JPH0699472B2 - ペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規化合物及びその製法並びに用途 - Google Patents
ペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規化合物及びその製法並びに用途Info
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- JPH0699472B2 JPH0699472B2 JP8087285A JP8087285A JPH0699472B2 JP H0699472 B2 JPH0699472 B2 JP H0699472B2 JP 8087285 A JP8087285 A JP 8087285A JP 8087285 A JP8087285 A JP 8087285A JP H0699472 B2 JPH0699472 B2 JP H0699472B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、プロリルエンドペプチダーゼ（EC,3.4.21.2
6,Prolyl−endopeptidase）に対して、酵素阻害活性を
示す新規な化合物に関し、さらにその化学合成法、なら
びにそれを有効成分として含有するプロリルエンドペプ
チダーゼ活性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘症剤としての
利用に関するものである。
6,Prolyl−endopeptidase）に対して、酵素阻害活性を
示す新規な化合物に関し、さらにその化学合成法、なら
びにそれを有効成分として含有するプロリルエンドペプ
チダーゼ活性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘症剤としての
利用に関するものである。
（従来技術） プロリルエンドペプチダーゼは、神経伝達物質とされて
いる、サブスタンスＰ、TRH（甲状腺刺激ホルモン）及
びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられてい
る、バソプレシンに作用し、これらを不活性化すること
が知られている。一方長崎大学薬学部 鶴、芳本両氏
は、プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物
がラツトのスコポラミンによる実験的健忘症を予防する
ことを見出し、記憶の固定にプロリルエンドペプチダー
ゼ インヒビターが関与すると推論した。またこの結果
プロリルエンド ペプチダーゼ インヒビターが健忘症
の予防及び治療に利用できる可能性を示唆している。
いる、サブスタンスＰ、TRH（甲状腺刺激ホルモン）及
びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられてい
る、バソプレシンに作用し、これらを不活性化すること
が知られている。一方長崎大学薬学部 鶴、芳本両氏
は、プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物
がラツトのスコポラミンによる実験的健忘症を予防する
ことを見出し、記憶の固定にプロリルエンドペプチダー
ゼ インヒビターが関与すると推論した。またこの結果
プロリルエンド ペプチダーゼ インヒビターが健忘症
の予防及び治療に利用できる可能性を示唆している。
（発明が解決しようとする技術課題） 本発明者らは、上記の知見に基づき、プロリルエンド
ペプチダーゼ阻害活性が強くしかも抗健忘症活性を有す
る化合物を見出すべく研究した。さらに、毒性の充分低
い新規な化合物を見出すべく、天然化合物として安全性
の高い脂肪酸さらにはアミノ酸、ペプチド系化合物の組
合せにより天然物に近似した化合物を合成し、下記一般
式（Ｉ）で表わされる抗プロリルエンドペプチダーゼ活
性を有する新規化合物が健忘症に著しく優れた作用を有
する事を見出し本発明を完成した。
ペプチダーゼ阻害活性が強くしかも抗健忘症活性を有す
る化合物を見出すべく研究した。さらに、毒性の充分低
い新規な化合物を見出すべく、天然化合物として安全性
の高い脂肪酸さらにはアミノ酸、ペプチド系化合物の組
合せにより天然物に近似した化合物を合成し、下記一般
式（Ｉ）で表わされる抗プロリルエンドペプチダーゼ活
性を有する新規化合物が健忘症に著しく優れた作用を有
する事を見出し本発明を完成した。
（発明の構成） 本発明のＮ−アシルピロリジン誘導体は、一般式
（Ｉ）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示し、 R3は低級アルキルエステル基、−CH2OH基、又はアルデ
ヒド基を示す。） で表わされる。
（Ｉ）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示し、 R3は低級アルキルエステル基、−CH2OH基、又はアルデ
ヒド基を示す。） で表わされる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、プロリン残基、及び直鎖
型脂肪鎖を含む点で、従来よく知られているピラセタム
誘導体系の抗健忘症剤とは大きく異なつており、さらに
アミノ酸又はペプチド誘導体のため、生体に対する毒性
も極めて低いものである。
型脂肪鎖を含む点で、従来よく知られているピラセタム
誘導体系の抗健忘症剤とは大きく異なつており、さらに
アミノ酸又はペプチド誘導体のため、生体に対する毒性
も極めて低いものである。
式（Ｉ）の化合物のうち、抗プロリルエンドペプチダー
ゼ活性が大きい点で好ましい化合物は次のものである。
なお、以下これらの化合物をかつこ内の番号で呼ぶこと
がある。
ゼ活性が大きい点で好ましい化合物は次のものである。
なお、以下これらの化合物をかつこ内の番号で呼ぶこと
がある。
本発明化合物は、一般的ペプチド合成法により合成する
ことができるが、以下に説明する本発明の合成法によれ
ば都合よく合成される。なお各略号は次の意味を表わ
す。
ことができるが、以下に説明する本発明の合成法によれ
ば都合よく合成される。なお各略号は次の意味を表わ
す。
Z:ベンジルオキシカルボニル基 Ala:アラニン残基 Pro:プロリン残基 Val:バリン残基 Leu:ロイシン残基 OMe:メチルエステル基 WSCD:N−エチル−Ｎ′,N′−ジメチルアミノプロピルカ
ルボジイミド TEA:トリエチルアミン 本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、次のようにして合成
することができる。
ルボジイミド TEA:トリエチルアミン 本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、次のようにして合成
することができる。
（１）まず一般式（Ｉ）に於いてR3が低級アルキルエス
テル基である一般式（III）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示し、 R4は低級アルキル基を示す。）で表わされる化合物の合
成は、一般式： R1−COCl （式中、 R1は炭素数11〜25までの飽和、又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよい。） で表わされるカルボン酸クロリドと、一般式（II）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R2は 又は−CH3基を示し、 R3は低級アルキルエステル基を示す。）で表されるカル
ボキシル末端を低級アルキルエステル化されたプロリン
残基を含むペプチドか、又は、低級アルキルエステル化
されたプロリンの塩酸塩から常法により容易に合成でき
る。
テル基である一般式（III）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示し、 R4は低級アルキル基を示す。）で表わされる化合物の合
成は、一般式： R1−COCl （式中、 R1は炭素数11〜25までの飽和、又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよい。） で表わされるカルボン酸クロリドと、一般式（II）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R2は 又は−CH3基を示し、 R3は低級アルキルエステル基を示す。）で表されるカル
ボキシル末端を低級アルキルエステル化されたプロリン
残基を含むペプチドか、又は、低級アルキルエステル化
されたプロリンの塩酸塩から常法により容易に合成でき
る。
（２）次に一般式（Ｉ）に於いてR3が−CH2OH基である
式（IV）： （式中、ｎは０〜２の数を表わし、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示す。）で表わされる化合物を得るに
は、次の反応による。一般式（III）で表わされる化合
物と水素化ホウ素ナトリウムの第３ブチルアルコール又
はテトラヒドロフランの懸濁液に、メタノールを滴下す
ることにより一般式（IV）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示す。）で表わされる本発明物質に係る
アルコール体を得る。
式（IV）： （式中、ｎは０〜２の数を表わし、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示す。）で表わされる化合物を得るに
は、次の反応による。一般式（III）で表わされる化合
物と水素化ホウ素ナトリウムの第３ブチルアルコール又
はテトラヒドロフランの懸濁液に、メタノールを滴下す
ることにより一般式（IV）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示す。）で表わされる本発明物質に係る
アルコール体を得る。
（３）さらに一般式（IV）で表わされる化合物から三酸
化イオウ−ピリジン錯体を用いて一般式（Ｖ）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖状有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示す。）で表わされる本発明化合物を合
成する。溶媒はジメチルスルフオキシドを用い、反応温
度は室温、反応時間は１時間程度である。
化イオウ−ピリジン錯体を用いて一般式（Ｖ）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖状有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示す。）で表わされる本発明化合物を合
成する。溶媒はジメチルスルフオキシドを用い、反応温
度は室温、反応時間は１時間程度である。
次に実施例および参考例に基づいて、本発明をさらに詳
しく説明する。
しく説明する。
参考例 式（II）で表わされる出発物質の合成 式（II）に於いてｎ＝０の場合はプロリンのメチルエス
テル塩酸塩を用いる。
テル塩酸塩を用いる。
式（II）に於いてｎ＝１のとき、 （ａ）Ｈ−Ala-Pro-OMe Ｚ−Ala-OH（１当量）、Pro-OMe塩酸塩（１当量）及びT
EA（１当量）を乾燥塩化メチレンに溶解し、氷冷下にWS
CD（１当量）を加える。室温で20時間攪拌したのち、反
応液を1N塩酸、水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留
去して得られる残渣を、シリカゲルを用いた中圧カラム
クロマトグラフイーで精製する。得られたＺ−Ala-Pro-
OMeを（１当量）エタノールに溶解し、三フツ化ホウ素
−エーテル錯体（１当量）とパラジウムカーボン（少
量）を加えて接触還元によりＺ基を除去し、溶媒を減圧
留去して目的物を得る。
EA（１当量）を乾燥塩化メチレンに溶解し、氷冷下にWS
CD（１当量）を加える。室温で20時間攪拌したのち、反
応液を1N塩酸、水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留
去して得られる残渣を、シリカゲルを用いた中圧カラム
クロマトグラフイーで精製する。得られたＺ−Ala-Pro-
OMeを（１当量）エタノールに溶解し、三フツ化ホウ素
−エーテル錯体（１当量）とパラジウムカーボン（少
量）を加えて接触還元によりＺ基を除去し、溶媒を減圧
留去して目的物を得る。
上記（ａ）でＺ−Ala-OHのかわりに（ア）Ｚ−Val-OH、
（イ）Ｚ−Leu-OH、を用いることによりそれぞれ
（ア′）Ｚ−Val-Pro-OMe、（イ′）Ｈ−Leu-Pro-OMeを
得ることができる。（油状化合物） 式（II）に於いてｎ＝２のとき、 （ｂ）Ｈ−Leu-Leu-Pro-OMe Ｚ−Leu-OH（１当量）、（ａ）で合成したＨ−Leu-Pro-
OMe（１当量）及びTEA（１当量）を乾燥塩化メチレンに
溶解し、氷冷下にWSCD（１当量）を加える。室温で20時
間攪拌したのち、反応液を1N塩酸、水、飽和重曹水、
水、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル
を用いた中圧カラムクロマトグラフイーで精製する。得
られたＺ−Leu-Leu-Pro-OMeを（１当量）エタノールに
溶解し、三フツ化ホウ素−エーテル錯体（１当量）とパ
ラジウムカーボン（少量）を加えて水素雰囲気下接触還
元によりＺ基を除去し、溶媒を減圧留去して目的物を油
状化合物として得る。目的の化合物はいずれもオイル状
で取得できる。
（イ）Ｚ−Leu-OH、を用いることによりそれぞれ
（ア′）Ｚ−Val-Pro-OMe、（イ′）Ｈ−Leu-Pro-OMeを
得ることができる。（油状化合物） 式（II）に於いてｎ＝２のとき、 （ｂ）Ｈ−Leu-Leu-Pro-OMe Ｚ−Leu-OH（１当量）、（ａ）で合成したＨ−Leu-Pro-
OMe（１当量）及びTEA（１当量）を乾燥塩化メチレンに
溶解し、氷冷下にWSCD（１当量）を加える。室温で20時
間攪拌したのち、反応液を1N塩酸、水、飽和重曹水、
水、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル
を用いた中圧カラムクロマトグラフイーで精製する。得
られたＺ−Leu-Leu-Pro-OMeを（１当量）エタノールに
溶解し、三フツ化ホウ素−エーテル錯体（１当量）とパ
ラジウムカーボン（少量）を加えて水素雰囲気下接触還
元によりＺ基を除去し、溶媒を減圧留去して目的物を油
状化合物として得る。目的の化合物はいずれもオイル状
で取得できる。
本化合物のＺ−グリシル−プロリル−β−ナフチルアミ
ドのプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻止する
効力について調べた結果、後述の試験例に示されるごと
く大へん強い抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を示
し、パパイン、ブロメライン、トリプシン、キモトリプ
シン、サーモライシン、ペプシン等のプロテイナーゼに
は全く阻害活性を示さなかつた。
ドのプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻止する
効力について調べた結果、後述の試験例に示されるごと
く大へん強い抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を示
し、パパイン、ブロメライン、トリプシン、キモトリプ
シン、サーモライシン、ペプシン等のプロテイナーゼに
は全く阻害活性を示さなかつた。
また、このようにして得た本化合物は新規であり、実施
例で示すように抗健忘症作用を有する。
例で示すように抗健忘症作用を有する。
実施例１ ａ）Ｎ−オレオイル−Pro-OMe（SUAM 1131） Pro-OMe塩酸塩（１当量）とTEA（２当量）を乾燥テトラ
ヒドロフランに溶解し、氷冷下オレイン酸クロリド（１
当量）を滴下した。室温で６時間攪拌し、析出したTEA
の塩酸塩を過除去した。溶媒を減圧留去し、少量のエ
ーテルに溶解して1N塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧濃縮したのちジアゾメタンのエーテル溶液を加え
（過剰）未反応のオレイン酸をメチルエステル化した。
溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルを用いた中圧
カラムクロマトグラフイーで精製して目的化合物を得
た。（油状化合物） 上記（ａ）に於いてオレイン酸クロリドのかわりに
（ア）パルミチン酸クロリドを用いることにより
（ア′）パルミトイル−Pro-OMe（SUAM 1135）を得た。
ヒドロフランに溶解し、氷冷下オレイン酸クロリド（１
当量）を滴下した。室温で６時間攪拌し、析出したTEA
の塩酸塩を過除去した。溶媒を減圧留去し、少量のエ
ーテルに溶解して1N塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧濃縮したのちジアゾメタンのエーテル溶液を加え
（過剰）未反応のオレイン酸をメチルエステル化した。
溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルを用いた中圧
カラムクロマトグラフイーで精製して目的化合物を得
た。（油状化合物） 上記（ａ）に於いてオレイン酸クロリドのかわりに
（ア）パルミチン酸クロリドを用いることにより
（ア′）パルミトイル−Pro-OMe（SUAM 1135）を得た。
（ｂ）Ｎ−オレオイル−Leu-Pro-OMe（SUAM 1136） Leu-Pro-OMe（１当量）とTEA（１当量）を乾燥テトラヒ
ドロフランに溶解し、氷冷下オレイン酸クロリド（１当
量）を滴下した。室温で６時間攪拌し、析出したTEAの
塩酸塩を過除去した。溶媒を減圧留去し、少量のエー
テルに溶解して1N塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
濃縮したのち、ジアゾメタンのエーテル溶液を加えて
（過剰）未反応のオレイン酸をメチルエステル化した。
溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルを用いた中圧
カラムクロマトグラフイーにより精製して目的化合物を
得た。（油状化合物） 上記（ｂ）に於いてオレイン酸クロリドのかわりに
（ア）パルミチン酸クロリド、（イ）ステアリン酸クロ
リド、（ウ）リノール酸クロリドを用いることにより、
それぞれ（ア′）パルミトイル−Leu-Pro-OMe（SUAM 11
41）、（イ′）ステアロイル‐Leu-Pro-OMe（SUAM 114
2）、（ウ′）リノレオイル−Leu-Pro-OMe（SUAM 114
3）を得た。また上記（ｂ）に於いてLeu-Pro-OMeのかわ
りに（エ）Val-Pro-OMe、（オ）Ala-Pro-OMe、（カ）Le
u-Leu-Pro-OMeを用いることにより、それぞれ（エ′）
オレオイル−Val-Pro-OMe（SUAM 1147）、（オ′）オレ
オイル−Ala-Pro-OMe（SUAM 1076）、（カ′）オレオイ
ル−Leu-Leu-Pro-OMe（SUAM 1159）を得た。
ドロフランに溶解し、氷冷下オレイン酸クロリド（１当
量）を滴下した。室温で６時間攪拌し、析出したTEAの
塩酸塩を過除去した。溶媒を減圧留去し、少量のエー
テルに溶解して1N塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
濃縮したのち、ジアゾメタンのエーテル溶液を加えて
（過剰）未反応のオレイン酸をメチルエステル化した。
溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルを用いた中圧
カラムクロマトグラフイーにより精製して目的化合物を
得た。（油状化合物） 上記（ｂ）に於いてオレイン酸クロリドのかわりに
（ア）パルミチン酸クロリド、（イ）ステアリン酸クロ
リド、（ウ）リノール酸クロリドを用いることにより、
それぞれ（ア′）パルミトイル−Leu-Pro-OMe（SUAM 11
41）、（イ′）ステアロイル‐Leu-Pro-OMe（SUAM 114
2）、（ウ′）リノレオイル−Leu-Pro-OMe（SUAM 114
3）を得た。また上記（ｂ）に於いてLeu-Pro-OMeのかわ
りに（エ）Val-Pro-OMe、（オ）Ala-Pro-OMe、（カ）Le
u-Leu-Pro-OMeを用いることにより、それぞれ（エ′）
オレオイル−Val-Pro-OMe（SUAM 1147）、（オ′）オレ
オイル−Ala-Pro-OMe（SUAM 1076）、（カ′）オレオイ
ル−Leu-Leu-Pro-OMe（SUAM 1159）を得た。
実施例２ （ａ）オレオイル−Leu-Pro-CH2OH（SUAM 1138） 実施例１で得たオレオイル−Leu-Pro-OMe（SUAM 1136）
（2g）と水素化ホウ素ナトリウム（600mg）を第３ブチ
ルアルコール（60ml）に溶解し、加熱攪拌する（80
℃）。次いで還流下無水メタノール（50ml）を滴下し、
滴下終了後、２時間加熱還流攪拌した。反応液を室温に
もどし、氷冷下に水（数ml）を加え未反応の水素化ホウ
素ナトリウムを不活化した。メタノールと第３ブチルア
ルコールを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルを用
いた中圧カラムクロマトグラフイーで精製し目的化合物
（1g）を得た。（油状化合物） 上記（ａ）に於いて原料化合物としてオレオイル−Leu-
Pro-OMeのかわりに（ア）オレオイル−Pro-OMe（SUAM 1
131）、（イ）パルミトイル−Pro-OMe（SUAM 1135）、
（ウ）パルミトイル−Leu-Pro-OMe（SUAM 1141）（エ）
ステアロイル‐Leu-Pro-OMe（SUAM 1142）、（オ）リノ
レオイル−Leu-Pro-OMe（SUAM 1143）（カ）オレオイル
−Ala-Pro-OMe（SUAM 1076）、（キ）オレオイル−Val-
Pro-OMe（SUAM 1147）、（ク）オレオイル−Leu-Leu-Pr
o-OMe（SUAM 1159）を使用し、目的化合物として、それ
ぞれ（ア′）オレオイル−Pro-CH2OH（SUAM 1133）、
（イ′）パルミトイル−Pro-CH2OH（SUAM 1137）、
（ウ′）パルミトイル−Leu-Pro-CH2OH（SUAM 1144）、
（エ′）ステアロイル‐Leu-Pro-CH2OH（SUAM 1145）、
（オ′）リノレオイル−Leu-Pro-CH2OH（SUAM 1153）、
（カ′）オレオイル−Ala-Pro-CH2OH（SUAM 1077）、
（キ′）オレオイル−Val-Pro-CH2OH（SUAM 1151）、
（ク′）オレオイル−Leu-Leu-Pro-CH2OH（SUAM 1152）
を得た。
（2g）と水素化ホウ素ナトリウム（600mg）を第３ブチ
ルアルコール（60ml）に溶解し、加熱攪拌する（80
℃）。次いで還流下無水メタノール（50ml）を滴下し、
滴下終了後、２時間加熱還流攪拌した。反応液を室温に
もどし、氷冷下に水（数ml）を加え未反応の水素化ホウ
素ナトリウムを不活化した。メタノールと第３ブチルア
ルコールを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルを用
いた中圧カラムクロマトグラフイーで精製し目的化合物
（1g）を得た。（油状化合物） 上記（ａ）に於いて原料化合物としてオレオイル−Leu-
Pro-OMeのかわりに（ア）オレオイル−Pro-OMe（SUAM 1
131）、（イ）パルミトイル−Pro-OMe（SUAM 1135）、
（ウ）パルミトイル−Leu-Pro-OMe（SUAM 1141）（エ）
ステアロイル‐Leu-Pro-OMe（SUAM 1142）、（オ）リノ
レオイル−Leu-Pro-OMe（SUAM 1143）（カ）オレオイル
−Ala-Pro-OMe（SUAM 1076）、（キ）オレオイル−Val-
Pro-OMe（SUAM 1147）、（ク）オレオイル−Leu-Leu-Pr
o-OMe（SUAM 1159）を使用し、目的化合物として、それ
ぞれ（ア′）オレオイル−Pro-CH2OH（SUAM 1133）、
（イ′）パルミトイル−Pro-CH2OH（SUAM 1137）、
（ウ′）パルミトイル−Leu-Pro-CH2OH（SUAM 1144）、
（エ′）ステアロイル‐Leu-Pro-CH2OH（SUAM 1145）、
（オ′）リノレオイル−Leu-Pro-CH2OH（SUAM 1153）、
（カ′）オレオイル−Ala-Pro-CH2OH（SUAM 1077）、
（キ′）オレオイル−Val-Pro-CH2OH（SUAM 1151）、
（ク′）オレオイル−Leu-Leu-Pro-CH2OH（SUAM 1152）
を得た。
実施例３ （ａ）オレオイル−Leu-Pro-CHO（SUAM 1140） 実施例２で得たオレオイル−Leu-Pro−CH2OH（SUAM 113
8）（1g）とTEA（800mg）を無水ジメチルスルフオキシ
ド（8ml）に溶解し、攪拌下に三酸化イオウ−ピリジン
錯体（700mg）のジメチルスルフオキシド（8ml）溶液を
加えた。室温で約１時間攪拌後、氷水（100ml）に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、10％クエン酸溶液、飽和食塩
水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を
シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフイーで精
製し目的化合物を得た。（700mg）（油状化合物） 上記（ａ）に於いて、原料化合物としてオレオイル−Le
u-Pro−CH2OH（SUAM 1138）のかわりに、（ア）オレオ
イル−Pro−CH2OH（SUAM 1133）、（イ）パルミトイル
−Pro−CH2OH（SUAM 1137）、（ウ）パルミトイル−Leu
-Pro−CH2OH（SUAM 1144）（エ）ステアロイル‐Leu-Pr
o−CH2OH（SUAM 1145）、（オ）リノレオイル−Leu-Pro
−CH2OH（SUAM 1153）（カ）オレオイル−Ala-Pro−CH2
OH（SUAM 1077）、（キ）オレオイル−Val-Pro−CH2OH
（SUAM 1151）、（ク）オレオイル−Leu-Leu-Pro−CH2O
H（SUAM 1152）、を使用し、目的化合物としてそれぞれ
（ア′）オレオイル−Pro-CHO（SUAM 1134）、（イ′）
パルミトイル−Pro-CHO（SUAM 1139）、（ウ′）パルミ
トイル−Leu-Pro-CHO（SUAM 1155）、（エ′）ステアロ
イル‐Leu-Pro-CHO（SUAM 1154）、（オ′）リノレオイ
ル−Leu-Pro-CHO（SUAM 1157）、（カ′）オレオイル−
Ala-Pro-CHO（SUAM 1092）、（キ′）オレオイル−Val-
Pro-CHO（SUAM 1156）、（ク′）オレオイル−Leu-Leu-
Pro-CHO（SUAM 1158）、を得た。得られた化合物の物理
化学的データは表１に示す。
8）（1g）とTEA（800mg）を無水ジメチルスルフオキシ
ド（8ml）に溶解し、攪拌下に三酸化イオウ−ピリジン
錯体（700mg）のジメチルスルフオキシド（8ml）溶液を
加えた。室温で約１時間攪拌後、氷水（100ml）に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、10％クエン酸溶液、飽和食塩
水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を
シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフイーで精
製し目的化合物を得た。（700mg）（油状化合物） 上記（ａ）に於いて、原料化合物としてオレオイル−Le
u-Pro−CH2OH（SUAM 1138）のかわりに、（ア）オレオ
イル−Pro−CH2OH（SUAM 1133）、（イ）パルミトイル
−Pro−CH2OH（SUAM 1137）、（ウ）パルミトイル−Leu
-Pro−CH2OH（SUAM 1144）（エ）ステアロイル‐Leu-Pr
o−CH2OH（SUAM 1145）、（オ）リノレオイル−Leu-Pro
−CH2OH（SUAM 1153）（カ）オレオイル−Ala-Pro−CH2
OH（SUAM 1077）、（キ）オレオイル−Val-Pro−CH2OH
（SUAM 1151）、（ク）オレオイル−Leu-Leu-Pro−CH2O
H（SUAM 1152）、を使用し、目的化合物としてそれぞれ
（ア′）オレオイル−Pro-CHO（SUAM 1134）、（イ′）
パルミトイル−Pro-CHO（SUAM 1139）、（ウ′）パルミ
トイル−Leu-Pro-CHO（SUAM 1155）、（エ′）ステアロ
イル‐Leu-Pro-CHO（SUAM 1154）、（オ′）リノレオイ
ル−Leu-Pro-CHO（SUAM 1157）、（カ′）オレオイル−
Ala-Pro-CHO（SUAM 1092）、（キ′）オレオイル−Val-
Pro-CHO（SUAM 1156）、（ク′）オレオイル−Leu-Leu-
Pro-CHO（SUAM 1158）、を得た。得られた化合物の物理
化学的データは表１に示す。
実施例４ 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定は、芳本（T.
YoshimotoおよびD.Tsuru,Agr.Biol.Chem.42、2417、197
8）等の方法で行つた。即ち、0.0025M Ｚ−グリシル−
プロリン−β−ナフチルアミド0.25ml、0.1Mリン酸緩衝
液（pH7.0）0.99mlおよび本発明の抗プロリルエンドペ
プチダーゼ化合物の溶液0.01mlを含む混合液を試験管中
で37℃、３分間加温した後、プロリルエンドペプチダー
ゼ溶液（0.2単位/ml）を0.1ml加え、35℃で10分間反応
させた。その後、1M酢酸緩衝液（pH4.0）中のトリトン
Ｘ−100（Triton X−100）溶液2.0mlを界面活性剤の最
終濃度が10％となるように加え、室温に15分間放置した
のち、410nmにおける吸光度（ａ）を測定した。
YoshimotoおよびD.Tsuru,Agr.Biol.Chem.42、2417、197
8）等の方法で行つた。即ち、0.0025M Ｚ−グリシル−
プロリン−β−ナフチルアミド0.25ml、0.1Mリン酸緩衝
液（pH7.0）0.99mlおよび本発明の抗プロリルエンドペ
プチダーゼ化合物の溶液0.01mlを含む混合液を試験管中
で37℃、３分間加温した後、プロリルエンドペプチダー
ゼ溶液（0.2単位/ml）を0.1ml加え、35℃で10分間反応
させた。その後、1M酢酸緩衝液（pH4.0）中のトリトン
Ｘ−100（Triton X−100）溶液2.0mlを界面活性剤の最
終濃度が10％となるように加え、室温に15分間放置した
のち、410nmにおける吸光度（ａ）を測定した。
同時に抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液の代
りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度（ｂ）を測定し、
プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を、次式： 〔（ｂ−ａ）/b〕×100 により計算し、50％阻害に必要な量〔IC50〕を求めた。
試験結果を表２に示す。
りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度（ｂ）を測定し、
プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を、次式： 〔（ｂ−ａ）/b〕×100 により計算し、50％阻害に必要な量〔IC50〕を求めた。
試験結果を表２に示す。
実施例５ ラツトを用いたスコポラミンによる実験的健忘症の予防
効果の測定（腹腔内投与） 本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物について
スコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効果を
検討した。即ち、本発明の化合物を1mg/kg、0.25mg/kg
0.1mg/kg 0.025mg/kg 0.010mg/kgに相当する量に調
整し生理食塩水0.3mlに溶解した後、夫々ウイスター（W
ister）系雄性ラツト（100〜120g）の腹腔に１回投与
し、投与１時間後に電気シヨツク（1.7mA）による受動
的回避学習を行ない、直後にスコポラミン3mg/kgに相当
する量を腹腔内投与した。
効果の測定（腹腔内投与） 本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物について
スコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効果を
検討した。即ち、本発明の化合物を1mg/kg、0.25mg/kg
0.1mg/kg 0.025mg/kg 0.010mg/kgに相当する量に調
整し生理食塩水0.3mlに溶解した後、夫々ウイスター（W
ister）系雄性ラツト（100〜120g）の腹腔に１回投与
し、投与１時間後に電気シヨツク（1.7mA）による受動
的回避学習を行ない、直後にスコポラミン3mg/kgに相当
する量を腹腔内投与した。
効果の判定は24時間後、及び48時間後の受動的回避テス
トで、供試化合物を投与しないでスコポラミン及び生理
食塩水を腹腔内投与した対照動物群と供試化合物の投与
及びスコポラミンの投与を共に行なつた動物群の各々に
つき、健忘症ラツト、非健忘症ラツトの数を対比する事
により行なつた。試験結果を表３に示す。
トで、供試化合物を投与しないでスコポラミン及び生理
食塩水を腹腔内投与した対照動物群と供試化合物の投与
及びスコポラミンの投与を共に行なつた動物群の各々に
つき、健忘症ラツト、非健忘症ラツトの数を対比する事
により行なつた。試験結果を表３に示す。
SUAM 1156、1140は1mg/kgの量では顕著な効果を示さな
かつたが、0.1mg/kg、0.025mg/kg、0.010mg/kgの量の化
合物投与で大へん優れた成績を示した。これらの化合物
は全てその作用が投与量に依存する。
かつたが、0.1mg/kg、0.025mg/kg、0.010mg/kgの量の化
合物投与で大へん優れた成績を示した。これらの化合物
は全てその作用が投与量に依存する。
Claims (5)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示し、 R3は低級アルキルエステル基、−CH2OH基又はアルデヒ
ド基を示す。）で表される化合物。 - 【請求項２】一般式： R1−COOH, （式中、R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直
鎖式有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二
重結合を含んでいてよい。）で表わされるカルボン酸、
無水カルボン酸、又はカルボン酸クロリドと、一般式
（II）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R2は 又は−CH3基を示し、 R3は低級アルキルエステル基を示す。）で表される、カ
ルボキシル基を低級アルキルエステル化されたプロリン
残基を含むペプチドか又は、低級アルキルエステル化さ
れたプロリンの塩酸塩を反応させ、一般式（III）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示し、 R4は低級アルキル基を示す。）で表されるＮ−アシルピ
ロリジン誘導体を製造する方法。 - 【請求項３】一般式： R1−COOH, （式中、R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直
鎖式有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二
重結合を含んでいてよい。）で表わされるカルボン酸、
無水カルボン酸、又はカルボン酸クロリドと、一般式
（II）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R2は 又は−CH3基を示し、 R3は低級アルキルエステル基を示す。）で表わされるカ
ルボキシル末端を低級アルキルエステル化されたプロリ
ン残基を含むペプチドか、あるいは低級アルキルエステ
ル化されたプロリンの塩酸塩を反応させ、一般式（II
I）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示し、 R4は低級アルキル基を示す。）で表わされるＮ−アシル
ピロリジン誘導体を得、これを還元して一般式（IV）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示す。） で表わされる化合物とし、これをさらに酸化して、一般
式（Ｖ）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示す。） で表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体を製造する方
法。 - 【請求項４】一般式（Ｉ）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示し、 R3はアルデヒド基を示す。） で表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体よりなるプロ
リルエンドペプチダーゼ活性阻害剤。 - 【請求項５】一般式（Ｉ）： （式中、ｎは０〜２の数を示し、 R1は炭素数11から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有機
基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、 R2は 又は−CH3基を示し、 R3はアルデヒド基を示す。） で表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体を有効成分と
して含有する抗健忘症剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8087285A JPH0699472B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | ペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規化合物及びその製法並びに用途 |
| US06/852,709 US4772587A (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivative of fatty acid |
| CA000506769A CA1298033C (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivative of fatty acid |
| EP86105233A EP0201743B1 (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivatives of fatty acids, process for preparing them, pharmaceutical composition and use |
| AT86105233T ATE74365T1 (de) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptid-derivate von fettsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, heilmittel, das sie enthaelt und anwendung. |
| DE8686105233T DE3684633D1 (de) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptid-derivate von fettsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, heilmittel, das sie enthaelt und anwendung. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8087285A JPH0699472B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | ペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規化合物及びその製法並びに用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61238799A JPS61238799A (ja) | 1986-10-24 |
| JPH0699472B2 true JPH0699472B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
ID=13730431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8087285A Expired - Lifetime JPH0699472B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | ペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規化合物及びその製法並びに用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0699472B2 (ja) |
-
1985
- 1985-04-16 JP JP8087285A patent/JPH0699472B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61238799A (ja) | 1986-10-24 |
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