JPH0566956B2 - - Google Patents

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JPH0566956B2
JPH0566956B2 JP863243A JP324386A JPH0566956B2 JP H0566956 B2 JPH0566956 B2 JP H0566956B2 JP 863243 A JP863243 A JP 863243A JP 324386 A JP324386 A JP 324386A JP H0566956 B2 JPH0566956 B2 JP H0566956B2
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JP
Japan
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pyridyl
ethoxy
ethyl
methyl
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JP863243A
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JPS61267580A (ja
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Kanji Meguro
Takeshi Fujita
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0566956B2 publication Critical patent/JPH0566956B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］ 本発明は血糖および血中脂肪低下作用を有する
新規チアゾリジンジオン誘導体およびそれを含ん
でなる糖尿病治療剤に関するものであり、医薬の
分野において用いられるものである。 ［従来技術］ 糖尿病の治療剤としては、従来から種々のビグ
アナイド系化合物及びスルホニルウレア系化合物
が用いられて来た。しかしビグアナイド系化合物
は乳酸アシドーシスを引き起こすため、現在はほ
とんど用いられておらず、またスルホニルウレア
系化合物は強力な血糖低下作用を有するが、しば
しば重篤な低血糖を引き起こし、その使用には充
分な注意が必要である。このため、これらの欠点
のない新しい型の糖尿病治療剤の出現が望まれて
いる。一方、日本公開特許公報昭55−22636、昭
55−64586、Chemical＆Pharma−ceutical
Bulletin，30巻、P.3563（1982）、同誌、30巻、
P.3580（1982）、及び同誌、32巻、P.2267（1984）
には、種々のチアゾリジンジオン類が血糖及び血
中脂肪低下作用を示すことが記載され、また
Diabetes，32巻，P804（1983）にはciglitazoneの
抗糖尿病作用についての記載があるが、いずれも
糖尿病治療薬として実用化されるには至つていな
い。その原因としては１）作用が弱い、または／
および２）毒性が強い、の２点をあげることがで
きる。 本発明者らは上記公開特許公報に具体的に記載
されていない化合物を種々合成して検討した結
果、薬効が強くかつ毒性の低い化合物を見いだし
た。 ［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は薬効量と毒性、副作用発現量との間の
安全域が広く、糖尿病治療剤として実用に供しう
る化合物を提供しようとするものである。 ［問題点を解決するための手段］ 本発明は、 １ 式 で表わされる化合物またはその薬理学的に許容し
うる塩 ２ 式（）で表わされる化合物またはその薬理
学的に許容しうる塩を有効成分として含有して
なる糖尿病治療剤 である。 上記式（）で表わされる化合物は具体的には
つぎの化合物を含むものである。 ５−｛４−［２−（３−エチル−２−ピリジル）
エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジ
オン ５−｛４−［２−（４−エチル−２−ピリジル）
エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジ
オン ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）
エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジ
オン ５−｛４−［２−（６−エチル−２−ピリジル）
エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジ
オン 本発明化合物（）は塩基性窒素および酸性窒
素の両方を分子中に含むので、所望によりそれぞ
れ適宜の酸または塩基を用いて薬理学的に許容し
うる塩とすることもできる。かかる酸塩の例とし
ては例えば鉱酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩など）、有機酸塩（コハク酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、りんご酸塩、酒石酸塩など）、ス
ルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩）が、塩基の塩
としてはたとえばナトリウム塩、カリウム塩など
のアルカリ金属塩、たとえばカルシウム塩などの
アルカリ土類金属塩があげられ、これらの塩はい
ずれもそれぞれ公知の手段により製造することが
できる。 本発明の化合物（）またはその薬理学的に許
容しうる塩は血糖低下作用を示し、毒性が低く、
そのままもしくは自体公知の薬理学的に許容しう
る担体、賦形剤、増量剤などと混合して人を含む
哺乳動物に対して糖尿病治療剤として用いること
ができる。 投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフ
トカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、
顆粒剤などとして経口的に用いられるが、場合に
よつては注射剤、坐剤、ペレツトなどとして非経
口的に投与できる。投与量は成人に経口投与する
場合１日0.05mg〜10mg／Kg、非経口的に投与する
場合１日0.01mg〜10mg／Kgであり、この量を１日
１回、または週に２〜４回間けつ的に投与するの
が望ましい。 前記一般式（）で示される化合物およびその
塩［以下化合物（）という］は一般式 で表わされる化合物を加水分解することによつて
製造することができる。この反応は適当な溶媒中
鉱酸を用いることにより有利に進行する。溶媒と
してはたとえばアルコール類（例、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、イソブ
タノール、２−メトキシエタノールなど）、ジメ
チルスルホキシド、スルホラン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどが、鉱
酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸などがそれぞ
れ用いられ、反応温度は20〜150℃、好ましくは
50〜110℃で反応時間は0.5〜20時間である。 このようにして得られる本発明化合物（）ま
たはその薬理学的に許容しうる塩は、公知の分離
精製手段、例えば濃縮、抽出、再結晶、クロマト
グラフイーなどにより単離精製することができ
る。 前記一般式（）で表わされる化合物はつぎの
ようにして製造することができる。
【式】
【式】
［式中Ｒは水素または低級アルキル基を示す］ 上式中Ｒで示される低級アルキル基としてはた
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルなど炭素数１〜４のものがあげられ
る。 化合物（）と化合物（）から化合物（）
を得る反応は、例えば水素化ナトリウムの存在下
に行なわれる。本反応はジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン塔の溶媒中で−10℃〜30℃で
行なうことができる。化合物（）から化合物
（）への反応は、たとえばパラジウム炭素を触
媒とする常法で接触還元することにより容易に行
なわれる。化合物（）は純品として単離しても
よく、あるいは単離精製することなく次工程の反
応に付すことができる。化合物（）を臭化水素
酸水溶液の存在下にジアゾ化し、さらにアクリル
酸またはその低級アルキルエステル（）と銅触
媒（例、酸化第一銅、酸化第二銅、塩化第一銅、
塩化第二銅、臭化第一銅、臭化第二銅など）の存
在下に反応させる（Meerwein arylation）こと
により化合物（）を製造できる。化合物（）
はクロマトグラフイーなどにより精製することも
できるが、単離精製することなく次工程の反応に
付することもできる。 化合物（）についでチオ尿素を反応させて
（）を製造する。本反応は、通常アルコール類
（例、メタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノール、イソブタノール、２−メトキシエタ
ノール等）、ジメチルスルホキシド、スルホラン
などの溶媒中で行なわれる。反応温度は通常20〜
180℃、好ましくは60〜150℃である。チオ尿素の
使用量は化合物（）１モルに対し１〜２モルで
ある。本反応においては反応の進行に伴ない臭化
水素酸が副生するが、これを補足するため、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウムなどの存在下に反応を
行なつてもよい。これらの使用量は化合物（）
１モルに対し通常１〜1.5モルである。生成した
（）は単離することもできるが、単離すること
なく直ちに本発明に係る加水分解工程に導いても
よい。 ［発明の効果］ 本発明にかかる化合物（）は優れた血糖低下
作用を有し、しかも毒性が極めて低い。この点を
裏つける実験データを記載する。 実験例 １ マウスにおける血糖および脂質低下作用 被検化合物（３用量）を粉末飼料（CE−２、
日本クレア）に混合し、KKAy マウス（雄性、
８−10週令、１群５匹）に自由に４日間与えた。
この間水も自由に与えた。５日目に眼窩静脈叢よ
り採血し、血糖値はグルコースオキシダーゼ法に
より、また血漿トリグリセライド（TG）値は酵
素法により生成するグリセロールをCleantech
TG−Ｓキツト（ヤトロン）を用いて定量するこ
とによりそれぞれ測定した。各薬物で血糖および
TG値に対する用量曲線を作成し、薬物非投与群
に対するそれぞれの値が25％低下する用量ED25
（mg／Kg／day）を求めた。結果は表１のとおり
である。 ２ ラツトにおける脂質低下作用窩 窩 実験にはCE−２固型飼料（日本クレア）と水
を自由に与え飼育したSprague−Dawleyラツト
（雄、７週令、１群５匹）を使用した。被検化合
物（３用量）を５％アラビアゴム溶液として、こ
れらのラツトに４日間強制経口投与した。５日目
にラツト尾静脈から採血し、血漿トリグリセライ
ド（TG）値を酸素法によりCleantech TG−Ｓ
キツト（ヤトロン）を用いて定量した。各薬物で
TG値に対する用量曲線を作成し、薬物非投与群
に対するTG値が25％低下する用量ED25（mg／
Kg／day）を求めた。結果は表１のとおりであ
る。 ３ ラツトにおける２週間毒性試験 実験にはCE−２固型飼料（日本クレア）と水
を自由に与え飼育したSprague−Dawleyラツト
（雄および雌、５週令、１群５匹）を用いた。被
検化合物を５％アラビアゴム溶液として、これら
のラツトに毎日１回、２週間にわたり強制経口投
与した。各化合物の投与量はそれぞれ100mg／
Kg／dayであつた。最終投与後20時間絶食させ、
エーテル麻酔下に、腹部大動脈よりペパリン加注
射筒を用いて採血し、屠殺した。肝臓及び心臓を
摘出し、重量を測定した。また血液一般検査で、
赤血球数を血液自動検査装置を用いて測定した。
それぞれの値は薬物非投与群に対する増加または
低下率（％）で示した。結果は表１のとおりであ
る。
【表】
【表】 表１中、化合物（）は本発明に係る化合物で
あり、化合物(a)，(b)はいずれも日本公開特許公報
昭55−22636に具体的に記載されている公知化合
物であり、化合物(c)，(d)および(e)は上記公報に具
体的には記載されていないが、本発明の化合物
（）と化学構造が類似している化合物として比
較のために記載したものである。表１に記載の実
験結果より、本発明の化合物（）は化合物(a)，
(c)，(D)および(e)に比べて血糖低下作用、血中脂質
低下作用が優れており(b)にも匹敵する作用を示す
一方、毒性は化合物(a)，(b)，(d)および(e)に比べて
極めて低い。エチル基を導入することによるこの
ような効果は全く予想外のことである。 このように本発明の化合物（）は強力な血糖
低下作用、血中脂肪低下作用を示し、しかも長期
連続投与によつても内蔵や血液に対する毒性が少
ないので人を含む哺乳動物における肥満あるいは
高脂血症を伴なつた型糖尿病の治療薬として有
用である。 ［実施例］ 実施例 １ ａ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノー
ル（53.0ｇ）および４−フルオロニトロベンゼ
ン（47.0ｇ）のDMF（500ml）溶液に氷冷下60
％油性水素化ナトリウム（16.0ｇ）を少量ずつ
加えた。反応混合物は氷冷下１時間さらに室温
で30分間かきまぜた後氷水に注いでエーテルで
抽出した。エーテル層は水洗、乾燥（MgSO4）
後溶媒を留去し４−［２−（５−エチル−２−ピ
リジル）エトキシ］ニトロベンゼンの結晶
（62.0ｇ，62.9％）を得た。エーテル−ヘキサ
ンから再結晶、無色柱状晶．mp.53−54℃。 ｂ ４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エト
キシ］ニトロベンゼン（60.0ｇ）のメタノール
（500ml）溶液を10％Pd−Ｃ（50％wet，6.0ｇ）
存在下、室温、１気圧で接触還元を行なつた。
触媒をろ別し、ろ液は減圧下に濃縮した。残留
油状物はアセトン（500ml）−メタノール（200
ml）にとかし47％HBr水（152ｇ）を加えた。
ついで冷却しNaNO2（17.3ｇ）の水（30ml）溶
液を５℃以下で滴下した。５℃で20分間かきま
ぜた後、アクリル酸メチル（112ｇ）を加え38
℃に加熱、はげしくまきまぜながら酸化第一銅
（2.0ｇ）を少量ずつ加えた。窒素ガスの発生が
終わるまで反応混合物をかきまぜた後減圧下に
濃縮した。残留物は濃アンモニア水でカルカリ
性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し２−
ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピ
リジル）エトキシ］フエニル｝プロピオン酸メ
チルの粗油状物（74.0ｇ，85.7％）を得た。 Ｒ（neat）cm-1：1735. NMR δ（ppm）in CDCl3：1.21（3H，ｔ，Ｊ＝
７），2.60（2H，ｑ，Ｊ＝７），3.0−3.6（4H，
ｍ），3.66（3H，ｓ），4.30（2H，ｔ，Ｊ＝
７），4.3（1H，ｍ），6.7−7.5（6H，ｍ），8.35
（1H，ｄ，Ｊ＝２）。 ｃ 上記ｂ）で得た２−ブロモ−３−｛４−［２−
（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フエ
ニル｝プロピオン酸メチルの粗油状物（73.0
ｇ）チオ尿素（14.2ｇ）、酢酸ナトリウム
（15.3ｇ）およびエタノール（500ml）の混合物
を還流下に３時間かきまぜた。ついで減圧下に
濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和した。水（200ml）およびエーテル
（100ml）を加えて10分間かきまぜ析出している
５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）
エトキシ］フエニル｝−２−イミノ−４−チア
ゾリジノンの結晶（35.0ｇ，53.0％）を得た。
メタノールから再結晶、無色プリズム晶、
mp.187−188℃。（分解） C19H21N3O2Ｓとして 計算値：Ｃ，64.20；Ｈ，5.95；Ｎ，11.82。 分析値：Ｃ，64.20；Ｈ，5.84；Ｎ，11.73。 ｄ 上記でｃ）で得た５−｛４−［２−（５−エチ
ル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２
−イミノ−４−チアゾリジノン（23.5ｇ）を
2NHCl（200ml）に溶かし６時間還流した。減
圧下に溶媒を留去し残留物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和、析出結晶（23.5ｇ，97.5
％）をろ取した。DMF−H2Ｏから再結晶し、
５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）
エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジン
ジオンの無色針状晶（20.5ｇ，86.9％）を得
た。mp.183−184℃。 C19H20N2O3Ｓとして 計算値：Ｃ，64.02；Ｈ，5.66；Ｎ，7.86。 分析値：Ｃ，63.70；Ｈ，5.88；Ｎ，8.01。 ｅ 上記ｄ）で得た５−｛４−［２−（５−エチル
−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン（356mg）のメタノー
ル（10ml）懸濁液中に28％ナトリウムメチラー
ト／メタノール溶液（0.2ｇ）を加えて溶解す
る。本溶液を濃縮し、エチルエーテルを加えて
析出する結晶をろ取し、メタノール−エタノー
ルから再結晶することにより、５−｛４−［２−
（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベン
ジル｝−２，４−チアゾリジンジオンのナトリ
ウム塩を無色結晶（298mg，78.8％）として得
た。mp.262−263℃（分解）。 C19H19N2O3SNaとして 計算値：Ｃ，60.31；Ｈ，5.06；Ｎ，7.40。 分析値：Ｃ，60.20；Ｈ，5.07；Ｎ，7.52。 実施例 ２ (1) ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）
エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジン
ジオン 100ｇ (2) 乳糖 50ｇ (3) トウモロコシでんぷん 15ｇ (4) カルボキシメチルセルロースカルシウム 44ｇ (5) ステアリン酸マグネシウム １ｇ 210ｇ (1)，(2)，(3)の全量および30ｇの(4)を水で練合
し、真空乾燥後製粒を行なつた。この製粒末に14
ｇの(4)および(5)１ｇを混合し、打錠機で錠剤とす
ることにより、１錠当り(1)100mgを含有する直径
８mmの錠剤1000個を製造した。 参考例 １ 実施例１−ａ）に準拠して表２の化合物を得
た。
【表】
【表】 参考例 ２ 実施例１−ｂ）に準拠して次の化合物を得た。 ２−ブロモ−３−｛４−［２−（３−メチル−２
−ピリジル）エトキシ］フエニル｝プロピオ酸メ
チル。Ｒ（Neat）cm-1：1735。NMR δ（ppm）
in CDCl3：2.34（3H，ｓ），3.10（1H，dd，Ｊ＝
14and7），3.25（2H，ｔ，Ｊ＝６），3.38（1H，
dd，Ｊ＝14and7），3.67（3H，ｓ），4.29（1H，
ｔ，Ｊ＝７），4.37（2H，ｔ，ｊ＝６），6.8〜7.5
（6H，ｍ），8.35（1H，dd，Ｊ＝5and2） ２−ブロモ−３−｛４−［２−（４−メチル−２
−ピリジル）エトキシ］フエニル｝プロピオン酸
メチルのエステル。Ｒ（Neat）cm-1：1735。 NMR δ（ppm）in CDCl3：2.30（3H，ｓ），3.10
（1H，dd，Ｊ＝14and7），3.26（3H，ｔ，Ｊ
＝７），3.37（1H，dd，Ｊ＝14and7），3.67
（3H，ｓ），4.30（3H，ｔ，Ｊ＝７），6.7−
7.36（6H，ｍ），8.37（1H，ｄ，Ｊ＝６） 参考例 ３ ４−［２−（５−メチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ニトロベンゼン（15.0ｇ）のメタノール
（150ml）溶液を10％Pd−Ｃ（50％wet，2.0ｇ）の
存在下、１気圧で接触還元した。触媒をろ別、ろ
液を濃縮し４−［２−（５−メチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］アニリンの結晶（12.3ｇ，92.5
％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶、
無色プリズム晶、mp.74−75℃。 C14H16N2Ｏとして 計算値：Ｃ，73.66；Ｈ，7.06；Ｎ，12.27。 分析値：Ｃ，73.84；Ｈ，7.17；Ｎ，12.06。 参考例 ４ ４−［２−（５−メチル−２−ピリジル）エトキ
シ］アニリン（12.0ｇ），47％HBr水（36.5ｇ）
およびメタノール（40ml）−アセトン（80ml）の
混合物にNaNO2（4.0ｇ）の水（10ml）溶液を５
℃以下で滴下した。５℃でさらに20分間かきまぜ
た後、アクリル酸メチル（27.0ｇ）を加え38℃に
加熱した。はげしくかきまぜながら酸化第１銅
（1.0ｇ）を少量ずつ加えた。窒素ガスの発生が、
終わつた後減圧下に濃縮した。残留物に濃アンモ
ニア水を加えてアルカリ性にした後、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（MgSO4）後溶媒を留去し２−ブロモ−３−｛４
−［２−（５−メチル−２−ピリジル）エトキシ］
フエニル｝プロピオン酸メチルの粗油状物（17.5
ｇ，87.5％）を得た。Ｒ（Neat）cm-1：1735。
NMR δ（ppm）in CDCl3：2.27（3H，ｓ），3.10
（1H，dd，Ｊ＝14and7），3.22（2H，ｔ，Ｊ＝
６），3.38（1H，dd，Ｊ＝14and7），3.66（3H，
ｓ），4.29（2H，ｔ，Ｊ＝６），4.32（1H，ｔ，Ｊ
＝７），6.7〜7.5（6H，ｍ），8.34（1H，ｄ，Ｊ＝
２）。 参考例 ５ 実施例１−ｃ）に準拠して表３の化合物を得
た。
【表】 参考例 ６ 実施例１−ｄ）に準拠して表４の化合物を得
た。
【表】 参考例 ７ ２−イミノ−５−｛４−［２−（５−メチル−２
−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−４−チアゾ
リジノン（8.0ｇ）、2NHCl（80ml）およびエタノ
ール（80ml）の混合物を16時間還流した。反応液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、析出結
晶をろ取した。エタノールから再結晶し、５−
｛４−［２−（５−メチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオンの
無機柱状晶（7.0ｇ，7.5％）を得た。mp 192−
193℃。 C18H18N2O3として 計算値：Ｃ，63.14；Ｈ，5.30；Ｎ，8.18。 分析値：Ｃ，63.22；Ｈ，5.40；Ｎ，8.11。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる化合物またはその薬理学的に許容し
    うる塩。 ２ 式 で表わされる化合物またはその薬理学的に許容し
    うる塩を有効成分として含有してなる糖尿病治療
    剤。
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