JPH0623153B2 - インダン誘導体の製法及びその合成中間体 - Google Patents
インダン誘導体の製法及びその合成中間体Info
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- JPH0623153B2 JPH0623153B2 JP1333176A JP33317689A JPH0623153B2 JP H0623153 B2 JPH0623153 B2 JP H0623153B2 JP 1333176 A JP1333176 A JP 1333176A JP 33317689 A JP33317689 A JP 33317689A JP H0623153 B2 JPH0623153 B2 JP H0623153B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はトロンボキサンA2拮抗剤として有用なインダン
誘導体の新規製法及びその合成中間体に関する。
誘導体の新規製法及びその合成中間体に関する。
（従来の技術） ４−｛〔２−（ベンゼンスルホニルアミノ）インダン−
５−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−プロピオン酸もしく
は酪酸及びそれらのベンゼン環置換体またはその塩は、
トロンボキサンA2(ThromboxanA2、以下ＴｘA2と称す
る）拮抗剤として有用な医薬化合物であり、該化合物の
製法は、種々特許出願されている（欧州特許出願公開03
17321及び特願昭63-323884号）。
５−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−プロピオン酸もしく
は酪酸及びそれらのベンゼン環置換体またはその塩は、
トロンボキサンA2(ThromboxanA2、以下ＴｘA2と称す
る）拮抗剤として有用な医薬化合物であり、該化合物の
製法は、種々特許出願されている（欧州特許出願公開03
17321及び特願昭63-323884号）。
上記出願方法には、２−アミノインダン骨格の５位に側
鎖を導入する方法として、チオ酢酸誘導体もしくはシュ
ウ酸誘導体を用いた製法が記載されている。しかしなが
ら、工業的製法としては、臭気の発生を伴うチオ酢酸誘
導体の使用は極力避けねばならず、また、シュウ酸誘導
体を用いた場合のカルボニル基の還元方法としては、接
触還元や亜鉛−酢酸の組合せによる方法等が記載されて
いるが、反応の完結に長時間を要したり、一部副反応を
伴うため、さらに還元方法の改善が望まれていた。
鎖を導入する方法として、チオ酢酸誘導体もしくはシュ
ウ酸誘導体を用いた製法が記載されている。しかしなが
ら、工業的製法としては、臭気の発生を伴うチオ酢酸誘
導体の使用は極力避けねばならず、また、シュウ酸誘導
体を用いた場合のカルボニル基の還元方法としては、接
触還元や亜鉛−酢酸の組合せによる方法等が記載されて
いるが、反応の完結に長時間を要したり、一部副反応を
伴うため、さらに還元方法の改善が望まれていた。
（発明が解決する課題） 本発明は、上記方法に較べて、操作性、収率及び純度の
改善された新規製法を提供するものである。
改善された新規製法を提供するものである。
（課題を解決するための手段） 本発明によれば、一般式 （但し、R1は置換もしくは非置換フェニル基、ナフチル
基または含硫複素環式基、R2はカルボキシ低級アルキル
基もしくは低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を
表す。） で示されるインダン誘導体またはその塩は、 (1)一般式 （但し、R3はアミノ基の保護基を表す。） で示される化合物と一般式 ＨＯＯＣＣＯＮＨ−Ｒ２ （III） （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される４−オキサロアミノ酸化合物又はその反応性
誘導体とを縮合反応させて一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるカルボニル化合物とした後、 (2)このカルボニル化合物（IV）またはその塩を還元し
て一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるヒドロキシメチレン化合物とした後、(3)こ
のヒドロキシメチレン化合物（Ｖ）またはその塩と一般
式 Ｒ４ＣＯＯＨ （VI） （但し、R4はアルキル基、フェニル基もしくは置換フェ
ニル基を表す。） で示されるカルボン酸化合物またはその反応性誘導体と
を縮合反応させて一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるアルカノイルオキシメチレン化合物とした
後、 (4)このアルカノイルオキシメチレン化合物（VII）また
はその塩を還元して一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるメチレン化合物とし、さらに (5)このメチレン化合物（VIII）またはその塩からアミ
ノ基の保護基(R3)を除去後、一般式 Ｒ１ＳＯ３Ｈ （IX） （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるスルホン酸化合物もしくはその反応性誘導体
と縮合反応させ、R2が低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキル基である場合には、所望により加水分解して製造
することができる。
基または含硫複素環式基、R2はカルボキシ低級アルキル
基もしくは低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を
表す。） で示されるインダン誘導体またはその塩は、 (1)一般式 （但し、R3はアミノ基の保護基を表す。） で示される化合物と一般式 ＨＯＯＣＣＯＮＨ−Ｒ２ （III） （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される４−オキサロアミノ酸化合物又はその反応性
誘導体とを縮合反応させて一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるカルボニル化合物とした後、 (2)このカルボニル化合物（IV）またはその塩を還元し
て一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるヒドロキシメチレン化合物とした後、(3)こ
のヒドロキシメチレン化合物（Ｖ）またはその塩と一般
式 Ｒ４ＣＯＯＨ （VI） （但し、R4はアルキル基、フェニル基もしくは置換フェ
ニル基を表す。） で示されるカルボン酸化合物またはその反応性誘導体と
を縮合反応させて一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるアルカノイルオキシメチレン化合物とした
後、 (4)このアルカノイルオキシメチレン化合物（VII）また
はその塩を還元して一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるメチレン化合物とし、さらに (5)このメチレン化合物（VIII）またはその塩からアミ
ノ基の保護基(R3)を除去後、一般式 Ｒ１ＳＯ３Ｈ （IX） （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるスルホン酸化合物もしくはその反応性誘導体
と縮合反応させ、R2が低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキル基である場合には、所望により加水分解して製造
することができる。
アミノ基の保護基Ｒ３としては慣用の保護基、例えばホ
ルミル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロ
アセチル基等を用いることができる。また、R2の低級ア
ルキル基及び低級アルコキシ基の好ましい例としては、
炭素数１〜４のアルキル基及びアルコキシ基があげら
れ、特に、低級アルキル基としては、エチル基もしくは
プロピル基が好ましい。R4のアルキル基としては、炭素
数に特に制限は無いが、ヒドロキシメチレン化合物
（Ｖ）をアルカノイルオキシメチレン化合物（VII）に
変換する際に、立体障害の少ないアルキル基が好まし
く、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、デシル
基、イソプロピル基等があげられる。さらに、R1及びR4
の置換フェニル基としては、クロロフェニル基、プロモ
フェニル基、メチルフェニル基等を好適に用いることが
できる。
ルミル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロ
アセチル基等を用いることができる。また、R2の低級ア
ルキル基及び低級アルコキシ基の好ましい例としては、
炭素数１〜４のアルキル基及びアルコキシ基があげら
れ、特に、低級アルキル基としては、エチル基もしくは
プロピル基が好ましい。R4のアルキル基としては、炭素
数に特に制限は無いが、ヒドロキシメチレン化合物
（Ｖ）をアルカノイルオキシメチレン化合物（VII）に
変換する際に、立体障害の少ないアルキル基が好まし
く、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、デシル
基、イソプロピル基等があげられる。さらに、R1及びR4
の置換フェニル基としては、クロロフェニル基、プロモ
フェニル基、メチルフェニル基等を好適に用いることが
できる。
化合物（II）と４−オキサロアミノ酸化合物（III）も
しくはその反応性誘導体との縮合反応は、適当な溶媒
中、ルイス酸触媒の存在下に実施することができる。化
合物（III）の反応性誘導体としては、対応する酸ハラ
イド化合物をあげることができる。また、溶媒としては
１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、ニトロベンゼ
ンを、ルイス酸触媒としては、塩化アルミニウムを好適
に用いることができる。本反応は、冷却下〜室温で実施
するのが好ましい。
しくはその反応性誘導体との縮合反応は、適当な溶媒
中、ルイス酸触媒の存在下に実施することができる。化
合物（III）の反応性誘導体としては、対応する酸ハラ
イド化合物をあげることができる。また、溶媒としては
１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、ニトロベンゼ
ンを、ルイス酸触媒としては、塩化アルミニウムを好適
に用いることができる。本反応は、冷却下〜室温で実施
するのが好ましい。
カルボニル化合物（IV）またはその塩の還元反応は、適
当な溶媒中、水素化ホウ素アルカリ金属の存在下に実施
するか、あるいは触媒の存在下、接触還元によって実施
することができる。前者の場合、水素化ホウ素アルカリ
金属として、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カ
リウム、水素化ホウ素リチウム等を用い、冷却下〜室温
で実施するのが好ましい。一方、後者の場合、触媒とし
て、例えば、ラネーニッケル、酸化白金、あるいは10％
パラジウム−炭素の如きパラジウム系触媒を用い、水素
雰囲気下、室温〜加熱下で実施するのが好ましい。いず
れの還元反応においても、溶媒としては低級アルカノー
ル、グリコール類、セルソルブ類、テトラヒドロフラ
ン、水及びそれらの混合物を好適に用いることができ
る。
当な溶媒中、水素化ホウ素アルカリ金属の存在下に実施
するか、あるいは触媒の存在下、接触還元によって実施
することができる。前者の場合、水素化ホウ素アルカリ
金属として、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カ
リウム、水素化ホウ素リチウム等を用い、冷却下〜室温
で実施するのが好ましい。一方、後者の場合、触媒とし
て、例えば、ラネーニッケル、酸化白金、あるいは10％
パラジウム−炭素の如きパラジウム系触媒を用い、水素
雰囲気下、室温〜加熱下で実施するのが好ましい。いず
れの還元反応においても、溶媒としては低級アルカノー
ル、グリコール類、セルソルブ類、テトラヒドロフラ
ン、水及びそれらの混合物を好適に用いることができ
る。
ヒドロキシメチレン化合物（Ｖ）またはその塩とカルボ
ン酸化合物（VI）又はその反応性誘導体との縮合反応
は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に実施することがで
きる。化合物（VI）の反応性誘導体としては、慣用の反
応性誘導体、例えば対応する酸無水物または酸ハライド
化合物をあげることができる。また、溶媒としてはテト
ラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレンを、縮合
剤としては、トリ低級アルキルアミン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン、炭酸アルカリ金属、Ｎ，Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール等を好適に用いることができる。本
反応は、室温〜加温下で実施するのが好ましい。
ン酸化合物（VI）又はその反応性誘導体との縮合反応
は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に実施することがで
きる。化合物（VI）の反応性誘導体としては、慣用の反
応性誘導体、例えば対応する酸無水物または酸ハライド
化合物をあげることができる。また、溶媒としてはテト
ラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレンを、縮合
剤としては、トリ低級アルキルアミン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン、炭酸アルカリ金属、Ｎ，Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール等を好適に用いることができる。本
反応は、室温〜加温下で実施するのが好ましい。
アルカノイルオキシメチレン化合物（VII）またはその
塩の還元反応は、適当な溶媒中、ギ酸アンモニウム及び
触媒の存在下に実施することができる。溶媒としては低
級アルカノールを、触媒としては、上記接触還元と同様
の触媒を好適に用いることができる。本反応は、窒素気
流下、室温〜加熱下で実施するのが好ましい。
塩の還元反応は、適当な溶媒中、ギ酸アンモニウム及び
触媒の存在下に実施することができる。溶媒としては低
級アルカノールを、触媒としては、上記接触還元と同様
の触媒を好適に用いることができる。本反応は、窒素気
流下、室温〜加熱下で実施するのが好ましい。
メチレン化合物（VIII）またはその塩からのアミノ基の
保護基(R3)の除去は、例えば、加水分解、加溶媒分解、
酸処理、還元の如き常法により実施することができる。
保護基(R3)の除去は、例えば、加水分解、加溶媒分解、
酸処理、還元の如き常法により実施することができる。
ひきつづくスルホン酸化合物（IX）もしくはその反応性
誘導体との縮合反応は、縮合剤の存在または非存在下に
実施することができる。化合物（IX）の反応性誘導体と
しては、慣用の反応性誘導体、例えば対応するスルホニ
ルハライド化合物が好適にあげられる。縮合剤として
は、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、
トリ低級アルキルアミン、ピリジンなど慣用のものをい
ずれも用いることができる。本反応は適当な溶媒（例え
ば、水、酢酸エチル）中冷却〜加温下で実施するのが好
ましい。
誘導体との縮合反応は、縮合剤の存在または非存在下に
実施することができる。化合物（IX）の反応性誘導体と
しては、慣用の反応性誘導体、例えば対応するスルホニ
ルハライド化合物が好適にあげられる。縮合剤として
は、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、
トリ低級アルキルアミン、ピリジンなど慣用のものをい
ずれも用いることができる。本反応は適当な溶媒（例え
ば、水、酢酸エチル）中冷却〜加温下で実施するのが好
ましい。
R2が低級アルコキシカルボニル低級アルキル基である場
合の加水分解は、例えば、塩基または酸で処理すること
により実施することができる。塩基としては例えば水酸
化アルカリ金属を、酸としては、例えば鉱酸を適宜用い
ることができる。本加水分解反応は適当な溶媒（例えば
水、低級アルカノール）中、冷却〜加温下で実施するの
が好ましい。
合の加水分解は、例えば、塩基または酸で処理すること
により実施することができる。塩基としては例えば水酸
化アルカリ金属を、酸としては、例えば鉱酸を適宜用い
ることができる。本加水分解反応は適当な溶媒（例えば
水、低級アルカノール）中、冷却〜加温下で実施するの
が好ましい。
上記反応における化合物（IV）、（Ｖ）、（VII）及び
（VIII）の塩としては、例えばアルカリ金属塩、アルカ
リ土類金属塩等を用いることができる。
（VIII）の塩としては、例えばアルカリ金属塩、アルカ
リ土類金属塩等を用いることができる。
また、本発明の目的化合物（Ｉ）はインダン骨格の２位
に存在する不斉炭素原子に基づく２種の光学異性体及び
その混合物のいずれをも包含するが、上記反応はすべて
ラセミ化を伴わずに進行するため、光学活性な原料化合
物を用いれば、目的化合物（Ｉ）も光学活性体として得
ることができる。
に存在する不斉炭素原子に基づく２種の光学異性体及び
その混合物のいずれをも包含するが、上記反応はすべて
ラセミ化を伴わずに進行するため、光学活性な原料化合
物を用いれば、目的化合物（Ｉ）も光学活性体として得
ることができる。
（実施例） 実施例１ (1)水素化ホウ素ナトリウム3.4ｇをエタノール340mlに
懸濁し、15℃にて4-〔（2-ホルミルアミノインダン-5-
イル）オキサリルアミノ〕−ｎ−酪酸メチルエステル80
ｇを徐々に加える。15〜20℃にて２時間攪拌する。反応
終了後、エタノールを留去する。残渣をクロロホルムに
溶解、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して4-〔2-（2-ホルミ
ルアミノインダン-5-イル）-2-ヒドロキシアセチルアミ
ノ〕−ｎ−酪酸メチルエステル80ｇを粘性油状物として
得る。
懸濁し、15℃にて4-〔（2-ホルミルアミノインダン-5-
イル）オキサリルアミノ〕−ｎ−酪酸メチルエステル80
ｇを徐々に加える。15〜20℃にて２時間攪拌する。反応
終了後、エタノールを留去する。残渣をクロロホルムに
溶解、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して4-〔2-（2-ホルミ
ルアミノインダン-5-イル）-2-ヒドロキシアセチルアミ
ノ〕−ｎ−酪酸メチルエステル80ｇを粘性油状物として
得る。
(2)本品80ｇをテトラヒドロフラン540mlに溶解し、トリ
エチルアミン34.9ｇ、無水酢酸29.4ｇを加える。次い
で、4-ジメチルアミノピリジン0.2ｇを加える。25〜30
℃にて１時間攪拌後、メタノール40mlを加え、過剰の無
水酢酸を分解する。溶媒留去後、残渣をクロロホルムに
溶解、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、4-〔2-アセトキ
シ-2-（2-ホルミルアミノインダン-5-イル）アセチルア
ミノ〕−ｎ−酪酸メチルエステル90ｇを粘性油状物とし
て得る。
エチルアミン34.9ｇ、無水酢酸29.4ｇを加える。次い
で、4-ジメチルアミノピリジン0.2ｇを加える。25〜30
℃にて１時間攪拌後、メタノール40mlを加え、過剰の無
水酢酸を分解する。溶媒留去後、残渣をクロロホルムに
溶解、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、4-〔2-アセトキ
シ-2-（2-ホルミルアミノインダン-5-イル）アセチルア
ミノ〕−ｎ−酪酸メチルエステル90ｇを粘性油状物とし
て得る。
(3)本品90ｇをメタノール600mlに溶解し、窒素気流下10
％パラジウム−炭素9.6ｇを加える。次いでギ酸アンモ
ニウム60.8ｇを加え、20℃で15時間攪拌する。反応後、
溶媒を留去する。残渣をクロロホルムに溶解、洗浄、乾
燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテル混液から再結晶して4-〔（2-ホルミルアミノ
インダン-5-イル）アセチルアミノ〕−ｎ−酪酸メチル
エステル59.8ｇを得る。
％パラジウム−炭素9.6ｇを加える。次いでギ酸アンモ
ニウム60.8ｇを加え、20℃で15時間攪拌する。反応後、
溶媒を留去する。残渣をクロロホルムに溶解、洗浄、乾
燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテル混液から再結晶して4-〔（2-ホルミルアミノ
インダン-5-イル）アセチルアミノ〕−ｎ−酪酸メチル
エステル59.8ｇを得る。
ｍ．ｐ．８９〜９３℃ (4)本品56.1ｇをメタノール1000mlに溶解し、５％塩化
水素−メタノール溶液を加え、室温にて３日間攪拌す
る。反応後溶媒を留去し、残渣をエーテル−イソプロピ
ルアルコール混液で結晶化し、さらにメタノール−エー
テル混液から再結晶して４−〔（２−アミノインダン−
５−イル）アセチルアミノ〕−ｎ−酪酸メチルエステル
・塩酸塩49.5ｇを無色針状晶として得る。
水素−メタノール溶液を加え、室温にて３日間攪拌す
る。反応後溶媒を留去し、残渣をエーテル−イソプロピ
ルアルコール混液で結晶化し、さらにメタノール−エー
テル混液から再結晶して４−〔（２−アミノインダン−
５−イル）アセチルアミノ〕−ｎ−酪酸メチルエステル
・塩酸塩49.5ｇを無色針状晶として得る。
ｍ．ｐ．２００〜２０１℃ (5)本品42.5ｇ、４−クロロフェニルスルホニルクロリ
ド27.6ｇ、炭酸カリウム54.4ｇ、酢酸エチル1000ml及び
水1000mlの混合物を、室温にて１５分間攪拌する。反応
後、有機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、酢
酸エチル−n-ヘキサン混液から再結晶して４−｛〔２−
〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕インダン
−５−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−酪酸メチルエステ
ル57.1ｇを得る。
ド27.6ｇ、炭酸カリウム54.4ｇ、酢酸エチル1000ml及び
水1000mlの混合物を、室温にて１５分間攪拌する。反応
後、有機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、酢
酸エチル−n-ヘキサン混液から再結晶して４−｛〔２−
〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕インダン
−５−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−酪酸メチルエステ
ル57.1ｇを得る。
ｍ．ｐ．１２８〜１２９℃ (6)本品50.2ｇのメタノール溶液500mlに攪拌下、室温に
て、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液270mlを加え、つい
で同温にて２時間攪拌する。反応後、冷却攪拌下、６Ｎ
−塩酸44mlにてｐＨ４とし、メタノールを留去し、１０
％塩酸を加えてｐＨ１とし、酢酸エチル−テトラヒドロ
フラン混液で抽出する。乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
テトラヒドロフラン220mlに溶かし、イソプロピルエー
テル600mlを加えて結晶化して４−｛〔２−〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニルアミノ〕インダン−５−イ
ル〕アセチルアミノ｝−ｎ−酪酸46.2ｇを得る。収率：
９５％ m.p. 123.5〜125.5℃ ナトリウム塩 m.p. 196.1℃（分解） 実施例２ (1)対応原料化合物を実施例１−(2)と同様に処理して4-
〔2-（2-ホルミルアミノインダン-5-イル）-2-（2-メチ
ルプロピオニルオキシ）アセチルアミノ〕−ｎ−酪酸メ
チルエステルを得る。
て、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液270mlを加え、つい
で同温にて２時間攪拌する。反応後、冷却攪拌下、６Ｎ
−塩酸44mlにてｐＨ４とし、メタノールを留去し、１０
％塩酸を加えてｐＨ１とし、酢酸エチル−テトラヒドロ
フラン混液で抽出する。乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
テトラヒドロフラン220mlに溶かし、イソプロピルエー
テル600mlを加えて結晶化して４−｛〔２−〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニルアミノ〕インダン−５−イ
ル〕アセチルアミノ｝−ｎ−酪酸46.2ｇを得る。収率：
９５％ m.p. 123.5〜125.5℃ ナトリウム塩 m.p. 196.1℃（分解） 実施例２ (1)対応原料化合物を実施例１−(2)と同様に処理して4-
〔2-（2-ホルミルアミノインダン-5-イル）-2-（2-メチ
ルプロピオニルオキシ）アセチルアミノ〕−ｎ−酪酸メ
チルエステルを得る。
(2)本品を実施例１−(3)と同様に処理して4-〔（2-ホル
ミルアミノインダン-5-イル）アセチルアミノ〕−ｎ−
酪酸メチルエステルを得る。
ミルアミノインダン-5-イル）アセチルアミノ〕−ｎ−
酪酸メチルエステルを得る。
(3)本品を実施例１−(4)〜(6)と同様に処理して４−
｛〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕
インダン−５−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−酪酸を得
る。
｛〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕
インダン−５−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−酪酸を得
る。
〔原料化合物の調製〕 (1)２−アミノインダン１２４．１ｇにギ酸エチルエス
テル５００mlを加え、２３時間還流する。余剰のギ酸エ
チルエステルを留去し、酢酸エチルに加熱して溶解、炭
末処理後、溶媒を留去し、ｎ−ヘキサンで結晶化して２
−ホルミルアミノインダン１４４ｇを得る。
テル５００mlを加え、２３時間還流する。余剰のギ酸エ
チルエステルを留去し、酢酸エチルに加熱して溶解、炭
末処理後、溶媒を留去し、ｎ−ヘキサンで結晶化して２
−ホルミルアミノインダン１４４ｇを得る。
m.p. 74.5〜76℃ (2)４−（オキサロアミノ）−ｎ−酪酸メチルエステル
０．３水和物１１．６７ｇを塩化メチレン１００mlに懸
濁し、氷冷攪拌下、オキサリルクロリド１５．２３ｇの
塩化メチレン５０ml溶液を滴下し、ジメチルホルムアミ
ド１滴を加え、室温で２．５時間攪拌する。反応後、溶
媒を留去して４−（クロロオキサリルアミノ）−ｎ−酪
酸メチルエステルを得る。
０．３水和物１１．６７ｇを塩化メチレン１００mlに懸
濁し、氷冷攪拌下、オキサリルクロリド１５．２３ｇの
塩化メチレン５０ml溶液を滴下し、ジメチルホルムアミ
ド１滴を加え、室温で２．５時間攪拌する。反応後、溶
媒を留去して４−（クロロオキサリルアミノ）−ｎ−酪
酸メチルエステルを得る。
本品の１，２−ジクロロエタン５０ml溶液を粉末塩化ア
ルミニウム３２．０ｇの１，２−ジクロロエタン５０ml
懸濁液に冷却攪拌下、１０分間かけて滴下する。次に２
−ホルミルアミノインダン６．４５ｇの１，２−ジクロ
ロエタン５０ml溶液を５℃以下で１５分間かけて滴下
し、室温で２時間攪拌する。氷冷下に氷水及び酢酸エチ
ルを加え、酢酸エチルを抽出し、洗浄、乾燥する。濾過
後、溶媒を留去し、さらに酢酸エチルに溶解、炭末処理
後、溶媒を留去し、酢酸エチル−イソプロピルエーテル
混液から再結晶して４−〔（２−ホルミルアミノインダ
ン−５−イル）オキサリルアミノ〕−ｎ−酪酸メチルエ
ステル１１．７７ｇを無色プリズム晶として得る。
ルミニウム３２．０ｇの１，２−ジクロロエタン５０ml
懸濁液に冷却攪拌下、１０分間かけて滴下する。次に２
−ホルミルアミノインダン６．４５ｇの１，２−ジクロ
ロエタン５０ml溶液を５℃以下で１５分間かけて滴下
し、室温で２時間攪拌する。氷冷下に氷水及び酢酸エチ
ルを加え、酢酸エチルを抽出し、洗浄、乾燥する。濾過
後、溶媒を留去し、さらに酢酸エチルに溶解、炭末処理
後、溶媒を留去し、酢酸エチル−イソプロピルエーテル
混液から再結晶して４−〔（２−ホルミルアミノインダ
ン−５−イル）オキサリルアミノ〕−ｎ−酪酸メチルエ
ステル１１．７７ｇを無色プリズム晶として得る。
m.p. 100〜102℃ （発明の効果） 本発明の方法によれば、中間体としてアルカノイルオキ
シメチレン化合物（VII）を用いれば、２−アミノイン
ダン骨格５位に導入されたシュウ酸誘導体のカルボニル
基を、短時間に、かつ、副反応を伴わずに還元してメチ
レン基に変換することができる。それゆえ、本発明によ
れば、硫黄化合物を用いることなく目的化合物（Ｉ）を
高収率・高純度で得ることができ、かつ、操作性を顕著
に改善できるという工業的に有利な製法である。
シメチレン化合物（VII）を用いれば、２−アミノイン
ダン骨格５位に導入されたシュウ酸誘導体のカルボニル
基を、短時間に、かつ、副反応を伴わずに還元してメチ
レン基に変換することができる。それゆえ、本発明によ
れば、硫黄化合物を用いることなく目的化合物（Ｉ）を
高収率・高純度で得ることができ、かつ、操作性を顕著
に改善できるという工業的に有利な製法である。
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 （但し、R2はカルボキシ低級アルキル基もしくは低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル基、R3はアミノ基の保
護基、R4はアルキル基、フェニル基もしくは置換フェニ
ル基を表す。） で示されるアルカノイルオキシメチレン化合物またはそ
の塩を還元することを特徴とする一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるメチレン化合物またはその塩の製法。 - 【請求項２】(1)一般式 （但し、R2はカルボキシ低級アルキル基もしくは低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル基、R3はアミノ基の保
護基を表す。） で示されるカルボニル化合物またはその塩を還元して一
般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるヒドロキシメチレン化合物とした後、 (2)このヒドロキシメチレン化合物またはその塩と一般
式 Ｒ４ＣＯＯＨ （但し、R4はアルキル基、フェニル基もしくは置換フェ
ニル基を表す。） で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体とを
縮合反応させて一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるアルカノイルオキシメチレン化合物とした
後、 (3)このアルカノイルオキシメチレン化合物またはその
塩を還元することを特徴とする一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるメチレン化合物またはその塩の製法。 - 【請求項３】一般式 （但し、R2はカルボキシ低級アルキル基もしくは低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル基、R3はアミノ基の保
護基、R4はアルキル基、フェニル基もしくは置換フェニ
ル基を表す。） で示されるアルカノイルオキシメチレン化合物またはそ
の塩を還元した後、アミノ基の保護基(R3)を除去し、さ
らに一般式 Ｒ１ＳＯ３Ｈ （但し、R1は置換もしくは非置換フェニル基、ナフチル
基または含硫複素環式基を表す。） で示されるスルホン酸化合物もしくはその反応性誘導体
と縮合反応させ、R2が低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキル基である場合には、所望により加水分解し、要す
れば、生成物をその塩とすることを特徴とする一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるインダン誘導体またはその塩の製法。 - 【請求項４】一般式 （但し、R2はカルボキシ低級アルキル基もしくは低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル基、R3はアミノ基の保
護基、R4はアルキル基、フェニル基もしくは置換フェニ
ル基を表す。） で示されるアルカノイルオキシメチレン化合物またはそ
の塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1333176A JPH0623153B2 (ja) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | インダン誘導体の製法及びその合成中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1333176A JPH0623153B2 (ja) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | インダン誘導体の製法及びその合成中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03190854A JPH03190854A (ja) | 1991-08-20 |
| JPH0623153B2 true JPH0623153B2 (ja) | 1994-03-30 |
Family
ID=18263151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1333176A Expired - Lifetime JPH0623153B2 (ja) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | インダン誘導体の製法及びその合成中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0623153B2 (ja) |
-
1989
- 1989-12-21 JP JP1333176A patent/JPH0623153B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03190854A (ja) | 1991-08-20 |
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