JPH06321994A - アンチトロンビン調製物およびその調製方法 - Google Patents

アンチトロンビン調製物およびその調製方法

Info

Publication number
JPH06321994A
JPH06321994A JP6119509A JP11950994A JPH06321994A JP H06321994 A JPH06321994 A JP H06321994A JP 6119509 A JP6119509 A JP 6119509A JP 11950994 A JP11950994 A JP 11950994A JP H06321994 A JPH06321994 A JP H06321994A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
antithrombin
solution
active
heparin
immobilized heparin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6119509A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH07116236B2 (ja
Inventor
Robert E Jordan
ロバート・イー・ジヨーダン
Jaleh Kilpatrick
ジヤレー・キルパトリツク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Corp
Original Assignee
Miles Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25384645&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH06321994(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Miles Inc filed Critical Miles Inc
Publication of JPH06321994A publication Critical patent/JPH06321994A/ja
Publication of JPH07116236B2 publication Critical patent/JPH07116236B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/36—Extraction; Separation; Purification by a combination of two or more processes of different types
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
    • C07K14/8121—Serpins
    • C07K14/8128—Antithrombin III
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2103/00—Materials or objects being the target of disinfection or sterilisation
    • A61L2103/05—Living organisms or biological materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 高度に精製されたアンチトロンビン調製物お
よびその調製方法を提供する。かかる調製物は、活性ウ
イルスを実質的に含有せず、不活性化されたアンチトロ
ンビンを実質的に含有せず、そして総アンチトロンビン
蛋白質の１ｍｇにつき少なくとも約６国際単位の活性ア
ンチトロンビンの活性を有する活性アンチトロンビンを
含む。 【効果】 商業的規模で効率よく高度に精製されたアン
チトロンビン調製物が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】この開示は、一般に、ウイルスの不活性化
工程を最後の活性蛋白質精製工程の前に実施する、安全
な効能の高い活性蛋白質生成物の精製に関する。精製お
よび引続くウイルスの不活性化の普通の順序を逆転する
ことによつて、比較的過酷な条件のウイルスの不活性化
工程から生ずる不活性または変性された蛋白質を除去す
ることが可能である。本発明は、特に、アンチトロンビ
ンとして知られている特定の活性蛋白質に関する。
【０００２】アンチトロンビンは、また、アンチトロン
ビンＩＩＩ、ＡＴ−ＩＩＩまたはヘパリンコフアクター
として知られており、凝固プロセスを阻害する能力をも
つ血漿蛋白質である。アンチトロンビンは凝固プロテア
ーゼ類の阻害剤であり、その阻害剤活性はヘパリンの存
在下に顕著に増大される。ヘパリンは、臨床的に抗凝固
剤として広く使用されている動物起源の硫酸化グリコサ
ミノグリカンである。血液血漿中のアンチトロンビンの
正常の循環レベルに欠ける患者は、血栓症の危険が増大
していることが明らかにされてきた。欠乏した状態は先
