CS407991A3 - Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use - Google Patents

Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use Download PDF

Info

Publication number
CS407991A3
CS407991A3 CS914079A CS407991A CS407991A3 CS 407991 A3 CS407991 A3 CS 407991A3 CS 914079 A CS914079 A CS 914079A CS 407991 A CS407991 A CS 407991A CS 407991 A3 CS407991 A3 CS 407991A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
formula
pyridyl
ethoxy
ethyl
Prior art date
Application number
CS914079A
Other languages
English (en)
Inventor
Kanji Meguro
Takeshi Fujita
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11683488&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS407991(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CS407991A3 publication Critical patent/CS407991A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

TJ
XJ · 5 30 deriváty, jejich výroba a~použit^
Thiazolidindionové Πί ι_í m j>·
>-· I ' 7 l;~~c I ί -< ι-π LJ. *5 -< >ιο Μ ^4 Μ ^4
X 43 Ο ν* ε CT5
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových thiazolidindionových deri-vátů, způsobu jejich přípravy a antidiabetických činidel(obsahujících tyto deriváty), které jsou použitelné v lé-kařství.
Dosavadní stav techniky
Jako antidiabetická činidla se klinicky používají růže-né biguanidové a sulfonylmoč o vino vé deriváty. Biguanidovéderiváty se však nyní používají zřídka, protože mají tendencizpůsobovat laktiekou acidosu· Peužívání sulfonylmočovin, ikdyž mají silnou hypoglycemickou aktivitu, vyžaduje přiměře-nou obezřetnost, protože často způsobuji vážnou hypoglykemii.Vzhledem k těmto nevýhodám jsou tedy žádoucí nové typy anti-diabetických činidel· *
Na druhé straně jsou v evropské patentové přihlášceO 008 203, v japonských patentových spisech č· 22 636/1980 a64 586/1980 a v Chem Pham. Bull· jJO, 3563 (1982), 2θ» 3580(1982) a 32, 2267 (1987) uvedeny odkazy na různé thiazoli-diondiony, které máji účinky spočívající ve snižování glu-kosy v krvi a ve snižováni hladiny tuků· Antidiabetická ak-tivita eiglitazonu byla popsána také v Diabetes 32, 804(1983)· Tyto sloučeniny však ještě nejsou zavedeny do prak-tického používání· Jako důvody lze uvést: 1) nedostatečnéaktivity a/nebo 2) vážnou toxicitu.
Autoři tohoto vynálezu syntetizovali různé sloučeniny,které nejsou konkrétně popsány ve shora uvedených patentovýchpřihláškách, a studovali tyto sloučeniny tak, aby nalezlisloučeniny, které vykazují silné farmakologické aktivitypři nižší toxicitě. - 2 -
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu se získávají sloučeniny, kterése mohou prakticky používat jako antidiabetická činidla seširokým bezpečnostním rozmezím mezi farmakologickým účinkema toxicitou nebo nepříznivými vedlejšími reakcemi.
Tento vynález se týkáš1. sloučeniny obecného vzorce I
O nebo její farmakologicky přijatelné soli, 2. antidiabetického činidla, které jako účinnou složkuobsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 nebo její farmakolo-gicky přijatelnou sůl a
3. způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebojejí farmakologicky přijatelné soli, vyznačující se tím, žese hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II
Mezi sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I pa-tří následující sloučeniny: 5- Í4-Í2-(3-ethyl-2-pyridyl)ethoxy J benzyl-2,4-thiazolidindion, 5- Í4- Í2-(4-ethyl-2-pyridyl)ethoxy J benzyl-2,4-thiazolidindion, 5- (4-12-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxyJ benzyl-2,4-thiazolidindion a 5- Í4- Í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy J benzyl-2,4-thia zolidindion.
Sloučeninahuje v molekuleku· Jestliže jepřijatelné soli obecného vzorce I podle tohoto vynálezu obsa-jak bazický atom dusíku tak kyselý atom dusí-to žádoucí, lze tedy připravit farmakologickypůsobením vhodným kyselin nebo bází. - 3 - Příklady takových, solí s kyselinami jsou soli s mine-rálními kyselinami (např. chlorid, bromid, síran atd.), solis organickými kyselinami (např. jantaran, maleinan, fumarát,jableónan, vínan atd») a sulfonáty (např. methansulfonát,benzensulfonát, toluensulfonát atd.). Příklady takových solís bázemi jsou soli alkalických kovů (například sodná sůl,draselná sůl), soli s kovy alkalických zemin (například vá-penatá sůl) atd. Všechny tyto soli se připravují způsoby zná-mými odborníkům.
Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu vy-kazuje aktivitu spočívající ve snižováni hladiny glukosya tuků v krvi s nižší toxicitou, při čemž se mohou používatjako takové nebo ve směsi s obecně známými farmakologickypřijatelnými nosiči, excipienty nebo filtry jako antidiabe—tická činidla pro savce včetně člověka.
Antidiabetická činidla se obvykle podávají orálně jakotablety, tobolky (včetně měkkých tobolek a mikrotobolek),prášky, granule atd., a podle okolností parenterálně jakoinjekce, čípky, pelety atd. Při orálním podávání je žádoucípodávat dávku 0,05 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně dospě-lému pacientovi, parenterálně pak dávku 0,01 až 10 mg/kg tě-lesné hmotnosti jednou denně nebo rozděleně do dvou až čtyřdávek za týden.
Sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I a její far—makologicky přijatelné soli (dále zde souhrnně uváděné jako"sloučenina obecného vzorce I") se mohou připravovat hydro—lýzou sloučeniny obecného vzorce II. Tato reakce probíhá svýhodou v příslušném rozpouštědle působením minerální kyse-liny. Příklady rozpouštědel jsou alkoholy (např. methanol,ethanol, propanol, butanol, isobutanol, 2-methoxyethanolatd.), dimethylsulfoxid, sulfolan, dioxan, tetrahydrofuran,dimethoxy ethan atd. Příklady minerálních kyselin jsou kyse-lina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina síro-vá atd. Tato reakce probíhá v rozmezí teplot od 20 do 150 °C.Reakční doba je 0,5 až 20 hodin. 4
Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl připravená jak shora uvedeno se může isolovat a čistit konvenčními způsoby, jako je například koncentrace, extrakce, rekrystalizace, chromátografie atd.
Sloučenina obecného vzorce II se může připravovat ná-sledujícími reakcemi:
(lil) (IV)
(Vlil) Br (kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu). Příklady nižší alkylové skupiny R jsou alkylové skupinys jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například methylová,ethylová, propylová, isopropylová a butylová skupina.
