JPH0529438B2 - - Google Patents
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- JPH0529438B2 JPH0529438B2 JP58035554A JP3555483A JPH0529438B2 JP H0529438 B2 JPH0529438 B2 JP H0529438B2 JP 58035554 A JP58035554 A JP 58035554A JP 3555483 A JP3555483 A JP 3555483A JP H0529438 B2 JPH0529438 B2 JP H0529438B2
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- conjugated
- acid
- ursodeoxycholic acid
- lithocholic
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/06—Hydroxylating
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
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- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
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- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は微生物変換の方法により、出発物質
としてのリトコール酸（Lithocholic acid）の各
種アミノ酸抱合体（以下、抱合型リトコール酸と
いう）から目的物質としてのウルソデオキシコー
ル酸（Ursodeoxycholic acid）の各種アミノ酸
抱合体（以下、抱合型ウルソデオキシコール酸と
いう）を製造する方法に関するものである。
としてのリトコール酸（Lithocholic acid）の各
種アミノ酸抱合体（以下、抱合型リトコール酸と
いう）から目的物質としてのウルソデオキシコー
ル酸（Ursodeoxycholic acid）の各種アミノ酸
抱合体（以下、抱合型ウルソデオキシコール酸と
いう）を製造する方法に関するものである。
この発明の目的物質としての抱合型ウルソデオ
キシコール酸は第１図に示す構造式（）で表わ
されるように、側鎖のカルボキシル基がアミノ酸
（人工アミノ酸を含む）とアミド結合し、3α，7β
の位置に水酸基を有する抱合胆汁酸である。
キシコール酸は第１図に示す構造式（）で表わ
されるように、側鎖のカルボキシル基がアミノ酸
（人工アミノ酸を含む）とアミド結合し、3α，7β
の位置に水酸基を有する抱合胆汁酸である。
中でもタウリンとの抱合体、タウロウルソデオ
キシコール酸は熊胆（熊の胆のうの乾燥品）の主
成分であり、近年、胆石溶解剤やコレステロール
低下剤として使用されているウルソデオキシコー
ル酸はこのタウロウルソデオキシコール酸を脱抱
合することによつて得られるものである。そし
て、良質の熊胆は自然界中での存在量に制約があ
り、応需困難であるので、従前から化学的合成に
よる製造方法が採用されてきた。
キシコール酸は熊胆（熊の胆のうの乾燥品）の主
成分であり、近年、胆石溶解剤やコレステロール
低下剤として使用されているウルソデオキシコー
ル酸はこのタウロウルソデオキシコール酸を脱抱
合することによつて得られるものである。そし
て、良質の熊胆は自然界中での存在量に制約があ
り、応需困難であるので、従前から化学的合成に
よる製造方法が採用されてきた。
しかしながら、従前の化学的合成による製造方
法は、通常、７段階にもおよぶ複雑な反応工程を
含むので、反応処理時間が長大になるばかりか、
各工程ごとに精製作業を必要とするので、処理作
業が煩雑で生産能率が良好でないという欠点を伴
つていた。その上、各工程に望ましくない副反応
を生じ易いので、収率が低いという難点もあつ
た。
法は、通常、７段階にもおよぶ複雑な反応工程を
含むので、反応処理時間が長大になるばかりか、
各工程ごとに精製作業を必要とするので、処理作
業が煩雑で生産能率が良好でないという欠点を伴
つていた。その上、各工程に望ましくない副反応
を生じ易いので、収率が低いという難点もあつ
た。
そこで、出発物質としてのリトコール酸を構成
するステロイド環の７位の炭素原子に対して水酸
基をβ型に特異的に導入することにより、所謂、
ワンステツプ法にて、目的物質としてのウルソデ
オキシコール酸を得るような微生物変換の方法が
種々提案されるに至つた。
するステロイド環の７位の炭素原子に対して水酸
基をβ型に特異的に導入することにより、所謂、
ワンステツプ法にて、目的物質としてのウルソデ
オキシコール酸を得るような微生物変換の方法が
種々提案されるに至つた。
かかる微生物変換の方法に関しては、本願発明
の発明者等は、フザリウム属（Fusarium）に属
する特定のカビ群の一つを出発物質としてのリト
コール酸に接触させることにより、ウルソデオキ
シコール酸を製造する方法を完成し、すでに、特
願昭57−37116号として出願を行つた。
の発明者等は、フザリウム属（Fusarium）に属
する特定のカビ群の一つを出発物質としてのリト
コール酸に接触させることにより、ウルソデオキ
シコール酸を製造する方法を完成し、すでに、特
願昭57−37116号として出願を行つた。
けれども、上記出願に係るウルソデオキシコー
ル酸の製造方法では、遊離型のウルソデオキシコ
ール酸を反応基質としており、培養培地、反応培
地における該基質の溶解性、即ち、親水性が必ず
しも良好ではなかつたので、微生物の接触作用が
制約され、結果的に、収率の向上、反応の高速
化、更には、仕込み量の大規模化が十分に達成さ
れ得ないという欠点があつた。
ル酸の製造方法では、遊離型のウルソデオキシコ
ール酸を反応基質としており、培養培地、反応培
