JPH062743B2 - １―アシル―２―ピラゾリン誘導体の製造法 - Google Patents
１―アシル―２―ピラゾリン誘導体の製造法Info
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- JPH062743B2 JPH062743B2 JP30993988A JP30993988A JPH062743B2 JP H062743 B2 JPH062743 B2 JP H062743B2 JP 30993988 A JP30993988 A JP 30993988A JP 30993988 A JP30993988 A JP 30993988A JP H062743 B2 JPH062743 B2 JP H062743B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、1-アシル-2-ピラゾリン誘導体の新規な製造
法に関するものである。
法に関するものである。
1-アシル-2-ピラゾリン誘導体は抗脳浮腫活性を有し、
医薬品およびその中間体として有用な化合物である。
医薬品およびその中間体として有用な化合物である。
従来の技術と問題点 2-ピラゾリン誘導体の１位アシル体は、2-ピラゾリン誘
導体に酸クロライドまたは酸無水物を作用させる方法に
よって製造できる。
導体に酸クロライドまたは酸無水物を作用させる方法に
よって製造できる。
本発明者らは抗脳浮腫活性を有する1-アシル-2-ピラゾ
リン誘導体を創製し（特願昭63-146850（特開昭64-7915
7号公報参照））、上記の方法により該化合物を合成し
ている。
リン誘導体を創製し（特願昭63-146850（特開昭64-7915
7号公報参照））、上記の方法により該化合物を合成し
ている。
しかしながら、このような製造方法は、原料としている
2-ピラゾリン誘導体の合成法とその不安定性に問題があ
る。例えば、5-フエニル-2-ピラゾリンは、シンナムア
ルデヒドにヒドラジンを作用させることにより合成され
るが、ヒドラジン１分子に対してシンナムアルデヒド２
分子が脱水縮合したアジンの副生を抑えるため、シンナ
ムアルデヒドに対してヒドラジンを大過剰に使用する必
要があり、さらに未環化物であるシンナムアルデヒドヒ
ドラゾンが残り、目的とする5-フェニル-2-ピラゾリン
の単離は困難である。また、5-フエニル-2-ピラゾリン
は反応中、あるいは塩基の存在下に3-フェニル-2-ピラ
ゾリンへ異性化することがあり、空気酸化によって5-フ
ェニルピラゾールとなることも知られている（Ｓ．Ｇ．
Beechら、Ｊ．Chem.Soc.,4686(1952)）。
2-ピラゾリン誘導体の合成法とその不安定性に問題があ
る。例えば、5-フエニル-2-ピラゾリンは、シンナムア
ルデヒドにヒドラジンを作用させることにより合成され
るが、ヒドラジン１分子に対してシンナムアルデヒド２
分子が脱水縮合したアジンの副生を抑えるため、シンナ
ムアルデヒドに対してヒドラジンを大過剰に使用する必
要があり、さらに未環化物であるシンナムアルデヒドヒ
ドラゾンが残り、目的とする5-フェニル-2-ピラゾリン
の単離は困難である。また、5-フエニル-2-ピラゾリン
は反応中、あるいは塩基の存在下に3-フェニル-2-ピラ
ゾリンへ異性化することがあり、空気酸化によって5-フ
ェニルピラゾールとなることも知られている（Ｓ．Ｇ．
Beechら、Ｊ．Chem.Soc.,4686(1952)）。
本発明の課題は、上記のような有用化合物である 1-ア
シル-2-ピラゾリン誘導体を、副生物の生成や中間生成
物の安定性の問題を解消した新規な方法で製造する方法
を提供することである。
シル-2-ピラゾリン誘導体を、副生物の生成や中間生成
物の安定性の問題を解消した新規な方法で製造する方法
を提供することである。
問題点を解決するための手段 本発明者らは、上記課題の解決のため、不安定で合成お
よび保存に問題のある2-ピラゾリン誘導体を経ない 1-