Reakce, při níž se připravuje sloučenina V ze slouče-niny vzorce III a sloučeniny vzorce IV, se provádí v příto-mnosti například hydridu sodného. Tato reakce se může prová-dět v rozpouštědle, například v dimethylformamidu a tetra-hydrofuranu, za teploty v rozmezí od - 10 °C do °C· Re-akce sloučeniny vzorce V na sloučeninu vzorce VI se může snadno provést konvenční katalytickou redukcí, například s použi- tím paladia na uhlí jako katalyzátoru. Sloučenina vzorce VIse může isolovat jako čistý produkt nebo se může použít pronásledující reakci bez isolace a bez čištění· Sloučenina ob.vzorce VIII se může připravit tak, že se sloučenina vzorceVI diazotuje za přítomnosti vodného roztoku kyseliny bromo-vodíkové a získaný produkt se nechá zreagovat s kyselinouakrylovou nebo s nižším alkylesterem kyseliny akrylové obec-ného vzorce VII v přítomnosti měděného katalyzátoru, např.oxidu měňneho, oxidu měňnatého, chloridu měrného, chloriduměňnatého, bromidu měňného, bromidu měňnatého atd. (Meer-weineova aryláce). Sloučenina obecného vzorce VIII se pakmůže vyčistit a použít se pro následující reakci bez isola-ce nebo čištěni.
Sloučenina obecného vzorce VIII se pak nechá zreagovats thiomočovinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
Tato reakce se provádí obvykle v alkoholech (např. v metha-nolu, ethanolu, propanolu, butanolu, isobutanolu, 2-methoxy-ethanolu atd.), v dimethylsulf oxidu, sulfolanu atd. Éeakčníteplota je obvykle v rozmezí od 20 °C do 180 °C, s výhodouod 60 °C do 150 °0. Při reakci se používá thiomočovina vmnožství 1 až dvou molů na jeden mol sloučeniny obecnéhovzorce VIII. Při této reakci se v jejím průběhu jako vedlejší pro-dukt uvolňuje bromovodík. Pro zachycení tohoto vedlejšíhoproduktu se reakce může provádět v přítomnosti octanu sod-ného, octanu draselného atd. v množství obvykle jednoho až 1,5 molu na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VIII. Výslednásloučenina obecného vzorce II se může isolovat, může se všaktaké použít přímo pro hydrolyzačni stupeň bez jakékoliv iso-lace ·
Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu má vynikající aktivitu spočívající ve snižování obsahu glukosy a tuků v krvi a má pozoruhodně nízkou toxicitu. Obě tyto vlastnosti jsou podpořeny následujícími experimentálními daty. - 6 - Příklady provedeni vynálezu Příklady 1 až J se týkají farmakologických účinků slou- čenin podle tohoto vynálezu. Příklad 1 Účinnost spočívající ve snižování hladiny glukosy a tuků vkrvi u myší
Myším samcům KKA^ (stáří 8 až 10 týdnů, 5 myší ve sku-pině) byly podávány testované sloučeniny (ve třech různýchdávkách) jako dietní směs (v práškové dietě CE-2} GLSA, Ja-ponsko) s volným přístupem k vodě po dobu 4 dnů. Vzorky kr-ve byly odebrány pátý den z orbitální cévy.
Krevní glukosa a plasmový triglycerid (TG) byly stano-vovány glukoso-oxidasovou metodou komerčně dostupnou testova-cí soupravou TG-S (Iatron, Japonsko). Na základě křivek udá-vajících aktivitu spočívající ve snížení krevní glukosy aplasmového TG v závislosti na dávce byla zjištěna hodnota (mg/kg/den), což je efektivní dávka testované slouče-niny způsobující 25% snížení hodnot vzhledem ke kontrole.Výsledky jsou uvedeny v tabulce I» Příklad 2 Účinnost spočívající ve snižování tuků u krys
Krysí samci Sprague-Dawley (stáří 7 týdnů, 5 krys veskupině) byly ponechány na laboratorní stravě (CE-2, CLEA,Japonsko) s volným přístupem k vodě. Všechny testované slou-čeniny (ve třech různých dávkách) suspendované v 5% roztokuarabské gumy byly násilně podávány zvířatům orálně po dobučtyř dnů. Vzorky krve byly odebírány pátý den z ocasní cévy·Plasmový TG byl stanovován komerčně dostupnou testovací se-stavou Cleantech TG—S (Iatron). Na základě křivek udávajícíchaktivitu spočívající ve snižování tuku v závislosti na dávcebyla vypočtena hodnota ED2^ (mg/kg/den), což je efektivnídávka každé testované sloučeniny způsobující 25% snížení hodnot vzhledem ke kontrole. Výsledky jsou uvedeny v tabul-ce 1· Příklad 5
Studium dvoutýdenní toxicity u krys
Krysí samci Sprague-Dawley (stáří 5 týdnů, 5 krys ve skupině) byly ponechány na laboratorní stravě (CE-2, OLEA,Japonsko) s volným přístupem k vodě. Všechny testované slouceniny suspendované v roztoku 5 % arabské gumy byly násilněpodávány orálně zvířatům po dobu dvou týdnů jednou denně.Dávka každé testované sloučeniny byla 100 mg/kg/den. Zví-řata byla usmrcena asi 20 hodin po půstu na konci dvoutý-denního podávání odebráním vzorků krve z abdominální a ortyheparinizovanými injekčními stříkačkami při anestesii ethe-rem. Krysám byla odebrána játra a srdce a byla zjištěna je-jich hmotnost. Automatickým počítačem buněk byla také proveděna hematologická analýza. Data, která jsou uvedena v ta-bulce I, znamenají % zvýšení nebo snížení proti laboratorníkontrole (tj. bez podávání léčiva). - 8 -
Tabulka I x~\ « co CO T>> 5 CO P •rl O •H M o P '3 a φ xl '>» P § s •a P p£ Φ o>O A O PΛ »>> A Φ o+ -0.7 « ® o in o eo tě ei 1 1 1 1 b -3.4 ® oj cm r· 7 7 d . + 1 1 1 hmotnost srdce o -3.9 • « - « * 2 r* ® cn 7 T M d + + + + b 6Ό+ • • « m m ai η n 7 7 d d + + + . + P co o Aα φP pO CO 5” o+ -3.S « • * Λ oo «μ xr 7 Τ ’" ® + + i + b -0.7 ® ca η ά + + T í e N O LU O H cn ° " 1 | ΧΠ . ř <o 2 n o o CM cm krevní gluko- sa (myši) ED25 co ° ”· s s L δ M X a • X N o i i L χ x X u υ a i 1 5 s δ ‘ytíSi-tí o X o < slou- čenina Ξ <2 £ 2
*
(Q © © 5 o č o
IU
O
H
•d 4»PsΨ» O Φ O>O RO 43A P> Φ o « * o f< 1 b • P* co 1 M 43 ca O Φtí o o+ • 00 d + 4> Ό2 3” b • +10.9 hmotnost jater 0+ « « to <0 + b cn ci 1 BS&amp;Dt 1 XO g o CM
Tabulka I (pokračování)
Tf 1 _ W O ·Η Lf\
> Λ4 mo <N
Φ d « P?OH ca SWbO S' Φi ad-Ho ar-i Φca xí o
CM
