充分に達
成することができる。また、ボランとしては、例
えばジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯
体、ボラン−スルフイド錯体などが挙げられる。 水素化ホウ素化合物と光学活性アミノアルコー
ルのモル比はホウ素換算で水素化ホウ素化合物が
水素化ホウ素金属である場合、0.7：１〜２：１、
好ましくは0.7：１〜1.3：１、より好ましくは
１：１であり、ボランである場合は、0.7：１〜
1.3〜１、好ましくは１：１である。 用いられる溶媒は、反応に関与しないものであ
れば特に限定されるものではないが、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の
芳香族炭化水素、塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲ
ン化炭化水素あるいはこれらの混合溶媒である。
また、水素化ホウ素金属を用いる場合にはそれを
溶解するために、通常例えばジメチルスルホキシ
ド、ジグライム、ジメチルホルムアミドまたは
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどを
併用することもできる。また反応温度は通常−78
〜100℃の範囲であり、好ましくは−40〜100℃の
範囲である。 なお、反応は通常窒素やアルゴンなどの不活性
ガスの雰囲気下で行なわれる。 このようにして得られる還元剤は反応液より単
離して用いてもよいが、通常は単離することなく
その溶液のまま次の還元反応に使用する。 このようにして得られた還元剤を用いて前記一
般式（）で示されるケトン化合物から前記一般
式（）で示される光学活性アルコール誘導体を
還元反応において用いる還元剤の量は一般式
（）で示されるケトン化合物１モルに対し、ホ
ウ素換算で0.5モル以上であり、通常１〜５モル
の範囲であり、１〜２モルの範囲でも充分に目的
を達することができる。 また、上述の還元反応の溶媒は不活性溶媒であ
れば特に限定されるものではないが、好適には、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン
などの芳香族炭化水素、塩化メチレン、１，２−
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムのよう
なエーテル類などの有機溶媒またはこれらの２種
以上の混合溶媒が用いられ、また還元剤の製造に
おいて用いた溶媒をそのままあるいは上記溶媒と
混合して用いることもできる。還元反応は通常前
述のような不活性ガスの雰囲気下で行なわれる。
還元反応の温度は通常−30〜100℃の範囲である
が、工業的には−10〜50℃の範囲で行なわれる。 なお、上記還元反応において、該反応を酸類の
存在下に行なうこともでき、殊に還元剤の原料と
して水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、前記
一般式（）で示されるケトン化合物のＥ体およ
びＺ体間の異性化が抑制され、目的とする光学活
性アルコール誘導体の収率を高めることができ
る。 上述の酸類としては、例えば四塩化チタン、三
フツ化ホウ素エーテラート、塩化アルミニウムな
どのルイス酸、酢酸、クロル酢酸、プロピオン酸
などのカルボン酸または塩酸、硫酸、リン酸など
の鉱酸が挙げられる。このような酸類とケトン化
合物のモル比は通常0.01：１〜１：１の範囲であ
り、好ましくは0.01：１〜0.5：１の範囲である。 このようにして還元反応を行なつた後、通常反
応液に例えば塩酸および硫酸のような鉱酸の水溶
液を加え、有機層と水層に分液し、有機層を水
洗、乾燥した後、有機溶媒を留去することにより
容易に目的とする前記一般式（）で示される光
学活性アルコール誘導体が高収率で得られる。 光学収率は生成物の旋光度を測定することによ
り、あるいは光学活性充填剤を用いた高速液体ク
ロマトグラフイーで直接エナンチオマー比を測定
することにより求められる。 なお、使用した光学活性アミノアルコールは上
記反応後の水層にアルカリ水溶液を加え、有機溶
媒で抽出することにより立体配置を保持したまま
容易に回収され、再使用することができる。 次に実施例により本発明を詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 １ 窒素雰囲気下、（−）−ノルエフエドリン塩酸塩
0.507ｇ（2.7ミリモル）を１，２−ジクロロエタ
ン7.5mlに懸濁させ−30℃に冷却し、水素化ホウ
素ナトリウム0.1021ｇ（2.7ミリモル）のジメチ
ルホルムアミド1.5ml溶液を加え−30℃より２時
間を要して常温とした。次に、この懸濁液に
（Ｅ）−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチル−
２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１
−ペンテン−３−オン（Ｅ／Ｚ＝99.9／0.1）0.47
ｇ（1.8ミリモル）の１，２−ジクロロエタン６
ml溶液を常温で加え24時間攪拌した。次いで2N
塩酸６mlを加えて分解した。有機層を水洗後減圧
濃縮し、残留物をクロロホルム溶媒でシリカゲル
８ｇを用いたカラムクロマトグラフイーにより精
製したのち減圧濃縮すると（−）−（Ｅ）−１−シ
クロヘキシル−４，４−ジメチル−２−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−１−ペンテン−