天性または後天性であることがある。プールした正常血
漿のアンチトロンビンレベルより７０％低いアンチトロ
ンビンレベルは、血栓症の危険に関連する。精製された
血漿誘導アンチトロンビンを使用する置換治療は、この
ような欠乏を有する個体にとつて、かなり有益であるこ
とがある。
【０００３】ヘパリンによるアンチトロンビン活性の増
強は、主としてヘパリンと阻害剤との間の結合相互作用
に起因する。この結合相互作用の厳密な高度に特異的な
性質の認識は、生物学的流体からのアンチトロンビンの
吸着のための親和性支持体として、固定化されたヘパリ
ンの使用を促した。アンダーソン（Anderson）らへの米
国特許第３,８４２,０６１号参照。この技術は、多数の
研究者らによつて、アンチトロンビンの十分な精製を達
成するための高度に有効な工程であることが示された。
したがつて、アンチトロンビンのための事実上大規模な
分離方法は、固定化されたヘパリン上への親和吸着を用
いる。アンチトロンビン精製の他の例はよく知られてい
る。
【０００４】しかしながら、商業的コーン冷エタノール
法（Cohn cold ethanol process）における初期の時点
における血漿からのアンチトロンビンの直接吸着のため
のヘパリン親和クロマトグラフイーの使用は、いくつか
の理由で複雑である。血漿は蛋白質類と、ヘパリンに対
する親和性を変化させる他の成分との高度に複雑な混合
物である。固定化されたヘパリン支持体を血漿と直接接
触させると、これらの成分の多くは吸着する。同一源の
血漿からいくつかの異なる蛋白質生成物が得られるの
で、親和接触工程の結果として、これらの生成物に有害
な変化を導入する可能性に関して重大な調節上の関心事
が存在する。
【０００５】親和ゲルへの多数の血漿成分の吸着は、ま
た、アンチトロンビンそれ自体の溶離の前に、望ましく
ない汚染物質の選択的吸着を必要とする。これは単一の
親和クロマトグラフイー工程において達成することが非
常に困難であることを意味し、しばしば、これらの不純
物を除去するための追加の精製工程を含めることを必要
とする。あるいは、ヘパリンのゲルからアンチトロンビ
ンを溶離する前に、広範な洗浄工程を含めることは、純
度を許容されうるレベルに増加するが、アンチトロンビ
ンの収量をかなり減少させるだけである。
【０００６】商業的血漿の画分の間に通常用いられる大
きい体積および処理の後の工程から誘導される生成物に
対するクロマトグラフイーへ強い影響を及ぼす可能性の
ために、処理の未使用廃棄画分はアンチトロンビン源と
して考慮されてきた。とくに、アルブミンの精製前の中
間工程から誘導される、通常廃棄される沈殿である血漿
源コーンフラクシヨンＩＶ−１は、アンチトロンビンに
富んだ源であることが発見された。ウイツカーハウゼル
（Wickerhauser）ら、ボツクス・サング（VoxSang.）３
６、２８１−２９３（１９７９）を参照のこと。しかし
ながら、このような源には、多量のリポ蛋白質および他
の変性された成分が存在するために、クロマトグラフイ
ー（再懸濁後）のための理想的な溶液ではない。収量を
大量に犠牲にしないで、固定化されたヘパリンによるコ
ーンフラクシヨンＩＶ−１の溶液の直接クロマトグラフ
イーによつて、高いレベルのアンチトロンビンの純度を
得ることは通常非常に困難である。
【０００７】プールした血漿または生物学的に活性な蛋
白質の他の源から蛋白質を精製するためのさらなる考慮
事項は、ウイルスの汚染の可能性である。肝炎Ｂ型ウイ
ルスおよびエイズのウイルスがとくに考えられる。肝炎
Ｂ型ウイルスに関して、０.５モルのクエン酸ナトリウ
ムの存在下に６０℃に１０時間加熱すると、ウイルスは
完全に不活性化することが示された。テイバー（Tabo
r）ら、血栓症の研究（Thrombosis Research）２２、２
３３−２３８（１９８１）を参照のこと。アンチトロン
ビンの活性の大部分はこの熱処理の間に維持されるが、
有意なかつ変化する量の不活性化が起こることが観測さ
れた。上記テイバー（Tabor）ら、およびバロウクリツ
フエ（Barrowcliffe）ら、Fr. J. Haematology）、５
５、３７−４６（１９８３）を参照のこと。こうして、
ウイルスの汚染からの安全性を確保する必要は、アンチ
トロンビン自体の不活性化を引き起こす危険を多少伴な
う。この後者の可能性は、熱変性された蛋白質の注射
が、もしかすると、これらの物質の新しい抗原性に起因
する患者の応答を誘発することがあるので、面倒であ
る。現在まで、臨床的アンチトロンビン濃縮物のための
大規模な精製法は、固定化されたヘパリン上の親和吸着
工程に引続いて、低温殺菌工程を組込んだ。従つて、こ
れらの生成物は、上述のバロウクリツフエ（Barrowclif
fe）らが示すように、大量の変性されたアンチトロンビ
ンを潜在的に含有する。われわれは、変性または不活性
化された蛋白質および他の不純物をウイルスの不活性化
後に除去する、生物学的に活性な蛋白質生成物を調製す
る方法を知らない。
【０００８】上記問題の各々を処理する、生物学的に活
性な蛋白質の精製法を、ここに記載する。この方法は、