地における該基質の溶解性、即ち、親水性が必ず
しも良好ではなかつたので、微生物の接触作用が
制約され、結果的に、収率の向上、反応の高速
化、更には、仕込み量の大規模化が十分に達成さ
れ得ないという欠点があつた。
一方、人体に投与された遊離型のウルソデオキ
シコール酸は、体内では、その大部分が抱合型ウ
ルソデオキシコール酸の一つであるグリコウルソ
デオキシコール酸として存在していることから、
本発明者等は抱合型ウルソデオキシコール酸に関
しても、遊離型のそれと同等の薬効を期待するこ
とができるとの認識に立ち、親水性に富んだ抱合
型リトコール酸から抱合型ウルソデオキシコール
酸への微生物変換の方法を着想し、鋭意研究の結
果、モルテイエレラ属（Mortierella）に属する
カビ群の一つが抱合型リトコール酸から抱合型ウ
ルソデオキシコール酸への変換能を有することを
見い出して、この発明を完成するに至つた。
シコール酸は、体内では、その大部分が抱合型ウ
ルソデオキシコール酸の一つであるグリコウルソ
デオキシコール酸として存在していることから、
本発明者等は抱合型ウルソデオキシコール酸に関
しても、遊離型のそれと同等の薬効を期待するこ
とができるとの認識に立ち、親水性に富んだ抱合
型リトコール酸から抱合型ウルソデオキシコール
酸への微生物変換の方法を着想し、鋭意研究の結
果、モルテイエレラ属（Mortierella）に属する
カビ群の一つが抱合型リトコール酸から抱合型ウ
ルソデオキシコール酸への変換能を有することを
見い出して、この発明を完成するに至つた。
即ち、この発明の目的は、従前の、微生物変換
の方法を用いて遊離型リトコール酸から遊離型ウ
ルソデオキシコール酸を製造する方法における収
率や応速度等の問題点に鑑み、微生物変換の方法
を用いて出発物質としての抱合型リトコール酸か
ら目的物質としての抱合型ウルソデオキシコール
酸を生成することにより、前記欠点を除去し、高
収率、高反応速度で、しかも、仕込み量の大規模
化が図れる優れた抱合型ウルソデオキシコール酸
の製造方法を提供せんとするものである。
の方法を用いて遊離型リトコール酸から遊離型ウ
ルソデオキシコール酸を製造する方法における収
率や応速度等の問題点に鑑み、微生物変換の方法
を用いて出発物質としての抱合型リトコール酸か
ら目的物質としての抱合型ウルソデオキシコール
酸を生成することにより、前記欠点を除去し、高
収率、高反応速度で、しかも、仕込み量の大規模
化が図れる優れた抱合型ウルソデオキシコール酸
の製造方法を提供せんとするものである。
上記目的に沿うこの発明の構成は、第２図に示
すように、モルテイエレラ属に属する特定のカビ
群の一つを出発物質としての抱合型リトコール酸
（）接触させてステロイド環の７位の炭素原子
に対して水酸基をβ型に特異的に導入することに
より、目的物質としての抱合型ウルソデオキシコ
ール酸（）を製造することを要旨とするもので
ある。
すように、モルテイエレラ属に属する特定のカビ
群の一つを出発物質としての抱合型リトコール酸
（）接触させてステロイド環の７位の炭素原子
に対して水酸基をβ型に特異的に導入することに
より、目的物質としての抱合型ウルソデオキシコ
ール酸（）を製造することを要旨とするもので
ある。
より詳細には、この発明の方法は、抱合型リト
コール酸から抱合型ウルソデオキシコール酸への
変換能を有するモルテイエレラ属に属するカビ群
の菌株、典型的には、モルテイエレララマニヤー
ナ バラエテイー ラマニヤーナ（Morti−
erella） ramanniana var.ramanniana）Y2−
１株（以下、Y2−１株という）の一部若しくは
全部を抱合型リトコール酸に対して接触させるこ
とにより、微生物変換の方法を用いて抱合型ウル
ソデオキシコール酸を製造する方法であつて、具
体的には下記の方法を包含する。
コール酸から抱合型ウルソデオキシコール酸への
変換能を有するモルテイエレラ属に属するカビ群
の菌株、典型的には、モルテイエレララマニヤー
ナ バラエテイー ラマニヤーナ（Morti−
erella） ramanniana var.ramanniana）Y2−
１株（以下、Y2−１株という）の一部若しくは
全部を抱合型リトコール酸に対して接触させるこ
とにより、微生物変換の方法を用いて抱合型ウル
ソデオキシコール酸を製造する方法であつて、具
体的には下記の方法を包含する。
(1) 抱合型リトコール酸の存在する培養培地にて
上記特定の菌株群を培養することにより、培地
中に抱合型ウルソデオキシコール酸を蓄積させ
て、これを回収する方法。
上記特定の菌株群を培養することにより、培地
中に抱合型ウルソデオキシコール酸を蓄積させ
て、これを回収する方法。
(2) 上記特定の菌株群が良好に生育する培養培地
にて、該菌株群を培養して得た菌体を反応培地
にて抱合型リトコール酸に接触させることによ
り、抱合型ウルソデオキシコール酸を生成させ
て、これを回収する方法。
にて、該菌株群を培養して得た菌体を反応培地
にて抱合型リトコール酸に接触させることによ
り、抱合型ウルソデオキシコール酸を生成させ
て、これを回収する方法。
(3) 寒天培地、典型的には、馬鈴シヨ寒天または
麦芽エキス寒天培地にて、上記特定の菌株群を
胞子の形成に至るまで培養し、該胞子を採取
し、これを蒸留水あるいは緩衝液中に抱合型リ
トコール酸と共に懸濁して成る反応培地中に
て、胞子を抱合型リトコール酸に接触させるこ
とにより、抱合型ウルソデオキシコール酸を生
成させて、これを回収する方法。
麦芽エキス寒天培地にて、上記特定の菌株群を
胞子の形成に至るまで培養し、該胞子を採取
し、これを蒸留水あるいは緩衝液中に抱合型リ
トコール酸と共に懸濁して成る反応培地中に
て、胞子を抱合型リトコール酸に接触させるこ
とにより、抱合型ウルソデオキシコール酸を生
成させて、これを回収する方法。
更に付言すれば、上記(1)の方法では、抱合型リ
トコール酸を培養工程の適宜の段階にて、添加す
ることができる。
トコール酸を培養工程の適宜の段階にて、添加す
ることができる。
次に、上記(2)の方法では、一旦、培養培地から
