CS407991A3 - Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use - Google Patents

Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use Download PDF

Info

Publication number
CS407991A3
CS407991A3 CS914079A CS407991A CS407991A3 CS 407991 A3 CS407991 A3 CS 407991A3 CS 914079 A CS914079 A CS 914079A CS 407991 A CS407991 A CS 407991A CS 407991 A3 CS407991 A3 CS 407991A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
formula
pyridyl
ethoxy
ethyl
Prior art date
Application number
CS914079A
Other languages
English (en)
Inventor
Kanji Meguro
Takeshi Fujita
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11683488&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS407991(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CS407991A3 publication Critical patent/CS407991A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

TJ
XJ · 5 30 deriváty, jejich výroba a~použit^
Thiazolidindionové Πί ι_í m j>·
>-· I ' 7 l;~~c I ί -< ι-π LJ. *5 -< >ιο Μ ^4 Μ ^4
X 43 Ο ν* ε CT5
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových thiazolidindionových deri-vátů, způsobu jejich přípravy a antidiabetických činidel(obsahujících tyto deriváty), které jsou použitelné v lé-kařství.
Dosavadní stav techniky
Jako antidiabetická činidla se klinicky používají růže-né biguanidové a sulfonylmoč o vino vé deriváty. Biguanidovéderiváty se však nyní používají zřídka, protože mají tendencizpůsobovat laktiekou acidosu· Peužívání sulfonylmočovin, ikdyž mají silnou hypoglycemickou aktivitu, vyžaduje přiměře-nou obezřetnost, protože často způsobuji vážnou hypoglykemii.Vzhledem k těmto nevýhodám jsou tedy žádoucí nové typy anti-diabetických činidel· *
Na druhé straně jsou v evropské patentové přihlášceO 008 203, v japonských patentových spisech č· 22 636/1980 a64 586/1980 a v Chem Pham. Bull· jJO, 3563 (1982), 2θ» 3580(1982) a 32, 2267 (1987) uvedeny odkazy na různé thiazoli-diondiony, které máji účinky spočívající ve snižování glu-kosy v krvi a ve snižováni hladiny tuků· Antidiabetická ak-tivita eiglitazonu byla popsána také v Diabetes 32, 804(1983)· Tyto sloučeniny však ještě nejsou zavedeny do prak-tického používání· Jako důvody lze uvést: 1) nedostatečnéaktivity a/nebo 2) vážnou toxicitu.
Autoři tohoto vynálezu syntetizovali různé sloučeniny,které nejsou konkrétně popsány ve shora uvedených patentovýchpřihláškách, a studovali tyto sloučeniny tak, aby nalezlisloučeniny, které vykazují silné farmakologické aktivitypři nižší toxicitě. - 2 -
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu se získávají sloučeniny, kterése mohou prakticky používat jako antidiabetická činidla seširokým bezpečnostním rozmezím mezi farmakologickým účinkema toxicitou nebo nepříznivými vedlejšími reakcemi.
Tento vynález se týkáš1. sloučeniny obecného vzorce I
O nebo její farmakologicky přijatelné soli, 2. antidiabetického činidla, které jako účinnou složkuobsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 nebo její farmakolo-gicky přijatelnou sůl a
3. způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebojejí farmakologicky přijatelné soli, vyznačující se tím, žese hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II
Mezi sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I pa-tří následující sloučeniny: 5- Í4-Í2-(3-ethyl-2-pyridyl)ethoxy J benzyl-2,4-thiazolidindion, 5- Í4- Í2-(4-ethyl-2-pyridyl)ethoxy J benzyl-2,4-thiazolidindion, 5- (4-12-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxyJ benzyl-2,4-thiazolidindion a 5- Í4- Í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy J benzyl-2,4-thia zolidindion.
Sloučeninahuje v molekuleku· Jestliže jepřijatelné soli obecného vzorce I podle tohoto vynálezu obsa-jak bazický atom dusíku tak kyselý atom dusí-to žádoucí, lze tedy připravit farmakologickypůsobením vhodným kyselin nebo bází. - 3 - Příklady takových, solí s kyselinami jsou soli s mine-rálními kyselinami (např. chlorid, bromid, síran atd.), solis organickými kyselinami (např. jantaran, maleinan, fumarát,jableónan, vínan atd») a sulfonáty (např. methansulfonát,benzensulfonát, toluensulfonát atd.). Příklady takových solís bázemi jsou soli alkalických kovů (například sodná sůl,draselná sůl), soli s kovy alkalických zemin (například vá-penatá sůl) atd. Všechny tyto soli se připravují způsoby zná-mými odborníkům.
Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu vy-kazuje aktivitu spočívající ve snižováni hladiny glukosya tuků v krvi s nižší toxicitou, při čemž se mohou používatjako takové nebo ve směsi s obecně známými farmakologickypřijatelnými nosiči, excipienty nebo filtry jako antidiabe—tická činidla pro savce včetně člověka.
Antidiabetická činidla se obvykle podávají orálně jakotablety, tobolky (včetně měkkých tobolek a mikrotobolek),prášky, granule atd., a podle okolností parenterálně jakoinjekce, čípky, pelety atd. Při orálním podávání je žádoucípodávat dávku 0,05 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně dospě-lému pacientovi, parenterálně pak dávku 0,01 až 10 mg/kg tě-lesné hmotnosti jednou denně nebo rozděleně do dvou až čtyřdávek za týden.
Sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I a její far—makologicky přijatelné soli (dále zde souhrnně uváděné jako"sloučenina obecného vzorce I") se mohou připravovat hydro—lýzou sloučeniny obecného vzorce II. Tato reakce probíhá svýhodou v příslušném rozpouštědle působením minerální kyse-liny. Příklady rozpouštědel jsou alkoholy (např. methanol,ethanol, propanol, butanol, isobutanol, 2-methoxyethanolatd.), dimethylsulfoxid, sulfolan, dioxan, tetrahydrofuran,dimethoxy ethan atd. Příklady minerálních kyselin jsou kyse-lina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina síro-vá atd. Tato reakce probíhá v rozmezí teplot od 20 do 150 °C.Reakční doba je 0,5 až 20 hodin. 4
Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl připravená jak shora uvedeno se může isolovat a čistit konvenčními způsoby, jako je například koncentrace, extrakce, rekrystalizace, chromátografie atd.
Sloučenina obecného vzorce II se může připravovat ná-sledujícími reakcemi:
(lil) (IV)
(Vlil) Br (kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu). Příklady nižší alkylové skupiny R jsou alkylové skupinys jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například methylová,ethylová, propylová, isopropylová a butylová skupina.
Reakce, při níž se připravuje sloučenina V ze slouče-niny vzorce III a sloučeniny vzorce IV, se provádí v příto-mnosti například hydridu sodného. Tato reakce se může prová-dět v rozpouštědle, například v dimethylformamidu a tetra-hydrofuranu, za teploty v rozmezí od - 10 °C do °C· Re-akce sloučeniny vzorce V na sloučeninu vzorce VI se může snadno provést konvenční katalytickou redukcí, například s použi- tím paladia na uhlí jako katalyzátoru. Sloučenina vzorce VIse může isolovat jako čistý produkt nebo se může použít pronásledující reakci bez isolace a bez čištění· Sloučenina ob.vzorce VIII se může připravit tak, že se sloučenina vzorceVI diazotuje za přítomnosti vodného roztoku kyseliny bromo-vodíkové a získaný produkt se nechá zreagovat s kyselinouakrylovou nebo s nižším alkylesterem kyseliny akrylové obec-ného vzorce VII v přítomnosti měděného katalyzátoru, např.oxidu měňneho, oxidu měňnatého, chloridu měrného, chloriduměňnatého, bromidu měňného, bromidu měňnatého atd. (Meer-weineova aryláce). Sloučenina obecného vzorce VIII se pakmůže vyčistit a použít se pro následující reakci bez isola-ce nebo čištěni.
Sloučenina obecného vzorce VIII se pak nechá zreagovats thiomočovinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
Tato reakce se provádí obvykle v alkoholech (např. v metha-nolu, ethanolu, propanolu, butanolu, isobutanolu, 2-methoxy-ethanolu atd.), v dimethylsulf oxidu, sulfolanu atd. Éeakčníteplota je obvykle v rozmezí od 20 °C do 180 °C, s výhodouod 60 °C do 150 °0. Při reakci se používá thiomočovina vmnožství 1 až dvou molů na jeden mol sloučeniny obecnéhovzorce VIII. Při této reakci se v jejím průběhu jako vedlejší pro-dukt uvolňuje bromovodík. Pro zachycení tohoto vedlejšíhoproduktu se reakce může provádět v přítomnosti octanu sod-ného, octanu draselného atd. v množství obvykle jednoho až 1,5 molu na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VIII. Výslednásloučenina obecného vzorce II se může isolovat, může se všaktaké použít přímo pro hydrolyzačni stupeň bez jakékoliv iso-lace ·
Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu má vynikající aktivitu spočívající ve snižování obsahu glukosy a tuků v krvi a má pozoruhodně nízkou toxicitu. Obě tyto vlastnosti jsou podpořeny následujícími experimentálními daty. - 6 - Příklady provedeni vynálezu Příklady 1 až J se týkají farmakologických účinků slou- čenin podle tohoto vynálezu. Příklad 1 Účinnost spočívající ve snižování hladiny glukosy a tuků vkrvi u myší
Myším samcům KKA^ (stáří 8 až 10 týdnů, 5 myší ve sku-pině) byly podávány testované sloučeniny (ve třech různýchdávkách) jako dietní směs (v práškové dietě CE-2} GLSA, Ja-ponsko) s volným přístupem k vodě po dobu 4 dnů. Vzorky kr-ve byly odebrány pátý den z orbitální cévy.
Krevní glukosa a plasmový triglycerid (TG) byly stano-vovány glukoso-oxidasovou metodou komerčně dostupnou testova-cí soupravou TG-S (Iatron, Japonsko). Na základě křivek udá-vajících aktivitu spočívající ve snížení krevní glukosy aplasmového TG v závislosti na dávce byla zjištěna hodnota (mg/kg/den), což je efektivní dávka testované slouče-niny způsobující 25% snížení hodnot vzhledem ke kontrole.Výsledky jsou uvedeny v tabulce I» Příklad 2 Účinnost spočívající ve snižování tuků u krys
Krysí samci Sprague-Dawley (stáří 7 týdnů, 5 krys veskupině) byly ponechány na laboratorní stravě (CE-2, CLEA,Japonsko) s volným přístupem k vodě. Všechny testované slou-čeniny (ve třech různých dávkách) suspendované v 5% roztokuarabské gumy byly násilně podávány zvířatům orálně po dobučtyř dnů. Vzorky krve byly odebírány pátý den z ocasní cévy·Plasmový TG byl stanovován komerčně dostupnou testovací se-stavou Cleantech TG—S (Iatron). Na základě křivek udávajícíchaktivitu spočívající ve snižování tuku v závislosti na dávcebyla vypočtena hodnota ED2^ (mg/kg/den), což je efektivnídávka každé testované sloučeniny způsobující 25% snížení hodnot vzhledem ke kontrole. Výsledky jsou uvedeny v tabul-ce 1· Příklad 5
Studium dvoutýdenní toxicity u krys
Krysí samci Sprague-Dawley (stáří 5 týdnů, 5 krys ve skupině) byly ponechány na laboratorní stravě (CE-2, OLEA,Japonsko) s volným přístupem k vodě. Všechny testované slouceniny suspendované v roztoku 5 % arabské gumy byly násilněpodávány orálně zvířatům po dobu dvou týdnů jednou denně.Dávka každé testované sloučeniny byla 100 mg/kg/den. Zví-řata byla usmrcena asi 20 hodin po půstu na konci dvoutý-denního podávání odebráním vzorků krve z abdominální a ortyheparinizovanými injekčními stříkačkami při anestesii ethe-rem. Krysám byla odebrána játra a srdce a byla zjištěna je-jich hmotnost. Automatickým počítačem buněk byla také proveděna hematologická analýza. Data, která jsou uvedena v ta-bulce I, znamenají % zvýšení nebo snížení proti laboratorníkontrole (tj. bez podávání léčiva). - 8 -
Tabulka I x~\ « co CO T>> 5 CO P •rl O •H M o P '3 a φ xl '>» P § s •a P p£ Φ o>O A O PΛ »>> A Φ o+ -0.7 « ® o in o eo tě ei 1 1 1 1 b -3.4 ® oj cm r· 7 7 d . + 1 1 1 hmotnost srdce o -3.9 • « - « * 2 r* ® cn 7 T M d + + + + b 6Ό+ • • « m m ai η n 7 7 d d + + + . + P co o Aα φP pO CO 5” o+ -3.S « • * Λ oo «μ xr 7 Τ ’" ® + + i + b -0.7 ® ca η ά + + T í e N O LU O H cn ° " 1 | ΧΠ . ř <o 2 n o o CM cm krevní gluko- sa (myši) ED25 co ° ”· s s L δ M X a • X N o i i L χ x X u υ a i 1 5 s δ ‘ytíSi-tí o X o < slou- čenina Ξ <2 £ 2
*
(Q © © 5 o č o
IU
O
H
•d 4»PsΨ» O Φ O>O RO 43A P> Φ o « * o f< 1 b • P* co 1 M 43 ca O Φtí o o+ • 00 d + 4> Ό2 3” b • +10.9 hmotnost jater 0+ « « to <0 + b cn ci 1 BS&amp;Dt 1 XO g o CM
Tabulka I (pokračování)
Tf 1 _ W O ·Η Lf\
> Λ4 mo <N
Φ d « P?OH ca SWbO S' Φi ad-Ho ar-i Φca xí o
CM
t-test: *P<0.05; ·*Ρ<0.01 10 - ¥ tabulce I sloučenina obecného vzorce I znamená slou-čeninu, která spadá do patentových nároků tohoto vynálezu,sloučeniny (a) a (b) jsou známé sloučeniny, které jsou kon-krétně popsány v japonském patentovém spisu č. 22 636/1980· I když sloučeniny (c), (d) a (e) nejsou konkrétněpopsány ve shora uvedeném patentovém spisu, jsou citoványpro hrovnáni, nebo£ jsou podobné svojí strukturou slouče-nině obecného vzorce I podle tohoto vynálezu. Jak je zřejméz experimentálních výsledků uvedených v tabulce I, slouče-nina obecného vzorce I podle tohoto -vynálezu je lepší nežsloučeniny (a), (c), (d) a (e) a je srovnatelná se slouče-ninou (b) v hypoglycemických a hypolipidemických aktivitách,při čemž vykazuje extrémně nízkou toxicitu ve srovnání sesloučeninami (a), (b), (d) a (e). Takový shora uvedený efekt,který je způsoben zavedením ethylové skupiny, je zcela neo-čekávaný. Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynále-zu tedy vykazuje vynikající hypoglycemické a hypolipidemickéaktivity a malou toxicitu na vnitrní orgány i když je konti-nuálně podávána po dlouhou dobu. Sloučenina obecného vzorceI je tedy terapeutickým činidlem pro diabetes typu II dopro-vázenou obesitou nebo hyperlipemii u savců včetně člověka. Příklad 4 a) K roztoku 2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethanolu (53»O g) a4—fluornitrobenzenu (47,0 g) v dimethylformamidu (500 ml)se po částech za chlazení ledem přidá 60% hydrid sodný voleji (16,0 g). Tato směs se míchá za chlazení ledem jednuhodinu, za teploty místnosti třicet minut, vlije se do vodya extrahuje se etherem. Etherová vrstva se promyje vodou avysuší (síranem hořečnatým). Rozpouštědlo se odpaří. Získáse tak 4-l2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]nitrobenzen jako kry-staly (62,0 g, 62,9 %)· Sekrystalizací ze směsi etheru shexanem se získají bezbarvé hranolky, t.t. 53 až 54 °G. b) Roztok4— í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxyJnitrobenzenu(60,0 g) v methanolu (500 ml) se hydrogenuje za atmosferického 11 - tlaku v přítomnosti 10% Pčl na uhlí (50% vlhký, 6,0 g). Kata-lyzátor se odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí za sní-ženého tlaku. Zbylý olej se rozpustí v acetonu (500 ml) s me-thanolem (200 ml)· K tomuto roztoku se přidá 47% vodná kyse-lina bromovodíková (152 g). Směs se ochladí· Ke směsi se při-kape roztok dusitanu sodného (17>5 g) ve vodě (30 ml) zateploty ne vyšší než 5 °C. Celá směs se míchá dvacet minutpři 5 °C, potom se k ní přidá methylester kyseliny akrylové(112 g) a teplota se zvýší na 38 °C. Ke směsi se po malýchdávkách za intensivního míchání přidá oxid měčíný (2,0 g).Heakce se míchá dokud se neukončí uvolňování dusíku, potomse směs za sníženého tlaku zahusti, koncentrát se zalkalizujepřidáním koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a extrahujese ethylacetátem. Bthylacetátová vrstva se promyje vodou avysuší nad síranem horečnatým. Odpařením rozpouštědla se zís-ká methylester 2-brom-3-Í4-Í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy3-fenylJpropionové kyseliny jako surový olej (74,09 g, 85,7 %)·IČ spektrum (čistá látka, cm“^): 1 735· NlflR spektrum( Γ, ppm, CDClj): 1,21 (3 H, triplet, J = 7Hz), 2,60 (2 H,kvartet, J = 7 Hz), 3»θ až 3>θ (4 H, multiplet), 3»θ8 (3 H,singlet), 4,30 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,3 (1 H, m), 6,7 až 7»5(6 fl, m), 8,35 (1 H, dublet, J = 2 Hz). c) Směs surového oleje 2-brom-3-Í4-L2-(5—ethyl~2-pyri-dyl)ethoxy3fenylJpropionátu (73»θ g) získaného podle před-chozího odstavce b), thiomočovina (14,2 g), octan sodný(15,3 g) a ethanol (500 ml) se míchá tři hodiny pod zpětnýmchladičem. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, kon-centrát se zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného, přidá se voda (200 ml) a ether (100 ml)·Veškerá směs se míchá deset minut· Získá se tak 5-Í4-Í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy3 benzylJ-2-imino-4-thiazolidinon jakokrystaly (0,3 g, 523»0 %). Rekrystalizačí z methanolu sezískají bezbarvé hranolky, t.t. 187 až 188 °C (za rozkladu).Pro σχ9Η211ί3Ο23 vypočteno: 64,20 % C, 5»95 % H, 11,82 % N,nalezeno: 64,20 % C, 5,84 % H, 11,73 % N. d) Roztok 5-Í4-Í2-(5-ethyl-2-pyridyi)ethoxy3benzyl3-2-imino-4-thiazolidinonu (23»5 g) ve 2N kyselině chlorovodí- - 12 - kové (200 ml) se vaří šest hodin pod zpětným chladičem. Roz-pouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zneutra-lizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.Krystaly, které se vysrázejí (23,5 g, 97,5 %), se odfiltrujía překrystalují ze směsi dimethylformamid — voda. Získá setak 5-Í4-í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]'oenzylJ-2,4-thiazoli-dindion jako bezbarvé jehličky (20,5 g, 86,9 %), t.t. 185až 184 °C. Pro 0χ9Η2Ο^2θ3δ vypočteno: 64,02 % C, 5,66 % H,7,36 % N, nalezeno: 63,70 % 0, 5,88 % H, 8,01 % N. e) K suspensi 5-Í4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzylJ-2,4-thiazolidindionu (356 mg) v methanolu (10 ml) se přidá28% methanolický roztok methoxidu sodného (0,2 g). Získá setak roztok, který se zahustí. Zředěním etherem se získajíkrystaly. Tyto krystaly se odfiltrují a překrystalují zesměsi methanolu s ethanolem. Získá sé tak sodná sůl 5-^-^2-(5*ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl3-2,4-thiazolidindionu jakobezbarvé krystaly (298 mg, 78,8 %), t.t. 262 až 26-3 °C (zarozkladu). Pro vypočteno: 60,31 % C, 5,θ6 % H, 7,40 % N, nalezeno: 60,20 % C, 5,07 % H, 7,52 % H. Příklad 5
Tablety (1) 5-[4-.[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxyJbenzylJ- 2,4-thiazolidindibn 100 g (2) laktosa 50 g (3) kukuřičný škrob 15 g (4) vápenatá sůl karboxymethylcelulosy 44 g (5) stearan hořečnatý 1 g 210 g
Veškerá množství položek (1), (2) a (3) a 30 g položky(4) se rozmíchá s vodou a vysuší se ve vakuu. Směs se pakgranuluje. Výsldné granule se smíchají s 15 g položky (4)a 1 g položky (5) a celá směs tabletováním na tabletovacímstroji poskytne 1000 tablet o průměru 8 mm. Každá tableta ob-sahuje 100 mg položky (1). - 13 - Příklad 6
Sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce II, byly při-praveny postupem podle příkladu 4a).
Tabulka II
R 1.1. (° 0) krystalizační rozpouštědlo výtěžek 3-CH^ 116 až 117 ethylacetát s hexanem 62,9 % 4-CH5 73 až 74 ethylácetát s hexanem 57,3 % 5-OH3 97 až 98 ethylacetát s hexanem 72,3 % Příklad 7
Postupem podle přikladu 4b byly připraveny následujícísloučeniny: methylester 2-brom-3- Í4- t2-(3-methy 1-2-pyridyl)ethoxy 3 -fenylJpropionové kyseliny, iS spektrum (čistá látka, cm*"l): 1 735. ΧΗ NMR spektrum ( <T , ppm, CDCl^) ·· 2,34 (3 H, s), 3,10 (1 H, dublet dubletů, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,25 (2 H,t, J = 6 Hz), 3,38 (1 H, dd, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,67 (3 H,s), 4,29 (1 H, t, J = 7 Hz), 4,37 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,3 až 7,5 (6 H, m), 8,35 (1 H, dd, J = 5 Hz, J'= 2 Hz), methylester 2-brom-3-L4-L2-(4-methy1-2-pyridy1)e thoxy3-fenylJpropionové kyseliny, IČ spektrum (čistá látka, cm”1): 1 735. NMR spektrum ( <T , ppm, CDCl^): 2,30 (3 H, s), 3,10(1 H, dd, J = 14 Hz, J' = 7 Hz), 3,26 (3 H, t, J = 7 Hz), 3,37 (1 H, dd, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,67 (3 H, s), 4,30(3 H, t, J = 7 Hz), 6,7 až 7,36 (6 fí, m), 8,37 (1 D, d, J = 6 Hz). Příklad 8
Soztok 4- Í2-(5-methy 1-2-pyridyl)ethoxy 3 nitrobenzenu 14 - (15,0 g) v methanolu (150) se katalyticky hydrogenuje přitlaku 0,1 MPa v přítomnosti 10% Pd na uhlí (50% mokrý, 2,0 g).Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se odpaří. Získá se tak4—Í2—(5—methyl—2—pyridyl)ethoxyJanilin jako krystalky (12,5 S,výtěžek 92,5 %). Krystalizací těchto krystalů ze směsi ethyl-acetátu s hexanem se získají bezbarvé hranolky s t.t. 74 až75 °C. Pro Ο^Η^θΙί^Ο vypočteno: 75,66 % C, 7,06 % H, 12,27 % N, nalezeno: 73,84 % C, 7,17 % H, 12,06 % N. Příklad 9
Ke směsi 4— (2-(5—methyl-2-pyridyl)ethoxyJanilinu (12,0 g),47% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové (36,5 g) a metha-nolu (40 ml) s acetonem (80 ml) se přikape roztok dusitanusodného (4,0 g) ve vodě (10 ml) při teplotě 5 °C nebo přinižší teplotě. Celá směs se míchá dvacet minut při 5 °C, po-tom se ke směsi přidá methyl-ester kyseliny akrylové (27,0 g)a teplota se zvýší na 38 °C. Ke směsi se po malých množstvíchza intensivního míchání přidává oxid měďný (1,0 g). Jakmilese ukončí uvolňování dusíku, reakční směs se zahustí za sní-ženého tlaku. Koncentrát se zalkalizuje koncentrovaným vod-ným amoniakem, extrahuje se koncentrovaným vodným amoniakema extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se pro—myje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Toto rozpouštdlo seodpaří. Získá se tak methylester 2-brom-3*-(4-Í2-(5-methyl-2—pyridyl)ethoxy]fenyl)-propionové kyseliny jako surový olej(17,5 g, výtěžek 87,5 %)· iC spektrum (čistá látka, cm"^): 1 735? a NMR spektrum ( , ppm, CDCl^): 2,27 (3 H, s), 3,10 (1 H, dd, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,22 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,38 (1 H, dd, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,66 (3 H, s), 4,29(2H, t, J = 6 Hz), 4,32 (1 H, t, J = 7 Hz), 6,7 až 7,5(6 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 2 Hz). Příklad 10
Sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce III, se při-pravují postupem podle příkladu 4c). - 15 -
R t.t. (rozkl.) rozpouštědlo pro krystalizaci výtěžek 5-CH5 4-CH3 250 až 251 °C190 až 191 °C chloroform s methanolem methanol 75,5 %48,0 % 5-CH3 205 až 204 °G chloroform s methanolem 58,2 % Příklad 11
Sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce IV, byly při-praveny podle příkladu 4d).
Tabulka IV
R t.t· (° 0) rozpouštědlo pro rekrystalizaci výtěžek 3- CH3 4- CH, _ 210 až 211 178 až 179 dimethylformamid s vodouchloroform s methanolem 65,7 %75,3 % Příklad 12
Směs 2-imino-5-[4-Í2-(5-methyl-2-pyridyl)ethoxy J benzy lJ-4-thiazolidinonu (8,0 g), 2N kyseliny chlorovodíkové (80 ml)a ethanolu (80 ml) se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem·Seakční roztok se zneutralizuje nasyceným vodným roztokemhydrogenuhlióitanu sodného. Získají se tak krystaly, které - 16 - se odfiltrují a překrystalují z ethanolu. Připraví se tak5- [4*- Í2-(5«.methy l~2-pyridyl)ethoxy 3 benzylJ-2,4-thia zolidin-dion jako bezbarvé hranolky (7,0 g, výtěžk 87,5 %), t.t. 192až 193 °G. Pro ^g^gN^ vypočteno: 65,14 % C, 5,30 % H,8,18 % N, nalezeno: 63,22 % C, 5,40 % H, 8,11 % Ν»

Claims (5)

  1. Ϊ π /' - 17 - PATENTOVÉ Ν Á R O El1. Sloučenina obecného vzorce I Z?1 AA3raO v “I áZ3iv,,..m ;hddvůr CHjCHj—O (I) 1 t 6 iix / ζ 9 0 S 0 9 0 !•f~> nebo její farmakologicky přijatelné soK
  2. 2. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 5-í4-[2-(5-ethyl-2-py-ridyl)ethoxyJ benzylJ-2,4-thiazolidindion.
  3. 3· Sloučenina podle bodu 1, kterou je sodná sůl 5-[4-Í2-(5-me thy 1-2-py ridy 1) e thoxy J benzy 1J -2,4-thia z ol idindi onu.
  4. 4. Antidiabetické činidlo, které jako účinnou složku obsahujesloučeninu obecného vzorce 1
    o nebo její farmakologicky přijatelnou sůl.
  5. 5. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
    O nebo její farmakologicky přijatelné soli, vy z n a č u- jící se tím , že se hydrolyzuje sloučenina obec- ného vzorce II
CS914079A 1985-01-19 1991-12-27 Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use CS407991A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP808585 1985-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS407991A3 true CS407991A3 (en) 1992-04-15

Family

ID=11683488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914079A CS407991A3 (en) 1985-01-19 1991-12-27 Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4687777A (cs)
EP (1) EP0193256B1 (cs)
JP (1) JPS61267580A (cs)
KR (1) KR920010046B1 (cs)
CN (1) CN1003934B (cs)
AR (1) AR240698A1 (cs)
AT (1) ATE41931T1 (cs)
AU (1) AU572719B2 (cs)
BR (1) BR1100325A (cs)
CA (1) CA1277323C (cs)
CS (1) CS407991A3 (cs)
DE (2) DE3662689D1 (cs)
DK (2) DK171614B1 (cs)
ES (1) ES8705886A1 (cs)
FI (1) FI81098C (cs)
GR (1) GR860124B (cs)
HK (1) HK3692A (cs)
HU (1) HU196795B (cs)
IE (1) IE58928B1 (cs)
LU (1) LU90719I2 (cs)
LV (1) LV5779B4 (cs)
MX (1) MX9202933A (cs)
MY (1) MY102016A (cs)
NL (1) NL300038I2 (cs)
NO (1) NO163857C (cs)
PT (1) PT81859B (cs)
SG (1) SG105691G (cs)
ZA (1) ZA86203B (cs)

Families Citing this family (276)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8600261A1 (es) * 1983-06-24 1985-10-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Un compuesto fenoxi
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
US4812570A (en) * 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
HU203330B (en) * 1987-06-10 1991-07-29 Pfizer Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8713861D0 (en) * 1987-06-13 1987-07-15 Beecham Group Plc Compounds
US4798835A (en) * 1987-12-02 1989-01-17 Pfizer Inc. dl-5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl]thiazolidine-2,4-dione as an anti-atherosclerosis agent
US4791125A (en) * 1987-12-02 1988-12-13 Pfizer Inc. Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
GB8820389D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919417D0 (en) 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
US4997948A (en) * 1989-10-27 1991-03-05 American Home Products 5-[(1- and 2-naphthalenyl) sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
US5356913A (en) * 1990-02-09 1994-10-18 The Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
ATE93138T1 (de) * 1990-02-09 1993-09-15 Upjohn Co Verwendung insulin-sensiblisierender wirkstoffe zur behandlung von hypertonie.
EP0454501B1 (en) * 1990-04-27 2001-09-05 Sankyo Company Limited Benzylidenethiazolidine derivatives, their preparation and their use for the inhibition of lipid peroxides
GB9023584D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
US5158966A (en) * 1991-02-22 1992-10-27 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type i diabetes
US5183823A (en) * 1991-04-11 1993-02-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
KR100249988B1 (ko) * 1991-04-11 2000-04-01 로렌스 티. 마이젠헬더 티아졸리딘디온 유도체, 그의 제조방법 및 용도
US5441971A (en) * 1991-04-11 1995-08-15 The Upjohn Company Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9124513D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5741803A (en) * 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
CZ181493A3 (en) * 1992-09-10 1994-03-16 Lilly Co Eli The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease
US5594016A (en) * 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
JP2845743B2 (ja) * 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5457109A (en) * 1993-09-15 1995-10-10 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
CN1103590C (zh) * 1993-09-15 2003-03-26 三共株式会社 使用噻唑烷二酮防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病(niddm)的发作
SK280914B6 (sk) * 1994-03-08 2000-09-12 American Home Products Corporation Tiazolidíndiónové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6251928B1 (en) * 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
WO1996012719A1 (en) * 1994-10-20 1996-05-02 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Quinoline derivative
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
AU5121796A (en) * 1995-05-08 1996-11-29 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2,4-thiazolidinedione or oxazolidinedione derivatives and hy poglycemic agent
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
NZ286920A (en) * 1995-07-03 1997-06-24 Sankyo Co Use of combination of hmg-coa reductase inhibitors and of insulin sensitizers for the prevention/treatment of arteriosclerosis or xanthoma
EP0783888A1 (en) 1995-12-26 1997-07-16 Sankyo Company Limited Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis
NZ314406A (en) * 1996-03-18 2000-12-22 Sankyo Co Treatment or prophylaxis of pancreatitis with a medicament containing an insulin sensitiser including oxazoles and thiazoles
US5958957A (en) * 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
AU2381397A (en) * 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
CA2257284C (en) * 1996-05-31 2005-10-04 Sankyo Company Limited Remedy for autoimmune diseases
US5952509A (en) * 1996-06-27 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of benzaldehyde compounds
US6121288A (en) * 1996-11-08 2000-09-19 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Visceral fat lowering agent
JP2001514663A (ja) * 1997-03-12 2001-09-11 エスモンド，ロバート ダブリュー． アルツハイマー病を処置または予防するための方法
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
HUP9902721A2 (hu) 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
AU1507799A (en) * 1997-12-16 1999-07-05 Sankyo Company Limited Leukemia remedy
GB9726568D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
AU1740900A (en) * 1998-11-20 2000-06-13 Genentech Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
TWI249401B (en) * 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
WO2000066595A1 (en) 1999-04-28 2000-11-09 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Heterocyclic carboxylic acid derivatives
ID29875A (id) * 1999-07-01 2001-10-18 Geron Corp Cs Penghambat-penghambat telomerase dan metode penggunaannya
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
US7390824B1 (en) * 1999-09-07 2008-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination
CO5200844A1 (es) 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
US6878749B2 (en) 1999-09-17 2005-04-12 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
ES2156574B1 (es) * 1999-11-18 2002-02-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos
MXPA02005528A (es) 1999-12-03 2002-09-02 Kyoto Pharma Ind Compuestos heterociclicos sus sales y uso medicinal.
ATE385421T1 (de) 2000-01-21 2008-02-15 Novartis Pharma Gmbh Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica
US6958355B2 (en) * 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) * 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
AU4882801A (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Novel stable crystal of thiazolidinedione derivative and process for producing the same
AU2001294673A1 (en) 2000-09-21 2002-04-02 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
EP1695716A2 (en) * 2000-12-26 2006-08-30 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretics and insulin sensitizers
KR20070120617A (ko) * 2001-01-26 2007-12-24 쉐링 코포레이션 치환된 아제티딘온 화합물을 포함하는 약제학적 조성물
IL156445A0 (en) * 2001-01-26 2004-01-04 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
PT1363668E (pt) * 2001-01-26 2007-11-07 Schering Corp Combinaçoes de sequestrante(s) de ácidos biliares e inibidor(es) de absorção de esterol e tratamento de indicações vasculares
US7071181B2 (en) * 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
NZ542090A (en) * 2001-01-26 2006-09-29 Schering Corp Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions
TW200840563A (en) * 2001-01-26 2008-10-16 Schering Corp Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(S) and treatments for vascular indications
EP1385548B1 (en) * 2001-01-26 2007-05-23 Schering Corporation Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with cardiovascular agent(s) for the treatment of vascular conditions
SI1953162T1 (sl) * 2001-02-24 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Pharma Ksantinski derivati, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila
KR200249057Y1 (ko) * 2001-03-22 2001-10-19 김진환 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치
US20030045553A1 (en) * 2001-04-04 2003-03-06 Bussolari Jacqueline C. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and PPAR modulators
US20060047000A1 (en) * 2001-04-24 2006-03-02 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
WO2002087580A1 (en) * 2001-04-25 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Abc expression promoters
HUP0400091A2 (hu) 2001-04-26 2004-06-28 Léciva, a.s. Eljárás antidiabetikus hatású pioglitazon előállítására
WO2002096904A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof
CZ20033450A3 (cs) * 2001-05-29 2004-05-12 Kyotoápharmaceuticaláindustriesźáltd Heterocyklická sloučenina a její lékařské použití
EP1413315A4 (en) * 2001-08-03 2006-08-16 Takeda Pharmaceutical DRUGS WITH CONTINUOUS RELEASE
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
DE60229406D1 (de) * 2001-09-21 2008-11-27 Schering Corp Verfahren zur behandlung oder verhinderung von vaskulärer entzündung mit sterol-absorbierungs- inhibitor(en)
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
EP1429756B1 (en) * 2001-09-21 2006-11-22 Schering Corporation Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
WO2003026586A2 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pioglitazone hydrochloride
US20050101638A1 (en) * 2002-11-08 2005-05-12 Webb Randy L. Combination of organic compounds
IL162460A0 (en) * 2001-12-20 2005-11-20 Teva Pharma Hydrogenation of precursors to thiazolidinedione antihyperglycemics
US20050187258A1 (en) * 2001-12-20 2005-08-25 Ben-Zion Dolitzky Hydrogenation of precursors to thiazolidinedione antihyperglycemics
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
US20050084840A1 (en) * 2002-01-23 2005-04-21 Hideki Endoh Method for screening drug for improving insulin resistance
US7015345B2 (en) * 2002-02-21 2006-03-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Propionic acid derivatives
KR100450700B1 (ko) * 2002-03-22 2004-10-01 주식회사종근당 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
PL376577A1 (pl) 2002-06-17 2006-01-09 Themis Laboratories Private Limited Wielowarstwowe tabletki zawierające tiazolidinedion i biguanidy oraz metody ich wytwarzania
US8993773B2 (en) 2002-07-16 2015-03-31 Cadila Healthcare Limited Process to prepare pioglitazone via several novel intermediates
WO2004007490A2 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Cadila Healthcare Limited A process to prepare pioglitazone via several intermediates.
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004024059A2 (en) * 2002-09-12 2004-03-25 Themis Laboratories Private Limited, Improved process for preparation of thiazolidinedione derivatives
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
ES2529180T3 (es) 2002-09-20 2015-02-17 Andrx Labs Llc Formulación multietapa que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidinodiona
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
CA2504916A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders
WO2004081004A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
WO2004081002A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
DE602004018617D1 (de) 2003-03-07 2009-02-05 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004108721A1 (en) * 2003-04-01 2004-12-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]phenyl] methyl]-2,4-thiazolidinedione
ES2219180B1 (es) * 2003-05-09 2006-03-01 Medichem, S.A. Compuesto intermedio util para la preparacion de pioglitazona.
US20050059708A1 (en) * 2003-05-13 2005-03-17 Karel Pospisilik Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
US7230016B2 (en) 2003-05-13 2007-06-12 Synthon Ip Inc. Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
EP1640374A1 (en) * 2003-05-13 2006-03-29 Synthon B.V. Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
US20050004179A1 (en) * 2003-05-22 2005-01-06 Pedersen Ward A. Methods and materials for treating, detecting, and reducing the risk of developing Alzheimer's Disease
JPWO2004106542A1 (ja) * 2003-05-29 2006-07-20 三共株式会社 インスリン抵抗性改善剤及びそのスクリーニング方法
SG141430A1 (en) 2003-05-30 2008-04-28 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
MXPA06001601A (es) 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
US20070078170A1 (en) * 2003-08-28 2007-04-05 Khanduri Chandra H Process for the preparation of pioglitazone
WO2005021543A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Biocon Limited Phosphoric acid salt of 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] phenyl] methyl]-2, 4-thiazolidinedione
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5140881B2 (ja) * 2003-09-17 2013-02-13 要 川杉 医薬組成物
WO2005046797A2 (en) * 2003-11-05 2005-05-26 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP1716144A2 (en) * 2004-02-20 2006-11-02 Synthon B.V. Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
CA2560928A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-06 Sankyo Company Limited Therapeutic agent for diabetes containing insulin resistance improving agent
US7161756B2 (en) * 2004-05-10 2007-01-09 Tandberg Data Storage Asa Method and system for communication between a tape drive and an external device
US20060025478A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Keisuke Inoue Medicine for prevention or treatment of diabetes
TW200608967A (en) * 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
EP1782832A4 (en) * 2004-08-26 2009-08-26 Takeda Pharmaceutical MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES
WO2006035459A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Morepen Laboratories Limited An improved process for the production of derivatives of thiozolidinediones and their precursors
US20060089387A1 (en) * 2004-10-26 2006-04-27 Le Huang Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
CN102600144A (zh) * 2005-03-08 2012-07-25 奈科明有限责任公司 治疗糖尿病的罗氟司特
US20070269486A1 (en) * 2005-03-14 2007-11-22 Conor Medsystems, Llc. Methods and Devices for Reducing Tissue Damage After Ischemic Injury
JP2008533122A (ja) * 2005-03-18 2008-08-21 オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なチロシン誘導体
WO2006117654A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of pioglitazone or salts thereof
US20090137626A1 (en) * 2005-07-12 2009-05-28 Akira Okuno Pharmaceutical Composition Containing PPARgamma Agonist
US20090203744A1 (en) * 2005-07-29 2009-08-13 Pande Y Surendrakumar Satyanarayan Novel pyridine derivatives
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
NZ566799A (en) * 2005-09-14 2011-04-29 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
WO2007035629A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
BRPI0618379A2 (pt) 2005-11-08 2011-08-30 Ranbaxy Lab Ltd processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico
TW200730173A (en) * 2005-12-16 2007-08-16 Sankyo Co Pharmaceutical composition enhancing production of adiponectin
EP2902026B1 (en) 2006-03-16 2017-10-04 Metabolic Solutions Development Company LLC Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic inflammation mediated disease
CN101454006B (zh) * 2006-03-16 2012-12-26 新陈代谢解决方案开发公司 用于治疗高血压以及用于降低血脂的噻唑烷二酮类似物
CA2646170A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Metabolic Solutions Development Company Combination therapies of thiazolidinedione analogues and glucocorticoid agonists
BRPI0711558A2 (pt) * 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CA2787343C (en) 2006-06-26 2016-08-02 Amgen Inc. Compositions comprising modified lcat and uses thereof
KR100791399B1 (ko) 2006-09-06 2008-01-07 동우신테크 주식회사 염산 피오글리타존의 제조방법
MEP8509A (en) 2006-09-07 2011-12-20 Combination treatment for diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
US20080182880A1 (en) * 2006-09-28 2008-07-31 Mailatur Sivaraman Mohan Pioglitazone composition
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
AR064307A1 (es) * 2006-12-13 2009-03-25 Gilead Sciences Inc Monofosfatos utiles para el tratamiento de la inflamacion pulmonar y broncoconstriccion, formulaciones aerosolicas que los contienen, y metodo de preparacion.
WO2008075380A2 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of thiazolidine derivatives
US20080176905A1 (en) * 2007-01-22 2008-07-24 Santiago Ini Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for preparation thereof
TW201350143A (zh) * 2007-02-01 2013-12-16 Takeda Pharmaceutical 固體型製劑
JP4866901B2 (ja) 2007-02-07 2012-02-01 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
WO2008105326A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Ohara Chemical Industries, Ltd. ２－イミノ－４－チアゾリジノン誘導体及び２，４－チアゾリジンジオン誘導体の製造方法
TW200901959A (en) 2007-03-09 2009-01-16 Indigene Pharmaceuticals Inc Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
US8093236B2 (en) * 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2682147C (en) 2007-03-30 2017-08-08 Ambrx, Inc. Modified fgf-21 polypeptides and their uses
US20080249156A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Palepu Nageswara R Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
WO2008128126A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20160331729A9 (en) * 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
PT2152663E (pt) 2007-06-04 2014-06-03 Univ Ben Gurion Compostos de triarilo e composições que compreendem os mesmos
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
SI2489731T1 (sl) 2007-07-26 2014-12-31 Amgen Inc. Patent Operations, M/S 28-2-C Modificirani encimi lecitin-holesterol aciltransferaze
NZ600126A (en) * 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
US7960376B2 (en) * 2007-09-14 2011-06-14 Cara Therapeutics, Inc. Benzo-fused heterocycles
US8304441B2 (en) 2007-09-14 2012-11-06 Metabolic Solutions Development Company, Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases
CN101848901B (zh) 2007-09-14 2012-11-21 新陈代谢解决方案开发公司 用于治疗高血压的噻唑烷二酮类似物
US8722710B2 (en) 2007-09-26 2014-05-13 Deuterx, Llc Deuterium-enriched pioglitazone
RU2366421C2 (ru) * 2007-11-01 2009-09-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтический состав для лечения диабета
US20090118514A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-07 Raghupathi Reddy Anumula Processes for preparing pioglitazone and its pharmaceutically acceptable salts
JP5334422B2 (ja) * 2008-02-13 2013-11-06 株式会社トクヤマ ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法
JP5197063B2 (ja) * 2008-02-21 2013-05-15 株式会社トクヤマ ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
JP2011518877A (ja) * 2008-04-28 2011-06-30 エレジーレ ソシエタ ペル アチオニ ４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼン及びピオグリタゾンの調製方法
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
EP3081213B1 (en) 2008-08-06 2020-04-01 Kyowa Kirin Co., Ltd. Tricyclic compound
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
KR20160127181A (ko) * 2008-08-12 2016-11-02 진판델 파마슈티컬스 인코포레이티드 질환 위험 인자의 식별 방법
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
KR101657960B1 (ko) * 2008-08-15 2016-09-20 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｆａｂ-관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체
CN102112444A (zh) * 2008-09-02 2011-06-29 株式会社德山 脱溴化氢化抑制剂
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
KR20110068979A (ko) * 2008-10-10 2011-06-22 가부시끼가이샤 도꾸야마 카르보닐옥시 화합물의 제조 방법
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP5473303B2 (ja) * 2008-12-01 2014-04-16 株式会社トクヤマ ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
EP2382216A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
JP5511690B2 (ja) * 2009-01-20 2014-06-04 株式会社トクヤマ ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素化を抑制する方法
JP2010208957A (ja) * 2009-03-06 2010-09-24 Tokuyama Corp 結晶構造を有する５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン及びその製造方法
MX2011009384A (es) 2009-03-11 2011-10-11 Omeros Corp Composiciones y metodos para profilaxis y tratamiento de adicciones.
JP5732453B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
PT2445502T (pt) 2009-06-25 2017-09-22 Alkermes Pharma Ireland Ltd Compostos heterocíclicos para o tratamento de distúrbios neurológicos e psicológicos
US20110065756A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-17 De Taeye Bart M Methods and compositions for treatment of obesity-related diseases
KR101701943B1 (ko) 2009-11-13 2017-02-02 도레이 카부시키가이샤 당뇨병의 치료 또는 예방약
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
US8912335B2 (en) * 2009-12-15 2014-12-16 Metabolic Solutions Development Company, Llc PPAR-sparing thiazolidinedione salts for the treatment of metabolic diseases
AU2011207210A1 (en) 2010-01-22 2012-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions,kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of metabolic disorders
JP2013523681A (ja) 2010-03-30 2013-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
PH12012502524A1 (en) 2010-06-24 2014-02-10 Boehringer Ingelheim Int Diabetes therapy
EP2611434A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Lupin Limited Pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN107362165A (zh) 2011-01-10 2017-11-21 金帆德尔制药股份有限公司 用于治疗阿尔茨海默病的方法和药物产品
WO2012153312A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of pioglitazone
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
KR20140051998A (ko) 2011-08-03 2014-05-02 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 디벤조옥세핀 유도체
WO2013068486A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of male infertility
WO2013086443A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Amgen Inc. Agonistic human lcat antigen binding proteins and their use in therapy
WO2013088255A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of secondary amine compounds
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2638898A1 (en) 2012-03-16 2013-09-18 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Metformin and Pioglitazone Formulation with Different Release Profiles
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2914250B1 (en) 2012-11-05 2018-04-04 Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a stat5 antagonist, preferably a thiazolidinedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse
CA2941562C (en) 2013-03-14 2021-09-21 Deuterx, Llc Deuterium-enriched 2,4-thiazolidinediones and methods of treatment
WO2014150512A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Cba Pharma, Inc. Method and products for treating diabetes
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
PL3004138T3 (pl) 2013-06-05 2024-07-29 Bausch Health Ireland Limited Ultra-oczyszczeni agoniści peptydowi cyklazy guanylanowej C, sposób ich uzyskiwania i ich zastosowanie
WO2015042495A2 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Jiva Pharma, Inc. Metformin salts to treat type2 diabetes
JP2016534043A (ja) 2013-10-09 2016-11-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症促進性サイトカインのダウンレギュレーションに有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP3065723B1 (en) 2013-11-05 2020-09-23 Ben Gurion University of the Negev Research and Development Authority Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
ES2831326T3 (es) 2014-01-15 2021-06-08 Poxel Sa Métodos para tratar trastornos neurológicos, metabólicos y otros mediante el uso de pioglitazona enantiopura enriquecida con deuterio
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
KR101606547B1 (ko) * 2014-06-02 2016-03-28 김동연 공항 탑승객 위치조회시스템
MX2017004947A (es) 2014-10-24 2017-06-29 Bristol Myers Squibb Co Polipeptidos del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (fgf-21) modificados y usos de los mismos.
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
EP3025707A1 (en) 2014-11-27 2016-06-01 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A multilayer tablet comprising metformin and pioglitazone
CN115105601A (zh) 2016-06-08 2022-09-27 投资支持有限公司 用于治疗癌症的药物组合
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
PE20190421A1 (es) 2016-08-17 2019-03-19 Support Venture Gmbh Metodo para prevenir o tratar la perdida de la audicion
TR201620309A2 (tr) 2016-12-30 2018-07-23 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Metformi̇n hi̇droklori̇t ve pi̇ogli̇tazon hi̇droklori̇ti̇n farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇
KR20190137854A (ko) 2017-04-04 2019-12-11 스트리킨 아게 안과 질병의 예방 또는 치료 방법
WO2019154895A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Gel formulation for preventing or treating hearing loss
WO2019154893A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Oral extended release pharmaceutical compositions for preventing or treating hearing loss
AU2019230014B2 (en) 2018-03-05 2024-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
US20210267983A1 (en) 2018-07-13 2021-09-02 Kinarus Ag Combinations of ppar agonists and p38 kinase inhibitors for preventing or treating fibrotic diseases
CN111875598B (zh) * 2020-05-23 2023-10-10 白银京宇新药业有限公司 一种吡格亚胺的制备方法
US11319313B2 (en) 2020-06-30 2022-05-03 Poxel Sa Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone
US11767317B1 (en) 2020-06-30 2023-09-26 Poxel Sa Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
WO2022034031A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Kinarus Ag Methods of preventing or treating covid-19 and related viral diseases or disorders
DK4516357T3 (da) 2020-09-30 2026-04-27 Duality Biologics Suzhou Co Ltd Antitumorforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse deraf
JP6925072B1 (ja) * 2020-12-07 2021-08-25 株式会社Dr.Cherry 毛髪改善のための組成物
EP4385502A1 (en) 2022-12-15 2024-06-19 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising metformin, pioglitazone and a sglt-2 inhibitor
EP4385501A1 (en) 2022-12-15 2024-06-19 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising linagliptin, pioglitazone and a sglt-2 inhibitor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4582839A (en) * 1984-03-21 1986-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,4-thiazolidinediones
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
HUT41775A (en) 1987-05-28
EP0193256B1 (en) 1989-04-05
FI860232L (fi) 1986-07-20
JPS61267580A (ja) 1986-11-27
KR920010046B1 (ko) 1992-11-13
JPH0566956B2 (cs) 1993-09-22
MX9202933A (es) 1992-06-30
ES8705886A1 (es) 1987-05-16
NO860141L (no) 1986-07-21
LV5779A4 (lv) 1996-12-20
HU196795B (en) 1989-01-30
DE3662689D1 (en) 1989-05-11
GR860124B (en) 1986-05-19
MY102016A (en) 1992-02-29
DK171614B1 (da) 1997-02-24
DK21986D0 (da) 1986-01-17
LU90719I2 (fr) 2001-03-26
DE10199018I1 (de) 2001-07-12
IE58928B1 (en) 1993-12-01
ES550986A0 (es) 1987-05-16
CN1003934B (zh) 1989-04-19
AR240698A1 (es) 1990-09-28
FI81098B (fi) 1990-05-31
KR860005811A (ko) 1986-08-13
NO163857C (no) 1990-08-01
CN86100411A (zh) 1986-07-16
DK21986A (da) 1986-07-20
NO163857B (no) 1990-04-23
EP0193256A1 (en) 1986-09-03
AU572719B2 (en) 1988-05-12
ZA86203B (en) 1987-09-30
NL300038I2 (nl) 2001-05-01
HK3692A (en) 1992-01-17
PT81859A (en) 1986-02-01
US4687777A (en) 1987-08-18
CA1277323C (en) 1990-12-04
AU5246786A (en) 1986-07-24
ATE41931T1 (de) 1989-04-15
FI860232A0 (fi) 1986-01-17
LV5779B4 (lv) 1997-04-20
FI81098C (fi) 1990-09-10
DE10199018I2 (de) 2006-02-02
PT81859B (pt) 1988-05-27
SG105691G (en) 1992-02-14
IE860107L (en) 1986-07-19
BR1100325A (pt) 2000-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4687777A (en) Thiazolidinedione derivatives, useful as antidiabetic agents
EP0783496B1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
EP0605228B1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
WO1992009279A1 (fr) Derive de 2-arylthiazole et composition pharmaceutique contenant ce derive
AU2015313829B2 (en) Fused heterocyclic compounds as GPR120 agonists
JPH0283384A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
US4616025A (en) Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5183823A (en) Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
JPH04210683A (ja) チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
US20030064972A1 (en) Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US4542143A (en) Pyridyl carbonyl ascochlorin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2001081328A2 (en) Thiazolidinedione analogues and their use for the treatment of diabetes
JP3712529B2 (ja) ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩
JPH0971534A (ja) 医薬組成物
FR2576900A1 (fr) Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation
JP3836521B2 (ja) ２，４−チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
JP2724778B2 (ja) 二環性含硫黄化合物
JPH02129181A (ja) １−アリール−４−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン誘導体
CA2077238A1 (en) N-phenyl-n&#39;-alkyl-n&#39;-pyridylmethyl- bis-diamino-5-methylene-1,3-dioxane- 4,6-dione inhibitors of acyl-coa: cholesterol-acyl transferase
JPS62167726A (ja) ベンズイミダゾ−ル誘導体を含む医薬組成物
JPH0725766A (ja) 抗菌剤
WO2004089945A1 (en) Rosiglitazone derivatives as antidiabetic agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic