JPH056545B2 - - Google Patents

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JPH056545B2
JPH056545B2 JP59035872A JP3587284A JPH056545B2 JP H056545 B2 JPH056545 B2 JP H056545B2 JP 59035872 A JP59035872 A JP 59035872A JP 3587284 A JP3587284 A JP 3587284A JP H056545 B2 JPH056545 B2 JP H056545B2
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JP
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trifluoromethylphenyl
propargyl
hydrochloride
piperazine
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JP59035872A
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Banhoruzaa Rorufu
Merutsu Heruberuto
Sutotsukuhausu Kurausu
Maikeru Ienebain Hansu
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Boehringer Ingelheim GmbH
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Boehringer Ingelheim GmbH
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物としての式 で示されるＮ−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−N′−プロパルギル−ピペラジンおよびその
生理学的に許容される酸付加塩、その製造方法、
およびその医薬品としての使用に関する。 本発明による新規化合物はピペラジン環を形成
するか、または生成されているＮ−３−トリフル
オロメチルフエニルピペラジンにプロパルギル置
換基を導入するか、または変法を用いるかにより
製造できる。 従つて、次の方法が得られる： (a) 式 （式中Ｘはアニオンとして容易に脱離できる
基、たとえはハロゲン原子、またはアルキルも
しくはアリールスルホニルオキシ基を表わす）
の化合物を式 HC≡Ｃ−CH2−NH2 （） のＮ−プロパルギルアミンと、室温と反応混合
物の沸とう温度との間の温度で反応させる； (b) 一般式 （式中Ｘは前記意味を有する）の化合物を式 のトリフルオロメチルアニリンと、室温と反応
混合物の沸とう温度との間の温度で反応させ
る； (c) 式 の化合物を一般式 Ｘ−CH2−CH2−Ｘ （） （式中Ｘは前記意味を有する）の化合物と、室
温と反応混合物の沸とう温度との間の温度で反
応させる； (d) Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−ピ
ペラジン化合物に、慣用のプロパルギル化方法
により、たとえば一般式 HC≡Ｃ−CH2−Ｘ （） （式中Ｘは前記意味を有する）の化合物によ
り、室温と反応混合物の沸とう温度との間の温
度で処理することにより、プロパルギル基を導
入する； (e) 式 のジオンをほぼ０℃と反応混合物の沸とう温度
との間の温度で、還元用水素化物により還元す
る； (f) 式 のジオンを、ほぼ０℃と反応混合物の沸とう温
度との間の温度で還元用水素化物により還元す
る； (g) 式 のジオンをほぼ０℃と反応混合物の沸とう温度
との間の温度で還元用水素化物により還元す
る。 前記各方法はそれ自体既知のやり方で実施でき
る。 反応条件下に不活性である溶媒を反応媒質とし
て場合により使用でき、たとえば方法(a)および(b)
では低級脂肪族アルコール、たとえばブタノール
を、そして方法(c)では、たとえばトルエンを使用
する。方法(d)では、アセトニトリルが溶媒として
適当であることが証明されており、他方方法(e)、
(f)および(g)では、エタノール、たとえばジエチル
エーテルまたはテトラヒドロフランが特に使用で
きる。 反応中に酸が放出される場合には、酸を捕獲す
る助剤を添加できる。この目的には、たとえば炭
酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウム〔方法
(a)、(b)および(d)〕、もしくは有機塩基、たとえば
トリエチルアミン〔特に方法(c)において〕を考慮
できる。 方法(e)、(f)および(g)用の還元剤としては、リチ
ウムアルミニウム水素化物またはホウ素水素化物
のような水素化物が適当である。 一般式〜XIの原料化合物は既知であるか、ま
たは慣用の方法により容易に製造できるかのどち
らかである。この点について、西ドイツ国特許第