３−オール0.47ｇの粗結晶が得られ、ガスクロマ
トグラフイーで分析すると反応率は99.5％であつ
た。生成物の組成はＥ体アルコール94.9％、Ｚ体
アルコール5.1％であつた。Ｅ体アルコールのエ
ナンチオマー比は（−）−体79.7％、（＋）−体
20.3％であつた。 実施例 ２〜４ 実施例１において（−）−ノルエフエドリン塩
酸塩に代えて（−）−１−α−ナフチル−２−ア
ミノ−１−プロパノール塩酸塩、（＋）−１−（２，
５−ジメチルフエニル）−２−アミノ−１−プロ
パノール塩酸塩または（＋）−１−（２，５−ジメ
トキシフエニル）−２−アミノ−１−プロパノー
ル塩酸塩を用いた以外は実施例１に準じて行なつ
た。結果を表−１に示す。

【表】 実施例 ５ 実施例１において（Ｅ）−１−シクロヘキシル
−４，４−ジメチル−２−（１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）−１−ペンテン−３−オンに
代えて（Ｚ）−１−シクロヘキシル−４，４−ジ
メチル−２−（１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−１−ペンテン−３−オン（Ｅ／Ｚ＝0.1／
99.9）を用いた以外は実施例１に準じて行ない、
（−）−（Ｚ）−１−シクロヘキシル−４，４−ジメ
チル−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−１−ペンテン−３−オールを得た。反応率
は100％であり、生成物の組成はＺ体アルコール
98.0％、Ｅ体アルコール2.0％であり、比施光度
は〔α〕Ｄ−10.8°（ｃ＝1.0，CHCl₃）であつた。 実施例 ６ 実施例５において（−）−ノルエフエドリン塩
酸塩に代えて（＋）−ノルエフエドリン塩酸塩を
用いた以外は実施例５と同様に行ない、（＋）−
（Ｚ）−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチル−
２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１
−ペンテン−３−オールを得た。反応率は100％
であり、生成物はＺ体アルコール99.9％、Ｅ体ア
ルコール1.0％であり、比施光度は〔α〕Ｄ＋
10.1°（ｃ＝1.0，CHCl₃）であつた。 実施例 ７ 窒素雰囲気下（−）−ノルエフエドリン塩酸塩
0.338ｇ（1.8ミリモル）を、酢酸15.4μl（0.27ミリ
モル）を加えた１，２−ジクロロエタン５mlに懸
濁させ−30℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム
0.0749ｇ（1.98ミリモル）のジメチルホルムアミ
ド１ml溶液を加え−30℃より２時間を要して常温
とした。次にこの懸濁液に（Ｅ）−１−シクロヘ
キシル−４，４−ジメチル−２−（１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−１−ペンテン−３−
オン（Ｅ／Ｚ＝99.9／0.1）0.31ｇ（1.2ミリモル）
および酢酸10.3μl（0.18ミリモル）の１，２−ジク
ロロエタン溶液を常温で加え24時間攪拌した。以
下実施例１に準じて行ない、（−）−（Ｅ）−１−シ
クロヘキシル−４，４−ジメチル−２−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−１−ペンテン−
３−オールを得た。反応率は100％であり、生成
物の組成はＥ体アルコール97.4％、Ｚ体アルコー
ル2.6％であり、Ｅ体アルコールのエナンチオマ
ー比は（−）−体77.7％、（＋）−体22.3％であつ
た。 参考試験例 イネの生長抑制効果 イネ（品種：日本晴）種子を30℃暗所２日間浸
漬催芽処理した後、均一なものを選び所定濃度の
検液２mlを含むバイアル瓶（直径27mm×高さ110
mm）中に８粒ずつ播種した。30℃、12000ルツク
ス連続照明条件下で10日間栽培後、地上部の草丈
を測定した。結果を表２に示す。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R₁はハロゲン原子で置換されていて
   もよい炭素数３〜８のシクロアルキル基またはハ
   ロゲン原子で置換されていてもよい炭素数５〜８
   のシクロアルケニル基を表わす。R₂はイミダゾ
   ール−１−イル基または１，２，４−トリアゾー
   ル−１−イル基を表わす。R₃はｔ−ブチル基を
   表わすか、またはベンゼン環がハロゲン原子で置
   換されていてもよい１，１−ジメチル−２−フエ
   ニルエチル基を表わす。〕 で示されるケトン化合物を、一般式 〔式中、R₄はアリール基、アルキル基、シク
   ロアルキル基またはアラルキル基を表わす。R₅
   はアリール基、アルキル基、アラルキル基または
   アルコキシカルボニル基を表わす。R₆は水素原
   子、アルキル基またはアラルキル基を表わす。＊
   は不斉炭素を意味する。〕 で示される光学活性アミノアルコールまたはその
   酸との塩と水素化ホウ素化合物を反応させること
   により得られる不斉修飾水素化ホウ素系化合物で
   酸類の存在下または非存在下に不斉還元すること
   を特徴とする一般式 〔式中、R₁，R₂，R₃および＊は前記と同じ意
   味を表わす。〕 で示される光学活性アルコール誘導体の製造法。