JPH0567140B2

JPH0567140B2 -

Info

Publication number: JPH0567140B2
Application number: JP61135095A
Authority: JP
Inventors: Burazaa Hansuururitsuhi; Yaretsuto Hansuupeetaa; Zeederumaiaa Gotsutofuriito
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1985-06-13
Filing date: 1986-06-12
Publication date: 1993-09-24
Also published as: ES8802013A1; CY1710A; HU203074B; FI86171C; DK171950B1; JPH0735358B2; FI862462A7; EP0206993A1; DD283611A5; US4785089A; ATE53014T1; JPH05310656A; SG32393G; DK170277B1; DE3671439D1; IL79077A; DK276386A; ES557722A0; DK276386D0; ES8801197A1

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は新規なスルホン酸エステル、その調製
方法並びにACE抑制剤又はその前駆物質を調製
する為の中間体としてそれ等の化合物の使用に関
する。〔発明の構成及び効果〕新規スルホン酸エステルは、次式：

【化】（式中、R¹は未置換のフエニルであり、R²は
C₁〜C₇アルキルであり、R³はハロゲンもしくは
ニトロにより置換されたフエニルであり、更に星
印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存在するかまた
は圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子
を表わす）により表わされる。本明細書中で、用いられる一般的語句は以下の
意味を有し更に「C₁〜C₇」は１〜７個、好まし
くは１〜４個の炭素原子を含有する有機基を表わ
す。 C₁〜C₇アルキルは例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル又は第三ブチルで
あるが又ペンチル、ヘキシル又はヘプチルであつ
てもよい。 C₁〜C₇アルコキシは、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ又は四種のブ
トキシ異性体の一種である。 C₁〜C₇アルカノイルは、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル又はブチリル、更に又イソ
ブチリルもしくはピバロイルである。 C₁〜C₇アルカノイルオキシは、例えばアセト
キシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシであ
り、更にホルミルオキシ又はピバロイルオキシで
あつてもよい。 C₅〜C₆シクロアルキルは、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルである。C₁〜C₇アルキル
置換C₅〜C₆シクロアルキルは、例えばエチルシ
クロヘキシル又はメチルシクロヘキシル例えば４
−メチルシクロヘキシルである。アリールは例えばナフチル又は、好ましくはフ
エニルである。１−C₁〜C₇アルアルキルは、例えば１−ナフ
チルエチル、ベンジル又は、好ましくは１−フエ
ニルエチルである。ハロゲンは例えばフツ素又はヨウ素であり、好
ましくは塩素又は臭素である。 C₁〜C₇アルキレンジオキシは例えばエチレン
ジオキシ、１，３−プロピレンジオキシ、２，３
−ブチレンジオキシ又は１，３−（２，２−ジメ
チル）プロピレンジオキシである。 C₁〜C₇アルキルアミノ又はジ（C₁〜C₇）アル
キルアミノは、例えばメチルアミノ、ジメチルア
ミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ又はブチルアミノで
ある。 C₁〜C₇アルカノイルアミノは、例えばアセチ
ルアミノ又はプロピオニルアミノであり更に又ホ
ルミルアミノであつてもよい。 C₁〜C₇アルキルカルバモイル又はジ（C₁〜C₇）
アルキルカルバモイルは、例えばメチルカルバモ
イル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル、プロピルカルバモイ
ル又はブチルカルバモイルである。 C₁〜C₇アルカンスルホニルアミノは、例えば
メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミ
ノ又はプロパンスルホニルアミノである。 C₁〜C₇アルキルスルフアモイル又はジ（C₁〜
C₇）アルキルスルフアモイルは、例えばメチル
スルフアモイル、ジメチルスルフアモイル、エチ
ルスルフアモイル、ジエチルスルフアモイル、プ
ロピルスルフアモイル又はブチルスルフアモイル
である。 C₁〜C₇ハロアルキルは、例えばハロメチル例
えばトリフルオロメチル、又は２−クロロエチル
である。 C₁〜C₇ヒドロキシアルキルは、例えばヒドロ
キシメチル即ち１−ヒドロキシメチル又は、好ま
しくは２−ヒドロキシエチルである。 C₁〜C₇アミノアルキルは例えばアミノメチル
即ち１−もしくは２−アミノエチルである。ニトロ置換フエニルとしてのR³は、例えばモ
ノ−もしくはジニトロフエニル例えば２−、３−
もしくは４−ニトロフエニル又は２，４−ジニト
ロフエニルである。ハロゲン置換フエニルとしてのR³は、例えば
フツ素、塩素又は臭素の如きハロゲン原子１〜５
個により置換されたフエニルであり、更に例えば
ブロムフエニル、トリクロロフエニルもしくはペ
ンタフルオロフエニルである。圧倒的数の分子中にＳ配置で存在するか又は圧
倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子を示
す星印は、該炭素原子に関し式の化合物が実質
的に純粋な光学的対掌体として得られかつラセミ
体としては得られないことを意味する。語句「実
質的に純粋」とは、式に関し、等モル比のラセ
ミ体とは異なる光学的対掌体の割合を意味し、例
えばその割合が少なくとも90：10、好ましくは少
なくとも95：５更に最も好ましくは98：２ないし
100：０であり、Ｒ形又はＳ形が優先する。式
の好ましい化合物において、先に定義した如き割
合でＲ配置が優先するであろう。式の好ましい化合物は又、R¹がC₅〜C₆シク
ロアルキル、フエニル又はC₁〜C₇アルキル、ヒ
ドロキシ、C₁〜C₇アルコキシ、C₁〜C₇アルカノ
イルオキシ、フツ素、トリフルオロメチルもしく
はC₁〜C₇アルキルジオキシにより置換されたフ
エニルであり更にR²、R³及び星印は先に与えた
意味を有する化合物でもある。更に好ましい式の化合物は、R¹がC₅〜C₆シ
クロアルキル、フエニル又はC₁〜C₄アルキル、
ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシもしくはフツ素
により置換されたフエニルでありR²がC₁〜C₄ア
ルキルであり、R³が２−、３−もしくは４−ニ
トロフエニル、２，４−ジニトロフエニル又はペ
ンタフルオロフエニルであり、更に星印は圧倒的
数の分子中にＳ配置で存在するか又は圧倒的数の
分子中にＲ配置で存在する炭素原子を表わすがＲ
配置が好ましいような化合物である。特に好ましい式の化合物は、R¹がシクロヘ
キシル、フエニル、C₁〜C₄アルキルフエニルも
しくはC₁〜C₄アルコキシフエニルであり、R²は
C₁〜C₄アルキルであり、R³は４−ニトロフエニ
ルもしくは２，４−ジニトロフエニルであり更に
星印は圧倒的数の分子中にＲ配置が存在する炭素
原子を表わすような化合物である。最も好ましい式の化合物は、R¹がフエニル
であり、R²がC₁〜C₄アルキルであり、R³が４−
ニトロフエニルもしくは２，４−ジニトロフエニ
ルであり更に星印が圧倒的数の分子中にＲ配置で
存在する化合物であり；更にこれ等の化合物のう
ちとりわけ、第一の更に主要な化合物はR²がエ
チルであるような化合物である。式の化合物は、次式：

【式】（式中、R¹、R²および星印は式で定義され
た意味と同じである）で表されるα−ヒドロキシエステルを−OH置換
基を式−OSO₂−R³（式中、R³は式に対し定義
した意味と同じである）の基に変換する化合物と
反応させることにより製造することができる。 −OH置換基を基−OSO₂−R³に変換する化合
物は、例えば混合無水物の如きR₃−スルホン酸
無水物、例えばヒドロハリツク酸との混合無水
物、即ちハロゲン原化R³−スルホニル、例えば
塩化もしくは臭化R³−スルホニル、並びに各々
のR³−スルホン酸それ自身の無水物、即ちR³−
SO₂−Ｏ−SO₂−R³タイプの化合物である。反応
は不活性溶剤中並びに塩基の存在中で好都合に行
われる。適当な溶剤の例はハロゲン化炭化水素例
えばジクロルメタン、クロロホルム又は四塩化炭
素、更にトルエン、ベンゼンもしくはヘキサンの
如き炭化水素である。適当な塩基は無機もしくは
有機塩基、例えば塩基性アルカリ金属塩もしくは
アルカリ土類金属塩例えばアルカリ金属炭酸化
物、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、更に又第三アミン例えばピリジ
ン又はトリアルキルアミン、例えばトリエチルア
ミンである。反応は−50゜〜＋110℃の温度範囲で、所望によ
り不活性ガス雰囲気中、例えば窒素又はアルゴン
中で好都合に行われる。反応経路は、星印により示される炭素原子の配
置が保持されるように立体化学的に均一である。
従つて、式の星印は式に対し定義された光学
対掌体の割合を示すが、光学対掌体の割合は少な
くとも80：20、好ましくは少なくとも85：15であ
る。式の出発化合物は公知であるか、それ自身公
知の方法により調製出来る。ラネーニツケル及び
水素による対応するα−ケトエステルの還元、又
は対応するα−ヒドロキシニトリルの酸のケン化
及びその後のエステル化の如き多数の公知の調製
方法（例えばヨーロツパ特許出願126986参照）に
より、ラセミα−ヒドロキシエステルに至らし
め、これは引き続きその後の工程において、例え
ばジアステレオマー異性体を経由し、クロマトグ
ラフイー法又は分別結晶法により分離すべきであ
る。この分離工程は、少なくとも50％のラセミ混
合物の規則的損失を伴う。従つてこのような異性
体の不経済な分離を避けるプロセスが必要とな
る。本発明の範囲内において以下の内容が見い出さ
れた。即ちある種のα−ケトエステルの不整還元
に対する公知方法（例えば米国特許4329487又は
日本特許公開公報第55−35060号を参照）が、式
：

【式】（式中R¹及びR²は式に対し定義された意味
と同じである）で表わされる化合物に成功裏に適用出来る。従つて、更に本発明の目的は担体に担持した白
金触媒並びにキナアルカロイドの存在下、次式
：

【式】（式中、R¹およびR²は式に対して定義され
た意味と同じである）で表わされる化合物を選択的に光学的対掌体とす
る還元に委ね次式：

【化】（式中、R¹およびR²は先に定義した意味と同
じである）で表わされる化合物を得、次いで該式の化合物
を、−OH置換基を式−OSO₂−R³（式中、R³は先
に定義した意味と同じである）の基に変換する化
合物と反応させることにより上記に定義した式
の化合物を調製することにある。式の化合物の還元は、もしも光学的収率が60
％又はそれ以上、好ましくは70％又はそれ以上、
最も好ましくは80％又はそれ以上である場合光学
的に選択的であると言われる。従つて星印により
示される炭素原子における配置の優位性は、式
において少なくとも80：20、好ましくは少なくと
も85：15更に最も好ましくは少なくとも90：10の
光学的対掌体の割合について言及しており、Ｒ又
はＳ形が優先する。選択的に光学的対掌体とする還元は、それ自身
公知の方法により行われる。使用する白金触媒
を、不活性担体、例えば炭素、アルミナ、炭酸カ
ルシウム又は硫酸バリウムに適用するが、アルミ
ナが好ましい担体である。触媒を公知の方法によ
り水素を用い200゜〜400℃で活性化し次いでキナ
アルカロイドの溶液を用いて変性する（含浸す
る）、更に／又はキナアルカロイドを還元中直接
添加する。キナアルカロイドは、キナ及びレミジ
ア種の木の樹皮から特に単離出来る一群のキナ植
物主成分を意味するものと理解されたい。特にそ
れ等にはアルカロイド（−）−キニン、（＋）−キ
ニジン、（＋）−シンコニン及び（−）−シンコニ
ジンが含まれる。（−）−キニン及び（−）−シン
コニジンを用いると、Ｒ形の式の化合物とな
り、一方Ｓ形の式の化合物は、（＋）−キニジン
及び（＋）−シンコニンにより得られる。（−）−
シンコニジンを用いることが好ましい。好都合に
は、水素化は、例えばオートクレーブの如き加圧
反応器中、10〜170バール、好ましくは50〜150バ
ールの水素圧のもとで、室温±30℃で好ましくは
０〜30℃の範囲内で行われる。含浸用の好ましい
溶剤は、用いるキナアルカロイドを溶解する溶
剤、特にC₁〜C₇アルカノール例えばメタノール、
又はエーテル例えばテトラヒドロフランである。
水素化用の好ましい溶剤の例は、芳香族炭化水
素、例えばベンゼン又はトルエンであり、更に又
ハロゲン化炭化水素例えばシクロメタン、エーテ
ル例えば第三ブチルメチルエーテル、又は低沸点
カルボキシレート例えば酢酸エチルである。式の星印の定義から推察出来るように、式
の化合物は上述の方法により少なくとも60％、好
ましくは70％更に最も好ましくは少なくとも80％
の光学的収率で得ることが出来る。上述の如く式
のスルホン酸エステルに更に反応せしめる経過
において、光学的収率は式の化合物が実質的に
純粋な形体で、即ち少なくとも95％、好ましくは
少なくとも97.5％更に最も好ましくは少なくとも
99〜100％の光学的収率で得られる程度に増加し
得る。式の化合物はACE抑制剤又はその前駆物質
の調製に対し価値ある中間体である。この種の化
合物は最近その興味が増加している。該化合物は
有用な抗高血圧薬の可能性を拡大し従つて高血圧
症を治療する可能性を拡大している。多数の有効
なACE抑制剤（例えばヨーロツパ特許出願50850
及び72352参照）において、重要な点が部分式
：

【化】（式中、R¹及びR²に式に対し定義した意味
であり更に星印はＳ配置の炭素原子を示す）で表わされる構造単位に対し向けられる。部分式の窒素原子および隣接炭素原子との間
の結合は、これまで公知の方法により、例えば式
の化合物を、還元的アルキル化の条件下、第一
又は第二アミンと反応させることにより（反応
１）、

【化】又は式ａのα−ブロモエステルを用いること
により、（反応２）

【化】又は式ｂの不飽和化合物を用いることによ
り、（反応３）

【化】形成してきている。尚、前記式中、R¹およびR²
は先に定義した意味である。反応１及び反応２において、部分式のＳ配置
を有する目的化合物は直接得ることは出来ない。
その代り、得られたラセミ混合物を分離する必要
があり、これは少なくとも50％の該混合物の損失
をもたらす。反応１又は２が起こる際、部分式
の窒素原子は通常それ自身複雑なキラール分子の
成分であるので、ACE抑制剤の全合成のこの後
の工程において少なくとも50％の生成物の損失は
許容出来ないものとして認めざるを得ない。反応３においては、ラセミ体の割合よりも幾分
よりよい異性体の割合即ち２：１まで得ることが
可能であるけれども、それにもかかわらず更に反
応工程即ち還元を行う必要がある。式の化合物を用いると、先に述べた欠点を除
去出来る。式の化合物から出発すると、部分式
を有する化合物を化学的収率50％以上で得るこ
とが可能となる。特に、式の化合物を用いる利点は以下の事実
から由来する。即ち特に、式の化合物は、かな
りのラセミ化又は脱離生成物の形成を伴うことな
く第一又は第二アミンと反応することが出来る。
かくして部分式を有する化合物が、式（式中
星印は圧倒的多数の分子中にＲ配置で存在する炭
素原子を示す）の化合物を用いることにより、反
転しながら高い化合物及び光学的収率で得られ
る。同様に、式（式中星印は圧倒的多数の分子
中にＳ配置で存在する炭素原子を示す）の化合物
から出発し、部分式（式中星印はＲ配置で存在
する炭素原子を示す）に相当する構造を有する化
合物を得ることが可能となる。この結果は予期しないことでありかつ驚くべき
ことである。何故ならば従来技術からは第二の反
応とラセミ化を期待せしめるであろうし、この両
方は化学的収率を50％以下と認められるほど低下
せしめることとなるからである。 F.エツヘンベルガー等（Angew.Chem.95、50、
（1983）は、α−ヒドロキシカルボキシレートか
ら出発して、ラセミ化することなくＮ−置換α−
アミノ酸の合成に適当な脱離基を記載している。
この脱離基はα−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ基である。しかし、同じ刊行物において、
著者は他の除去基の使用に対し忠告している。と
いうのはα−メタンスルホニルオキシカルボン酸
誘導体及びα−トルエンスルホニルオキシカルボ
ン酸誘導体の使用は強烈な反応条件の為特にラセ
ミ化及び脱離生成物の形成を伴うからである。更
に、α−ブロモ−、α−メタンスルホニルオキシ
−、α−トルエンスルホニルオキシ−及びα−ク
ロロプロピオン酸のエチルエステルの使用は、22
時間後それぞれ40、10、５及び１％の収率を与
え、一方提案されたα−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ化合物との反応は20分後100％であ
る。芳香族スルホニルオキシ化合物がラセミ化する
ことなくα−アミノ酸の合成に対し極めて適当で
あるという本質的に予期しない結果の他に、本発
明方法において用いられる基R³を有する化合物
は、CF₃SO₂−Ｏ−基を含有する従来技術の化合
物と比較して永続した諸利点を有する：即ち該化
合物は相当により安価であり、生態学的により安
全であり更に非常に毒性が少ない。別の面において、本発明は次式：

【式】で表わされる化合物を、次式：

【化】で表わされる化合物で、反転させながらアルキル
化することを含んでなる次式：

【化】で表わされる化合物の調製のための式の化合物
の使用に関するものであり、R³は先に定義した
意味と同じであり、各々の場合において、R¹お
よびR²は先の式で定義される意味であり、星
印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存在するかまた
は圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子
を表わし、更にR′は水素もしくはC₁〜C₇アルキ
ルであり更にＲは部分式：

【式】（式中、R₂、R₃、R₄、およびR⁷は次の式に
おけるR₂、R₃、R₄およびR₇と同じ意味であり、
はオキソ、２個の水素又は１個の水素原子およ
び１個のヒドロキシ基である）の基であるか、又
はR′は水素、もしくはC₁〜C₇アルキルであり更
にＲは部分式：

【化】｛式中、R²は水素またはC₁〜C₇アルキルであ
り；R₃およびR₄は各々独立に水素、C₁〜C₇アル
キル、C₁〜C₇アルコキシ、C₁〜C₇アルカノイル
オキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオ
ロメチルであるか又は、R₃とR₄は共に一緒にな
つてC₁〜C₇アルキレンジオキシを形成し；さら
にR₇はヒドロキシ、C₁〜C₇アルコキシ、（アミ
ノ、モノーもしくはジ−C₁〜C₇アルキルアミノ）
置換C₁〜C₇アルコキシ、カルボキシ置換C₁〜C₇
アルコキシ、C₁〜C₇アルコキシ−カルボニル置
換C₁〜C₇アルコキシ、アリール置換C₁〜C₇アル
コキシ、フエニル−C₁〜C₇アルコキシ（これは、
C₁〜C₇アルキル、C₁〜C₇アルコキシ、C₁〜C₇ア
ルキレンジオキシ、C₁〜C₇アルカノイルオキシ、
ヒドロキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチ
ルによりモノーもしくはジ置換される）、（ヒドロ
キシ、C₁〜C₇アルカノイルオキシもしくはC₁〜
C₇アルコキシ）置換C₁〜C₇アルコキシ、（ヒドロ
キシ、C₁〜C₇アルカノイルオキシもしくはC₁〜
C₇アルコキシ）置換C₁〜C₇アルコキシメトキシ、
ビシクロアルコキシカルボニル置換C₁〜C₇アル
コキシ、３−フタリドキシ、（C₁〜C₇アルキル、
C₁〜C₇アルコキシ、ハロ）置換３−フタリドキ
シ、アミノ、C₁〜C₇アルキルアミノ、ジ−C₁〜
C₇アルキルアミノ、ジC₁〜C₇アルキルアミノ
（ここにおいて、２個のアルキル部分は炭素−炭
素結合によつて結合されており、更にアミノ窒素
と一緒になつて５員、６員、もしくは７員の複素
環式環を形成する）、（アミノもしくはアシルアミ
ノ）置換C₁〜C₇アルキルアミノ、α−（カルボキ
シもしくはC₁〜C₇アルコキシカルボニル）置換
C₁〜C₇アルキルアミノ、アリール置換C₁〜C₇ア
ルキルアミノ（これは、α炭素原子でカルボキ
シ、もしくはC₁〜C₇アルコキシカルボニルによ
り、又はC₁〜C₇アルキル、C₁〜C₇アルコキシ、
C₁〜C₇アルキレンジオキシ、C₁〜C₇アルカノイ
ルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはトリフ
ルオロメチルによりモノ置換もしくはジ置換され
ているフエニル−C₁〜C₇アルキルアミノにより
置換されることができ更にこれはα−炭素原子で
カルボニルもしくはC₁〜C₇アルコキシカルボニ
ルにより置換され得る）｝で表わされる基であるか；又は R¹は水素でありさらにＲは１−C₁〜C₇アルア
ルキルであるか、又はR′およびＲは水素である。上記置換アルキル化は、通常の一般的条件のも
と約０℃ないし反応混合物の沸点温度範囲で、好
ましくは室温ないし約100℃の範囲で行われる。
反応は反応成分に不活性な溶剤の存在下、例えば
クロロホルム又は塩化メチレンの如きクロル化低
級アルカン、ジエチルエーテル、１，２−ジメト
キシエタン、ジオキサン又はテトラヒドロフラン
の如き非環状もしくは環状エーテル、アセトニト
リルの如き低級アルカンカルボニトリル、例えば
酢酸エチルの如き低級アルカン酸の低沸点低級ア
ルキルエステル、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン、Ｎ−エチルピペリドン及びヘキ
サメチルホスホラミドの如き低分子量の第三アミ
ドの存在下で好都合に行われる。反応中に生じた
強酸HOSO₂−R³を、酸受容体、好ましくはアル
カリ金属の炭酸水素塩、炭酸塩もしくは水酸化物
の如き無機塩基、例えばテトラブチルアンモニウ
ム塩の如き有機第四級アンモニウム塩、又はトリ
エチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ピリジン又はキノリンの如き有機
第三塩基を添加することにより中和するのが好都
合である。反応は、反転しながら即ち星印によつて示され
る炭素の配置が反転するように、立体化学的に均
一で進行する。従つてもしも式の化合物におい
て星印が圧倒的数の分子中でＲ配置で存在する炭
素原子を示す場合、星印は式の該化合物から得
られた式の化合物において圧倒的数の分子中に
Ｓ配置で存在する炭素原子を示すであろうし、更
にその逆を示すであろう。式に関する表現「圧
倒的数の分子中に一の配置で」は、式に対して
与えられた意味と同じ意味を有する。もしも式においてＲ及びR′が水素である場
合、即ちもしも式の化合物をアンモニアと反応
させる場合、反応はアセトニトリルの如き不活性
溶剤中、高圧下例えば10〜20バールのもとで好都
合に行われるであろう。式の出発化合物は公知であるか又はそれ自身
公知の方法により（例えばヨーロツパ特許出願
72352参照）により調製出来る。式の化合物は、次ａ：

【化】（式中、R¹、R²、R′星印およびR₂、R₃、R₄、
R₇およびは先に定義した意味と同じである）で表わされるACE抑制剤であるか、又はそれは
式ｂ：

【化】（式中、R₁、R²、R′、星印およびR₂、R₃、R₄
およびR₇は先に定義した意味である）のACE抑
制剤の前駆物質のいずれかであるか、又はそれら
は式ｃ：

【化】（式中、R¹、R²および星印は先に定義した意
味であり、更にＲは１−C₁〜C₇アルアルキル、
例えばベンジル、１−フエニルエチルもしくは１
−ナフチルエチルである）のACE抑制剤の前駆
物質であるか、又はもしもＲが水素である場合、
それらは式ｄ：

〔実施例〕

例１触媒の調製及び水素添加は、米国特許4329487
明細書の記載に従つて行うことが出来る：触媒の調製：５％のPt／Ｃ（例えばデグサタイ
プF101R）１ｇを、弱流の水素中300℃に３時間
加熱する。アルゴン雰囲気下で冷却した後、触媒
を、シンコニジンの１％エタノール性溶液80ml中
で還流し、、濾過して単離し、少量のエタノール
で洗浄し更に引き続き水素添加に用いた溶剤で洗
浄する。水素添加：20ｇのエチル４−フエニル−２−オ
キソブチラートを、100mlのベンゼンに溶解し次
いで撹拌機を備えた300mlのオートクレーブ中に
フラツシユする。次いで0.1ｇのシンコニジン及
び調製した触媒を添加し、通常の方法で水素添加
を150バール及び20゜〜30℃で行う。水素の吸収が
終了したら、触媒を濾別し次いで溶剤を回転蒸発
機で除去する。エチル２−ヒドロキシ−４−フエ
ニルブチラートの化学収率は約95％でありＲ形の
光学的収率は70％である。例２例１の手順を繰り返すが、但し５％のPt／
Al₂O₃（例えばエンゲルハルトタイプ4759b）１
ｇを用い更に水素添加を400℃で２時間行う。化
学的収率は約95％であり、光学的収率は72％であ
る。例３例２の手順を繰り返すが、但し触媒はシンコニ
ジン溶液で予め処理しない。化学的収率は約95％
であり、光学的収率は68％である。例４例２の手順を繰り返すが、但し水素添加用に次
の触媒を用いる：(a)トルエン、(b)ジクロルメタ
ン、(c)酢酸エチル、(d)ｔ−ブチルメチルエーテ
ル。化学的収率は約95％であり、光学的収率は60
％と70％の間にある。例５反応を例３における如く行うが、５℃の温度で
反応を行う。化学収率は約95％であり、光学的収
率は80％である。例６〔α〕²⁰ _D＝−17.0゜（82％ee）を有するエチル
（−）−Ｒ−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチラ
ート104.16ｇ及び塩化４−ニトロベンゼンスルホ
ニル121.89ｇを、室温で500mlのトルエンに溶解
する。０℃で、66.8ｇのトリエチルアミンを１時
間に亘つて滴下する。次いでバツチを室温で１時
間撹拌する。水で処理し次いでトルエン相を1N
塩酸で抽出した後、一緒にしたトルエン相を少量
のシリカゲルで濾過し次いで回転蒸発機で濃縮さ
せる。残留オイルを、シクロヘキサン対酢酸エチ
ル４：１混合物100mlに吸収させ、溶液を室温で
48時間撹拌し、次いで０℃で８時間撹拌し最後に
濾過する。濾過残留物を乾燥し、融点68゜〜70℃
を有するラセミ体エチル２−（４−ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシ）−４−フエニルブチラート
41.5ｇを得る。濾液を回転蒸発機で蒸発させるこ
とにより濃縮し次いで高真空圧のもと45℃で脱気
することにより、〔α〕²⁰ _D＝＋10.6゜（３％、無水エタノール）を有
するエチル（＋）−Ｒ−２−（４−ニトロベンゼン
スルホニルオキシ）−４−フエニルブチラートに
富んだ146.5ｇを得る。かくして得られた生成物
は90％を超える光学的対掌体を有し、HPLCによ
れば純度95％である。この実施例の詳細に従つた純粋なエチル（−）
−Ｒ−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチラート
（〔α〕²⁰ _D＝−20.8゜、１％、クロロホルム）から得
られたエチル（＋）−Ｒ−２−（４−ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシ）−４−フエニルブチラート
は回転角度〔α〕²⁰ _D＝＋13.2゜（３％、無水エタノー
ル）を有する。例７例６の手順に従い、対応するエチル（−）−Ｒ
−２−（２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニルブチラートが、塩化２−ニトロベン
ゼンスルホニルとエチル（−）−Ｒ−２−ヒドロ
キシ−４−フエニルブチラート（82％ee）から得
られる。95％の収率でオイルとして得られたエス
テルは、回転角度〔α〕²⁰ _D＝−9.6゜（３％、無水エ
タノール）を有する。例８例６の手順に従い、エチル（＋）−Ｒ−２−（３
−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−４−フエ
ニルブチラートを、エチル（−）−Ｒ−２−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチラート（82％ee）と３
−ニトロベンゼンスルホニルクロリドから得る。
生成物は回転角度〔α〕²⁰ _D＝＋6.9゜（３％、無水エ
タノール）を有する。例９例６の手順に従い、融点64゜〜65℃（エーテ
ル／シクロヘキサンから再結晶）を有するエチル
（−）−Ｒ−２−（ペンタフルオロベンゼンスルホ
ニルオキシ）−４−フエニルブチラートを、エチ
ル（−）−Ｒ−２−ヒドロキシ−４−フエニルブ
チラート（84％ee）及び塩化ペンタフルオロベン
ゼンスルホニルから98％の収率で得る。生成物は
回転角度〔α〕²⁰ _D＝−2.5゜±0.2゜；α²⁰ ₄₃₆＝−12.4
゜（５
％、クロロホルム）を有する。例 10 例６の手順に従い、エチル（−）−Ｒ−２−
（２，４−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニルブチラートを、エチル（−）−Ｒ−
２−ヒドロキシ−４−フエニルブチラート（100
％ee）及び２，４−ジニトロベンゼンスルホニル
クロリドから95％収率でオイルとして得る。オイ
ルを、酢酸エチル対シクロヘキサン１：４混合物
から結晶化せしめ、殆んど白色の結晶性固体を
83.7％の収率で得る；融点69゜〜71℃〔α〕²⁰ _D＝−
10.6゜（３％、無水エタノール）。

Claims

【特許請求の範囲】１次式：【化】（式中、R¹は未置換のフエニルであり、R²は
C₁〜C₇アルキルであり、R³はハロゲンもしくは
ニトロにより置換されたフエニルであり、更に星
印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存在するかまた
は圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子
を表わす）で表わされるスルホン酸エステル。２前記式中R¹が未置換のフエニルであり、
R²はC₁〜C₄アルキルであり、R³は２−，３−も
しくは４−ニトロフエニル、２，４−ジニトロフ
エニルもしくはペンタフルオロフエニルであり、
更に星印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存在する
か又は圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素
原子を表わす。特許請求の範囲第１項記載のスル
ホン酸エステル。３前記式中、R¹が未置換のフエニルであり、
R²はC₁〜C₄アルキルであり、R³は４−ニトロフ
エニルもしくは２，４−ジニトロフエニルであり
更に星印は圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する
炭素原子を表わす、特許請求の範囲第１項記載の
スルホン酸エステル。４前記式中、R¹が未置換のフエニルであり、
R²はC₁〜C₄アルキルであり、R³は４−ニトロフ
エニルもしくは２，４−ジニトロフエニルであ
り、更に星印は圧倒的数の分子中にＲ配置で存在
する炭素原子を表わす、特許請求の範囲第１項記
載のスルホン酸エステル。５エチル（＋）−Ｒ−２−（４−ニトロベンゼン
スルホニルオキシ）−４−フエニルブチラートも
しくはエチル（−）−Ｒ−２−（２，４−ジニトロ
ベンゼンスルホニルオキシ）−４−フエニルブチ
ラートである、特許請求の範囲第１項記載のスル
ホン酸エステル。６次式：【化】（式中、R¹は未置換のフエニルであり、R²は
C₁〜C₇アルキルであり、R³はハロゲンもしくは
ニトロにより置換されたフエニルであり、更に星
印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存在するかまた
は圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子
を表わす）で表わされるスルホン酸エステルの製造方法であ
つて、次式：【化】（式中、R¹およびR²は式で定義された意味
と同じであり、更に星印は圧倒的数の分子中にＳ
配置で存在するか、または圧倒的数の分子中にＲ
配置で存在する）で表わされるα−ヒドロキシエステルを、−OH
置換基を式−OSO₂−R³（式中、R³は式に対し
定義された意味と同じである）で表わされる基に
変換する化合物と反応させることを含んでなる、
前記方法。７ R³−スルホン酸無水物を用いる、特許請求
の範囲第６項記載の方法。８ハロゲン化R³−スルホニルを用いる、特許
請求の範囲第６項記載の方法。９ハロゲン化４−ニトロベンゼンスルホニルを
用いる、特許請求の範囲第６項記載の方法。１０ハロゲン化３−ニトロベンゼンスルホニル
を用いる、特許請求の範囲第６項記載の方法。１１ハロゲン化２，４−ジニトロベンゼンスル
ホニルを用いる、特許請求の範囲第６項記載の方
法。１２ハロゲン化ペンタフルオロベンゼンスルホ
ニルを用いる、特許請求の範囲第６項記載の方
法。１３ R³−SO₂−Ｏ−SO₂−R³タイプの無水物を
用いる、特許請求の範囲第６項記載の方法。１４次式：【化】（式中、R¹は未置換のフエニルであり、R²は
C₁〜C₇アルキルであり、R³はハロゲンもしくは
ニトロにより置換されたフエニルであり、更に星
印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存在するかまた
は圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子
を表わす）で表わされるスルホン酸エステルの製造方法であ
つて、担体に担持した白金触媒並びにキナアルカロイ
ドの存在下、次式：【化】（式中、R¹およびR²は式に対して定義され
た意味と同じである）で表わされる化合物を選択的に光学対掌体とする
還元に委ね次式：【化】（式中、R¹およびR²は先に定義した意味と同
じである）で表わされる化合物を得、次いで該式の化合物
を、−OH置換基を式−OSO₂−R³（式中、R³は先
に定義した意味と同じである）の基に変換する化
合物と反応させることを含んでなる、前記方法。１５担体が炭素、アルミナ、炭酸カルシウム又
は硫酸バリウムである、特許請求の範囲第１４項
記載の方法。１６キナアルカロイドが、（−）−キニン、（＋）
−キニジン、（＋）−シンコニンもしくは（−）−
シンコニジンである、特許請求の範囲第１４項記
載の方法。１７キナアルカロイドが（−）−シンコニジン
である、特許請求の範囲第１４項記載の方法。１８出発物質がエチル４−フエニル−２−オキ
ソブチラートである、特許請求の範囲第１４項記
載の方法。