分離した菌体を、抱合型リトコール酸の溶液ある
いは懸濁液中に投入してもよい。また、分離した
菌体をポリアクリルアミドやカルシウムアルギネ
ート等を用いて固定化した後に抱合型リトコール
酸に接触させてもよい。
分離した菌体を、抱合型リトコール酸の溶液ある
いは懸濁液中に投入してもよい。また、分離した
菌体をポリアクリルアミドやカルシウムアルギネ
ート等を用いて固定化した後に抱合型リトコール
酸に接触させてもよい。
更に、上記(2)及び(3)の方法では、反応培地中に
エネルギー源としての有機物質、典型的には、ブ
ドウ糖、その他の炭水化物、カゼイン加水分解
物、酵母エキス等を低濃度に添加することが望ま
しい。また、採取された胞子を、菌体の場合と同
様に、固定化した後に抱合型リトコール酸に接触
させることは随意である。
エネルギー源としての有機物質、典型的には、ブ
ドウ糖、その他の炭水化物、カゼイン加水分解
物、酵母エキス等を低濃度に添加することが望ま
しい。また、採取された胞子を、菌体の場合と同
様に、固定化した後に抱合型リトコール酸に接触
させることは随意である。
以上のように、この発明は、抱合型リトコール
酸から抱合型ウルソデオキシコール酸への変換能
を有するモルテイエレラ属に属する特定のカビ
群、典型的には、モルテイエレラ ラマニヤーナ
バラエテイー ラマニヤーナ Y2−１株を出
発物質としての特定のアミノ酸に係る抱合型リト
コール酸に対して接触させることにより、微生物
変換の方法を用いて目的物質としての当該アミノ
酸に係る抱合型ウルソデオキシコール酸を直接的
に製造する方法を構成しているので、従前の、遊
離型リトコール酸を出発物質とする微生物変換の
方法のように、出発物質の親水性の劣勢に起因す
る接触作用上の制約から解放され、而して、抱合
型ウルソデオキシコール酸を実質的に一段階の反
応でもつて、高収率、高反応速度にて、しかも、
大規模に生産することができるという優れた効果
がある。
酸から抱合型ウルソデオキシコール酸への変換能
を有するモルテイエレラ属に属する特定のカビ
群、典型的には、モルテイエレラ ラマニヤーナ
バラエテイー ラマニヤーナ Y2−１株を出
発物質としての特定のアミノ酸に係る抱合型リト
コール酸に対して接触させることにより、微生物
変換の方法を用いて目的物質としての当該アミノ
酸に係る抱合型ウルソデオキシコール酸を直接的
に製造する方法を構成しているので、従前の、遊
離型リトコール酸を出発物質とする微生物変換の
方法のように、出発物質の親水性の劣勢に起因す
る接触作用上の制約から解放され、而して、抱合
型ウルソデオキシコール酸を実質的に一段階の反
応でもつて、高収率、高反応速度にて、しかも、
大規模に生産することができるという優れた効果
がある。
とりわけ、収率に関しては、出発物質の高親水
性に加えて、該出発物質としての抱合型リトコー
ル酸の分子構造においてアミノ酸に抱合された側
鎖部分がステロイド環の７位の炭素原子以外の部
位を立体的に遮蔽し、もつて、選択的に露出した
上記７位の部位への水酸基の結合を許容する反
面、それ以外の部位への水酸基の結合に起因する
種々の副反応を効果的に抑制することから、抱合
型ウルソデオキシコール酸の収率が95％にも達す
るものである。
性に加えて、該出発物質としての抱合型リトコー
ル酸の分子構造においてアミノ酸に抱合された側
鎖部分がステロイド環の７位の炭素原子以外の部
位を立体的に遮蔽し、もつて、選択的に露出した
上記７位の部位への水酸基の結合を許容する反
面、それ以外の部位への水酸基の結合に起因する
種々の副反応を効果的に抑制することから、抱合
型ウルソデオキシコール酸の収率が95％にも達す
るものである。
その上、出発物質としての抱合型リトコール酸
は、遊離型リトコール酸と特定のアミノ酸とを低
温下でトリブチルアミン、クロルギ酸エチルを含
むジオキサン中にて混合するだけで得られるの
で、入手容易でりあり、大規模生産の阻害要因に
ならないという利点がある。
は、遊離型リトコール酸と特定のアミノ酸とを低
温下でトリブチルアミン、クロルギ酸エチルを含
むジオキサン中にて混合するだけで得られるの
で、入手容易でりあり、大規模生産の阻害要因に
ならないという利点がある。
そして、上記の方法により、出発物質としての
抱合型リトコール酸を生成する際に、未反応の遊
離型リトコール酸が残留していても、この発明の
構成による抱合型リトコール酸から抱合型ウルソ
デオキシコール酸への微生物変換作用は何らの悪
影響を受けないという利点もある。
抱合型リトコール酸を生成する際に、未反応の遊
離型リトコール酸が残留していても、この発明の
構成による抱合型リトコール酸から抱合型ウルソ
デオキシコール酸への微生物変換作用は何らの悪
影響を受けないという利点もある。
次に、この発明の方法に使用する微生物の一実
施例である２−１株の培地における生育形態を説
明すれば以下の通りである。
施例である２−１株の培地における生育形態を説
明すれば以下の通りである。
該菌株を麦芽エキス寒天（MEA）培地にて接
種して、27℃にて培養すると、培養の中期には、
胞子嚢柄（Sporangiophore）の先端に胞子嚢
（Sporangium）を作り、その中に多数の胞子を
生じる。そして、該胞子嚢柄の長さは300〜700μ
ｍである。また、胞子嚢病は菌系の途中から単独
あるいは叉状分岐して生育する。
種して、27℃にて培養すると、培養の中期には、
胞子嚢柄（Sporangiophore）の先端に胞子嚢
（Sporangium）を作り、その中に多数の胞子を
生じる。そして、該胞子嚢柄の長さは300〜700μ
ｍである。また、胞子嚢病は菌系の途中から単独
あるいは叉状分岐して生育する。
培養後期にて、胞子嚢が裂開した状態では、胞
子嚢柄の先端に小さなコルメラが認められる。胞
子は卵形、楕円形の形状を有し、その大きさは
2.5〜5.5×1.5〜3μｍである。
子嚢柄の先端に小さなコルメラが認められる。胞
子は卵形、楕円形の形状を有し、その大きさは
2.5〜5.5×1.5〜3μｍである。
また、原膜胞子（Chlamydospores）は球形を