t-test: *P<0.05; ·*Ρ<0.01 10 - ¥ tabulce I sloučenina obecného vzorce I znamená slou-čeninu, která spadá do patentových nároků tohoto vynálezu,sloučeniny (a) a (b) jsou známé sloučeniny, které jsou kon-krétně popsány v japonském patentovém spisu č. 22 636/1980· I když sloučeniny (c), (d) a (e) nejsou konkrétněpopsány ve shora uvedeném patentovém spisu, jsou citoványpro hrovnáni, nebo£ jsou podobné svojí strukturou slouče-nině obecného vzorce I podle tohoto vynálezu. Jak je zřejméz experimentálních výsledků uvedených v tabulce I, slouče-nina obecného vzorce I podle tohoto -vynálezu je lepší nežsloučeniny (a), (c), (d) a (e) a je srovnatelná se slouče-ninou (b) v hypoglycemických a hypolipidemických aktivitách,při čemž vykazuje extrémně nízkou toxicitu ve srovnání sesloučeninami (a), (b), (d) a (e). Takový shora uvedený efekt,který je způsoben zavedením ethylové skupiny, je zcela neo-čekávaný. Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynále-zu tedy vykazuje vynikající hypoglycemické a hypolipidemickéaktivity a malou toxicitu na vnitrní orgány i když je konti-nuálně podávána po dlouhou dobu. Sloučenina obecného vzorceI je tedy terapeutickým činidlem pro diabetes typu II dopro-vázenou obesitou nebo hyperlipemii u savců včetně člověka. Příklad 4 a) K roztoku 2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethanolu (53»O g) a4—fluornitrobenzenu (47,0 g) v dimethylformamidu (500 ml)se po částech za chlazení ledem přidá 60% hydrid sodný voleji (16,0 g). Tato směs se míchá za chlazení ledem jednuhodinu, za teploty místnosti třicet minut, vlije se do vodya extrahuje se etherem. Etherová vrstva se promyje vodou avysuší (síranem hořečnatým). Rozpouštědlo se odpaří. Získáse tak 4-l2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]nitrobenzen jako kry-staly (62,0 g, 62,9 %)· Sekrystalizací ze směsi etheru shexanem se získají bezbarvé hranolky, t.t. 53 až 54 °G. b) Roztok4— í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxyJnitrobenzenu(60,0 g) v methanolu (500 ml) se hydrogenuje za atmosferického 11 - tlaku v přítomnosti 10% Pčl na uhlí (50% vlhký, 6,0 g). Kata-lyzátor se odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí za sní-ženého tlaku. Zbylý olej se rozpustí v acetonu (500 ml) s me-thanolem (200 ml)· K tomuto roztoku se přidá 47% vodná kyse-lina bromovodíková (152 g). Směs se ochladí· Ke směsi se při-kape roztok dusitanu sodného (17>5 g) ve vodě (30 ml) zateploty ne vyšší než 5 °C. Celá směs se míchá dvacet minutpři 5 °C, potom se k ní přidá methylester kyseliny akrylové(112 g) a teplota se zvýší na 38 °C. Ke směsi se po malýchdávkách za intensivního míchání přidá oxid měčíný (2,0 g).Heakce se míchá dokud se neukončí uvolňování dusíku, potomse směs za sníženého tlaku zahusti, koncentrát se zalkalizujepřidáním koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a extrahujese ethylacetátem. Bthylacetátová vrstva se promyje vodou avysuší nad síranem horečnatým. Odpařením rozpouštědla se zís-ká methylester 2-brom-3-Í4-Í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy3-fenylJpropionové kyseliny jako surový olej (74,09 g, 85,7 %)·IČ spektrum (čistá látka, cm“^): 1 735· NlflR spektrum( Γ, ppm, CDClj): 1,21 (3 H, triplet, J = 7Hz), 2,60 (2 H,kvartet, J = 7 Hz), 3»θ až 3>θ (4 H, multiplet), 3»θ8 (3 H,singlet), 4,30 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,3 (1 H, m), 6,7 až 7»5(6 fl, m), 8,35 (1 H, dublet, J = 2 Hz). c) Směs surového oleje 2-brom-3-Í4-L2-(5—ethyl~2-pyri-dyl)ethoxy3fenylJpropionátu (73»θ g) získaného podle před-chozího odstavce b), thiomočovina (14,2 g), octan sodný(15,3 g) a ethanol (500 ml) se míchá tři hodiny pod zpětnýmchladičem. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, kon-centrát se zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného, přidá se voda (200 ml) a ether (100 ml)·Veškerá směs se míchá deset minut· Získá se tak 5-Í4-Í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy3 benzylJ-2-imino-4-thiazolidinon jakokrystaly (0,3 g, 523»0 %). Rekrystalizačí z methanolu sezískají bezbarvé hranolky, t.t. 187 až 188 °C (za rozkladu).Pro σχ9Η211ί3Ο23 vypočteno: 64,20 % C, 5»95 % H, 11,82 % N,nalezeno: 64,20 % C, 5,84 % H, 11,73 % N. d) Roztok 5-Í4-Í2-(5-ethyl-2-pyridyi)ethoxy3benzyl3-2-imino-4-thiazolidinonu (23»5 g) ve 2N kyselině chlorovodí- - 12 - kové (200 ml) se vaří šest hodin pod zpětným chladičem. Roz-pouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zneutra-lizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.Krystaly, které se vysrázejí (23,5 g, 97,5 %), se odfiltrujía překrystalují ze směsi dimethylformamid — voda. Získá setak 5-Í4-í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]'oenzylJ-2,4-thiazoli-dindion jako bezbarvé jehličky (20,5 g, 86,9 %), t.t. 185až 184 °C. Pro 0χ9Η2Ο^2θ3δ vypočteno: 64,02 % C, 5,66 % H,7,36 % N, nalezeno: 63,70 % 0, 5,88 % H, 8,01 % N. e) K suspensi 5-Í4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzylJ-2,4-thiazolidindionu (356 mg) v methanolu (10 ml) se přidá28% methanolický roztok methoxidu sodného (0,2 g). Získá setak roztok, který se zahustí. Zředěním etherem se získajíkrystaly. Tyto krystaly se odfiltrují a překrystalují zesměsi methanolu s ethanolem. Získá sé tak sodná sůl 5-^-^2-(5*ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl3-2,4-thiazolidindionu jakobezbarvé krystaly (298 mg, 78,8 %), t.t. 262 až 26-3 °C (zarozkladu). Pro vypočteno: 60,31 % C, 5,θ6 % H, 7,40 % N, nalezeno: 60,20 % C, 5,07 % H, 7,52 % H. Příklad 5
Tablety (1) 5-[4-.[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxyJbenzylJ- 2,4-thiazolidindibn 100 g (2) laktosa 50 g (3) kukuřičný škrob 15 g (4) vápenatá sůl karboxymethylcelulosy 44 g (5) stearan hořečnatý 1 g 210 g
Veškerá množství položek (1), (2) a (3) a 30 g položky(4) se rozmíchá s vodou a vysuší se ve vakuu. Směs se pakgranuluje. Výsldné granule se smíchají s 15 g položky (4)a 1 g položky (5) a celá směs tabletováním na tabletovacímstroji poskytne 1000 tablet o průměru 8 mm. Každá tableta ob-sahuje 100 mg položky (1). - 13 - Příklad 6
Sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce II, byly při-praveny postupem podle příkladu 4a).