2442158号明細書にさらに詳細に記載されている
方法を参照できる。 方法(d)で使用する原料化合物のＮ−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）−ピペラジンはアイル
ランド国特許第28880号の方法により製造できる。 方法(e)〜(g)の原料物質は次の反応経路に従い得
ることができる： 本発明による式のＮ−アリールピペラジンは
慣用の方法により、その生理学的に適合できる酸
付加塩に交換できる。 本発明による化合物の適当な酸付加塩は、たと
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩または硫酸
塩のような無機酸との反応により得ることができ
る塩：もしくはたとえばメタンスルホネート、マ
レイン酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、乳酸塩、酒石
酸塩、８−クロルテオフイリン酸塩、サリチル酸
塩、クエン酸塩、β−ナフトエート、アジピン酸
塩、または１，１−メチレン−ビス−（２−ヒド
ロキシ−３−ナフトエート）のような有機酸との
反応により得ることができる塩；もしくはたとえ
ばスルホン化ポリスチレン樹脂のような酸合成樹
脂から誘導される塩である。 式の化合物またはその生理学的に適合できる
酸付加塩は動物試験で有用な治療的な、特に鎮痛
性を示す。既知の鎮痛物質、たとえばメタミゾー
ル（Metamizol）ナトリウムに比較して、本発
明の化合物は副作用が実質的にないという特徴を
有する。薬理学的実験の結果から、本発明の化合
物は新しいタイプの鎮痛化合物であると結論する
ことができる。 下記の薬理学的データは本発明によりＮ−（３
−トリフルオロメチルフエニル）−N′−プロパル
ギルピペラジン塩酸塩が既知の鎮痛剤メタミゾー
ル〔Novalgin 〕に比較して有用な性質を有す
ることを示している。
【表】 文献： １ もがき（Writhing）試験 Linne、Ph.、J.Phamacol.（Paris）３、４、
513〜515頁（1972年）。 ２ ガイト（Gait）試験 Atkinson、D.C.、およびCowan、A.J.、
Pharm.Pharmacol.26、727〜728頁（1974年）。 ３ ウサギの歯髄試験 Hoffmeister、F.、Arzneimittelf.16（追補）
（1968年）。 本発明による物質の単次投与量はほぼ50〜500
mg、好ましくは75〜200mg（経口投与）、または15
〜150mg、好ましくは25〜75mg（非経口投与）で
ある。 本発明による活性物質またはそれらの塩は慣用
の投与調剤形、たとえば錠剤、被覆錠剤、溶液、
エマルジヨン、粉末、カプセルまたは持続放出形
剤にすることができ、これらの製造には慣用の製
造方法を適用できる。適当な錠剤は、たとえば活
性物質を既知の賦形剤、たとえば炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウムまたは乳糖のような不活性
稀釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギニン
酸のような崩壊剤、デンプンまたはゼラチンのよ
うな結合剤、ステアリンリン酸マグネシウムまた
はタルクのような潤滑剤、および（または）カル
ボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロー
ス、セルロースアセテートフタレートまたはポリ
ビニルアセテートのような持続放出性をうるため
の助剤と混合することにより得ることができる。 錠剤はまた数層よりなることができる。従つ
て、被覆錠剤は錠剤と同様の方法で製造した芯を
被覆錠剤被覆に慣用の材料、たとえばポリビニル
ピロリドンまたはシエラツク、アラビヤゴム、タ
ルク、二酸化チタンまたは糖で被覆することによ
り製造できる。持続放出性を得るために、または
不適合性を防止するために、芯または数層よりな
ることができる。同様に、被覆錠外被はまた持続
放出性を得るために数層よりなることができ、錠
剤について前記した賦形剤を使用できる。 本発明による活性物質または活性物質組合せの
ジユースまたはサツカリン、シクラメート、グリ
セロールまたは糖のような甘味剤およびたとえば
バニラまたはオレンジエキスのような芳香成分を
さらに含有できる。 さらにまた、これらの製剤はカルボキシメチル
セルロースのような懸濁助剤または増粘剤、脂肪
アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物の
ような湿潤剤、またはｐ−ヒドロキシベンゾエー
トのような保存用物質を含有できる。 注射用液は慣用の方法で、たとえばｐ−ヒドロ
キシベンゾエートのような保存剤またはコンプレ
キソンのような安定化剤を加えて生成し、注射ビ
ンまたはアンプルに充填する。 活性物質または活性物質組合せを含有するカプ
セルは、たとえば活性物質を乳糖またはソルビト
ールのような不活性担体と混合し、これをゼラチ
ンカプセルにカプセル化することにより製造でき
る。 適当な座薬は、たとえば所望の活性物質または
活性物質組合せを中性脂肪またはポリエチレング
リコールまたはその誘導体のような慣用の担体と
混合することにより製造できる。本発明による化
合物はまた、その他の薬理学的に活性な物質、た
とえばトランキライザーと組合せるにも適してい
る。 従つて、本発明は、式 で示される新規なＮ−アリールピペラジンおよび
その生理学的に許容される酸付加塩に関するもの
であつて、この新規化合物は、たとえばＮ−（−
トリフルオロメチルフエニル）−ピペラジンとプ
ロパルギルクロリドとの反応によつて製造するこ
とができ、そしてこの新規化合物は鎮痛活性を有
し、従つて痛み症状の阻止用の医薬製剤の活性物
質として使用できる。 次例は本発明を制限することなく説明するもの
である。 例 １ Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
N′−プロパルギルピペラジン塩酸塩（方法ａ
による） プロパルギルアミン16.5ｇ（0.3モル）をｎ−
ブタノール中のＮ，Ｎ−ビス−（２−クロルエチ
ル）−３−（トリフルオロメチル）−アニリン28.6
ｇ（0.1モル）に室温で徐々に滴下して加え、次
いでクロマトグラフイにより追跡しながら100℃
に加熱して、反応を完了させる。反応が終了した
後、ｎ−ブタノールを減圧下に留去する。 蒸留残留物を水中で当量の炭酸ナトリウムによ
りアルカル性にする。Ｎ−プロパルギル−N′−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−ピペラジン
をエーテルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた後に、生成物を減圧下に蒸発させ、得られた
塩基を化学量論量の塩化水素を用いて慣用の反応
により塩酸塩を生成する。少量の２塩酸塩が融点
に影響を及ぼす。 アセトニトリルから白色結晶を得る；融点：
218〜219℃（分解）。 この反応はMertes M.P.等のJ.Med.Chem.、
12、(5)、825〜828頁（1969年）に従い製造した
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）−３−（トリフルオロメチル）−アニリンを
使用して同様に実施できる。 例 ２ Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
N′−プロパルギルピペラジン塩酸塩（方法ｂ
による） ｎ−ブタノール150ml中の３−（トリフルオロメ
チル）−アニリン16.1ｇ（0.1モル）およびＮ，Ｎ
−ビス−（２−クロルエチル）−Ｎ−プロパルギル
アミン塩酸塩21.6ｇ（0.1モル）の混合物を還流
する。反応中に生ずる酸反応を炭酸水素ナトリウ
ムにより緩衝する。同時に得られた水は共沸によ
り除去する。クロマトグラフイにより追跡した反
応の過剰の３−（トリフルオロメチル）−アニリン
を必要とすることがある。 反応が終了した後に、懸濁液を10℃に冷却し、
固形生成物を吸引濾取する。ｎ−ブタノールを減
圧下に留去し、得られた生成物および蒸留残留物
を水に溶解し、エーテルで数回抽出する。水性相
を当量の炭酸ナトリウムによりアルカリ性にし、
反応生成物をエーテルで抽出する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後に、生成物を減圧下に蒸発させ、
残存する塩基を化学量論量の塩化水素と慣用のと
おりに反応させて、塩酸塩を生成する。 アセトニトリルから白色結晶を得る；融点：
218〜219℃（分解）。 例 ３ Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
N′−プロパルギルピペラジン塩酸塩（方法ｃ
による） 3.1. Ｎ−（２−クロルエチル）−３−（トリフル
オロメチル）−アニリン塩酸塩 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフ
ルオロメチル）−アニリン20.5ｇ（0.1モル）を
無水塩化メチレン100ml中に取り入れ、０℃に
冷却する。この温度で、チオニルクロリド14.3
ｇ（0.12モル）を滴下して加える。反応混合物
を撹拌しながら室温に到達させ、還流をクロマ
トグラフイにより追跡しながら反応が終了する
まで行なう。溶媒および残するチオニルクロリ
ドを除去した後に、かくして得られた粗生成物
を次の反応に使用する。 3.2. Ｎ−プロパルギル−N′−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−エチレンジアミン プロパルギルアミン16.5ｇ（0.3モル）を無
水塩化メチレン100mlに溶解し、室温で前記工
程で得られたＮ−（２−クロルエチル）−３−
（トリフルオロメチル）−アニリン塩酸塩と少し
づつ混合する。クロマトグラフイにより追跡し
ながら、反応が完了するまで加熱を行なう。反
応が終了した後に、反応溶液を計算量の炭酸ナ
トリウム溶液で抽出する。硫酸ナトリウムで乾
燥した後に、生成物を減圧下に蒸発させる。こ
の方法で得られた油状塩基を次いで反応させ
る。（強く不純である場合には、生成物を２塩
酸塩として再結晶させると好ましい）。 3.3. Ｎ−プロパルギル−N′−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−ピラジン塩酸塩 前記工程で得られたＮ−プロパルギル−
N′−（３−トリフルオロメチルフエニル）−エ
チレンジアミンおよびトリエチルアミン20.2ｇ
（0.2モル）よりなる混合物を無水トルエン500
ml中で、ジブロモメタン18.8ｇ（0.1モル）を
滴下して加えながら、100℃に加熱する。混合
物をクロマトグラフイにより追跡することによ
り指示されるように、反応が終了するまで加熱
する。反応が終了した後に、反応溶液を計算量
の炭酸ナトリウム溶液で抽出する。硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させた後に、生成物を減圧下に蒸
発させ、残留する塩基を慣用の方法で化学量論
量の塩化水素と反応させ、塩酸塩に変換する。 アセトニトリルから白色結晶を得る；融点：
218〜219℃（分解）。 例 ４ Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
N′−プロパルギル−ピペラジン塩酸塩（方法
ｄによる） 4.1. Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
ピペラジン塩酸塩 ビス−（２−クロルエチル）−アミン塩酸塩
71.4ｇ（0.4モル）および３−トリフルオロメ
チルアニリン64.4ｇ（0.4モル）をｎ−ブタノ
ール500mlに懸濁し、次いで還流させる。反応
中に生じる酸反応を炭酸水素ナトリウムで緩衝
する。得られた水は同時に共沸により除去す
る。この処理を24時間後にそれぞれ２回行な
い、各回毎に３−トリフルオロメチルアニリン
12.9ｇ（0.08モル）を使用する。反応が終了し
た後に、懸濁液を10℃に冷却し、結晶を吸引濾
取する。ｎ−ブタノールを減圧下に留去する。
得られた結晶および蒸留残留物を水に溶解し、
エーテルで数回抽出する。水性相を炭酸ナトリ
ウムでアルカリ性にし、エーテルで十分に抽出
する。硫酸ナトリウムで乾燥した後に、生成物
を減圧下に蒸発させ、残留する塩基を慣用の方
法で反応させて塩酸塩を生成する。エタノール
から白色結晶を得る； 融点：236〜237℃（分解）。 収量：65.2ｇ（理論量の61.1％）。 4.2. Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
N′−プロパルギル−ピペラジン塩酸塩 Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−ピ
ペラジン塩酸塩3.2ｇ（0.012モル）、プロパン
ギルクロリド0.9ｇ（0.012モル）および炭酸ナ
トリウム2.5ｇ（0.024モル）を無水アセトニト
リル50ml中で撹拌しながら60℃に加熱する。15
時間の間に、プロパルギルクロリド0.34ｇ
（0.0046モル）および炭酸ナトリウム0.5ｇ
（0.0046モル）をさらに加える。無機塩を吸引
濾過により除去し、反応溶液を減圧下に蒸発さ
せる。蒸留残留物をトルエンに溶解し、生成物
を計算量の稀塩酸で抽出する。水性相を水酸化
ナトリウムでアルカリ性にし、塩基をエーテル
で抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、生成
物を減圧下に蒸発させ、塩基を慣用の方法で反
応させて塩酸塩を生成する。アセトニトリルか
ら白色結晶を得る； 融点：218〜219℃（分解）。 収量：2.7ｇ（理論量の73.8％）。 これらの化合物の存在は元素分析およびスペク
トル分析により確認する。 例 ５ Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
N′−プロパルギル−ピペラジン塩酸塩（方法
ｅによる） 5.1. ３−（トリフルオロメチルフエニル）−イミ
ノジ酢酸 A.Reissert、Ber.dtsch.chem.Ges.57、993
（1924年）またはN.B.Tien、J.Org.Chem.23、
186（1958年）と同様にして、３−（トリフルオ
ロメチルフエニル）−イミノジ酢酸を３−（トリ
フルオロメチ）−アニリンから製造する。 5.2. １−プロパルギル−４−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−ピペラジン−２，６−ジ
オン 5.1.に従い得られた化合物を酸無水物に変
え、次いでプロパルギルアミンと反応させ、１
−プロパルギル−４−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）−ピペラジン−２，６−ジオンを
生成する。 5.3. 還元による最終生成物の生成 5.2.に従い得られたジオンをエーテル中のリ
チウムアルミニウム水素化物またはボラン／テ
トラヒドロフランを用いて還流温度で最終生成
物に還元する〔D.W.Henry、J.Het.Chem.３、
507（1966年）、またはG.Cignarella、J.Med.
Chem.７、242（1964年）と同様にする〕。例１
に従い塩酸塩を得る；融点：218〜219℃（分
解）。 例 ６ Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
N′−プロパルギル−ピペラジン塩酸塩（方法
ｆによる） 6.1. プロパルギルイミノジ酢酸無水物 プロパルギルアミノジ酢酸をプロパルギルア
ミンからクロル酢酸を用いて先ず製造し、次い
で無水物に変換する。 6.2. ４−プロパルギル−１−（トリフルオロメ
チルフエニル）−ピペラジン−２，６−ジオン 6.1.に従い得られた酸無水物と３−（トリフ
ルオロメチル）−アニリンとを反応させて、標
題のジオンを得る。 6.3. 還元による最終生成物の生成 6.2.に従い得られたジオンを還流温度までの
温度で、ボラン／テトラヒドロフランまたはリ
チウムアルミニウム水素化物を用いて還元す
る。処理方法は例５と同様にする。融点218〜
219℃（分解）。 例 ７ Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
N′−プロパルギル−ピペラジン塩酸塩（方法
０による） 3.2.に従い得ることができるＮ−プロパルギル
−N′−（３−トリフルオロメチルフエニル）−エ
チレンジアミンをジエチルオキザレートと縮合さ
せて、１−プロパルギル−４−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−ピペラジン−２，３−ジオ
ンを得る。この化合物をリチウムアルミニウム水
素化物またはジボランにより標題の化合物に還元
し、次いで例５と同様に処理する。白色結晶；融
点218〜219℃（分解）。 遊離塩基はHClの代りに、たとえばHBr、
H2SO4、HNO3、CH3COOHおよびその他の酸を
用いて相当する塩に変換することもできる。 Ｂ 製剤例 １ 錠剤 Ｎ−（３トリフルオロメチルフエニル）−N′−
プロパルギル−ピペラジン−塩酸塩 75.0mg トウモロコシデンプン 164.0mg 第２リン酸カルシウム 240.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 480.0mg 製法：各成分を相互に緊密に混合し、混合物を慣
用の方法で顆粒化する。この顆粒を重量480mg
の錠剤に圧縮する；各錠は活性物質75mgを含有
する。 ２ ゼラチンカプセル剤 カプセルの内容物は次の組成を有する： Ｎ−（３トリフルオロメチルフエニル）−N′−
プロパルギル−ピペラジン−塩酸塩 50mg トウモロコシデンプン 200mg 250mg 製法：カプセル内容物の成分を緊密に混合し、混
合物の250mg部を適当な寸法のゼラチンカプセ
ルに充填する。各カプセルは活性物質50mgを含
有する。 ３ 持続放出性被覆錠剤 芯： Ｎ−（３トリフルオロメチルフエニル）−N′−
プロパルギル−ピペラジン塩酸塩 60.0ｇ カルボキシメチルセルロース（CMC） 295.0ｇ ステアリン酸 45.0ｇ セルロースアセテートフタレート（CAP）
40.0mg 440.0ｇ 製法：活性物質、CMCおよびステアリン酸を密
に混合し、混合物を慣用の方法でエタノールと
酢酸エチルとの混合物200ml中のCAPの溶液を
使用して顆粒化する。顆粒を次いで440mgの芯
に圧縮し、糖を含有する水柱のポリビニルピロ
リドンの５％溶液により慣用の方法で被覆す
る。各被覆錠は活性物質60mgを含有する。 ４ 錠剤 Ｎ−（３トリフルオロメチルフエニル）−N′−
プロパルギル−ピペラジン塩酸塩 75.0ｇ ジアゼパム 10.0ｇ 乳糖 164.0ｇ トウモロコシデンプン 194.0ｇ コロイド状ケイ酸 14.0ｇ ポリビニルピロリドン 6.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 2.0ｇ 可溶性デンプン 10.0ｇ 475.0ｇ 製法：活性物質を乳糖、トウモロコシデンプン、
コロイド状ケイ酸およびポリビニルピロリドン
とともに密に混合した後に、慣用の方法で可溶
性デンプンを使用して顆粒化する。顆粒をステ
アリン酸マグネシウムと混合し、各重量475mg
の1000個の錠剤に圧縮する。各錠は初めの活性
物質75mgおよび第２の活性物質10.0mgを含有す
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示される化合物およびその生理学的に許容され
    る酸付加塩。 ２ 活性物質として、式 で示される化合物およびその生理学的に許容され
    る酸付加塩を慣用の賦形剤および（または）担体
    と組み合せて含有する鎮痛剤。
JP59035872A 1983-02-28 1984-02-27 新規ピペラジン化合物 Granted JPS59210074A (ja)

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