多くの活性な治療的蛋白質について適用可能であると考
えられる。後に例示するように、本発明の方法は、血漿
蛋白質の混合物、例えば、コーンフラクシヨンＩＶ−１
からアンチトロンビンを分離するためにとくに適する。
この手順の必須の要件は、２つの工程を必要とする。す
なわち、初期のウイルスの不活性化（例えば、低温殺
菌）工程および引続く生物学的に活性な蛋白質の調製工
程である。アンチトロンビンの例示する場合において、
部分的に精製されたアンチトロンビンの濃縮物をウイル
スの不活性化工程（例えば、上記テイバー（Tabor）ら
によつて既に記載されたような、０.５モルのクエン酸
ナトリウムの存在下の低温殺菌）にかける。次いで、こ
の熱処理したアンチトロンビン溶液を、例えば、ヘパリ
ン親和ゲル（固定化されたヘパリン）の直接のクロマト
グラフイーによつて、分離する。この親和クロマトグラ
フイーは、最初の精製から誘導される汚染物質の大部分
の除去ならびに、熱処理工程から生ずる、不活性なアン
チトロンビン自体を包含する変性された蛋白質の大部分
の除去を確実にする。次いで、アンチトロンビンを溶離
し、そして濃縮する。次いで、濃縮物は、好ましくは、
さらに処理して、例えば、所望の賦形剤を含め、そして
凍結乾燥する。得られる凍結乾燥された蛋白質（アンチ
トロンビン）濃縮物は、非常に高いレベルの純度、かな
りの程度のウイルスの安全性、および変性されたまたは
不活性のアンチトロンビンの事実上の不存在によつて特
徴づけられる。活性蛋白質、例えば、アンチトロンビン
のための血漿源はよく知られている。本発明の好ましい
源は、コーンフラクシヨンＩＶ−１ペーストとして知ら
れている現在廃棄される画分である。血漿中に存在する
か、あるいは遺伝子工学に付される微生物または細胞系
から発現される、他の活性蛋白質、例えば、血小板因子
ＩＶ、凝固因子ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよ
びＸ、プロテインＣおよびＳおよび蛋白質（例えば、抗
体、成長因子α１−ＰＩ、および精製のために利用でき
る生物学的親和性を有する事実上任意の蛋白質）を、同
様に調製し、そして活性ウイルスを実質的に含有せずか
つ不活性な形態の蛋白質を実質的に含有しないようにす
ることができる。
【０００９】アンチトロンビンの精製の場合において、
本発明の好ましい分離工程は、炭水化物の支持体上に固
定化されたヘパリン（例えば、セフアロース（Sepharos
e）アガロースへ共有結合したヘパリン）を使用する。
この開示の方法を使用して、活性ウイルスを実質的に含
有せず、そして総アンチトロンビン蛋白質１ｍｇにつき
少なくとも約６国際単位の生物学的に活性なアンチトロ
ンビンの活性を有する、精製されたアンチトロンビン生
成物を得ることができた。
【００１０】
【実施例】実施例Ｉ （アンチトロンビンの精製）コーンフラクシヨンＩＶ−
１ペースト、６ｋｇ（プールした血漿から集め、そして
−３０℃に凍結して貯蔵したもの）を、０.１Ｍのトリ
ス、０.０２Ｍの塩化ナトリウムから成る緩衝液、ｐＨ
８.２、の合計５０リツトル中に溶解した。５℃におい
て１時間撹拌した後、この溶液を４０℃に加温し、そし
てさらに１時間撹拌した。この溶液を２０℃に冷却し
た。次いで、０.０２Ｍのトリス、０.１５ＭのＮａＣ
ｌ、ｐＨ７.８、中で前もつて平衡化した、ヘパリン−
セフアロースゲル（固定化されたヘパリン）、６ｋｇ
を、コーンフラクシヨンＩＶ−１の溶液に添加し、そし
て２０分間撹拌した。この懸濁液をフイルター付き漏斗
に移し、そして濾液のコーンフラクシヨンＩＶ−１の溶
液を集め、保存した。次いで、ゲルを０.０２Ｍのトリ
ス、０.３ＭのＮａＣｌから成る緩衝液、ｐＨ７.５、
で、溶離液の吸収（２８０ｎｍ）が０.３６に到達する
まで、よく洗浄した。次いで、０.０２Ｍのトリス、２
ＭのＮａＣｌから成る緩衝液、ｐＨ７.５、でゲルを洗
浄することによつて、アンチトロンビンを溶離した。
０.２（２８０ｎｍ）より大きい吸収で溶離される物質
のすべてを、さらに処理するために、プールとして集め
た。
【００１１】次いで、バツチのヘパリン−セフアロース
吸着からプールした溶離液を、中空繊維の限外濾過装置
（ロミコン（Romicon）で４.０リツトルの最終体積に濃
縮し、そして０.０２Ｍのリン酸ナトリウム、０.１５Ｍ
のＮａＣｌ、０.５Ｍのクエン酸ナトリウムから成る最
終緩衝液、ｐＨ７.５に対して透析した。次いで、この
溶液を、ウイルスの不活性化を確実にするために十分な
条件下に加熱した（例えば、６０℃±０.５℃の溶液温
度に１０時間）。
【００１２】この熱処理後、溶液を２０℃に冷却し、そ
して０.２ミクロンのフイルターで濾過して、低温殺菌
から生じたかも知られない粒状物質を除去した。次い
で、濾過装置の洗浄液を含む、濾過した溶液を、０.０
２Ｍのリン酸ナトリウム、０.１５ＭのＮａＣｌ、ｐＨ
７.５、中で前もつて平衡化した、ヘパリン−セフアロ
ースのカラム（１４×２１ｃｍ）上に直接適用し、そし
てこのカラムを試料の適用後同一緩衝液で洗浄した。基
線の水準に到達するまで、溶離した溶液の吸収を監視し
（２８０ｎｍ）、次いでこのカラムを２ＭのＮａＣｌを
含有するリン酸塩緩衝液で溶離した。０.０４より大き
い吸収で溶離する物質のすべてを、合計の体積が３.０
５リツトルのプールとして集めた。アンチトロンビンの
回収の要約を、下表に表わす。
【００１３】
【表１】
【００１４】実施例ＩＩ 実施例Ｉの工程を反復したが、ただし最終の低温殺菌し
たアンチトロンビン生成物を引続いて安定剤としてアミ
ノ酸（０.１Ｍのアラニン）と一緒に凍結乾燥した。
【００１５】実施例ＩＩＩ 実施例Ｉの工程を反復したが、ただしコーンフラクシヨ
ンＩＶ−１の溶液のバツチ式接触後に、０.０２Ｍのト
リス、０.１５ＭのＮａＣｌおよび１〜２ｇ／ｌの硫酸
デキストランを含有する緩衝液で、ヘパリン−アガロー
スゲルをさらに洗浄した。
【００１６】上記実施例はウイルスの不活性化および非
常に特定の活性蛋白質の精製を記載するが、当業者は理
解するように、開示した技術は種々の源（例えば、動物
またはヒトの血漿、遺伝子工学された微生物または細胞
系など）から得られる非常に広範な種類の活性蛋白質に
適用することができる。開示した技術を使用するための
主な要件は、２つの組み合わせにある：（１） 生物学
的に活性な蛋白質生成物中のウイルスの不活性化、およ
び（２） 活性蛋白質生成物が、有するとしても、変性
されたまたは不活性な形態の活性蛋白質を最小にするこ
とにある。
【００１７】使用できる生物学的に不活性な技術は、低
温殺菌、化学的処理（薬剤、例えば、米国特許第４,５
３４,９７２号などに記載されているよう銅フタロシア
ニンの使用）及び照射である。活性蛋白質の分離技術の
例は、活性な形態と不活性な形態とを識別するように、
蛋白質の生物学的活性に基づく分離を可能とする方法
（例えば、親和クロマトグラフイーまたは生物学的に活
性な形態の蛋白質を認識する抗体のような特異的結合剤
の使用を包含する。
【００１８】本明細書で使用するとき、用語「生物学的
に活性」は、蛋白質に適用するとき、（不活性な、変性
されたまたは無用の状態の同一蛋白質と反対に）蛋白質
がその意図する機能を示すか、あるいは意図する結果に
有用である蛋白質の形態または形状を意味する。所定の
蛋白質がその意図する機能を示すか、あるいは意図する
結果を達成するための生物学的活性を有するかどうか
は、当業者に知られた手段（例えば、簡単な機能的活性
のアツセイ、免疫学的手段など）によつて決定すること
ができる。
【００１９】「ウイルスの不活性化または活性ウイルス
を実質的に含有しない」は、存在するウイルスを除去ま
たは不活性化して、供されうるレベルまたは菌株不可能
なレベルに安全にすることを意味する。所定の活性蛋白
質の調製物の「低温殺菌した形態」は、存在するかも知
れないウイルスを不活性化するために十分な低温殺菌ま
たは熱処理（例えば、６０℃における少なくとも１０時
間の加熱）にかけた調製物を意味する。所定の蛋白質の
「変性されたまたは不活性な形態を含まない」は、所定
の蛋白質生成物が生物学的に活性な蛋白質を主として含
み、かつ変性されたまたは不活性な形態が存在しない
か、あるいは検出できない少量で存在する（例えば、交
差免疫電気泳動により測定して、一般に約１０重量％よ
り少ないか、あるいは、アンチトロンビンの場合におい
て、アンチトロンビンの不活性種が約１０重量％より少
ない）ことを意味する。
【００２０】上記開示事項から種々の形態が、当業者に
とつて明らかであろう。したがつて、上の実施例は例示
をのみ目的とし、そして本発明の範囲は特許請求の範囲
によつてのみ限定される。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒト血漿溶液または誘導ヒト血漿画分か
    らのアンチトロンビンの調製方法であつて、（ａ） 前
    記溶液または画分をその溶液中に存在するアンチトロン
    ビンを複合化するために十分な条件下に、固定化された
    ヘパリンと接触させる工程、（ｂ）固定化されたヘパリ
    ンからアンチトロンビンを溶離してアンチトロンビンの
    溶液を形成する工程、（ｃ） 工程（ｂ）の溶液を低温
    殺菌する工程、（ｄ） 工程（ｃ）の溶液を、アンチト
    ロンビンを固定化されたヘパリンと複合化するために十
    分な条件下に、前記固定化されたヘパリンと接触させる
    工程、ならびに（ｅ）工程（ｄ）の固定化されたヘパリ
    ンからアンチトロンビンを溶離する工程を含んでなるこ
    とを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 工程（ｂ）の溶液を、溶液中に存在する
    すべてのウイルスの不活性化を確実にするために十分な
    条件下に、低温殺菌する特許請求の範囲第１項記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 低温殺菌工程が、少なくとも約６０℃の
    温度において少なくとも約１０時間、溶液を加熱するこ
    とを含む特許請求の範囲第２項記載の方法。
  4. 【請求項４】 工程（ａ）の分離がバツチ型接触であ
    り、そして工程（ｄ）の接触が固定化されたヘパリンを
    含有するカラムに溶液を通過させることを含む特許請求
    の範囲第１項記載の方法。
  5. 【請求項５】 固定化されたヘパリンが炭水化物の支持
    体へ結合されたヘパリンを含んでなる特許請求の範囲第
    １項記載の方法。
  6. 【請求項６】 アンチトロンビンがコーンフラクシヨン
    ＩＶ−１ペーストとして知られている誘導ヒト血漿画分
    から精製される特許請求の範囲第１項記載の方法。
  7. 【請求項７】 活性ウイルスを実質的に含有せず、不活
    性化されたアンチトロンビンを実質的に含有せず、そし
    て総アンチトロンビン蛋白質の１ｍｇにつき少なくとも
    約６国際単位の活性アンチトロンビンの活性を有する活
    性アンチトロンビンを含むことを特徴とする高度に精製
    されたアンチトロンビン調製物。
  8. 【請求項８】 アラニン安定剤を含む凍結乾燥された形
    態の特許請求の範囲第７項記載の調製物。
  9. 【請求項９】 アラニン安定剤を含む特許請求の範囲第
    ７項記載の調製物。
  10. 【請求項１０】 製薬学的に許容された形態の特許請求
    の範囲第７項記載の調製物。
  11. 【請求項１１】 低温殺菌された形態の特許請求の範囲
    第７項記載の調製物。
JP6119509A 1986-07-11 1994-05-09 アンチトロンビン調製物およびその調製方法 Expired - Lifetime JPH07116236B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US884446 1986-07-11
US06/884,446 US4749783A (en) 1986-07-11 1986-07-11 Viral inactivation and purification of active proteins

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62171330A Division JPH0768275B2 (ja) 1986-07-11 1987-07-10 ウイルスの不活性化および活性蛋白質の精製

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06321994A true JPH06321994A (ja) 1994-11-22
JPH07116236B2 JPH07116236B2 (ja) 1995-12-13

Family

ID=25384645

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62171330A Expired - Lifetime JPH0768275B2 (ja) 1986-07-11 1987-07-10 ウイルスの不活性化および活性蛋白質の精製
JP6119509A Expired - Lifetime JPH07116236B2 (ja) 1986-07-11 1994-05-09 アンチトロンビン調製物およびその調製方法
JP7023347A Pending JPH083197A (ja) 1986-07-11 1995-01-19 ウイルスの不活性化および活性蛋白質の精製

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62171330A Expired - Lifetime JPH0768275B2 (ja) 1986-07-11 1987-07-10 ウイルスの不活性化および活性蛋白質の精製

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7023347A Pending JPH083197A (ja) 1986-07-11 1995-01-19 ウイルスの不活性化および活性蛋白質の精製

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4749783A (ja)
EP (1) EP0252392B1 (ja)
JP (3) JPH0768275B2 (ja)
AU (1) AU589868B2 (ja)
CA (1) CA1341269C (ja)
DE (1) DE3751576T2 (ja)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2678249B2 (ja) * 1988-06-22 1997-11-17 株式会社ミドリ十字 アンチトロンビン−▲ｉｉｉ▼製剤
CA1341379C (en) 1988-04-28 2002-07-23 Welfide Corporation Purified antithrombin-iii and methods of producing the same
JPH03215430A (ja) * 1990-01-19 1991-09-20 Kita Kiyoshi 関節腔抗凝固剤
WO1991001367A1 (en) * 1989-07-20 1991-02-07 Bioeng, Inc. Supercritical fluid disruption of and extraction from microbial cells
FR2679251B1 (fr) * 1991-07-18 1993-11-12 Nord Assoc Essor Transfusion San Procede de preparation d'un concentre de thrombine humaine destine a un usage therapeutique.
US5610285A (en) 1994-08-24 1997-03-11 Bayer Corporation Purification of α-1 proteinase inhibitor using novel chromatographic separation conditions
ES2094701B1 (es) * 1995-07-12 1997-09-01 Grifols Grupo Sa Procedimiento para la produccion de antitrombina iii
US6632648B1 (en) * 1996-05-14 2003-10-14 Elan Drug Delivery Limited Methods of terminal sterilization of fibrinogen
AT405739B (de) 1997-09-19 1999-11-25 Immuno Ag Verfahren zur reinigung von antithrombin iii
US6093804A (en) * 1998-09-24 2000-07-25 American National Red Cross Method for purification of alpha-1 proteinase inhibitor
DE19923027C2 (de) * 1999-05-19 2002-09-19 Aventis Behring Gmbh Verfahren zur Inaktivierung von Viren
ES2543829T5 (es) 2000-12-14 2023-07-13 Grifols Therapeutics Inc Procedimiento para la preparación del inhibidor de proteinasa alfa 1
US7777006B2 (en) 2002-12-31 2010-08-17 Csl Behring L.L.C. Method for purification of alpha-1-antitrypsin
PL1664123T5 (pl) * 2003-09-22 2012-04-30 Kamada Ltd Wytwarzanie w dużej skali inhibitora proteinazy alfa-1 i jego zastosowanie
WO2005121163A2 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Upfront Chromatography A/S Isolation of plasma or serum proteins
ES2294976B1 (es) * 2007-11-12 2008-12-16 Grifols, S.A. "procedimiento de obtencion de albumina humana de alta eficacia para su uso en terapia de detoxificacion".
EP3446710A1 (en) 2017-08-25 2019-02-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Methods of inactivating viral contaminants
EP4408876A1 (en) 2021-09-30 2024-08-07 Ichnos Sciences SA Methods of inactivating viral contaminants with a mixture of solvent and detergent

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE392038B (sv) * 1971-09-08 1977-03-14 Kabi Ab Forfarande for isolering av antitrombin ur blod eller blodprodukter
JPS5359018A (en) * 1976-11-10 1978-05-27 Green Cross Corp:The Concentrated xiii-th blood coagulating factor derived from human placentaand its preparation
CH630243A5 (fr) * 1978-05-11 1982-06-15 Nestle Sa Procede de recuperation des proteines du lactoserum.
DE2916711A1 (de) * 1979-04-25 1980-11-06 Behringwerke Ag Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung
US4305871A (en) * 1980-09-02 1981-12-15 Edward Shanbrom Method of selectively increasing yield and purity of certain cryoprecipitate proteins by heating
DE3037600C2 (de) * 1980-10-04 1982-07-22 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen Faktor zur Stimulation der Proliferationsrate von Leberzellen
JPS5874617A (ja) * 1981-10-28 1983-05-06 Green Cross Corp:The 人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法
US4481189A (en) * 1982-04-14 1984-11-06 New York Blood Center Inc. Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives
JPS6048930A (ja) * 1983-08-24 1985-03-16 Nippon Sekijiyuujishiya アンチトロンビン３の精製法
JPS6122022A (ja) * 1983-12-28 1986-01-30 Green Cross Corp:The 血漿蛋白の加熱処理方法
JPS61189228A (ja) * 1985-02-19 1986-08-22 Nippon Sekijiyuujishiya 血液凝固第８因子製剤の製法
US4673733A (en) * 1985-04-11 1987-06-16 Sudhish Chandra Treatment of biological and pharmaceutical products adsorbed on a solid phase with virus and pyrogen inactivating agents
US4656254A (en) * 1985-12-02 1987-04-07 Miles Laboratories, Inc. Method of preparing alpha-1-proteinase inhibitor and antithrombin III
ES2053606T3 (es) * 1987-04-27 1994-08-01 Miles Inc Metodo de preparacion de un inhibidor de alfa-1-proteinasa de alta pureza.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0252392B1 (en) 1995-11-02
JPS6323896A (ja) 1988-02-01
JPH0768275B2 (ja) 1995-07-26
AU7497587A (en) 1988-01-14
EP0252392A3 (en) 1989-06-07
DE3751576D1 (de) 1995-12-07
CA1341269C (en) 2001-07-10
JPH083197A (ja) 1996-01-09
AU589868B2 (en) 1989-10-19
US4749783A (en) 1988-06-07
EP0252392A2 (en) 1988-01-13
DE3751576T2 (de) 1996-04-04
JPH07116236B2 (ja) 1995-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0037078B1 (en) Process for heat treatment of aqueous solution containing human blood coagulation factor xiii
EP0440483B1 (en) Process for purifying immune serum globulins
EP0378208B1 (en) Production method for protein-containing composition
JPH06321994A (ja) アンチトロンビン調製物およびその調製方法
US4876241A (en) Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants
US5132406A (en) Method of producing immunoglobulin preparations for intravenous injection
JPH0764750B2 (ja) アルフア−１−プロテイナ−ゼ阻害剤の製造方法
AU549584B2 (en) Heat stabilization of plasma proteins
JP2532535B2 (ja) 組織タンパクｐｐ４含有医薬
JPS6237010B2 (ja)
JP3471379B2 (ja) ヒトアンチトロンビン−ｉｉｉの調製方法
JP2605102B2 (ja) ウイルスおよびバクテリア汚染物の熱的不活性化中の生物学的および製薬的生成物の安定化
JPS59222421A (ja) 抗トロンビン３・ヘパリン類濃縮物の製造法
WO1998030230A1 (en) Protein-containing compositions and process for producing the same
EP0650364B1 (en) Purification of factor ix
CN100562523C (zh) α1-抗胰蛋白酶的制备方法
JP2965069B2 (ja) 蛋白質含有組成物の製造方法
DK175644B1 (da) Fremgangsmåde til stabilisering af biologiske og farmaceutiske midler under inaktivering af virale og bakterielle kontaminanter
JP4105249B2 (ja) α２プラスミンインヒビターの製造方法
JP2729484B2 (ja) アンチトロンビン−▲ｉｉｉ▼の精製方法
JPS62195331A (ja) 血液凝固第８因子製剤の製法
JPH0819159B2 (ja) 殺菌された抗プラスミン溶液の製造方法
JPH03258728A (ja) 蛋白質製剤の製造法