アシル-2-ピラゾリン誘導体の合成法を鋭意検討し、ア
シルヒドラゾン誘導体の加熱環化により 1-アシル-2-ピ
ラゾリン誘導体を製造する新規な方法を見出し、本発明
を完成するに到った。
よび保存に問題のある2-ピラゾリン誘導体を経ない 1-
アシル-2-ピラゾリン誘導体の合成法を鋭意検討し、ア
シルヒドラゾン誘導体の加熱環化により 1-アシル-2-ピ
ラゾリン誘導体を製造する新規な方法を見出し、本発明
を完成するに到った。
本発明の方法で使用する原料化合物は、一般式(Ｉ) （式中、Ｒ1は水素原子、ピリジル、ピラジニル、アル
キル基、アリール基またはアルコキシ基を、Ｒ2および
Ｒ3は水素原子、フリル、ピリジル、アルキル基または
アリール基を示し、Ｒ4は水素原子、フリル、ピリジ
ル、アルキル基、または、アルコキシ基で置換されても
よいアリール基を示す。）で表されるアシルヒドラゾン
誘導体である。
キル基、アリール基またはアルコキシ基を、Ｒ2および
Ｒ3は水素原子、フリル、ピリジル、アルキル基または
アリール基を示し、Ｒ4は水素原子、フリル、ピリジ
ル、アルキル基、または、アルコキシ基で置換されても
よいアリール基を示す。）で表されるアシルヒドラゾン
誘導体である。
具体的には、シンナムアルデヒドヒドラゾン、シンナム
アルデヒドアセチルヒドラゾン、シンナムアルデヒドエ
トキシカルボニルヒドラゾン、シンナムアルデヒドニコ
チノイルヒドラゾン、シンナムアルデヒド-2-フリルカ
ルボニルヒドラゾン、オルトメトキシシンナムアルデヒ
ドニコチノイルヒドラゾン、クロトンアルデヒドニコチ
ノイルヒドラゾン、クロトンアルデヒドイソニコチノイ
ルヒドラゾン、クロトンアルデヒドピコリノイルヒドラ
ゾン、クロトンアルデヒドピラジニルカルボニルヒドラ
ゾン、アクロレインニコチノイルヒドラゾン、ベンザル
アセトンアセチルヒドラドン、2-栄フリルアルデヒドニ
コチノイルヒドラゾン、2-メチルシンナムアルデヒドニ
コチノイルヒドラゾン、ベンザル-2-フリルメチルケト
ンアセチルヒドラゾン、2-フェニルシンナムアルデヒド
アセチルヒドラゾン、2-メチルアルデヒドホルミルヒド
ラゾンが例示される。
アルデヒドアセチルヒドラゾン、シンナムアルデヒドエ
トキシカルボニルヒドラゾン、シンナムアルデヒドニコ
チノイルヒドラゾン、シンナムアルデヒド-2-フリルカ
ルボニルヒドラゾン、オルトメトキシシンナムアルデヒ
ドニコチノイルヒドラゾン、クロトンアルデヒドニコチ
ノイルヒドラゾン、クロトンアルデヒドイソニコチノイ
ルヒドラゾン、クロトンアルデヒドピコリノイルヒドラ
ゾン、クロトンアルデヒドピラジニルカルボニルヒドラ
ゾン、アクロレインニコチノイルヒドラゾン、ベンザル
アセトンアセチルヒドラドン、2-栄フリルアルデヒドニ
コチノイルヒドラゾン、2-メチルシンナムアルデヒドニ
コチノイルヒドラゾン、ベンザル-2-フリルメチルケト
ンアセチルヒドラゾン、2-フェニルシンナムアルデヒド
アセチルヒドラゾン、2-メチルアルデヒドホルミルヒド
ラゾンが例示される。
このような化合物は、一般式(III) （式中、Ｒ1は水素原子、ピリジル、ピラジニル、アル
キル基、アリール基またはアルコキシル基を示す。）で
表されるアシルヒドラジンと一般式(IV) （式中、Ｒ2およびＲ3，水素原子、フリル、ピリジル、
アルキル基またはアリール基を示し、Ｒ4は水素原子、
フリル、ピリジル、アルキル基または、アルコキシ基で
置換されてもよいアリール基を示す。） で表されるα，β−不飽和カルボニル化合物との脱水縮
合により容易に得られる。
キル基、アリール基またはアルコキシル基を示す。）で
表されるアシルヒドラジンと一般式(IV) （式中、Ｒ2およびＲ3，水素原子、フリル、ピリジル、
アルキル基またはアリール基を示し、Ｒ4は水素原子、
フリル、ピリジル、アルキル基または、アルコキシ基で
置換されてもよいアリール基を示す。） で表されるα，β−不飽和カルボニル化合物との脱水縮
合により容易に得られる。