含む種々の形状を呈し、内部に油滴が豊富に認め
られる。
含む種々の形状を呈し、内部に油滴が豊富に認め
られる。
なお、接合胞子は認められない。更に、本菌に
は、チアミンの要求性が認められる。かかるY2
−１株を麦芽エキス寒天培地（MEA）にて、５
日間培養すると、直径が2.4〜2.7cmのコロニーが
形成される。それは厚さ２〜３mmのビロード状で
あり、あずき色の胞子嚢色を呈する。
は、チアミンの要求性が認められる。かかるY2
−１株を麦芽エキス寒天培地（MEA）にて、５
日間培養すると、直径が2.4〜2.7cmのコロニーが
形成される。それは厚さ２〜３mmのビロード状で
あり、あずき色の胞子嚢色を呈する。
そして、麦芽エキス寒天培地（麦芽エキス
20g、ペプトン 1g、ブドウ糖 20g、寒天
20g、水道水 １、PH6.5）を用いて、27℃に
て、１週間培養したときのY2−１株の生育形を
顕微鏡写真（培率150倍）で示すものが第３図で
ある。
20g、ペプトン 1g、ブドウ糖 20g、寒天
20g、水道水 １、PH6.5）を用いて、27℃に
て、１週間培養したときのY2−１株の生育形を
顕微鏡写真（培率150倍）で示すものが第３図で
ある。
上記の生育形態を有するY2−１株に関して、
ガムスらの分類（Gamns W.，Domnsch K.H.，
Anderson Traute−Heidi，Compendiu of Soil
Fungi：Acdemic Press，London，New York，
Toronto，Sdney，San Francisco（1980））を参
照して同定を試みたところ、生育形態は、モルテ
イエレラ ラマニヤーナ （Mortierella
ramnniana）のそれと完全に一致した。
ガムスらの分類（Gamns W.，Domnsch K.H.，
Anderson Traute−Heidi，Compendiu of Soil
Fungi：Acdemic Press，London，New York，
Toronto，Sdney，San Francisco（1980））を参
照して同定を試みたところ、生育形態は、モルテ
イエレラ ラマニヤーナ （Mortierella
ramnniana）のそれと完全に一致した。
さらに、チアミンの要求性が有ることから、モ
ルテイエレラ ラマニヤーナ バラエテイーラマ
ニヤーナ（Mortierella ramanniana var.
ramanniana）と同定し、この菌株をモルテイエ
レラ ラマニヤーナ バラテイー ラマニヤーナ
（ortierella ramanniana Var.ramanniana）Y2
−１株として工業技術院微生物工業技術研究所に
寄託した（微工研菌寄第6940号）。
ルテイエレラ ラマニヤーナ バラエテイーラマ
ニヤーナ（Mortierella ramanniana var.
ramanniana）と同定し、この菌株をモルテイエ
レラ ラマニヤーナ バラテイー ラマニヤーナ
（ortierella ramanniana Var.ramanniana）Y2
−１株として工業技術院微生物工業技術研究所に
寄託した（微工研菌寄第6940号）。
そして、かかるY2−１株の生理的性質は以下
の通りである。
の通りである。
(1) 最適生育条件（PH、温度）
適生育PHは６〜７、最適生育温度27〜28℃。
(2) 生育の範囲（PH、温度）
PHの範囲は３〜８、温度の範囲は５〜38℃。
(3) その他の顕著な特徴
チアミンの要求性がある。
続いて、上記Y2−１株の採取径路を説明すれ
ば以下の通りである。
ば以下の通りである。
東京都多摩地区を中心に土壌サンプルを採取
し、その中からカビを単離した。100mlの分離用
培地を含む500ml容量の坂口フラスコに１株毎接
種し、27℃にて７日間振盪培養し、培養終了後、
20mlの培養液を5Nの塩酸でPH３に調整してから
50mlのｎ−ブタノールで抽出し、この抽出液に芒
硝を加えて脱水後、ロータリーエバポレーターで
減圧濃縮し、その濃縮液を薄層クロマトグラフイ
ーにより定性分析し、標準の抱合型ウルソデオキ
シコール酸と比較することにより、抱合型リトコ
ール酸から抱合型ウルソデオキシコール酸への変
換能を有する菌株をスクリーニングした。
し、その中からカビを単離した。100mlの分離用
培地を含む500ml容量の坂口フラスコに１株毎接
種し、27℃にて７日間振盪培養し、培養終了後、
20mlの培養液を5Nの塩酸でPH３に調整してから
50mlのｎ−ブタノールで抽出し、この抽出液に芒
硝を加えて脱水後、ロータリーエバポレーターで
減圧濃縮し、その濃縮液を薄層クロマトグラフイ
ーにより定性分析し、標準の抱合型ウルソデオキ
シコール酸と比較することにより、抱合型リトコ
ール酸から抱合型ウルソデオキシコール酸への変
換能を有する菌株をスクリーニングした。
その結果、抱合型リトコール酸から抱合型ウル
ソデオキシコール酸への最も良好な変換能を有す
る菌株として、Y2−１株を得た。なお、このス
クリーリングされたY2−１株は昭和57年７月14
日に東京都国立市谷保の畑から分離されたもので
ある。
ソデオキシコール酸への最も良好な変換能を有す
る菌株として、Y2−１株を得た。なお、このス
クリーリングされたY2−１株は昭和57年７月14
日に東京都国立市谷保の畑から分離されたもので
ある。
菌株の分離用培地としては、水道水１に対し
て、グルコース50g、KH2PO4 1g、K2HPO4 2g、
MgSO4・7H2O 0.5g、ポリペプトン 5g、酵母
エキス 2g、CaCl2 10mg、FeSO4・7H2O 10mg
及び変換反応基質としての抱合型リトコール酸
（主にタウロリトコール酸）0.5gを含む培地を使
用した。
て、グルコース50g、KH2PO4 1g、K2HPO4 2g、
MgSO4・7H2O 0.5g、ポリペプトン 5g、酵母
エキス 2g、CaCl2 10mg、FeSO4・7H2O 10mg
及び変換反応基質としての抱合型リトコール酸
（主にタウロリトコール酸）0.5gを含む培地を使
用した。
続いて、この発明の実施例について説明すれば
以下の通りである。
以下の通りである。
実施例 １
水道水１に対して、グルコース 50g、ポリ
ペプトン 5g、酵母エキス 2g、K2HPO4 2g、
KH2PO4 1g、MgSO4・7H2O 0.5g、CaCl2 10
mg、FeSO4・7H2O 10mg、チアミン 10mg及びタ
ウロリトコール酸0.5g混合して成る６の液体培
地を10容量の発酵槽に投入し、予め同じ組成の
培地を用いて27℃にて48時間坂口フラスコ中で振
盪培養したY2−１株をを上記発酵槽内の液体培
地に５％接種し、培養温度27℃、PH６に調整しな
がら撹拌速度150rpm、通気量0.5vvmnで５日間、
好気的に培養した。培養終了後、培養液を5Nの
塩酸と水酸化ナトリウムでPH７に調整してから、
菌体をろ過した。ろ別された菌体をさらに蒸留水
にて洗浄した。洗浄液とろ液を合わせ、これを、
多孔質樹脂アンバーライトXAD−2500gを充填し
たカラムに通し、生成された抱合型ウルソデオキ
シコール酸と未反応の抱合型リトコール酸を吸着
せた。
ペプトン 5g、酵母エキス 2g、K2HPO4 2g、
KH2PO4 1g、MgSO4・7H2O 0.5g、CaCl2 10
mg、FeSO4・7H2O 10mg、チアミン 10mg及びタ
ウロリトコール酸0.5g混合して成る６の液体培
地を10容量の発酵槽に投入し、予め同じ組成の
培地を用いて27℃にて48時間坂口フラスコ中で振
盪培養したY2−１株をを上記発酵槽内の液体培
地に５％接種し、培養温度27℃、PH６に調整しな
がら撹拌速度150rpm、通気量0.5vvmnで５日間、
好気的に培養した。培養終了後、培養液を5Nの
塩酸と水酸化ナトリウムでPH７に調整してから、
菌体をろ過した。ろ別された菌体をさらに蒸留水
にて洗浄した。洗浄液とろ液を合わせ、これを、
多孔質樹脂アンバーライトXAD−2500gを充填し
たカラムに通し、生成された抱合型ウルソデオキ
シコール酸と未反応の抱合型リトコール酸を吸着
せた。
次いで、蒸留水にて十分水洗した後、メタノー
ルにて吸着した抱合型ウルソデオキシコール酸と
抱合型リトコール酸を溶離させた。このメタノー
ル画分をロータリーエバポレーターにて濃縮し、
シリカゲル（ワコーゲルＣ−200）200gを充填し
たカラムに吸着させ、イソアミルアルコール：酢
酸：水（18：５：３）から成る混合溶媒で溶出
し、タウロウルソデオキシコール酸を含む溶出画
分を採取した。かかる操作により、変換基質とし
てのタウロリトコール酸からタウロウルソデオキ
シコール酸を容易に分離した。更に、上記画分か
ら得られた試料について、少量のエタノール−酢
酸エチル系溶媒からの結晶化を行つた。
ルにて吸着した抱合型ウルソデオキシコール酸と
抱合型リトコール酸を溶離させた。このメタノー
ル画分をロータリーエバポレーターにて濃縮し、
シリカゲル（ワコーゲルＣ−200）200gを充填し
たカラムに吸着させ、イソアミルアルコール：酢
酸：水（18：５：３）から成る混合溶媒で溶出
し、タウロウルソデオキシコール酸を含む溶出画
分を採取した。かかる操作により、変換基質とし
てのタウロリトコール酸からタウロウルソデオキ
シコール酸を容易に分離した。更に、上記画分か
ら得られた試料について、少量のエタノール−酢
酸エチル系溶媒からの結晶化を行つた。
上記操作により、反応培地1l当り0.49g（対原料
モル換算95％）のタウロウルソデオキシコール酸
の結晶を回収した。
モル換算95％）のタウロウルソデオキシコール酸
の結晶を回収した。
実施例 ２
水道水１に対して、グルコース 50g、ポリ
ペプトン 5g、酵母エキス 2g、KH2PO41g、
K2HPO4 2g、MgSO4・7H2O 0.5g、CaCl2 10
mg、FeSO4・7H2O 10mg、チアミン０mg 及び変
換反応基質としてのグリコリトコール酸0.5gを混
合して成る６の液体培地を10容量の発酵槽に
投入し、予め同じ組成の培地を用いて27℃にて48
時間、坂口フラスコで振盪培養したY2−１株を、
上記発酵槽内の液体培地に５％接種し、培養温度
27℃、PH６に調整しながら撹拌速度150rpm、通
気量0.5vvmで５日間好気的に培養した。
ペプトン 5g、酵母エキス 2g、KH2PO41g、
K2HPO4 2g、MgSO4・7H2O 0.5g、CaCl2 10
mg、FeSO4・7H2O 10mg、チアミン０mg 及び変
換反応基質としてのグリコリトコール酸0.5gを混
合して成る６の液体培地を10容量の発酵槽に
投入し、予め同じ組成の培地を用いて27℃にて48
時間、坂口フラスコで振盪培養したY2−１株を、
上記発酵槽内の液体培地に５％接種し、培養温度
27℃、PH６に調整しながら撹拌速度150rpm、通
気量0.5vvmで５日間好気的に培養した。
培養終了後、培養液を5Nの塩酸でPH３に調整
してから18のｎ−ブタノールで抽出し、更に、
この抽出後をロータリーエバポレーターにて濃縮
した。
してから18のｎ−ブタノールで抽出し、更に、
この抽出後をロータリーエバポレーターにて濃縮
した。
この濃縮物の半量を実施例１と同様にリカゲル
ル カラム クロマトグラフイーで分離し、グリ
コウルソデオキシコール酸を含む溶出画分を採取
した。更に、これを少量のエタノール酢酸エチル
系溶媒か結晶化し、反応培地１当り、0.48g（対
原料モル換算93％）のグリコウルソデオキシコー
ル酸の結晶を回収した。
ル カラム クロマトグラフイーで分離し、グリ
コウルソデオキシコール酸を含む溶出画分を採取
した。更に、これを少量のエタノール酢酸エチル
系溶媒か結晶化し、反応培地１当り、0.48g（対
原料モル換算93％）のグリコウルソデオキシコー
ル酸の結晶を回収した。
一方、他の半量の濃縮物を15％水酸化ナトリウ
ム水溶液に溶解し、120℃にて５時間脱抱合した。
次いで、塩酸酸性下に析出した白色沈殿を酢酸エ
チルにより抽出した後、この酢酸エチル層を芒硝
にて乾燥後、ロータリーエバポレーターにて濃縮
した。
ム水溶液に溶解し、120℃にて５時間脱抱合した。
次いで、塩酸酸性下に析出した白色沈殿を酢酸エ
チルにより抽出した後、この酢酸エチル層を芒硝
にて乾燥後、ロータリーエバポレーターにて濃縮
した。
続いて、これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−
200）80gを充填したカラムに吸着させ、クロロ
ホルム：アセトン：酢酸（100：100：１）から成
る混合溶媒で溶出して、遊離型ウルソデオキシコ
ール酸を含む画分を採取した。しかる後、溶媒を
除去してから少量の酢酸エチルを加え、再結晶化
を行つた。
200）80gを充填したカラムに吸着させ、クロロ
ホルム：アセトン：酢酸（100：100：１）から成
る混合溶媒で溶出して、遊離型ウルソデオキシコ
ール酸を含む画分を採取した。しかる後、溶媒を
除去してから少量の酢酸エチルを加え、再結晶化
を行つた。
上記操作により、反応培地当り、0.42g（対原
料モル換算93％）の遊離型ウルソデオキシコール
酸の結晶を回収した。
料モル換算93％）の遊離型ウルソデオキシコール
酸の結晶を回収した。
実施例 ３
水道水ｌに対して、グルコース 50g、ポリペ
プトン 5g、酵母エキス 2g、KH2PO4 1g、
K2HPO4 2g、MgSO4・7H2O 0.5g、CaCl2 10
mg、FeSO4・7H2O 10mgｇ チアミン 10mgから
成る６の液体培地を10容量の発酵槽に投入、
予め同じ組成の培地を用いて27℃にて48時間坂口
フラスコにて振盪培養したY2−１株を上記発酵
槽内の液体培地に５％接種し、培養温度27℃、PH
６に調整しながら撹拌速度100rpm、通気量
0.5vvmで培養した。培養開始から36時間後に3g
のサルコシン抱合リトコール酸を添加し、更に３
日間好気的に培養を行つた。
プトン 5g、酵母エキス 2g、KH2PO4 1g、
K2HPO4 2g、MgSO4・7H2O 0.5g、CaCl2 10
mg、FeSO4・7H2O 10mgｇ チアミン 10mgから
成る６の液体培地を10容量の発酵槽に投入、
予め同じ組成の培地を用いて27℃にて48時間坂口
フラスコにて振盪培養したY2−１株を上記発酵
槽内の液体培地に５％接種し、培養温度27℃、PH
６に調整しながら撹拌速度100rpm、通気量
0.5vvmで培養した。培養開始から36時間後に3g
のサルコシン抱合リトコール酸を添加し、更に３
日間好気的に培養を行つた。
培養終了後、実施例１の場合と同様の単離処理
のための操作でもつてサルコシン抱合型ウルソデ
オキシコール酸を吸着、単離することによつて、
反応培地１当り0.48g（対原料モル換算93％）の
結晶を回収した。
のための操作でもつてサルコシン抱合型ウルソデ
オキシコール酸を吸着、単離することによつて、
反応培地１当り0.48g（対原料モル換算93％）の
結晶を回収した。
実施例 ４
実施例１の培地からタウロリトコール酸を除い
た培地にて、実施例１と同様に48時間培養を行つ
た。培養した菌体をろ紙にて採取し、PH７のリン
酸緩衝液で洗浄した後、これをKH2PO41g、
K2HPO4 2g、グルコース 10g、酵母エキス
0.5g、グリコリトコール酸 0.2g、水道水 １
から成る反応培地（PH７，０）に、菌体濃度20
ｇ／となるように懸濁させて、27℃にて48時間
酸素通気下で変換反応を行わせた。
た培地にて、実施例１と同様に48時間培養を行つ
た。培養した菌体をろ紙にて採取し、PH７のリン
酸緩衝液で洗浄した後、これをKH2PO41g、
K2HPO4 2g、グルコース 10g、酵母エキス
0.5g、グリコリトコール酸 0.2g、水道水 １
から成る反応培地（PH７，０）に、菌体濃度20
ｇ／となるように懸濁させて、27℃にて48時間
酸素通気下で変換反応を行わせた。
以後は実施例１の場合と同一の操作により反応
培地１当り、0.19g（対原料換算92％）のグリコ
リトコール酸の結晶を回収した。
培地１当り、0.19g（対原料換算92％）のグリコ
リトコール酸の結晶を回収した。
実施例 ５
水道水１中、麦芽エキス 20g、ポリペプト
ン 1g、寒天 20gを含む麦芽エキス寒天培地
（PH７）に対してY2−１株を接種し、これを27℃
にて１週間好気的に培養した。
ン 1g、寒天 20gを含む麦芽エキス寒天培地
（PH７）に対してY2−１株を接種し、これを27℃
にて１週間好気的に培養した。
次いで、菌体をかき集め、PH７のリン酸緩衝液
中にこれを懸濁し、ガーゼにて菌系をろ別した
後、ろ液中の胞子を遠心分離し、これを水洗し
た。
中にこれを懸濁し、ガーゼにて菌系をろ別した
後、ろ液中の胞子を遠心分離し、これを水洗し
た。
しかる後、PH７のリン酸緩衝液中に胞子を投入
し、1010胞子／mlとなるように調整した反応培地
としての胞子反応液を作成した。
し、1010胞子／mlとなるように調整した反応培地
としての胞子反応液を作成した。
これに、５g/のグルコース及び0.2g/酵母
エキス及び0.2g/のタウロリトコール酸を添加
し、無菌空気を通気して、27℃にて72時間変換反
応を行わせた。
エキス及び0.2g/のタウロリトコール酸を添加
し、無菌空気を通気して、27℃にて72時間変換反
応を行わせた。
以後は実施例１の場合と同一の操作により、変
換反応液１当り、0.19g（漸原料モル換算92％）
のタウロウルソデオキシコール酸の結晶を回収し
た。
換反応液１当り、0.19g（漸原料モル換算92％）
のタウロウルソデオキシコール酸の結晶を回収し
た。
なお、上記この発明の実施例１〜５にて回収さ
れた抱合型ウルソデオキシコール酸の結晶を各標
準物質（テクノケミカル(株)製）に対して、胆汁酸
分析用展開溶媒（Sfahl E.，Thin−Layer
Chromatography p353 Springer−Verlag
Berlin Heideleberg New York 1969）を用い
た薄層クロマトグラフイー（メルクキーゼルゲル
Ｇ−60、F254、0.25nm）により、同定したとこ
ろ、実測された該結晶のRf値と該標準物質のそ
れとが完全に一致した。
れた抱合型ウルソデオキシコール酸の結晶を各標
準物質（テクノケミカル(株)製）に対して、胆汁酸
分析用展開溶媒（Sfahl E.，Thin−Layer
Chromatography p353 Springer−Verlag
Berlin Heideleberg New York 1969）を用い
た薄層クロマトグラフイー（メルクキーゼルゲル
Ｇ−60、F254、0.25nm）により、同定したとこ
ろ、実測された該結晶のRf値と該標準物質のそ
れとが完全に一致した。
更に、上記実施例１〜５にて回収された抱合型
ウルソデオキシコール酸の結晶を、前記標準物質
に対して以下に列記する分析法を用いて同定した
ところ、各分析法にて得られた該結晶の諸特性と
該標準物質のそれとが完全に一致した。
ウルソデオキシコール酸の結晶を、前記標準物質
に対して以下に列記する分析法を用いて同定した
ところ、各分析法にて得られた該結晶の諸特性と
該標準物質のそれとが完全に一致した。
(1) 元素分析
(2) 融点および混融試験
(3) 赤外吸収スペクトル（分析）
(4) 質量分析
(5) 核磁気共鳴スペクトル（分析）
(6) 固定化酵素カラムを用いた胆汁酸分析用高速
液体クロマトグライー（日本分光工業製）分析
液体クロマトグライー（日本分光工業製）分析
第１図はこの発明の方法における目的物質とし
ての抱合型ウルソデオキシコール酸の構造式を示
す説明図、第２図はこの発明に係る微生物変換の
方法における出発物質としての抱合型リトコール
酸から目的物質としての抱合型ウルソデオキシコ
ール酸に至る反応式を示す説明図、第３図はこの
発明に係わる微生物の一例であるモルテイエレラ
ラマニヤーナ バラエテイー ラマニヤーナ
Y2−１株の生育形態を示す顕微鏡写真（倍率
150）である。
ての抱合型ウルソデオキシコール酸の構造式を示
す説明図、第２図はこの発明に係る微生物変換の
方法における出発物質としての抱合型リトコール
酸から目的物質としての抱合型ウルソデオキシコ
ール酸に至る反応式を示す説明図、第３図はこの
発明に係わる微生物の一例であるモルテイエレラ
ラマニヤーナ バラエテイー ラマニヤーナ
Y2−１株の生育形態を示す顕微鏡写真（倍率
150）である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 抱合型リトコール酸から抱合型ウルソデオキ
シコール酸への変換能を有するモルテイエレラ属
に属するカビを培養する工程と、 該モルテイエレラ属に属するカビを抱合型リト
コール酸に接触させる工程と、 該抱合型リトコール酸から変換された抱合型ウ
ルソデオキシコール酸を回収する工程 とを含むことを特徴とする微生物変換による抱合
型ウルソデオキシコール酸の製造方法。 ２ 上記抱合型リトコール酸から抱合型ウルソデ
オキシコール酸への変換能を有するモルテイエレ
ラ属に属するカビを抱合型リトコール酸に接触さ
せる工程が、該カビを培養する工程のための培養
培地中で実行される工程である特許請求の範囲第
１項記載の微生物変換による抱合型ウルソデオキ
シコール酸の製造方法。 ３ 抱合型リトコール酸から抱合型ウルソデオキ
シコール酸への変換能を有するモルテイエレラ属
に属するカビを培養培地から採取する工程と、該
カビが懸濁する反応培地を準備する工程とを更に
含み、前記カビを抱合型ウルソデオキシコール酸
に接触させる工程が、該反応培地中で実行される
工程である特許請求の範囲第１項記載の微生物変
換による抱合型ウルソデオキシコール酸の製造方
法。 ４ 抱合型リトコール酸から抱合型ウルソデオキ
シコール酸への変換能を有するモルテイエレラ属
に属するカビを培養する工程が、該カビを胞子の
形成に至らせるまで続行する工程であり、該胞子
を採取する工程と、該胞子が懸濁する反応培地を
準備する工程とを更に含み、前記カビを抱合型リ
トコール酸に接触させる工程が、該反応培地中に
て実行される工程である特許請求の範囲第１項記
載の微生物変換による抱合型ウルソデオキシコー
ル酸の製造方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58035554A JPS59159795A (ja) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | 微生物変換による抱合型ウルソデオキシコ−ル酸の製造方法 |
| US06/583,426 US4604353A (en) | 1983-03-04 | 1984-02-24 | Method for producing conjugated ursodeoxycholic acids by means of microbial transformation |
| EP84301378A EP0119040B1 (en) | 1983-03-04 | 1984-03-02 | Producing conjugated ursodeoxycholic acids |
| DE8484301378T DE3463946D1 (en) | 1983-03-04 | 1984-03-02 | Producing conjugated ursodeoxycholic acids |
| AT84301378T ATE27464T1 (de) | 1983-03-04 | 1984-03-02 | Herstellung von ursodeoxycholsaeurekonjugaten. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58035554A JPS59159795A (ja) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | 微生物変換による抱合型ウルソデオキシコ−ル酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59159795A JPS59159795A (ja) | 1984-09-10 |
| JPH0529438B2 true JPH0529438B2 (ja) | 1993-04-30 |
Family
ID=12444939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58035554A Granted JPS59159795A (ja) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | 微生物変換による抱合型ウルソデオキシコ−ル酸の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4604353A (ja) |
| EP (1) | EP0119040B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59159795A (ja) |
| AT (1) | ATE27464T1 (ja) |
| DE (1) | DE3463946D1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH674369A5 (ja) * | 1986-11-26 | 1990-05-31 | Jago Res Ag | |
| JP2690098B2 (ja) * | 1988-03-03 | 1997-12-10 | ファナック株式会社 | レーザ発振装置 |
| IT1230796B (it) * | 1989-05-30 | 1991-10-29 | Prodotti Chimici Alimentari | Procedimento per la preparazione di acido tauroursodesossicolico biidrato. |
| JPH06156869A (ja) * | 1992-11-09 | 1994-06-03 | Idai Kagi Kofun Yugenkoshi | 自動給紙紙折り機 |
| US5989855A (en) * | 1996-03-29 | 1999-11-23 | Tokyo Tanabe Company Limited | Bile acid converting microorganism and process for preparing bile acid |
| CA3202585A1 (en) | 2020-11-27 | 2022-06-02 | Ebara Corporation | Fluid-path switching apparatus and method of preventing idling rotation of submersible pump |
| JP7804533B2 (ja) | 2022-05-26 | 2026-01-22 | 株式会社荏原製作所 | 直列に連結されたポンプ装置の始動方法および停止方法 |
| CN119213222A (zh) | 2022-05-26 | 2024-12-27 | 株式会社荏原制作所 | 泵装置的干燥方法、降温方法以及升温方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2962423A (en) * | 1959-01-02 | 1960-11-29 | American Cyanamid Co | Process for the 1-hydroxylation of steroids by mortierella |
| US3060101A (en) * | 1961-02-13 | 1962-10-23 | American Cyanamid Co | Process for the 6beta-hydroxylation of steroids with mortierella |
| US3401180A (en) * | 1966-02-15 | 1968-09-10 | Squibb & Sons Inc | 7beta-hydroxy-estranes and intermediates in their microbiological production |
| US4301246A (en) * | 1979-04-12 | 1981-11-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for chenodeoxycholic acid production |
| JPS58155098A (ja) * | 1982-03-09 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 微生物によるウルソデオキシコ−ル酸の製造法 |
-
1983
- 1983-03-04 JP JP58035554A patent/JPS59159795A/ja active Granted
-
1984
- 1984-02-24 US US06/583,426 patent/US4604353A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-02 DE DE8484301378T patent/DE3463946D1/de not_active Expired
- 1984-03-02 AT AT84301378T patent/ATE27464T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 EP EP84301378A patent/EP0119040B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0119040B1 (en) | 1987-05-27 |
| US4604353A (en) | 1986-08-05 |
| DE3463946D1 (en) | 1987-07-02 |
| JPS59159795A (ja) | 1984-09-10 |
| ATE27464T1 (de) | 1987-06-15 |
| EP0119040A1 (en) | 1984-09-19 |
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