Tabulka II
R 1.1. (° 0) krystalizační rozpouštědlo výtěžek 3-CH^ 116 až 117 ethylacetát s hexanem 62,9 % 4-CH5 73 až 74 ethylácetát s hexanem 57,3 % 5-OH3 97 až 98 ethylacetát s hexanem 72,3 % Příklad 7
Postupem podle přikladu 4b byly připraveny následujícísloučeniny: methylester 2-brom-3- Í4- t2-(3-methy 1-2-pyridyl)ethoxy 3 -fenylJpropionové kyseliny, iS spektrum (čistá látka, cm*"l): 1 735. ΧΗ NMR spektrum ( <T , ppm, CDCl^) ·· 2,34 (3 H, s), 3,10 (1 H, dublet dubletů, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,25 (2 H,t, J = 6 Hz), 3,38 (1 H, dd, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,67 (3 H,s), 4,29 (1 H, t, J = 7 Hz), 4,37 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,3 až 7,5 (6 H, m), 8,35 (1 H, dd, J = 5 Hz, J'= 2 Hz), methylester 2-brom-3-L4-L2-(4-methy1-2-pyridy1)e thoxy3-fenylJpropionové kyseliny, IČ spektrum (čistá látka, cm”1): 1 735. NMR spektrum ( <T , ppm, CDCl^): 2,30 (3 H, s), 3,10(1 H, dd, J = 14 Hz, J' = 7 Hz), 3,26 (3 H, t, J = 7 Hz), 3,37 (1 H, dd, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,67 (3 H, s), 4,30(3 H, t, J = 7 Hz), 6,7 až 7,36 (6 fí, m), 8,37 (1 D, d, J = 6 Hz). Příklad 8
Soztok 4- Í2-(5-methy 1-2-pyridyl)ethoxy 3 nitrobenzenu 14 - (15,0 g) v methanolu (150) se katalyticky hydrogenuje přitlaku 0,1 MPa v přítomnosti 10% Pd na uhlí (50% mokrý, 2,0 g).Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se odpaří. Získá se tak4—Í2—(5—methyl—2—pyridyl)ethoxyJanilin jako krystalky (12,5 S,výtěžek 92,5 %). Krystalizací těchto krystalů ze směsi ethyl-acetátu s hexanem se získají bezbarvé hranolky s t.t. 74 až75 °C. Pro Ο^Η^θΙί^Ο vypočteno: 75,66 % C, 7,06 % H, 12,27 % N, nalezeno: 73,84 % C, 7,17 % H, 12,06 % N. Příklad 9
Ke směsi 4— (2-(5—methyl-2-pyridyl)ethoxyJanilinu (12,0 g),47% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové (36,5 g) a metha-nolu (40 ml) s acetonem (80 ml) se přikape roztok dusitanusodného (4,0 g) ve vodě (10 ml) při teplotě 5 °C nebo přinižší teplotě. Celá směs se míchá dvacet minut při 5 °C, po-tom se ke směsi přidá methyl-ester kyseliny akrylové (27,0 g)a teplota se zvýší na 38 °C. Ke směsi se po malých množstvíchza intensivního míchání přidává oxid měďný (1,0 g). Jakmilese ukončí uvolňování dusíku, reakční směs se zahustí za sní-ženého tlaku. Koncentrát se zalkalizuje koncentrovaným vod-ným amoniakem, extrahuje se koncentrovaným vodným amoniakema extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se pro—myje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Toto rozpouštdlo seodpaří. Získá se tak methylester 2-brom-3*-(4-Í2-(5-methyl-2—pyridyl)ethoxy]fenyl)-propionové kyseliny jako surový olej(17,5 g, výtěžek 87,5 %)· iC spektrum (čistá látka, cm"^): 1 735? a NMR spektrum ( , ppm, CDCl^): 2,27 (3 H, s), 3,10 (1 H, dd, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,22 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,38 (1 H, dd, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,66 (3 H, s), 4,29(2H, t, J = 6 Hz), 4,32 (1 H, t, J = 7 Hz), 6,7 až 7,5(6 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 2 Hz). Příklad 10
Sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce III, se při-pravují postupem podle příkladu 4c). - 15 -
R t.t. (rozkl.) rozpouštědlo pro krystalizaci výtěžek 5-CH5 4-CH3 250 až 251 °C190 až 191 °C chloroform s methanolem methanol 75,5 %48,0 % 5-CH3 205 až 204 °G chloroform s methanolem 58,2 % Příklad 11
Sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce IV, byly při-praveny podle příkladu 4d).
Tabulka IV
R t.t· (° 0) rozpouštědlo pro rekrystalizaci výtěžek 3- CH3 4- CH, _ 210 až 211 178 až 179 dimethylformamid s vodouchloroform s methanolem 65,7 %75,3 % Příklad 12
Směs 2-imino-5-[4-Í2-(5-methyl-2-pyridyl)ethoxy J benzy lJ-4-thiazolidinonu (8,0 g), 2N kyseliny chlorovodíkové (80 ml)a ethanolu (80 ml) se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem·Seakční roztok se zneutralizuje nasyceným vodným roztokemhydrogenuhlióitanu sodného. Získají se tak krystaly, které - 16 - se odfiltrují a překrystalují z ethanolu. Připraví se tak5- [4*- Í2-(5«.methy l~2-pyridyl)ethoxy 3 benzylJ-2,4-thia zolidin-dion jako bezbarvé hranolky (7,0 g, výtěžk 87,5 %), t.t. 192až 193 °G. Pro ^g^gN^ vypočteno: 65,14 % C, 5,30 % H,8,18 % N, nalezeno: 63,22 % C, 5,40 % H, 8,11 % Ν»

Claims (5)

  1. Ϊ π /' - 17 - PATENTOVÉ Ν Á R O El1. Sloučenina obecného vzorce I Z?1 AA3raO v “I áZ3iv,,..m ;hddvůr CHjCHj—O (I) 1 t 6 iix / ζ 9 0 S 0 9 0 !•f~> nebo její farmakologicky přijatelné soK
  2. 2. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 5-í4-[2-(5-ethyl-2-py-ridyl)ethoxyJ benzylJ-2,4-thiazolidindion.