本発明の方法は、このようなアシルヒドラゾン誘導体を
環化反応させて製造する。
環化反応させて製造する。
反応は、溶媒の不存在下または存在下に実施する。溶媒
の存在下で反応を実施する場合、使用する溶媒として
は、ジクロロベンゼン、ナフタリン、ビフェニル、キノ
リン、ビベンジル、ジフェニルエーテル、ジグライム、
ニトロベンゼンなどの不活性溶媒が使用できる。これら
の溶媒の使用量は特に限定はなく、反応を有効に実施で
きる範囲で使用すればよい。通常、原料化合物に対し
て、２〜20倍量で使用される。
の存在下で反応を実施する場合、使用する溶媒として
は、ジクロロベンゼン、ナフタリン、ビフェニル、キノ
リン、ビベンジル、ジフェニルエーテル、ジグライム、
ニトロベンゼンなどの不活性溶媒が使用できる。これら
の溶媒の使用量は特に限定はなく、反応を有効に実施で
きる範囲で使用すればよい。通常、原料化合物に対し
て、２〜20倍量で使用される。
反応温度は、150〜300℃の範囲が好ましく、より好まし
くは、200〜250℃の範囲である。
くは、200〜250℃の範囲である。
反応は、反応雰囲気は特に限定されないが、反応液の着
色が抑制できる点で窒素雰囲気下で実施するのがより好
ましい。
色が抑制できる点で窒素雰囲気下で実施するのがより好
ましい。
以上のような方法で反応させることにより、一般式(II) で表される 1-アシル-2-ピラゾリン誘導体が得られる。
また、本発明の方法において、原料として使用する前記
一般式(Ｉ)の化合物は、一般式(III)で表されるアシル
ヒドラゾンと一般式(IV)で表されるα，β−不飽和カル
ボニル化合物を混合し、無溶媒あるいは不活性溶媒中で
150〜300℃に加熱することにより得られるので、この方
法で一般式(Ｉ)で表されるアシルヒドラゾン誘導体を生
成させ、反応液からこれを単離することなく直接に、環
化反応を行い一般式(II)で示される。 1−アシル-2-ピ
ラゾリン誘導体を得得ることもできる。
一般式(Ｉ)の化合物は、一般式(III)で表されるアシル
ヒドラゾンと一般式(IV)で表されるα，β−不飽和カル
ボニル化合物を混合し、無溶媒あるいは不活性溶媒中で
150〜300℃に加熱することにより得られるので、この方
法で一般式(Ｉ)で表されるアシルヒドラゾン誘導体を生
成させ、反応液からこれを単離することなく直接に、環
化反応を行い一般式(II)で示される。 1−アシル-2-ピ
ラゾリン誘導体を得得ることもできる。
このような反応で得られる目的生成物は、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー等の通常の方法で単離することが
できる。
ムクロマトグラフィー等の通常の方法で単離することが
できる。
効 果 本発明は、不安定な2-ピラゾリン誘導体を経ず、アシル
ヒドラゾン誘導体の加熱環化という極めて簡単な方法に
よって、抗脳浮腫活性を有する1-アシル-2-ピラゾリン
誘導体を合成することができ、工業的大量生産に対して
特に優れた製造法である。
ヒドラゾン誘導体の加熱環化という極めて簡単な方法に
よって、抗脳浮腫活性を有する1-アシル-2-ピラゾリン
誘導体を合成することができ、工業的大量生産に対して
特に優れた製造法である。
実施例 以下、本発明を実施例により詳細に説明する。
実施例１ 1-ベンゾイル-5-フェニル-2-ピラゾリンの合成シンナム
アルデヒド１３．２ｇを含有する200mlメタノール溶液
にベンゾイルヒドラジン１３．６ｇを加え、室温で３０
分撹拌した。析出晶を濾取、乾燥してシンナムアルデヒ
ドベンゾイルヒドラゾン22g(mp192〜194℃）を得た。
アルデヒド１３．２ｇを含有する200mlメタノール溶液
にベンゾイルヒドラジン１３．６ｇを加え、室温で３０
分撹拌した。析出晶を濾取、乾燥してシンナムアルデヒ
ドベンゾイルヒドラゾン22g(mp192〜194℃）を得た。
次に、シンナムアルデヒドベンゾイルヒドラゾン５ｇを
20mlのジフェニルエーテル中に懸濁し、220℃で３時間
撹拌した。冷却後、反応液を100mlのヘキサン中に注
ぎ、不溶物を濾取し、メタノール−水から再結晶して目
的物１−ベンゾイル-5-フェニル-2-ピラゾリン03.8（mp
105〜106℃）を得た。
20mlのジフェニルエーテル中に懸濁し、220℃で３時間
撹拌した。冷却後、反応液を100mlのヘキサン中に注
ぎ、不溶物を濾取し、メタノール−水から再結晶して目
的物１−ベンゾイル-5-フェニル-2-ピラゾリン03.8（mp
105〜106℃）を得た。
実施例２ 1-アセチル-5-フェニル-2-ピラゾリンの合成 シンナムアルデヒド1.3gとアセチルヒドラジン0.8gを10
mlのジフェニルーテル中に加え、徐々に加熱し３０分間
で220℃とした。続いて同温度で３時間撹拌した。冷却
後、反応液をそのままシリカゲルクロマトグラフイー
（クロロホルム／メタノール100/1）で分離し、目的物
の1-アセチル-5-フェニル-2-ピラゾリン1.2gを淡黄色油
状物として得た。
mlのジフェニルーテル中に加え、徐々に加熱し３０分間
で220℃とした。続いて同温度で３時間撹拌した。冷却
後、反応液をそのままシリカゲルクロマトグラフイー
（クロロホルム／メタノール100/1）で分離し、目的物
の1-アセチル-5-フェニル-2-ピラゾリン1.2gを淡黄色油
状物として得た。
実施例３ 1-ニコチノイル-5-メチル−２−ピラゾリンの合成 ニコチン酸ヒドラジド22ｇをメタノール50ml中に懸濁
し、クロトンアルデヒド13.2mlを滴下し室温で30分間撹
拌た。メタノールを減圧留去し、残渣をエーテルで洗浄
し、濾取、乾燥して027.5ｇのクロトンアルデヒドニコ
チノイルヒドラゾン（mp：144〜145℃）を得た。
し、クロトンアルデヒド13.2mlを滴下し室温で30分間撹
拌た。メタノールを減圧留去し、残渣をエーテルで洗浄
し、濾取、乾燥して027.5ｇのクロトンアルデヒドニコ
チノイルヒドラゾン（mp：144〜145℃）を得た。
このヒドラゾン19gをビフェニルエーテル50mlに懸濁
し、バス温200〜220℃で３時間撹拌した。冷却後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（CHCl3：MeOH＝100/
1）で精製し、1-ニコチノイル-5-メチル−２−ピラゾリ
ン8.0ｇを油状物として得た。
し、バス温200〜220℃で３時間撹拌した。冷却後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（CHCl3：MeOH＝100/
1）で精製し、1-ニコチノイル-5-メチル−２−ピラゾリ
ン8.0ｇを油状物として得た。
bp：143〜145℃／0.5mmHg 実施例４ 1-ピラジニルカルボニル-5-メチル-2-−ピラゾリンの合
成 ピラジンカルボヒドラジド９ｇをメタノール50ml中に懸
濁し、クロトンアルデヒド 5.4mlを滴下しながら室温で
30分間撹拌した。メタノールを減圧留去し、エーテルで
残渣を洗浄し、濾取、乾燥してクロトンアルデヒドピラ
ジニルカルボニルヒドラゾン11.2gを得た。mp192〜194
℃ このヒドラゾン3.8ｇをジフェニルエーテル１０mlに懸
濁し、バス温200〜220℃で３時間撹拌した。
成 ピラジンカルボヒドラジド９ｇをメタノール50ml中に懸
濁し、クロトンアルデヒド 5.4mlを滴下しながら室温で
30分間撹拌した。メタノールを減圧留去し、エーテルで
残渣を洗浄し、濾取、乾燥してクロトンアルデヒドピラ
ジニルカルボニルヒドラゾン11.2gを得た。mp192〜194
℃ このヒドラゾン3.8ｇをジフェニルエーテル１０mlに懸
濁し、バス温200〜220℃で３時間撹拌した。
冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エ
チル）で精製し1-ピラジニルカルボニル-5-メチル-2-ピ
ラゾリン1.4ｇを得た。mp77〜79℃ 実施例５〜１２ 実施例１ないし４と同様にして、次の化合物を合成し
た。
チル）で精製し1-ピラジニルカルボニル-5-メチル-2-ピ
ラゾリン1.4ｇを得た。mp77〜79℃ 実施例５〜１２ 実施例１ないし４と同様にして、次の化合物を合成し
た。
1-エトキシカルボニル-5-フェニル-2-ピラゾリン：収率
67％、油状物。
67％、油状物。
1-ニコチノイル-5-フェニル-2-ピラゾリン：収率８２
％、mp100〜102℃。
％、mp100〜102℃。
1-(2-フリルカルボニル）-5-フェニル-2-ピラゾリン：
収率51％、mp136〜137℃。
収率51％、mp136〜137℃。
1-ニコチノイル-5-(2-メトキシフェニル）-2-ピラゾリ
ン：収率71％、mp93〜95℃。
ン：収率71％、mp93〜95℃。
１−ニコチノイル-2-ピラゾリン：収率７８％、mp81〜8
2℃。
2℃。
１−アセチル-3-メチル-5-フェニル-2-ピラゾリン：収
率66％、油状物。
率66％、油状物。
１−ニコチノイウ−５−（２−フリル）−２−ピラゾリ
ン：収率４８％、ｍｐ９１〜９３℃。
ン：収率４８％、ｍｐ９１〜９３℃。
1-ニコチノイル-4-メチル-5-フェニル-2-ピラゾリン：
収率52％、油状物。
収率52％、油状物。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式(Ｉ) （式中、Ｒ1は水素原子、ピリジル、ピラジニル、アル
キル基、アリール基またはアルコキシル基を、Ｒ2およ
びＲ3は水素原子、フリル、ピリジル、アルキル基また
はアリール基を示し、Ｒ4は水素原子、フリル、ピリジ
ル、アルキル基、または、アルコキシ基で置換されても
よいアリール基を示す。）で表わされるアシルヒドラゾ
ン誘導体を加熱環化することを特徴とする一般式(II) （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、一般式(Ｉ)の場合
と同じ意味である。）で表わされる１−アシル−２−ピ
ラゾリン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30993988A JPH062743B2 (ja) | 1987-12-17 | 1988-12-09 | １―アシル―２―ピラゾリン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31744687 | 1987-12-17 | ||
| JP62-317446 | 1987-12-17 | ||
| JP30993988A JPH062743B2 (ja) | 1987-12-17 | 1988-12-09 | １―アシル―２―ピラゾリン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01250355A JPH01250355A (ja) | 1989-10-05 |
| JPH062743B2 true JPH062743B2 (ja) | 1994-01-12 |
Family
ID=26566119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30993988A Expired - Fee Related JPH062743B2 (ja) | 1987-12-17 | 1988-12-09 | １―アシル―２―ピラゾリン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH062743B2 (ja) |
-
1988
- 1988-12-09 JP JP30993988A patent/JPH062743B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01250355A (ja) | 1989-10-05 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |