JPH0548093B2 - - Google Patents

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JPH0548093B2
JPH0548093B2 JP13445285A JP13445285A JPH0548093B2 JP H0548093 B2 JPH0548093 B2 JP H0548093B2 JP 13445285 A JP13445285 A JP 13445285A JP 13445285 A JP13445285 A JP 13445285A JP H0548093 B2 JPH0548093 B2 JP H0548093B2
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animal
myc
oncogene
gene
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Redaa Fuiritsupu
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Harvard University
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Publication of JPS6181743A publication Critical patent/JPS6181743A/ja
Publication of JPH0548093B2 publication Critical patent/JPH0548093B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、トランスジエニツク（transgenic）
動物に関するものである。 トランスジエニツク動物は、動物又はこの動物
の先祖の生殖細胞系統中へ初期発生段階（通常、
単細胞）にて導入された遺伝子を有する。ワグナ
ー（Wagner）等（1981）P.N.A.S.U.S.A.第78
巻、第5016頁及びスチユワート（Stewart）等
（1982）、サイエンス（Science）、第217巻、第
1046頁は、ヒトグロビン遺伝子を含有するトラン
スジエニツクマウスを記載している。コンスタン
チーニ（Constantini）等（1981）、ネイチヤー
（Nature）第294巻、第92頁及びレーシ（Lacy）
等（1983）、セル（Cell）第34巻、第343頁は、ウ
サギグロビン遺伝子を含有するトランスジエニツ
クマウスを記載している。マツクナイト（Mc
Knight）等（1983）、セル第34巻、第335頁はニ
ワトリトランスフエリン遺伝子を含有するトラン
スジエニツクマウスを記載している。ブリンスタ
ー（Brinster）等（1983）、ネイチヤー、第306
巻、第332頁は、機能的に再配列された免疫グロ
ブリン遺伝子を含有するトランスジエニツクマウ
スを記載している。パルミター（Palmiter）等
（1982）、ネイチヤー第300巻、第611頁は、重金属
誘発性メタロチオネインプロモーター配列に融合
されたラツト成長ホルモン遺伝子を含有するトラ
ンスジエニツクマウスを記載している。パルミタ
ー等（1982）、セル第29巻、第701頁は、メタロチ
オネインプロモーター配列に融合されたチミジン
キナーゼ遺伝子を含有するトランスジエニツクマ
ウスを記載している。パルミター等（1983）、サ
イエンス第222巻、第809頁は、メタロチオインプ
ロモーター配列に融合されたヒト成長ホルモン遺
伝子を含有するトランスジエニツクマウスを記載
している。 一般に本発明は、生殖細胞と体細胞とが、動物
又はこの動物の先祖に胚形成期（好ましくは、単
細胞又は受精卵細胞の段階かつ一般に約８個の細
胞段階以前）で導入された活性化腫瘍遺伝子配列
を有するような、トランスジエニツク非ヒト真核
動物（好ましくは、たとえばマウスのようなゲツ
歯動物）に関するものである。本明細書に使用す
る活性化腫瘍遺伝子配列という用語は、動物のゲ
ノム中へ組み込まれると動物内に新生物
（neoplasm）、特に悪性腫瘍の発生の可能性を増
大させる腫瘍遺伝子を意味する。腫瘍遺伝子を活
性化状態において染色体に組み込むよう動物の胚
へ導入しうる幾つかの手段が存在する。１つの方
法は、胚へ遺伝子を、自然に発生した際に、トラ
ンスフエクトし、かつ遺伝子が染色体中へその活
性化を生ぜしめる遺伝子座に組み込まれているト
ランスジエニツク動物を選択することである。他
の活性化法は、胚へ導入する前に腫瘍遺伝子又は
その制御配列を修飾することを含む。この種の１
つの方法は、予め移行させた腫瘍遺伝子を含むベ
クターを用いて胚をトランスフエクトすることで
ある。他の方法は、転写が合成若しくはウイルス
性の活性化プロモーターの制御下にあるような腫
瘍遺伝子を使用すること、或いは１つ若しくはそ
れ以上の塩基対の置換、削除又は付加により活性
化された腫瘍遺伝子を使用することである。 好適具体例において、トランスジエニツク動物
の染色体は内在性コード配列（特に好ましくはｃ
−myc遺伝子、以下myc遺伝子という）を含み、
これは腫瘍遺伝子配列と実質的に同じであり、腫
瘍遺伝子配列の転写は内在性コード配列の転写を
制御するプロモーター配列とは異なるプロモータ
ー配列の制御下にある。さらに、腫瘍遺伝子配列
は、合成プロモーター配列の制御下におくことも
できる。好ましくは、腫瘍遺伝子配列の転写を制
御するプロモーター配列は誘導可能である。 受精卵母細胞（fertilized oocyte）段階におけ
る腫瘍遺伝子配列の導入は、腫瘍遺伝子配列がト
ランスジエニツク動物の生殖細胞及び体細胞の総
てに存在するよう確保する。更に、トランスジエ
ニツク「創出（founder）」動物の生殖細胞にお
ける腫瘍遺伝子配列の存在は、創出動物の子孫が
総てその生殖細胞及び体細胞の総てに活性化腫瘍
遺伝子配列を有することを意味する。それより後
の胚形成期における腫瘍遺伝配列の導入は創出動
物の幾つかの体細胞に腫瘍遺伝子の欠如をもたら
すが、遺伝子を受け継いだこの種の動物の子孫は
その生殖細胞及び体細胞の総てに活性化腫瘍遺伝
子を有する。 任意の腫瘍遺伝子又はその有効配列を使用し
て、本発明のトランスジエニツクマウスを産出す
ることができる。下記第１表は、幾種かの公知の
ウイルス性及び細胞性の腫瘍遺伝子を示し、その
多くは記載したようにマウス及び／又はヒトに内
在性のDNA配列と相同である。「腫瘍遺伝子」と
いう用語は、ウイルス性配列及び相同の内在性配
列の両者を包含する。
【表】 本発明の動物を使用して、発癌物質の疑いのあ
る物質にこの動物を露呈しかつ発癌性の指標とし
て新生物の増殖を測定することにより、発癌性の
疑いのある物質を試験することができる。この試
験は、トランスジエニツク動物が腫瘍を発生する
傾向を有するため極めて鋭敏である。この感度
は、現在、動物の発癌性試験に使用されている量
よりもずつと少ない量で疑わしい物質を試験する
ことを可能にし、したがつて使用した試験材料の
量がヒトに対して露呈される量を著しく越えるた
めにその有効性が疑わしいという現在の方法にお
ける１つの非難の原因を減らす。さらに、これら
の動物は、既に活性化腫瘍遺伝子を有するので、
ずつと早く腫瘍を発生すると思われる。さらに、
これらの動物は試験方式としてバクテリア（たと
えは、エイムス試験に使用される）よりも好まし
い。何故なら、これらの動物はヒトと同様に脊椎
動物であり、かつ変異誘導性でなく発癌性が測定
されるからである。 さらに、本発明の動物を、たとえばβ−カロチ
ン又はビタミンＥのような新生物の発生に対し防
御を与えると思われる酸化防止剤などの物質につ
き試験動物として使用することができる。動物を
この物質で処理し、そして未処理動物に比較した
新生物発生の発病率低下を防御の指標として検出
する。さらにこの方法は、処理動物と未処理動物
とを防御物質で処理する前、後または同時に発癌
物質に露呈することを含む。 さらに本発明の動物を細胞培養のための細胞源
として使用することもできる。これらの動物から
の細胞は正常な培養細胞と形質転換した培養細胞
との両者の望ましい性質を有利に示すことがで
き、すなわちこれらは形態学的にも生理学的にも
正常又は正常に近いが、たとえばNIH3T3細胞の
ような細胞と同様に長期間、恐らく、無期限にわ
たり培養することができる。さらに、腫瘍遺伝子
配列の転写を制御するプロモーター配列が誘導可
能である場合、細胞成長速度及びその他の培養特
性をインデユーサーの添加若しくは除去によつて
制御することができる。 本発明の他の特徴及び利点は以下の好適具体例
の説明から明らかとなるであろう。 MMTV−myc融合遺伝子 マウスのmyc遺伝子とMMTVLTRとを用いて
遺伝子融合体を作成した。myc遺伝子は、活性化
しうる腫瘍遺伝子であることが知られている［た
とえば、レダー（Leder）等（1983）、サイエン
ス、第222巻、第765頁は、バーキツト・リンパ腫
及びマウス形質細胞腫を特徴付ける染色体転座が
どのようにしてmyc遺伝子と免疫グロブリン定常
領域の１つとの並列をもたらすかを説明してお
り、myc遺伝子の増幅も形質転換細胞系統におい
て観察されている］。第１図はmyc領域を与えた
マウスmyc遺伝子のサブクローンを示している。 所要のMMTV機能は、p21蛋白質のホルモン
誘導性を示したpA9プラスミド（第２図）により
与えられた。このプラスミドはフアング
（Huang）等（1981）、セル第27巻、第245頁に記
載されている。pA9上のMMTV機能は糖質コル
チコイドの制御に必要とされる領域、MMTVプ
ロモーター及びキヤツプ部位を含む。 上記のプラスミドを使用して、第３−６図に示
した４種の融合遺伝子構造を作成した。これらの
構造は、p21蛋白質コード配列を含むSma−
EcoRI領域をpA9から削除しかつこれを図面に示
した４種のmyc領域で置換することにより作成し
た。手順は、マニアチス（Maniatis）等（1982）
モレキユラ・クローニング（Molecular
Cloning）：ラボラトリー・マニユアル
（Laboratory Manual）（コールド・スプリン
グ・ハーバー研究所）に記載された慣用技術とし
た。第１図に示した制御部位は、Stul（St），
Smal（Sm），EcoRI（Ｒ），Hind（Ｈ），Pvul
（Ｐ），BamHI（Ｂ），XbaI（Ｘ）及びClaI（Ｃ）で
ある。構造の下の実線矢印は、MMTV LTRと
myc遺伝子とにおけるプロモーターを示してい
る。BamHI及びClaIでの消化により作成されか
つmycプローブにハイブリダイズする主断片の寸
法（Kb）を各構造につき示す。 MMTV−H3myc（第５図）は２つの工程で作
成した：先ず最初に、myc配列の大部分を含有す
る4.7KbのHindmyc断片をクレノー（Klenou）
ポリメラーゼで平滑化させ、かつ同様に処理され
たpA9SmaI−EcoRIベクターに結合させた。こ
の構造はmyc遺伝子の正常な3′末端を欠如してい
る。myc遺伝子の3′末端を導入するため、最初の
mycイントロンの中央から切り詰めたMMTV−
H3mycにおけるpBR322PvuI部位までにわたる
PvuI−PvuI断片を、マウスmycサブクローンか
らの関連PvuI−PvuI断片で置換した。 MMTV−Xba myc構造（第３図）は、先ず
MMTV−Sma mycプラスミドをSmaI及びXbaI
で消化して作成した。次いで、XbaI末端をクレ
ノーポリメラーゼで平滑化させ、そして線状分子
をT4DNAリガーゼにより再環化させた。
MMTV−Stu myc（第６図）及びMMTV−Sma
myc（第４図）の構造は、p21蛋白質コード配列を
それぞれStuI−EcoRI又はSmaI−EcoRI myc断
片で置換して形成させた（EcoRI部位はmycサブ
クローンのpBR322配列内に存在する）。第１図
に示したように、myc遺伝子内には１個のみの
StuI部位が存在する。myc遺伝子内には２個以上
のSmaI部位が存在するので（第４図）、部分的
SmaI消化を行なつて多数のMMTV−Sma myc
プラスミドを発生させた。第４図に示したプラス
ミドを、再配列を示さずかつmyc近位制御領域を
含むのに充分な長さのmycプロモーターの5′領域
（約1Kb）を含むものとして選択した。 第４図及び第６図の構造は、非活性化myc遺伝
子に先行する２種のプロモーターを元々含んでい
る。第５図の構造は両mycプロモーターを喪失し
ているが、より短い転写物のキヤツプ部位を保持
している。第３図の構造は第1mycエクソンを含
まないが、全蛋白質コード配列を含んでいる。図
示した構造の総てにおけるmyc配列の3′末端は、
mycポリＡ付加部位の3′側約1KbのHind部位に
位置する。 これらの構造を総て多重制限酵素消化によつて
検査し、これら構造は検出しうる再配列を含まな
かつた。 MMTV−myc融合体を含有するトランスジエニ
ツクマウスの産出 上記MMTV−mycプラスミドをSalI及び
EcoRI（そのそれぞれはpBR322配列の内部で１回
開裂する）によつて消化し、受精した１細胞マウ
ス卵の雄性前核へ別々に注入した。この結果、前
核１個当り約500個の線状化プラスミドのコピー
が得られた。次いで、注入した卵をワグナー等
（1981）、P.N.A.S.U.S.A.第78巻、第5016頁に記
載されたように偽妊娠の養育雌マウスに移した。
これら卵は、CD−１×C57B1／6Jの交配によつ
て得た。マウスは、チヤールス・リバー・ラボラ
トリース社から得たもの（CDR−１−HR／Icr
（CD−１）、異系交配白マウス）及びシヤクソ
ン・ラボラトリース社から得たもの（C57B1／
6J）とし、これらを10時間暗くしかつ14時間照明
するサイクルに維持した環境制御された施設に収
容した。養育雌マウス内で、卵を妊娠期間終了ま
で発生させた。 トランスジエニツクマウスの分析 ４週令にて、各出産児を、尾から採取した
DNAを用いて、32PDNAプローブ（ニツクトラ
ンスレーシヨンにより標識）を用いてサザーンハ
イブリダイゼーシヨンにより分析した。それぞれ
の場合、尾からのDNAをBamHI及びClaIにより
消化し、かつ正常なmyc遺伝子（第１図）からの
32P標識されたBamHI／Hindプローブで試験
した。 分析用のDNAは、デービス等（1980）、メソツ
ズ・イン・エンザイモロジー（グロスマン等編）
第65巻、第404頁に記載された方法により、尾の
0.1〜1.5cm切片から抽出した（ただしエタノール
沈澱に先立ち１回のクロロホルム抽出を行なつ
た）。得られた核酸ペレツトを80％エタノール中
で１回洗浄し、乾燥しそして300μの1.0mMト
リス（PH7.4）、0.1mM EDTAに再懸濁させた。 尾DNA標品10μ（約10μｇのDNA）を完全
に消化し、0.8％アガロースゲル中で電気泳動し、
かつサザーン（1975）、ジヤーナル・モレキユラ
ー・バイオロジー第98巻、第503頁に記載された
ようにニトロセルロースへ移した。フイルターを
10％デキストラン硫酸の存在下でプローブに一晩
ハイブリダイズさせ、２×SSC、0.1％SDS中で
室温で２回洗浄しかつ0.1×SSC、0.1％SDS中で
64℃で４回洗浄した。 このサザーンハイブリダイゼーシヨンは、10匹
の創出マウスが、注入されたMMTV−myc融合
体を保持したことを示した。２匹の創出動物は、
myc遺伝子を２つの異なる遺伝子座に組み込み、
２種の遺伝学上異なるトランスジエニツクマウス
の系列を生成した。他のマウスは組み込まれた
myc遺伝子の２種の多形質型を生成し、したがつ
て２種の遺伝学上異なる子孫を生成し、そのそれ
ぞれは異なる遺伝子の多形質型を有した。したが
つて、10匹の創出動物は13系列のトランスジエニ
ツク子孫を与えた。創出動物を注射していない動
物と交配させ、そして得られた13系列のトランス
ジエニツク子孫のDNAを分析した。この分析は、
それぞれの場合、注射した遺伝子が生殖細胞系統
を介して遺伝されたことを示す。13系列のうち11
系列は、さらに少なくとも１つの体組織において
新たに獲得されたMMTV−myc遺伝子を発現
し、発現が最も優勢であつた組織は唾液腺であつ
た。 組織における新たに獲得した遺伝子の転写を、
組織からRNAを抽出しかつこのRNAをS1ヌク
レアーゼ保護法にて次のように分析することによ
り決定した。切り出した組織を5.0mlの冷ハンク
ス緩衝塩水で洗浄し、そして全RNAをクリグウ
イン等（1979）、バイオケミストリー第18巻、第
5294頁の方法によりCsCl濃度勾配変法を用いて
単離した。RNAペレツトをエタノール中で再沈
澱させて２回洗浄し、260nmにおける吸光度によ
り定量した。適当な単一鎖の均一に標識した
DNAプローブを、リー等（1982）、RNAS、
USA第79巻、第4775頁に記載されたように作成
した。たとえば第６図のMMTV−Stu myc融合
体の転写につき試験するため、第７図に示したプ
ローブを使用した。このプローブは、第1mycエ
クソンの5′側のSmaI部位から第1mycエクソンの
3′末端におけるSst1部位まで及ぶ。内圧性mycプ
ロモーターからの転写は、353及び520塩基対長の
プローブの断片を保護するRNAを産生し、
MMTVプロモーターからの転写はこのプローブ
を完全に保護すると共に、次のハイブリダイゼー
シヨン工程において942塩基対長のバンドとして
現われる。 標識された単一鎖のプローブ断片を8M尿素５
％アクリルアミドゲルで単離し、泳動溶出させ、
かつバーク等（1977）、セル第12巻、第721頁の変
法で全RNAへハイブリダイズさせた。このハイ
ブリダイゼーシヨン混合物は50000cpm〜
100000cpmのプローブ（SA＝108cpm／μｇ）
と、10μｇの全細胞質RNAと、75％ホルムアミ
ドと、500mMのNaClと、20mMのトリス（PH
7.5）と、1mMのEDTAとを含有し、これについ
てはバツテイ等（1983）、セル第34巻、第779頁に
記載されている。ハイブリダイゼーシヨン温度
は、mRNAにハイブリダイズすると思われるプ
ローブの領域におけるGC含量に応じて変化させ
た。ハイブリダイゼーシヨンは、1500単位のS1
ヌクレアーゼ（ベーリンガー・マンハイム社）を
添加して終了させた。S1ヌクレアーゼ消化は、
37℃にて１時間行なつた。次いで、これら試料を
エタノール沈澱させ、そして薄い8M尿素５％ア
クリルアミドゲルにて電気泳動にかけた。 さらに、ノーザンハイブリダイゼーシヨン分析
を次のように行なつた。全RNAを１％ホルムア
ルデヒド0.8％アガロースゲルにて電気泳動にか
け、ニトロセルロースフイルターに吸い取らせ
（レーラツハ等（1979）、バイオケミストリー第16
巻、第4743頁）、そしてタウブ等（1982）、
PNAS・USA、第79巻、第7837頁に記載された
ようにニツクトランスレーシヨンしたプローブに
ハイブリダイズさせた。分析した組織は胸腺、膵
臓、脾臓、腎臓、睾丸、肝臓、心臓、肺、骨格
筋、脳、唾液腺及び前立腺であつた。 MMTV−Stu myc融合体（第６図）が組み込
まれ次の世代に遺伝している両系列のマウスは、
唾液腺におけるこの融合体の転写を示したが、他
の組織においては示さなかつた。 MMTV−Sma myc融合体（第４図）を有す
ることが判明したマウスの２系列のうちの一方は
検査した総ての組織においてこの遺伝子融合体を
示し、この発現のレベルは唾液腺において特に高
かつた。他方の系列は唾液腺、脾臓、睾丸、肺、
脳及び前立腺においてのみこの遺伝子融合体を示
した。 ４系列のマウスはMMTV−H3myc融合体（第
５図）を有した。１系列において、この融合体
は、睾丸、肺、唾液腺及び脳で転写され、第２の
系列においては唾液腺においてのみ転写され、第
３のものにおいては試験した体組織のいずれにお
いても転写されず、第４の系列においては唾液腺
と腸内組織において転写された。 MMTV−Xba myc融合体を有することが判
明した２つのマウス系列において、この融合体は
睾丸及び唾液腺において転写された。 RSV−myc融合遺伝子 第８図を参照して、RSV−S107と称するプラ
スミドは、S107形質球増加症（plasmacytoma）
myc遺伝子（キルシ等（1981）、ネイチヤー、第
293巻、第585頁）のEcoRI断片を、ゴーマン等
（1982）、PNAS USA 第79巻、第6777頁に記載
されたラウス肉腫ウイルス（RSV）エンハンサ
ー含有プラスミド（pRSVcat）の誘導体中へ、
RSVエンハンサー配列の3′側のEcoRI部位に標準
組み換えDNA技術を用いて挿入することにより
生成させた。クロラムフエニコールアセチルトラ
ンスフエラーゼ及びSV40配列は総て、このベク
ターにおいては、myc遺伝子により置換される。
RSVプロモーター配列は、このEcoRI断片が置
換されるときに削除されて、RSVエンハンサー
を完全なままで残す。S107形質球増加症におけ
るmyc遺伝子の初期の転座は、２種の正常なmyc
プロモーター及び翻訳されない第1mycエクソン
の主要部分を削除し、切り詰められたmyc遺伝子
を5′to5′で、α免疫グロブリン重鎖スイツチ配列
に隣接して並置した。 プラスミドRSV−S107の図示した領域（第８
図）は次の通りである：交差線を施こしたRSV
配列；きめ細かい線でハツチングしたα1コード
配列；左ハツチングした免疫グロブリンαスイツ
チ配列；右ハツチングしたmycエクソン。RSV
−S107mycエクソンに隣接する薄いラインは
pBR322配列を示している。表示した制限酵素部
位は次の通りである：（Ｒ）EcoRI：（Ｘ）
XbaI；（Ｐ）PstI；（Ｋ）KpnI；（Ｈ）Hind；
（Ｂ）BamHI。ここに記載した分析に使用した３
種のプローブ（Ｃ−α、α−sw及びｃ−myc）
の配列を表示してある。 トランスジエニツクマウスの産出 RSV−S107mycプラスミド（myc遺伝子の3′側
の唯一のKpn−１部位で線状化）の約500個のコ
ピーを、C57BL／6J×CD−１交配から得られた
卵の雄性前核中へ注入した。マウスはチヤール
ス・リバー・ラボラトリース社（CD−１、異系
交配の白子マウス）及びジヤクソン・ラボラトリ
ース社（D57BL／6J）から得た。これら注入し
た卵を偽妊娠の養育雌マウスへ移し、妊娠期間の
終了まで発生させ、そして４週令にて出産動物を
上記と同様に尾から抽出されたDNAのサザーン
ブロツト分析により注入配列の保持につき試験し
た。分析した28匹のマウスのうち、２匹の雄が新
たな遺伝子を保持したことが判明し、次いで両者
はこれら配列を生殖細胞系統を介して単一遺伝子
座のメンデル遺伝に従う比率で遺伝した。 これら創出雄マウスのそれぞれの第１世代のト
ランスジエニツク子孫を、主たる内部組織及び器
官から抽出されたRNAを上記のようにS1ヌクレ
アーゼ保護分析で分析することにより再配列myc
遺伝子の発現につき分析した。１系列の子孫の心
臓は、異常なmyc発現を示し、他の13個の組織は
示さなかつた。 戻し勾配（C57B1／6Jへの）及び同系交配は、
サザーンブロツト分析においてトランスジエニツ
ク兄弟又はそれらの親と同じ制限部位パターンを
示さない幾匹かのトランスジエニツクマウスを産
出した。創出雄マウスとC56BL／6J雌マウスと
の間の交配から誘導された第１世代の子孫におい
て、34匹のF1動物を分析し、これらのうち19匹
が新たに導入された遺伝子を受け継ぎ、その結果
は１遺伝子座においてヘテロ接合体である創出マ
ウスと一致した。しかしながら、分析した19匹の
トランスジエニツクマウスのうち、より少ない
mycのハイブリツド化粧片に関し３種の性質的に
異なるパターンが存在した。 これらのヘテロ遺伝子型
（heterogenousgenotype）が多重挿入及び／又は
創出マウスにおける生殖細胞系統モザイク現象の
結果として生ずる可能性を試験するため、２匹の
F1マウス（１匹は7.8及び12KbのBamHIバンド
を有し、他方は7.8KbのBamHIバンドのみを有
する）を交配させ、そしてF2動物を分析した。
これら２匹の交配につき出産した１匹の雄マウス
は、２つの対立遺伝子を遺伝した候補と考えられ
るRSV−S107myc遺伝子の充分なコピーを有す
ると思われるが、この雄マウスを野性型の雌マウ
スと戻し交配させた。分析した23匹の戻し勾配子
孫のうち23匹全部がRSV−S107myc遺伝子を受
け継ぎ、これはF2雄マウスが１遺伝子座に２つ
の対立遺伝子を受け継いだことを強く示唆してい
る。さらに予想通り、高分子量の断片（12Kb）
が単一の対立遺伝子として分離された。 DNAレベルにて生ずる多形質性の他に、異常
なmyc発現のレベルも変化したかどうかを決定す
るため、野生型雌動物に対し上記の二重ヘテロ接
合体の交配により得られた８匹の動物につき心臓
mRNAを分析した。８匹全部がmyc mRNAの
増加を示し、その量は動物間で変化すると思われ
た。より低いレベルの発現が、12Kbのmycハイ
ブリダイゼーシヨンバンドの存在により分離され
た。第２戻し交配世代のトランスジエニツクマウ
スの心臓におけるmyc mRNAのレベルも変化し
た。F1雌動物をC57B1／6J雄動物へ戻し交配し
て７匹の子供を産ませ、そのうち６匹がRSV−
S107myc遺伝子を受け継いだ。これらマウスの
７匹全部を発現につき分析した。６匹のトランス
ジエニツクマウスのうち３匹が心臓におけるmyc
mRNAのレベルを上昇させたのに対し、他の３
匹においては心臓におけるmyc mRNAのレベル
がRSV−S107myc遺伝子を持たないマウスから
区別できなかつた。この結果は、高レベルの心臓
制限myc mRNAが転写された多形質RSV−
S107myc遺伝子座の他に、転写的に休止してい
る他の分離RSV−S107myc遺伝子座が存在しう
ることを示唆している。 発癌性試験 本発明の動物を使用して、発癌物質と疑われる
物質を次のように試験することができる。発癌性
が弱いと思われる物質を試験するために動物を使
用する場合には、最も腫瘍を発生し易いと予想さ
れるトランスジエニツクマウスを選択するが、そ
れはこのマウスを少量の公知発癌物質に露呈さ
せ、かつ最初に腫瘍を発生したハウスを選択する
ことによる。選択された動物及びその子孫を、こ
れらの動物を発癌物質であると疑われる物質に露
呈させかつ発癌性の指標として新生物の生長を測
定することにより試験動物として使用する。より
強度の発癌性物質を試験するためには感受性の低
い動物を使用する。選択過程に使用する公知発癌
物質の種類及び濃度を変化させて、所望の感受性
の動物を選択することができる。極端な感受性が
望ましい場合、選択される試験マウスは腫瘍を自
然発生するマウスで構成することができる。 癌防止試験 本発明の動物を使用して、新生物の発生に対し
防御を与える能力につき物質を試験することがで
きる。動物を、未処理の対照用トランスジエニツ
ク動物と並行して、物質で処理する。処理動物に
おける新生物発生の比較的低い発病率を防御の指
標として検出する。 組織培養 本発明のトランスジエニツク動物を、細胞培養
のための細胞源として使用することができる。ト
ランスジエニツクマウスの組織を、DNA若しく
はRNAを直接分析するか或いは遺伝子により発
現された蛋白質につき組織を分析することによ
り、活性化腫瘍遺伝子の存在につき分析する。こ
の遺伝子を有する組織の細胞を標準組織培養技術
により培養し、これらを使用して、例えば心臓組
織のような一般に培養困難な組織からの細胞の機
能を研究することができる。 寄 託 第３，４，５，６、及び８図に示した融合遺伝
子を有するプラスミドをアメリカン・タイプ・カ
ルチヤー・コレクシヨン（ミズーリ州、ロツクビ
ル在）に寄託し、それぞれATCC受託番号第
39745号、第39746号、第39747号、第39748号及び
第39749号を受けている。 他の具体例 前記の特許請求の範囲内において他の具体例も
又可能である。たとえば、任意の種類のトランス
ジエニツク動物を使用することができる。たとえ
ば、或る場合には望ましくは、発生的にマウスよ
りもヒトに近いアカゲザルのような霊長動物を動
物種類として使用することもできる。
【図面の簡単な説明】
第１図はマウスのmyc遺伝子と隣接領域とを有
するプラスミドの領域の略図であり、第２図はマ
ウスの乳癌ウイルスの長い末端反復（MMTV
LTR）配列を有するプラスミドpA9領域を示す
略図であり、第３〜６図は活性化腫瘍遺伝子融合
体の略図であり、第７図は活性化myc融合体を検
出するのに有用なプローブの略図である。第８図
は、プラスミドRSV−S107の略図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 生殖細胞と体細胞とが胚形成期に導入された
    活性化腫瘍遺伝子配列を有することを特徴とする
    トランスジエニツク非ヒト動物、及び当該遺伝子
    配列を有するその子孫。 ２ 前記の動物の染色体が、前記の腫瘍遺伝子配
    列のコード配列と実質的に同じ内在性コード配列
    を含む、特許請求の範囲第１項記載の動物。 ３ 前記の腫瘍遺伝子配列が、前記の内在性コー
    ド配列の位置とは異なる部位において前記の動物
    の染色体中へ組み込まれた、特許請求の範囲第２
    項記載の動物。 ４ 前記の腫瘍遺伝子配列の転写が、前記の内在
    性コード配列の転写を制御するプロモーター配列
    とは異なるプロモーター配列の制御下にある、特
    許請求の範囲第２項記載の動物。 ５ 前記の腫瘍遺伝子配列の転写を制御する前記
    のプロモーター配列が誘導可能である、特許請求
    の範囲第４項記載の動物。 ６ 前記の腫瘍遺伝子配列がｃ−myc遺伝子コー
    ド配列を含む、特許請求の範囲第１項記載の動
    物。 ７ 前記の腫瘍遺伝子配列の転写がウイルスプロ
    モーター配列の制御下にある、特許請求の範囲第
    １項記載の動物。 ８ 前記のウイルスプロモーター配列がMMTV
    プロモーターの配列を含む、特許請求の範囲第７
    項記載の動物。 ９ 前記のウイルスプロモーター配列がRSVプ
    ロモーターの配列を含む、特許請求の範囲第７項
    記載の動物。 １０ 前記の腫瘍遺伝子配列の転写が合成プロモ
    ーター配列の制御下にある、特許請求の範囲第１
    項記載の動物。 １１ 前記の動物がゲツ歯動物である、特許請求
    の範囲第１項記載の動物。 １２ 前記のゲツ歯動物がマウスである、特許請
    求の範囲第１１項記載の動物。 １３ 発癌物質の疑いがある物質を試験するに際
    し、この物質に、生殖細胞と体細胞とが胚形成期
    に導入された活性化腫瘍遺伝子配列を有するトラ
    ンスジエニツク非ヒト動物又は当該遺伝子配列を
    有するその子孫を露呈させかつ発癌性の指標とし
    て新生物を検出することを含む試験方法。 １４ 生殖細胞と体細胞とが胚形成期に導入され
    た活性化腫瘍遺伝子配列を有するトランスジエニ
    ツク非ヒト動物又は当該遺伝子配列を有するその
    子孫の体細胞を培養することを含む細胞培養物の
    形成方法。 １５ 動物の胚へ活性化腫瘍遺伝子配列を導入
    し、該胚を偽妊娠の養育雌動物に移し、そして該
    胚を妊娠期間の終了まで発生させることを含む、
    新生物を発生する可能性が増大したトランスジエ
    ニツク非ヒト動物の産出方法。 １６ 前記の活性化腫瘍遺伝子配列が、活性化ウ
    イルス性プロモーター配列又は合成プロモーター
    配列を含む遺伝子を含む、特許請求の範囲第１５
    項記載の方法。 １７ 前記の活性化腫瘍遺伝子配列が腫瘍遺伝子
    src，yes，fps abl，ros，fgr，erbB，fms，
    mos，raf，Ha−ras−１，Ki−ras2，Ki−ras1、
    myc，myb，fos，ski，rel，sis，Ｎ−myc，Ｎ
    −ras，Blym，mam，neu，erbAl，ra−ras，
    mht−myc，myc，myb−ets，raf−２，raf−
    １，Ha−ras−２，erbBの１種のDNA配列を含
    む、特許請求の範囲第１５項記載の方法。 １８ 新生物の発生に対する防御を与えると思わ
    れる物質を試験するに際し、生殖細胞と体細胞と
    が胚形成期に導入された活性化腫瘍遺伝子配列を
    有することを特徴とするトランスジエニツク非ヒ
    ト動物又は当該遺伝子配列を有するその子孫を前
    記物質で処理し、かつ前記防御の指標として未処
    理の前記動物に比較して新生物発生の発病率低下
    を検出することを含む試験方法。 １９ 前記の処理動物及び未処理動物を、前記物
    質で処理する前又は後又は同時に発癌物質に露呈
    させることをさらに含む、特許請求の範囲第１８
    項記載の方法。
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