  3. 3· Sloučenina podle bodu 1, kterou je sodná sůl 5-[4-Í2-(5-me thy 1-2-py ridy 1) e thoxy J benzy 1J -2,4-thia z ol idindi onu.
  4. 4. Antidiabetické činidlo, které jako účinnou složku obsahujesloučeninu obecného vzorce 1
    o nebo její farmakologicky přijatelnou sůl.
  5. 5. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
    O nebo její farmakologicky přijatelné soli, vy z n a č u- jící se tím , že se hydrolyzuje sloučenina obec- ného vzorce II
CS914079A 1985-01-19 1991-12-27 Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use CS407991A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP808585 1985-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS407991A3 true CS407991A3 (en) 1992-04-15

Family

ID=11683488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914079A CS407991A3 (en) 1985-01-19 1991-12-27 Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4687777A (cs)
EP (1) EP0193256B1 (cs)
JP (1) JPS61267580A (cs)
KR (1) KR920010046B1 (cs)
CN (1) CN1003934B (cs)
AR (1) AR240698A1 (cs)
AT (1) ATE41931T1 (cs)
AU (1) AU572719B2 (cs)
BR (1) BR1100325A (cs)
CA (1) CA1277323C (cs)
CS (1) CS407991A3 (cs)
DE (2) DE3662689D1 (cs)
DK (2) DK21986A (cs)
ES (1) ES8705886A1 (cs)
FI (1) FI81098C (cs)
GR (1) GR860124B (cs)
HK (1) HK3692A (cs)
HU (1) HU196795B (cs)
IE (1) IE58928B1 (cs)
LU (1) LU90719I2 (cs)
LV (1) LV5779B4 (cs)
MX (1) MX9202933A (cs)
MY (1) MY102016A (cs)
NL (1) NL300038I2 (cs)
NO (1) NO163857C (cs)
PT (1) PT81859B (cs)
SG (1) SG105691G (cs)
ZA (1) ZA86203B (cs)

Families Citing this family (276)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK305884A (da) * 1983-06-24 1984-12-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Phenoxyderivat, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
US4812570A (en) * 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
WO1988009661A1 (en) * 1987-06-10 1988-12-15 Pfizer Inc. Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
GB8713861D0 (en) * 1987-06-13 1987-07-15 Beecham Group Plc Compounds
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US4791125A (en) * 1987-12-02 1988-12-13 Pfizer Inc. Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
US4798835A (en) * 1987-12-02 1989-01-17 Pfizer Inc. dl-5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl]thiazolidine-2,4-dione as an anti-atherosclerosis agent
GB8820389D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919417D0 (en) 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
US4997948A (en) * 1989-10-27 1991-03-05 American Home Products 5-[(1- and 2-naphthalenyl) sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
AU651571B2 (en) † 1990-02-09 1994-07-28 Pharmacia & Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
US5356913A (en) * 1990-02-09 1994-10-18 The Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
EP0454501B1 (en) * 1990-04-27 2001-09-05 Sankyo Company Limited Benzylidenethiazolidine derivatives, their preparation and their use for the inhibition of lipid peroxides
GB9023584D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
US5158966A (en) * 1991-02-22 1992-10-27 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type i diabetes
US5441971A (en) * 1991-04-11 1995-08-15 The Upjohn Company Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof
US5183823A (en) * 1991-04-11 1993-02-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
SK109993A3 (en) * 1991-04-11 1994-12-07 Upjohn Co Thiazolidinedione derivatives producing and use thereof
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9124513D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5741803A (en) * 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CZ181493A3 (en) * 1992-09-10 1994-03-16 Lilly Co Eli The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease
US5594016A (en) * 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
JP2845743B2 (ja) * 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
CZ283339B6 (cs) * 1993-09-15 1998-03-18 Sankyo Company Limited Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy pro zabránění nebo zpoždění nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulinu
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5457109A (en) * 1993-09-15 1995-10-10 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
WO1995024400A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-14 American Home Products Corporation Thiazolidinedione derivatives as anti-hyperglycemic agents
US6251928B1 (en) 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
RU2137770C1 (ru) * 1994-10-20 1999-09-20 Ниппон Кемифар Ко., Лтд. Производные хинолина
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
WO1996035688A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Nippon Chemiphar Co., Ltd. 2,4-thiazolidinedione or oxazolidinedione derivatives and hypoglycemic agent
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
IL118778A (en) * 1995-07-03 1999-07-14 Sankyo Co Pharmaceutical compositions for the treatment of arteriosclerosis and xanthoma containing an hmg-coa reductase inhibitor
EP0783888A1 (en) 1995-12-26 1997-07-16 Sankyo Company Limited Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis
NZ314406A (en) * 1996-03-18 2000-12-22 Sankyo Co Treatment or prophylaxis of pancreatitis with a medicament containing an insulin sensitiser including oxazoles and thiazoles
US5958957A (en) * 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
AU2381397A (en) * 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
CA2257284C (en) * 1996-05-31 2005-10-04 Sankyo Company Limited Remedy for autoimmune diseases
US5952509A (en) * 1996-06-27 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of benzaldehyde compounds
ATE399545T1 (de) * 1996-11-08 2008-07-15 Nippon Chemiphar Co Mittel zur verringerung der eigeweidefette
JP2001514663A (ja) * 1997-03-12 2001-09-11 エスモンド，ロバート ダブリュー． アルツハイマー病を処置または予防するための方法
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
HUP9902721A2 (hu) * 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
WO1999030739A1 (en) * 1997-12-16 1999-06-24 Sankyo Company, Limited Leukemia remedy
GB9726568D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
EP1143953A3 (en) * 1998-11-20 2002-02-06 Genentech, Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
TWI249401B (en) * 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
DE60035271D1 (en) 1999-04-28 2007-08-02 Inst Med Molecular Design Inc Pyrimidincarbonsäurederivate
CN1321153A (zh) * 1999-07-01 2001-11-07 杰龙公司 端粒酶抑制剂及其使用方法
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
US7390824B1 (en) * 1999-09-07 2008-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6878749B2 (en) 1999-09-17 2005-04-12 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
CO5200844A1 (es) 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
ES2156574B1 (es) * 1999-11-18 2002-02-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos
RU2256661C2 (ru) 1999-12-03 2005-07-20 Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Производные тетрагидроизохинолина и их соли и фармацевтическая композиция на их основе
EP1741445B1 (en) 2000-01-21 2013-08-14 Novartis AG Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents
US6958355B2 (en) * 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) * 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
CN1426402A (zh) * 2000-04-25 2003-06-25 杏林制药株式会社 噻唑烷二酮衍生物的新颖的稳定晶体及其制法
WO2002024689A1 (en) * 2000-09-21 2002-03-28 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
EP1354602B1 (en) * 2000-12-26 2006-10-04 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretic and insulin resistance-improving agent
US7071181B2 (en) * 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
CA2434488A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Harry R. Davis Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
DK1385548T3 (da) * 2001-01-26 2007-09-10 Schering Corp Kombinationer af sterolabsorptionsinhibitor(er) med (et eller flere) kardiovaskulære midler til behandling af vaskulære tilstande
EP1785144A3 (en) * 2001-01-26 2007-05-23 Shering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
JP4711600B2 (ja) * 2001-01-26 2011-06-29 シェーリング コーポレイション シトステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物の使用
SI1413331T1 (sl) * 2001-01-26 2008-02-29 Schering Corp Kombinacije fenofibrata peroksisomskega proliferator aktivirajocega receptorja (PPAR) z ezetimib zaviralcem absorpcije sterola za vaskularne indikacije
US20020147184A1 (en) * 2001-01-26 2002-10-10 Schering Corporation Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions
EA007485B1 (ru) * 2001-02-24 2006-10-27 Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
KR200249057Y1 (ko) * 2001-03-22 2001-10-19 김진환 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치
US20030045553A1 (en) * 2001-04-04 2003-03-06 Bussolari Jacqueline C. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and PPAR modulators
US20060047000A1 (en) * 2001-04-24 2006-03-02 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
ATE480236T1 (de) * 2001-04-25 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Verwendung des abc-expressionspromotors pioglitazon zur behandlung von arteriosklerose obliterans
HUP0400091A2 (hu) * 2001-04-26 2004-06-28 Léciva, a.s. Eljárás antidiabetikus hatású pioglitazon előállítására
HUP0400023A2 (hu) * 2001-05-29 2004-04-28 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Új heterociklusos származékok és gyógyászati alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
BR0209711A (pt) * 2001-05-29 2004-11-03 Kyoto Pharma Ind Composto heterocìclico e seu uso medicinal
CA2456034A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release medicines
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7132415B2 (en) * 2001-09-21 2006-11-07 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
ATE411018T1 (de) * 2001-09-21 2008-10-15 Schering Corp Verfahren zur behandlung oder verhinderung von vaskulärer entzündung mit sterol-absorbierungs- inhibitor(en)
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
WO2003026586A2 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pioglitazone hydrochloride
US20050101638A1 (en) * 2002-11-08 2005-05-12 Webb Randy L. Combination of organic compounds
US20050187258A1 (en) * 2001-12-20 2005-08-25 Ben-Zion Dolitzky Hydrogenation of precursors to thiazolidinedione antihyperglycemics
AU2002366812A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrogenation of precursors to thiazolidinedione antihyperglycemics
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
WO2003062427A1 (fr) * 2002-01-23 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Methode de criblage de medicaments ameliorant la resistance a l'insuline
US7015345B2 (en) * 2002-02-21 2006-03-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Propionic acid derivatives
KR100450700B1 (ko) * 2002-03-22 2004-10-01 주식회사종근당 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
WO2003105809A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Themis Laboratories Private Limited Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
AU2003272072A1 (en) 2002-07-16 2004-02-02 Cadila Healthcare Limited A process to prepare pioglitazone via several intermediates.
US8993773B2 (en) 2002-07-16 2015-03-31 Cadila Healthcare Limited Process to prepare pioglitazone via several novel intermediates
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2003260813A1 (en) * 2002-09-12 2004-04-30 Themis Laboratories Private Limited Improved process for preparation of thiazolidinedione derivatives
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
AU2003272504A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Andrx Labs Llc Multistage formulation containing a biguanide and thiazolidindione derivatives
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
CA2504878A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
CN1756755A (zh) 2003-03-07 2006-04-05 先灵公司 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
CN100439361C (zh) 2003-03-07 2008-12-03 先灵公司 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004108721A1 (en) * 2003-04-01 2004-12-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]phenyl] methyl]-2,4-thiazolidinedione
ES2219180B1 (es) * 2003-05-09 2006-03-01 Medichem, S.A. Compuesto intermedio util para la preparacion de pioglitazona.
US20050059708A1 (en) * 2003-05-13 2005-03-17 Karel Pospisilik Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
EP1640374A1 (en) * 2003-05-13 2006-03-29 Synthon B.V. Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
US7230016B2 (en) * 2003-05-13 2007-06-12 Synthon Ip Inc. Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
US20050004179A1 (en) * 2003-05-22 2005-01-06 Pedersen Ward A. Methods and materials for treating, detecting, and reducing the risk of developing Alzheimer's Disease
US7718377B2 (en) * 2003-05-29 2010-05-18 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Insulin resistance curative and method of screening the same
NZ577031A (en) 2003-05-30 2010-09-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
EP1506967B1 (en) 2003-08-13 2007-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005021542A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pioglitazone
WO2005021543A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Biocon Limited Phosphoric acid salt of 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] phenyl] methyl]-2, 4-thiazolidinedione
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005027967A1 (ja) * 2003-09-17 2005-03-31 Kaname Kawasugi 医薬組成物
EP1680189A2 (en) * 2003-11-05 2006-07-19 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP1716144A2 (en) * 2004-02-20 2006-11-02 Synthon B.V. Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
MXPA06010571A (es) * 2004-03-15 2007-02-16 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipeptidil peptidasa.
WO2005092382A1 (ja) * 2004-03-29 2005-10-06 Sankyo Company, Limited インスリン抵抗性改善剤を含有する糖尿病治療剤
US7161756B2 (en) * 2004-05-10 2007-01-09 Tandberg Data Storage Asa Method and system for communication between a tape drive and an external device
US20060025478A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Keisuke Inoue Medicine for prevention or treatment of diabetes
TW200608967A (en) * 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
WO2006022428A1 (ja) * 2004-08-26 2006-03-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病治療剤
WO2006035459A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Morepen Laboratories Limited An improved process for the production of derivatives of thiozolidinediones and their precursors
US20060089387A1 (en) * 2004-10-26 2006-04-27 Le Huang Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8017633B2 (en) * 2005-03-08 2011-09-13 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
US20070269486A1 (en) * 2005-03-14 2007-11-22 Conor Medsystems, Llc. Methods and Devices for Reducing Tissue Damage After Ischemic Injury
KR20080025662A (ko) * 2005-03-18 2008-03-21 오키드 케미칼즈 앤드 파마수티컬즈 리미티드 신규 티로신 유도체
WO2006117654A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of pioglitazone or salts thereof
CN101272805A (zh) * 2005-07-12 2008-09-24 第一三共株式会社 包含PPARγ激动剂的药物组合物
WO2007029062A2 (en) * 2005-07-29 2007-03-15 Orchid Research Laboratories Limited Novel pyridine derivatives
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ME02005B (me) * 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
WO2007054896A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
TW200730173A (en) * 2005-12-16 2007-08-16 Sankyo Co Pharmaceutical composition enhancing production of adiponectin
PL2001469T3 (pl) * 2006-03-16 2012-10-31 Metabolic Solutions Dev Co Llc Analogi tiazolidynodionu
EP2001470A2 (en) * 2006-03-16 2008-12-17 Metabolic Solutions Development Company Combination therapies of thiazolidinedione analogues
MX356584B (es) 2006-03-16 2018-06-05 Metabolic Solutions Dev Co Analogos de tiazolidindiona para el tratamiento de enfermedad mediada por inflamacion metabolica.
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
ES2376396T3 (es) 2006-06-26 2012-03-13 Amgen Inc. Método para tratar aterosclerosis.
KR100791399B1 (ko) 2006-09-06 2008-01-07 동우신테크 주식회사 염산 피오글리타존의 제조방법
CA2662084A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
US20080182880A1 (en) * 2006-09-28 2008-07-31 Mailatur Sivaraman Mohan Pioglitazone composition
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US20100098641A1 (en) * 2006-12-13 2010-04-22 William Baker Monophosphates as Mutual Prodrugs of Anti-Inflammatory Signal Transduction Modulators (AISTM's) and Beta-Agonists for the Treatment of Pulmonary Inflammation and Bronchoconstriction
WO2008075380A2 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of thiazolidine derivatives
EP2016076A2 (en) * 2007-01-22 2009-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for preparation thereof
RS51592B (sr) * 2007-02-01 2011-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Čvrsti preparat koji sadrži alogliptin i pioglitazon
EP1988091B1 (en) 2007-02-07 2015-06-10 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
WO2008105326A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Ohara Chemical Industries, Ltd. ２－イミノ－４－チアゾリジノン誘導体及び２，４－チアゾリジンジオン誘導体の製造方法
AR065670A1 (es) 2007-03-09 2009-06-24 Indigene Pharmaceuticals Inc Combinacion de metformina r-(+) lipoato y agentes antihiperlipidemicos para el tratamiento de hiperglucemia diabetica y complicaciones diabeticas
US8093236B2 (en) * 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PL2068909T3 (pl) 2007-03-30 2012-09-28 Ambrx Inc Modyfikowane polipeptydy fgf-21 i ich zastosowanie
US20080249156A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Palepu Nageswara R Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
CN105250285B (zh) 2007-04-11 2019-09-06 奥默罗斯公司 预防和治疗成瘾的组合物和方法
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2008259342B2 (en) 2007-06-04 2014-07-10 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
MY159075A (en) 2007-07-26 2016-12-15 Amgen Inc Modified lecithin-cholesterol acyltransferase enzymes
EP3542801A1 (en) * 2007-08-17 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
NZ597381A (en) 2007-09-14 2013-03-28 Metabolic Solutions Dev Co Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of diabetes and inflammatory diseases
WO2009035997A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Cara Therapeutics, Inc. Benzo-fused heterocycles
US8304441B2 (en) 2007-09-14 2012-11-06 Metabolic Solutions Development Company, Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases
US8722710B2 (en) 2007-09-26 2014-05-13 Deuterx, Llc Deuterium-enriched pioglitazone
RU2366421C2 (ru) * 2007-11-01 2009-09-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтический состав для лечения диабета
US20090118514A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-07 Raghupathi Reddy Anumula Processes for preparing pioglitazone and its pharmaceutically acceptable salts
JP5334422B2 (ja) * 2008-02-13 2013-11-06 株式会社トクヤマ ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法
JP5197063B2 (ja) * 2008-02-21 2013-05-15 株式会社トクヤマ ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法
PE20140960A1 (es) * 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2310367A1 (en) * 2008-04-28 2011-04-20 ERREGIERRE S.p.A. A process for the preparation of 4-ý2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy¨nitrobenzene and pioglitazone
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
JP5559689B2 (ja) 2008-08-06 2014-07-23 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
DK2324126T3 (da) 2008-08-12 2014-06-16 Zinfandel Pharmaceuticals Inc FREMGANGSMÅDE TIL IDENTIFICERING AF Alzheimers SYGDOMSRISIKOFAKTORER
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
CN103816158A (zh) * 2008-08-15 2014-05-28 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗fab-相关疾病的嘌呤衍生物
CN102112444A (zh) * 2008-09-02 2011-06-29 株式会社德山 脱溴化氢化抑制剂
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
JP5441913B2 (ja) * 2008-10-10 2014-03-12 株式会社トクヤマ カルボニルオキシ化合物の製造方法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP5473303B2 (ja) * 2008-12-01 2014-04-16 株式会社トクヤマ ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
KR20110110766A (ko) * 2009-01-20 2011-10-07 가부시끼가이샤 도꾸야마 2-브로모-3-｛4-［2-（5-에틸-2-피리딜）에톡시］페닐｝프로피온산메틸의 탈브롬화 수소화를 억제하는 방법
JP2010208957A (ja) * 2009-03-06 2010-09-24 Tokuyama Corp 結晶構造を有する５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン及びその製造方法
CN106692144A (zh) 2009-03-11 2017-05-24 奥默罗斯公司 预防和治疗成瘾的组合物和方法
US8686009B2 (en) * 2009-06-25 2014-04-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
AU2010266018B2 (en) 2009-06-25 2014-01-09 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US20110065756A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-17 De Taeye Bart M Methods and compositions for treatment of obesity-related diseases
BR112012011237A2 (pt) 2009-11-13 2019-09-24 Univ Tokyo agente terapêutico e profilático para diabetes
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
DK2513070T3 (en) 2009-12-15 2018-01-22 Cirius Therapeutics Inc PPAR-sparing thiazolidinedione salts for the treatment of metabolic disorders
US10429384B2 (en) 2010-01-22 2019-10-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of metabolic disorders
US20140088027A1 (en) 2010-03-30 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
KR20200028498A (ko) 2010-06-24 2020-03-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
WO2012028934A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Lupin Limited Pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
CN103501783A (zh) 2011-01-10 2014-01-08 金帆德尔制药股份有限公司 用于治疗阿尔茨海默病的方法和药物产品
WO2012153312A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of pioglitazone
HUE061596T2 (hu) 2011-07-15 2023-07-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin származék, annak elõállítása és alkalmazása az I. és II. típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben
KR20140051998A (ko) 2011-08-03 2014-05-02 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 디벤조옥세핀 유도체
WO2013068486A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of male infertility
CN104220460A (zh) 2011-12-08 2014-12-17 安姆根有限公司 激动人lcat抗原结合蛋白和它们在疗法中的用途
WO2013088255A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of secondary amine compounds
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2638898A1 (en) 2012-03-16 2013-09-18 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Metformin and Pioglitazone Formulation with Different Release Profiles
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
ES2929025T3 (es) 2012-05-14 2022-11-24 Boehringer Ingelheim Int Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
AU2013340478B2 (en) 2012-11-05 2018-08-23 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives (Cea) Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a STAT5 antagonist, preferably a thiazolidinedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse
US8969581B2 (en) 2013-03-14 2015-03-03 Deuterx, Llc 5-deutero-2,4-thiazolidinedione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
US20140275138A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Cba Pharma, Inc. Method and products for treating diabetes
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
US9815777B2 (en) 2013-09-22 2017-11-14 Jiva Pharma, Inc. Metformin salts to treat Type2 diabetes
AU2014331812B2 (en) 2013-10-09 2019-01-17 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines
WO2015068156A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
WO2015109037A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Deuterx, Llc Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
KR101606547B1 (ko) * 2014-06-02 2016-03-28 김동연 공항 탑승객 위치조회시스템
CN107108710B (zh) 2014-10-24 2022-02-15 百时美施贵宝公司 修饰的fgf-21多肽及其用途
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
EP3025707A1 (en) 2014-11-27 2016-06-01 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A multilayer tablet comprising metformin and pioglitazone
DK3468604T3 (da) 2016-06-08 2021-04-19 Support Venture Gmbh Farmaceutiske kombinationer til behandling af cancer
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
BR112019003006A2 (pt) 2016-08-17 2019-05-14 Support-Venture Gmbh uso de uma combinação farmacêutica e kit para prevenir ou tratar perda auditiva
TR201620309A2 (tr) 2016-12-30 2018-07-23 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Metformi̇n hi̇droklori̇t ve pi̇ogli̇tazon hi̇droklori̇ti̇n farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇
WO2018185098A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Strekin Ag Methods of preventing or treating ophthalmic diseases
WO2019154893A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Oral extended release pharmaceutical compositions for preventing or treating hearing loss
WO2019154895A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Gel formulation for preventing or treating hearing loss
WO2019173230A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
AU2019300135A1 (en) 2018-07-13 2021-01-28 Kinarus Ag Combinations of PPAR agonists and p38 kinase inhibitors for preventing or treating fibrotic diseases
CN111875598B (zh) * 2020-05-23 2023-10-10 白银京宇新药业有限公司 一种吡格亚胺的制备方法
US11319313B2 (en) 2020-06-30 2022-05-03 Poxel Sa Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone
US11767317B1 (en) 2020-06-30 2023-09-26 Poxel Sa Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
WO2022034031A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Kinarus Ag Methods of preventing or treating covid-19 and related viral diseases or disorders
IL301793A (en) 2020-09-30 2023-05-01 Duality Biologics Suzhou Co Ltd Anticancer compound and method for its preparation and use
JP6925072B1 (ja) * 2020-12-07 2021-08-25 株式会社Dr.Cherry 毛髪改善のための組成物
EP4385502A1 (en) 2022-12-15 2024-06-19 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising metformin, pioglitazone and a sglt-2 inhibitor
EP4385501A1 (en) 2022-12-15 2024-06-19 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising linagliptin, pioglitazone and a sglt-2 inhibitor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4582839A (en) * 1984-03-21 1986-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,4-thiazolidinediones
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
FI860232L (fi) 1986-07-20
NL300038I2 (nl) 2001-05-01
HU196795B (en) 1989-01-30
NO163857B (no) 1990-04-23
HK3692A (en) 1992-01-17
IE58928B1 (en) 1993-12-01
LV5779A4 (lv) 1996-12-20
KR920010046B1 (ko) 1992-11-13
JPH0566956B2 (cs) 1993-09-22
GR860124B (en) 1986-05-19
LV5779B4 (lv) 1997-04-20
CA1277323C (en) 1990-12-04
ES8705886A1 (es) 1987-05-16
NO163857C (no) 1990-08-01
FI81098B (fi) 1990-05-31
HUT41775A (en) 1987-05-28
DK171614B1 (da) 1997-02-24
IE860107L (en) 1986-07-19
MY102016A (en) 1992-02-29
DK21986A (da) 1986-07-20
BR1100325A (pt) 2000-06-27
AU572719B2 (en) 1988-05-12
DE3662689D1 (en) 1989-05-11
ES550986A0 (es) 1987-05-16
LU90719I2 (fr) 2001-03-26
DE10199018I1 (de) 2001-07-12
ZA86203B (en) 1987-09-30
KR860005811A (ko) 1986-08-13
MX9202933A (es) 1992-06-30
NO860141L (no) 1986-07-21
EP0193256B1 (en) 1989-04-05
ATE41931T1 (de) 1989-04-15
DE10199018I2 (de) 2006-02-02
EP0193256A1 (en) 1986-09-03
DK21986D0 (da) 1986-01-17
PT81859A (en) 1986-02-01
SG105691G (en) 1992-02-14
AU5246786A (en) 1986-07-24
FI860232A0 (fi) 1986-01-17
US4687777A (en) 1987-08-18
PT81859B (pt) 1988-05-27
CN86100411A (zh) 1986-07-16
JPS61267580A (ja) 1986-11-27
CN1003934B (zh) 1989-04-19
AR240698A1 (es) 1990-09-28
FI81098C (fi) 1990-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS407991A3 (en) Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use
EP0783496B9 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
EP0605228B1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
WO1992009279A1 (fr) Derive de 2-arylthiazole et composition pharmaceutique contenant ce derive
JPH0283384A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
US5183823A (en) Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
EP3191463A1 (en) Fused heterocyclic compounds as gpr120 agonists
JPH04210683A (ja) チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
EP1142885A1 (en) Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
US20030064972A1 (en) Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US4542143A (en) Pyridyl carbonyl ascochlorin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP1276730A2 (en) Thiazolidinedione analogues and their use for the treatment of diabetes
JPH0971534A (ja) 医薬組成物
FR2576900A1 (fr) Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation
JP3836521B2 (ja) ２，４−チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
JP2724778B2 (ja) 二環性含硫黄化合物
JPH02129181A (ja) １−アリール−４−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン誘導体
CA2077238A1 (en) N-phenyl-n&#39;-alkyl-n&#39;-pyridylmethyl- bis-diamino-5-methylene-1,3-dioxane- 4,6-dione inhibitors of acyl-coa: cholesterol-acyl transferase
JPS62167726A (ja) ベンズイミダゾ−ル誘導体を含む医薬組成物
JPH0725766A (ja) 抗菌剤
WO2004089945A1 (en) Rosiglitazone derivatives as antidiabetic agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic